CZ277984B6 - Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents
Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277984B6 CZ277984B6 CS893291A CS329189A CZ277984B6 CZ 277984 B6 CZ277984 B6 CZ 277984B6 CS 893291 A CS893291 A CS 893291A CS 329189 A CS329189 A CS 329189A CZ 277984 B6 CZ277984 B6 CZ 277984B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- group
- reacted
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
- G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for
- G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for as tracers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových jodovaných neionogennich derivátu trijodbenzenu, způsobu jejich výroby a kontrastních prostředků pro rentgenografii s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Již dlouhou dobu se jako kontrastní prostředky používají deriváty jodbenzenu, které obsahují několik atomů jodu v benzenovém jádře, obvykle 3 atomy jodu na jedno benzenové jádro, jakož i různé další substituenty. Tyto další substituenty jsou představovány farmakologicky přijatelnými skupinami, které umožňují aplikovat zmíněné sloučeniny lidem a zvířatům. Obecně řečeno, volí se uvedené substituenty tak, aby na straně jedné umožňovaly odpovídající rozpustnost sloučeniny ve vodě tak, aby ji bylo možno aplikovat ve formě vodného roztoku, a aby na straně druhé poskytovaly těmto sloučeninám dostatečnou snášenlivost tak, aby byly tolerovány lidským organismem.
Pro tento účel byly navrženy látky neionogenního charakteru, tj. deriváty jodbenzenu, které obsahují neionogenní substituenty.
Tak se ve francouzském patentovém spisu FR-A-2 053 037 navrhují deriváty karbamoyljodbenzenu, které obsahují celkem alespoň jednu N-hydroxyalkylovou skupinu a alespoň dvě hydroxyskupiny.
Sloučeninou ilustrují tuto skupinu látek je metrizamid, který však má omezenou stálost.
Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici nové neionogenní sloučeniny, které by byly dobře snášeny lidským organismem, které by byly velmi stálé ve vodném roztoku, dále potom by byly vysoce rozpustné ve vodě a jejichž roztoky by měly nízkou viskozitu.
Podstata vynálezu
Tento úkol byl podle předloženého vynálezu vyřešen nalezením nových jodovaných neionogennich derivátů obecného vzorce I
CZ 277984 Ββ ve kterém
R2 znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo hydroxyskupinami,
R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo 3 hydroxyskupinami.
Polyhydroxyalkylovou skupinu se při popisu předloženého vynálezu rozumí lineární nebo rozvětvená polyhydroxyalkylová skupina.
Výhodnou sloučeninou vzorce I je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
R2 znamená skupinu -CH2~CH2OH,
R3 znamená atom vodíku a
R4 znamená skupinu -CH2-CHOH-CH2OH.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat obvyklým způsobem, zejména acylací a/nebo alkylací za použití známých výchozích látek.
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených látek, který spočívá v tom, že se
a) amin vzorce XV
COC1 (XV)
COC1 acyluje působením chloridu kyseliny obecného vzorce IV
R - COC1 (IV/ ve kterém
R znamená skupinu vzorce ch2-oh
-CH , jejíž hydroxyskupiny ch2-oh jsou chráněny chránícími skupinami, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI ve
kterém
(XVI), má shora uvedený význam,
b) sloučenina obecného vzorce obecného vzorce VII
XVI se nechá reagovt s aminem ve kterém
(VII)
R2 a R3 mají shora uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII
(XVII), ve kterém
R, R2 a R3 mají shora uvedené významy, a potom se, popřípadě, buď
c) sloučenina obecného vzorce XVII alkyluje působením alkylačního činidla obecného vzorce V
R'4 -z (V) ve kterém
R'4 má stejný význam jako substituent R4, který je definován shora, s výjimkou atomu vodíku, a
Z znamená labilní skupinu, jako atom chloru, atom bromu, nebo atom jodu, a
d) ze skupiny -CH(CH2OH)2 se odstraní chránící skupiny, nebo se
e) ze skupiny -CH(CH2OH)2 odstraní chránící skupiny a popřípadě se
f) sloučenina zbavená chránících skupin alkyluje působením alkylačního činidla obecného vzorce V
R’4 - Z (V) ve kterém
R'4 a Z mají shora uvedené významy.
Předložený vynález se také týká kontrastního prostředku, který spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I.
Tyto kontrastní prostředky se používají u lidí a zvířat pro rentgenografické účely.
Výhodná farmaceutická forma kontrastních látek podle předloženého vynálezu sestává z vodných roztoků zmíněných sloučenin.
Vodné roztoky obsahují obvykle celkem od 5 do 100 g sloučenin vzorce I na 100 ml a objem takovéhoto roztoku používaný pro injekční účely se pohybuje obvykle od 1 do 1 000 ml.
Vodný roztok sloučenin vzorce I může kromě toho obsahovat určité přísady jako
- chlorid sodný v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 10 mmol/litr,
- dvojsodnou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 2 mmol/litr,
- sodnou sůl kyseliny citrónové v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 10 mmol/litr,
- heparin v dávkách pohybujících se v rozmezí mezi 10 a 100 jednotkami na 100 ml roztoku.
Tyto sloučeniny se mohou aplikovat způsoby obvyklými pro jodované neinogenní kontrastní prostředky. Tak se mohou aplikovat enterálně nebo parenterálně (intravenosně, intraarteriálně, zkalením dutin) a zejména do subarachnoidálního prostoru.
Příklad složení kontrastního prostředku se. uvádí dále.
Složení: sloučenina z příkladu 1 65 g voda pro injekční přípravky do 100 ml
Následující příklady blíže ilustrují přípravu sloučenin vzorce I. Tyto příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Příklad 1
Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido]-N’,N''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trij odisoftalamidu
a) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-2,4,6-trijodisof taloydichloridu
137 g (0,23 mol) 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloylchloridu se rozpustí ve 460 ml dimethylacetamidu a k získanému roztoku se přidá 110 g (0,57 mol) chloridu 2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Potom se dimethylacetamid odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se extrahuje 3 litry ethylacetátu a dvakrát se promyje. 1 litrem ledem ochlazené vody. Organická fáze se vysuší a zahustí se k suchu. Produkt se nechá vykrystalovat z 20 ml methylenchloridu. Po filtraci se získá 110 g pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě: SiO2; CH2C12 Rf:0,13 silikagel (60 F 254); směs etheru a petroletheru 50:50 Rf:0,52
b) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-Ν',N''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisoftalamidu
130 g (0,173 mol) produktu získaného v odstavci a) se rozpustí v roztoku 750 ml dimethylacetamidu a 75 ml (0,534 mol) triethylaminu. K reakční směsi se potom přikape 33,7 g (0,552 mol) ethanolaminu. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Triethylaminhydrochlorid se odstraní filtrací a dimethylacetamid se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získaný olej se nechá krystalovat z 1 litru vody. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku.
Výtěžek: 95 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě:
SiO2, směs chloroformu a methanolu 9:1 Rf:0,25
SiO2 (60 F 254), směs chloroformu a methanolu 8:2 Rf:0,67 Procento jodu: nalezeno 45,6 % vypočteno 47,6% (Hypersil C8 μη 15 cm)
Čishota produktu stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií: 97 % 0,01 M NaH2PO4 = 50 methanol = 50.
c) Výroba 5-[3-hydroxy-2-hydroxymethyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido] -N ’,N''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trij odisoftalamidu
K suspenzi 100 g (0,125 mol) produktu získaného v odstavci b) ve 350 ml ethylenglykolu se přikape 125 ml (0,5 mol) 4N roztoku methoxidu při teplotě 60 °C a potom 65 g (0,625 mol) l-chlor-2,3-propandiolu. Po 1 hodině při teplotě 60 °C se k reakční směsí přidá 100 ml (0,4 mol) 4N roztoku methoxidu a 55,2 g (0,5 mol) l-chlor-2,3-propandiolu. Směs se udržuje přes noc na teplotě 60 °C. Potom se znovu přidá 31 ml (0,125 mol).4N roztoku methoxidu a 20,7 g l-chlor-2,3-propandiolu. V míchání se pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Anorganické soli se odstraní odfiltrováním. Ethylenglykol se odpaří za sníženého tlaku.
Destilační zbytek se vyjme 800 ml 10N roztoku chlorovodíkové kyseliny a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí k suchu a zbytek se vyjme 300 ml ethanolu. Anorganické soli se odstraní odfiltrováním. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z 1 litru isopropylalkoholu. Sraženina se odfiltruje a čistí se vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (RP 18) (eluce se provádí vodou).
Celkový výtěžek (alkylace - odstranění chránících skupin čištění): 52 %.
směs
Rf:0,4.
chromatografie (Hypersil C8 5 μιη
45,8 %,
46,4 %.
1) Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel 60 F 254): methylenchloridu a methanolu 7:3
2) Vysoce účinná kapalinová cm) pufr 0,01M NaH2PO4 methanol čistota: 97 %.
3) Procento jodu: nalezeno vypočteno
4) NMR spektrum (dimethylsulfoxid): špatně rozlišitelný multiplet při 3,5 ppm (18 H), multiplet při 4,5 ppm (OH) při výměně za D20 (6H); široký pík při 8,4 ppm (NH) při výměně za D20 (2 H).
Příklad 2
Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamidu]-N',N''-di-methyl-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triojodisofta-lamidu
a) Výroba [2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-N',N''-dimethyl-N', N’'-bis-(2.3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijodisoftalamidu g (98 mmol) 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu se suspenduje ve 300 ml isopropylalkoholu obsahujícího 41 ml (294 mmol) triethylaminu. Potom se přikape 31 g (295 mmol) N-methylaminopropan-2,3-diolu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se triethylamin-hydrochlorid odfiltruje.
Filtrát se odpaří k suchu, vyjme se vodou a získaný roztok se filtruje přes iontoměničovou pryskyřici (IRA 67) v 0H-cyklu.
Po odpaření filtrátu se zbytek čistí na silanisovaném silikagelu (silikagel 60 Měrek) za použití vody jako elučního činidla.
Po odpaření k suchu se získá 60 g bílého prášku. Výtěžek 68,5 % teorie.
Čistota (vzhledem k jodu): 96,4 %.
Čistota stanovená pomocí vysoce účinná kapalinové chromatografie:
% (Hypersil C8 5 μιη 25 cm)
0,01M NaH2PO4 60 methanol 40
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,12
0,25
0,30
0,36
Eluční činidlo: směs chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru : 30 : 10 •^H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, 200 MHz):
0,9 ppm (d) CH3 (6H); 2,8 ppm (s) N-CHg (3H); 3 ppm (s) N-CH3 (3H); 3,3 ppm (m) N-CH2 a CH (5H); 3,5-3,9 ppm (široký signál) CH2 a CH (8H); 4,3 ppm (q) CH (3H); 4,6 ppm (t) OH (2H); 4,7 ppm (d) OH (2H); 10,2 ppm (rozšířený signál) ΝΉ (1H).
b) Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido]-N',N''-dimethyl-N',N''-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trij odisoftalamidu g (50,6 mmol) sloučeniny popsané v odstavci a) se rozpustí ve 101 ml 5N rCztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Potom se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbylý produkt se vyjme 100 ml diethyletheru a potom se zfiltruje a filtrát se vymývá na silanisovaném silikagelu (silikagel 60 Měrek) vodou. Po odpaření k suchu se získá 38 g bílého prášku.
Výtěžek: 90 % teorie. Čistota (vzhledem k jodu) 98,3 %.
Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie: > 98 % (Hypersil C8 5 μιη 25 cm)
0,01M NaH2PO4 95 methanol 5 —
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,56
0,63
0,67
Eluční činidlo: směs chloroformu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 55 : 30 : 10 1H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, 200 MHz):
2,7 ppm (široký signál) CH (1H); 2,85 ppm (rozšířený singlet) N-CH3 (3H); 3,08 ppm (špatně rozštěpený dublet) N-CH3 (3H); 3,10 až 3,35 ppm (m) N-CH2; 3,45 ppm (q) CH2 (4H); 3,6 až 4 ppm (široký signál) OH (6H); 9,9 ppm (široký signál) NH (1H).
Příklad 3
Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)propionamido]-N',N''-dimethyl]-N',N''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisoftalamidu
a) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-N',N''-bis-(2-hýdroxyethyl)-2,4,6-trij odisoftalamidu
0,126 mol produktu získaného v příkladu la) se suspenduje ve 400 ml isopropylalkoholu obsahujícího 53 ml triethylaminu (0,378 mol). Potom se ke směsi přikape 28,5 g (0,378 mol) N-methylaminoethanolu. V míchání směsi se pokračuje po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Potom se triethylamin-hydrochlorid odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu a promyje se dvakrát vždy 500 ml vody. Zbytek se vyjme 600 ml isopropylalkoholu a směs se zfiltruje přes aktivní uhlí. Filtrát se zahustí k suchu a vyjme se 600 ml diethyletheru.
Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek 82 % teorie.
Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie: 97 %
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,37
0,33
0,27
Eluční činidlo: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1
b) Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido]-Ν',N''-dimethyl-N',N''-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trij odisoftalamidu
K suspenzi 20g (0,0241 mol) produktu získaného v odstavci a) v 80 ml dimethyletheru ethylenglykolu se přikape 25,3 g (0,145 mol) 30,8 % (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného při teplotě 35 ‘C. Směs se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě.
Potom se k reakční směsi přikape 16 g l-chlor-2,3-propandiolu (0 145 mol) .
Reakční směs se udržuje 24 hodin na teplotě 35 ’C. Potom se filtrací odstraní anorganické soli. Dimethylether ethylenglykolu se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se udržuje za míchání přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs zahustí k suchu. Olej ovitý zbytek se čistí preparativní vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (RP 18 - eluce vodou a potom směsí vody a ethanolu).
Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie:
% (Hypersil C8 5 μιη 25 cm)
0,01M NaH2PO4 90 methanol ml/m
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,16
0,21
0,28
0,36
Eluční činidlo (směs vody, octové kyseliny a butanolu v poměru _ 25:11:5)
J-H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, 1JC, 200 MHz):
výsledky souhlasí s předpokládanou strukturou.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové jodované neinogenní deriváty trijodbenzenu obecného vzorce I kde znamenáR2 hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo 3 hydroxyskupinami,R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy .uhlíku aR4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se 2 nebo 3 hydroxyskupinami.
- 2. Nové jodované neinogenní deriváty trijodbenzenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenáR2 hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,R3 atom vodíku aR4 dihydroxyalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku.
- 3. Způsob přípravy nových jodovaných neinogenních derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce XV ďC0C1 nechává reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IVR - COC1 (IV) kde znamenáR skupinu vzorce jejíž hydroxyskupiny jsou chráněny chránícími skupinami, získaná sloučenina obecného vzorce XVIC0C1CCC1 <XVÍ>R - C055 kde, R má shora uvedený význam, se nechává obecného vzorce VII reagovat s aminem (VII) kde R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku sloučenina obecného1, potom se získaná kde bud kdeR' vzorce XVII uvedený význam, shora (XVII)R, R2 a R3 mají nechává reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce V zeR'4 - Z (V) 1 s výjimkou atomu má stejný význam jako R4 podle nároku vodíku a znamená labilní skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu skupiny -CH/CH2OH/2 se odstraní chránící skupiny, se ze skupiny -CH/CH2OH/2 odstraní chránící skupiny nebo a sloučenina, zbavená chránících skupin, se nechává reagovat s alkylačním činidlem obecného vzorce VR’4 - Z (V) kde R'4 a Z mají shora uvedený význam.
- 4. Způsob přípravy nových jodovaných neionogenních derivátů obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce XV (XV) nechává reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IVR - COC1 * (iv) kde znamenáR skupinu vzorceCH9 - OH ./ 2-CHCH2 - OH jejíž hydroxyskupiny jsou chráněny chránícími skupinami, získaná sloučenina obecného vzorce XVIC0C1 kde R má shora uvedený význam, se nechává reagovat s aminem obecného vzorce VilN - H (VII) kde R2 a R3 mají význam, uvedený v nároku 2, potom se získaná sloučenina obecného vzorce XVIIR - CO (XVII) kde R, R2 a R3 mají shora uvedený buď nechává reagovat s alkylačním význam činidlem obecného vzorce VZ (V) kdeR'4 má stejný význam jako R, podle nároku 2 aZ znamená labilní skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu a ze skupiny -CH/CH2OH/2 se odstraní chránící skupiny, nebo se ze skupiny -CH/CH2OH/2 odstraní chránící skupiny a sloučenina, zbavenáchráních skupin, se nechává reagovat s alkylačním činidlem ohebného vzorce VR! 4 - Z (V) kde R'4 a Z mají shora uvedený význam.
- 5. Kontrastní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden jodovaný neionogenní derivát obecného vzorce I podle nároku 1.
- 6. Kontrastní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden jodovaný neionogení derivát obecného vzorce I podle nároku 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8807369A FR2632304B1 (fr) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
| FR8900762A FR2643077B1 (fr) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329189A3 CZ329189A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ277984B6 true CZ277984B6 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=26226693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS893291A CZ277984B6 (en) | 1988-06-02 | 1989-05-31 | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357467B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07100684B2 (cs) |
| KR (1) | KR0148358B1 (cs) |
| CN (1) | CN1021440C (cs) |
| AT (1) | ATE98220T1 (cs) |
| AU (1) | AU617810B2 (cs) |
| CA (1) | CA1339665C (cs) |
| CZ (1) | CZ277984B6 (cs) |
| DE (1) | DE68911237T2 (cs) |
| DK (1) | DK175034B1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1341A1 (cs) |
| EG (1) | EG19008A (cs) |
| ES (1) | ES2060800T3 (cs) |
| FI (1) | FI102745B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19960460B (cs) |
| HR (1) | HRP920498B1 (cs) |
| HU (1) | HU201732B (cs) |
| IL (1) | IL90326A (cs) |
| LV (1) | LV10234B (cs) |
| MA (1) | MA21565A1 (cs) |
| NO (1) | NO177461C (cs) |
| PT (1) | PT90696B (cs) |
| RU (1) | RU1833365C (cs) |
| SI (1) | SI8911042A (cs) |
| YU (1) | YU48318B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| ATE79368T1 (de) * | 1987-05-22 | 1992-08-15 | Bracco Spa | Herstellung von 5-acylamino-2,4,6-trijodo- oder tribromo-benzoesaeure-derivate. |
| FR2632304B1 (fr) * | 1988-06-02 | 1991-05-17 | Guerbert Sa | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
-
1989
- 1989-05-17 IL IL90326A patent/IL90326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 DZ DZ890079A patent/DZ1341A1/fr active
- 1989-05-22 YU YU104289A patent/YU48318B/sh unknown
- 1989-05-22 SI SI8911042A patent/SI8911042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 KR KR1019890006875A patent/KR0148358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 DK DK198902595A patent/DK175034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 AU AU35235/89A patent/AU617810B2/en not_active Ceased
- 1989-05-30 RU SU894614183A patent/RU1833365C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 CZ CS893291A patent/CZ277984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 NO NO892189A patent/NO177461C/no not_active Application Discontinuation
- 1989-06-01 MA MA21817A patent/MA21565A1/fr unknown
- 1989-06-01 EG EG26789A patent/EG19008A/xx active
- 1989-06-01 JP JP1140222A patent/JPH07100684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 CN CN89103735A patent/CN1021440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 AT AT89401509T patent/ATE98220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 EP EP89401509A patent/EP0357467B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE89401509T patent/DE68911237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 PT PT90696A patent/PT90696B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 ES ES89401509T patent/ES2060800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 FI FI892681A patent/FI102745B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 CA CA000601412A patent/CA1339665C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-02 HU HU892826A patent/HU201732B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1042/89A patent/HRP920498B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993599A patent/GEP19960460B/en unknown
- 1993-05-25 LV LVP-93-404A patent/LV10234B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1046082A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| US5043152A (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| US4283381A (en) | Triiodinated aminoacetamido isophthalamide x-ray contrast agents | |
| CZ277984B6 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| RU2060246C1 (ru) | Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция | |
| US5693311A (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| EP0437144B1 (fr) | Composés non ioniques iodés, leur procédé de préparation et produits de contraste en contenant | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| US5464607A (en) | 5,5'-/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino/bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylamides), and contrast media containing them | |
| US5356613A (en) | X-ray contrast agents, compositions and methods | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| FR2643077A1 (fr) | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070531 |