HRP920498A2 - Postupak za pripravu novih trijodobenzenovih spojeva s neionskim jodom i kontrastnih proizvoda koji ih sadrže - Google Patents
Postupak za pripravu novih trijodobenzenovih spojeva s neionskim jodom i kontrastnih proizvoda koji ih sadrže Download PDFInfo
- Publication number
- HRP920498A2 HRP920498A2 HRP920498AA HRP920498A HRP920498A2 HR P920498 A2 HRP920498 A2 HR P920498A2 HR P920498A A HRP920498A A HR P920498AA HR P920498 A HRP920498 A HR P920498A HR P920498 A2 HRP920498 A2 HR P920498A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- image
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 title description 5
- RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triiodobenzene Chemical class IC1=CC=CC(I)=C1I RIWAPWDHHMWTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 7
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- BIRALNDXXLEWHV-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)C1OCC(C(Cl)=O)CO1 BIRALNDXXLEWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- -1 3,5-diamino-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihydroxypropyl)benzamide Chemical compound 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCZUWZHXNJQPHJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(2-hydroxyethyl)-5-nitrobenzamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)NCCO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 KCZUWZHXNJQPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N DMCA Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1OC HJBWJAPEBGSQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000008424 iodobenzenes Chemical class 0.000 description 2
- XNGINWYNQZDRJW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-bis[[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound OCC(O)CNC(=O)C1=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C(I)C(NC(=O)C(CO)CO)=C1I XNGINWYNQZDRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVJRTBVUUIAHPT-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-5-nitrophenyl]-2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carboxamide Chemical compound C1OC(C(C)C)OCC1C(=O)NC1=CC(C(=O)NCCO)=CC([N+]([O-])=O)=C1 HVJRTBVUUIAHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1I YEOYYWCXWUDVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMFNZWIXHJCMW-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1OCC(C(O)=O)CO1 LAMFNZWIXHJCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.3.1]nona-1(9),5,7-triene-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=CC2=C1 YRCLULQVBWQJCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- YTRCEGNEEKYZJC-UHFFFAOYSA-N N-[3-amino-5-(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodophenyl]-2-propan-2-yl-1,3-dioxane-5-carboxamide Chemical compound C1OC(C(C)C)OCC1C(=O)NC1=C(I)C(N)=C(I)C(C(=O)NCCO)=C1I YTRCEGNEEKYZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- LDPALFRQGGQBDY-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-3-[(3,5-diamino-2,4,6-triiodobenzoyl)amino]propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)CNC(=O)C1=C(I)C(N)=C(I)C(N)=C1I LDPALFRQGGQBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- POGCCFLNFPIIGW-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 POGCCFLNFPIIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- IFSIGZHEDOYNJM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CN(C)C=O IFSIGZHEDOYNJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILNWUDZHARBRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NILNWUDZHARBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
- G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for
- G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for as tracers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Područje tehnike
Izum je iz oblasti sintetske organske kemije.
Tehnički problem
Tehnički problem koji je ovim izumom riješen jest postupak za dobivanje novih jodiranih organskih spojeva koji se mogu koristiti kao kontrastni proizvodi u radiografiji.
Stanje tehnike
Već dulje vrijeme kao kontrastni proizvodi koriste se jodobenzenovi spojevi koji u benzenovoj jezgri sadrže više atoma joda, uglavnom 3 atoma joda po benzenovoj jezgri, i različite druge supstituente. Ti su drugi supstituenti farmakološki prihvatljive skupine koje omogućavaju njihovo davanje ljudima i životinjama. Ti se supstituenti biraju na uopćeni način, jednim dijelom radi davanja spojevima zadovoljavajuće topljivosti u vodi kako bi se ti spojevi mogli davati u vodenoj otopini, a drugim dijelom, radi davanja spojevima zadovoljavajuće podnošljivosti od strane ljudskoga organizma.
U tome cilju predložene su ne-ionske strukture, tj. jodobenzenovi derivati koji imaju ne-ionske supstituente.
Stoga su u patentu FR-A-2 053 037 predloženi karbamoil-jodobenzenovi spojevi koji sadrže ukupno najmanje jednu N-hidroksi-alkilnu skupinu i najmanje dvije hidroksi skupine.
Spoj koji ilustrira ovu klasu jest metrizamid za koji je, međutim, ustanovljena ograničena stabilnost.
Opis rješenja tehničkog problema s primjerima izvođenja
Cilj ovog izuma je osiguranje novih ne-ionskih spojeva koje ljudski organizam dobro podnosi, koji su vrlo stabilni u vodenoj otopini, koji imaju znatnu topljivost u vodi i koji u vodenoj otopini imaju slabi viskozitet.
Cilj ovog izuma su spojevi formule:
[image]
u kojoj:
R1 predstavlja skupinu formule:
[image]
R5 predstavlja C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksi alkilnu skupinu,
R6 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu, ili skupinu formule:
[image]
R7 predstavlja C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu,
R8 predstavlja atom vodika ili C1-C4 alkilnu skupinu,
R2 predstavlja atom vodika, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu,
R3 predstavlja atom vodika ili C1-C4 alkilnu skupinu i
R4 predstavlja atom vodika ili C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu.
U ovome izumu polihidroksialkilna skupina je linearna ili račvasta polihidroksialkilna skupina.
Poželjni spoj formule I je spoj formule u kojem je
R1 = -CO-NH-CH2-CH2OH, R2 = -CH2-CH2OH, R3 = H,
R4 = -CH2-CHOH-CH2OH.
Između ostaloga, poželjna skupina spojeva formule I jest ona sa spojevima diamino-simetričnog tipa, tj. spojeva formule:
[image]
Spojevi formule I mogu se pripraviti na klasični način, u skladu sa reakcijama aciliranja i/ili alkiliranja, a polazeći od poznatih spojeva.
Stoga se spojevi diamino-simetričnog tipa (spojevi formule II) mogu napraviti:
a) aciliranjem diamino spoja formule:
[image]
u kojoj R'2 predstavlja skupinu R2, čije su hidroksi skupine zaštićene kiselinskim kloridom formule:
RCOCl IV
u kojoj R predstavlja
[image]
b) eventualnim alkiliranjem dobivenog spoja sa reagensom za alkiliranje formule:
R'4Z V
u kojoj R'4 ima značenje koje je već ranije iskazano, izuzevši što ne može biti vodik i Z predstavlja labilnu skupinu, kao što je atom klora, broma ili joda, u prisutnosti takve osnove kao što su natrij-metilat, natrij-etilat, natrij-hidrid ili natrij-hidroksid.
c) uklanjanjem zaštite.
Spojevi formule III opisani su u francuskom patentu FR-A-2 614 299.
Drugi spojevi formule III mogu se pripraviti na analogan način polazeći od alkil-3,5-dinitrobenzoata formule:
[image]
u kojoj je R' C1-C4 alkilna skupina, kao što je metilna skupina.
Diamino-disimetrični spojevi mogu se pripraviti također od spoja formule VI:
a) reakcijom s aminom formule:
[image]
na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
b) redukcijom s amonij-sulfidom, s time da se dobije spoj formule:
[image]
c) aciliranjem spoja formule IX s kloridom kiseline formule RCOCl (IV) na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
d) redukcijom i jodiranjem spoja formule X na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
e) eventualno alkiliranjem spoja formule I sa reagensom za alkiliranje formule V na takav način da se dobije spoje formule:
[image]
f) uklanjanjem zaštite sa spoja formule XII
g) aciliranjem dobivenog spoja sa kojeg je uklonjena zaštita sa kloridom kiseline formule:
Cl-CO-R'5 XIII
u kojoj R'5 označava skupinu R5 čije su hidroksi skupine zaštićene, s time da se nakon uklanjanja zaštite dobiva spoj formule:
[image]
pri čemu se faze f i g mogu međusobno zamijeniti,
i eventualno
h) alkiliranjem u svrhu dobivanja spoja formule I u kojoj se R6 razlikuje od vodika.
Spojevi simetričnog izoftalnog tipa (spojevi formule I u kojoj je R1 = -CO-N-R2) mogu se napraviti
⏐
R3
a) aciliranjem amina formule:
[image]
s kloridom kiseline formule RCOCl (IV), i to na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
b) reakcijom amina formule H-N-R2 (VII) sa spojem formule XVI,
⏐
R3
i to na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
i zatim se eventualno
c) alkilira spoj formule XVII s reagensom za alkiliranje formule R'4Z kao što je ranije definirana i konačno
d) eliminiraju se zaštitne skupine u skupini -CH(CH2OH)2 ili
e) eliminiraju se zaštitne skupine u skupini -CH(CH2OH)2 i
eventualno
f) alkilira se spoj koji je oslobođen zaštite sa reagensom za alkiliranje R'4Z.
Spojevi disimetričnog izoftalnog tipa (spojevi formule I u kojoj je R1 = -CO-N-R7 s R7 ≠ R2 i/ili R8 ≠ R3) mogu se napraviti ⏐
R8
a) aciliranjem amina formule:
[image]
s kloridom kiseline formule RCOCl.
b) eventualnim alkiliranjem sa reagensom za alkiliranje formule R'4Z i
c) eliminiranjem zaštitnih skupina skupine -CH-(CH2OH)2.
Spojevi formule XVIII mogu se dobiti kako je opisano u EP-O 015 867.
U jednoj varijanti spoja disimetričnog izoftalnog tipa mogu se napraviti
a) aciliranjem amina formule:
[image]
u kojoj R'7 predstavlja skupinu R7 čije su hidroksi skupine zaštićene, a kloridom kiseline formule RCOCl (IV) na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
b) reakcijom amina formule:
HN-R2
⏐ (VII)
R3
sa spojem formule XX na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
i onda se eventualno
c) alkilira spoj formule XXI sa reagensom za alkiliranje formule R'4, kao što je definirana ranije, i konačno
d) eliminiraju se zaštitne skupine skupine -CH(CH2OH)2 i eventualno
e) alkilira se spoj koji je oslobođen zaštite sa reagensom za alkiliranje formule R'4Z.
Ti kontrastni proizvodi koriste se u ljudi i životinja za radiološke namjene.
Poželjan farmaceutski oblik kontrastnih proizvoda prema izumu sastoji se od vodenih otopina spojeva.
Vodene otopine sadrže uglavnom ukupno 5 do 100 g spoja formule I na 100 ml količine koja se injektira, kao što su otopine koje mogu varirati uglavnom od 1 do 1000 ml.
Vodene otopine spoja formule I mogu isto tako sadržavati izvjesne aditive, kao što su:
- natrijev klorid u koncentracijama između 0.1 i 2 mM/l
- natrijev citrat u koncentracijama između 0.1 i 10 mM/l
- heparin u dozama koje obuhvaćaju između 10 i 100 jedinica na 100 ml otopine.
Ovi pripravci mogu se davati na sve klasične načine koji se koriste za kontrastne proizvode s ne-ionskim jodom. Oni se stoga mogu davati enteralnim ili parenteralnim putem (intravenski i intraarterijski put, opacifikacija šupljina), a naročito u podarahnoidni prostor.
Niže je prikazan primjer pripravka prema ovome izumu.
Pripravak
Spoj iz primjera 1 85 g
Voda za injektiranje QSP 100 ml
Slijedeći primjeri ilustriraju spojeve formule I.
Primjer 1
Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido]N',N''-bis-(2-hidroksi-etil)-2,4,6-tri
-jodo-izoftalamida
a) Priprava 5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-2,4,6-trijodoizoftalioldiklorida
137 g 5-amino-2,4,6-trijodoizoftaloilklorida (0.23 mola) otopi se u 460 ml DMAC, u koji se doda 110 g (0.57 mola) klorida 2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksilne kiseline. Reakcijska smjesa održava se miješanjem pri sobnoj temperaturi 4 dana. DMAC se eliminira u vakuumu. Dobiveno ulje ekstrahira se sa 3 litre etilacetata i ispere se 2 puta 1 litrom hladne vode. Organska faza se suši i koncentrira do suhoga. Proizvod kristalizira u 200 ml CH2Cl2. Nakon filtriranja dobiva se 110 g krute tvari.
Iskorištenje: 64%
TLC (tankoslojna kromatografija: SiO2 CH2Cl2 Rf: 0,13
(60 F 254) SiO2 eter/petroleter 50/50 Rf: 0,52
b) Priprava 5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-N',N''-bis-(2-hidroksietil)-2,4,-trijodo-izoftalimida
130 g dobivenoga proizvoda u a (0.173 mola) otopi se u 750 ml otopine DMAC i 75 ml (0.534 mola) trietilamina. U reakcijsku smjesu dodaje se kap po kap 33.7 g etanolamina (0.552 mola). Reakcija se potom ostavi uz neprekidno miješanje 3 sata pri sobnoj temperaturi. Trietilaminklorhidrat odvoji se filtriranjem i DMCA eliminira u vakuumu. Dobiveno ulje kristalizira u litri vode. Proizvod se filtrira i suši u vakuumu.
Iskorištenje: 95%
TLC: SiO2 Rf: 0,25 CH2Cl2/metanol 9/1
(60F254) SiO2 Rf: 0,67 CH2Cl2/metanol 8/2
% J: 45.6 (nađeno) - 47,6 (teorijski)
Hypersil C8 5µ 15 cm
čistoća HPLC: 97% NaH2PO4 0,01M = 50
Metanol = 50
c) Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksi-propil)propionamido]-N',N''-bis-(2-hidroksi-etil)
-2,4,6-tri-jodoizoftalimida
U suspenziju 100 g proizvoda koji je dobiven u b (0.0125 mola) u 350 ml etilenglikola dodaje se kap po kap 125 ml 4N metilata (0,5 mola) na 60ºC, a potom 65 g 1-kloro-2,3-propandiola (0,625 mola). Nakon 1 sata pri 60ºC, reakcijska smjesa prelazi u masu. Dodaje se 100 ml 4N metilata (0,4 mola) i 55,2 g 1-kloro-2,3-propandiola (0,5 mola). Sve se održava jednu noć pri 60ºC. Ponovno se dodaju 31 ml 4N metilata (0,125 mola) i 20,7 g 1-kloro-2,3-propandiola. Miješa se 4 sata pri 60ºC. Mineralne soli se eliminiraju filtriranjem. Etilenglikol se ispari u vakuumu. Ostatak od destiliranja sakupi se sa 800 ml HCl i miješa jednu noć pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se koncentrira do isušenosti i potom ponovno otopi u 300 ml etanola. Mineralne soli eliminiraju se filtriranjem. Etanol ispari u vakuumu i ostatak kristalizira iz jedne litre izopropilalkohola. Talog se filtrira i pročisti uz pomoć HPLC (RP 18) (eluira se vodom).
Ukupno iskorištenje (alkiliranje-uklanjanje zaštite-prečišćavanje): 52%
1) TLC (silicijev dioksid 60F254): CH2Cl2/metanol 7/3 Rf: 0,4
2) HPLC Hypersil C8 5µ 15 cm
Pufer NaH2PO4 0,01 M - -- 97
metanol -- 3
3) % J: 45,8 (nađeno) - 48,4 (teorijski)
4) NMR (DMSO)
Masivan, loše razlučen, sa središtem na 3,5 ppm (18 H); masivan, sa središtem na 4,5 ppm (OH) razmjenjiv sa D2O (6 H); veliki "peak" na 8,4 ppm (NH) razmjenjiv sa D2O (2 H).
Primjer 2
Priprava 5-glikolamido-3-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido]-2,4,6-trijodo-N
-hidroksietil-benzamida
a) Priprava 3,5-dinitro-N-(2-hidroksietil)benzamida
750 g (3,32 mola) metil-3,5-dinitrobenzoata suspendira se u 2 litre metanola u prisutnosti 222,7 g (3,65 mola) etanolamina. Reakcijska smjesa ostavi se 48 sati na refluksu do nestanka estera. Nakon 24 sata pri sobnoj temperaturi, proizvod kristalizira i potom se filtrira. Ispere se sa 500 cm3 metilenklorida, a nakon toga suši se u sušioniku u vakuumu tijekom 4 sata. Ovaj postupak omogućava izoliranje 718 g proizvoda u iskorištenju od 85%.
Talište: 140ºC
TLC (toluol/metiletilketon/mravlja kiselina (60/25/25) Rf: 0,5
b) Priprava 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroksietil)benzamida
U suspenziju 25,5 g (0,1 mola) 3,5-dinitro-N-(2-hidroksietil-benzamida u 135 cm3 vode doda se na 70ºC 12,25 g (0,18 mola) amonijevog sulfida. Na kraju dodavanja. Na poèetku homogena smjesa nakon 1/2 sata pri 70ºC stvori talog. Reakcijska smjesa se potom ostavi dok ne postigne sobnu temperaturu, a miješanje se produži tijekom naredna 2 sata. Talog se filtrira, ispere metanolom (70 cm3), potom se suši u sušioniku (60ºC).
Dobivena masa 15,1 g - Iskorištenje: 67%.
TLC (toluol/metiletilketon/mravlja kiselina 60/25/25). Rf: 0,3
1H NMR (DMSO): 3,4 ppm (masivan; 4H,CH2 alifatski); 4,65 ppm (masivan, H koji se može razmijeniti sa D2O, NH2); 5,9 ppm singlet, H razmjenjiv sa D2O, OH; 7,4-7,7 ppm (2 multipleta; 3H, aromatični protoni), 8,6 ppm (masivan, 1H, NH).
c) Priprava 3-nitro-5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]N-hidroksietilbenzamida
40 g (0,177 mola) 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroksietil)benzamida otopi se u 400 cm DMAC. Dodavanje 74,9 g (0,389 mola) klorida 2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksilne kiseline u prisutnosti trietilamina (54,6 cm3) izaziva netto termički efekt. Reakcijska smjesa održava se pod argonom 18 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira i filtrat razblaži vodom i ekstrahira s etilacetatom. Ostatak dobiven nakon isparavanja otapala tretira se kalijevim karbonatom (12 g) u 300 cm3 metanola. Nakon 48 sati miješanja pri sobnoj temperaturi, smjesa s ekoncentrira i potom ekstrahira s etilacetatom. Dobiveni sirovi proizvod nakon tretiranja rekristalizira iz smjese eter/etilacetat 80/20. Izolira se 37,8 g proizvoda s iskorištenjem od 56%.
TLC (etilacetat Rf: 0,48).
C Hypersil C8 5 μ 15 cm
Pufer za NaHPO4 0,01 M 50%
MeOH 50%
Čistoća: 94%
d) Priprava 5-amino-3[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-2,4,6-trijodo-N-hidroksietil-benzamida
Metanolna otopina (1,4 l) 40 g 3-nitro-5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-N-hidroksietil-benzamida miješa se u atmosferi vodika (5,105 Pa) tijekom 5 sati pri 50ºC, i to u prisutnosti 4 g paladiziranog ugljena. Katalizator se potom eliminira filtriranjem i filtrat se ispari pod smanjenim tlakom. Dobiveni spoj se suspendira u 950 cm3 vode. Smjesa se homogenizira dodavanjem 20 cm3 2N klorovodične kiseline. Nakon toga kapaljkom se doda 63 cm3 jodnog klorida (70% joda) uz temeljito miješanje. Nakon 24 sata pri sobnoj temperaturi talog se filtrira, izbistri se vodom te sakupi u eteru. Nakon sušenja dobiva se 32 g proizvoda, i to uz iskorištenje od 42%.
TLC (diklormetan/metanol 90/10) Rf: 0,8.
e) Priprava 5-amino-3-[N-2,3-dihidroksipropil)-2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-2,4,6-trijodo-N
-hidroksietil-benzamida
U otopinu spoja koji je dobiven u d) (20 g, 0,027 mola) u smjesi etilenglikol dimetilformamid v/v (160 ml) dodaje se ukapavanjem 84 cm3 natrijevog metilata (4N) (0,337 mola). Tijekom 1/2 sata temperatura smjese povisi se na 60ºC i na toj istoj temperaturi doda se 36,1 cm3 1-kloro-2,3-propandiola (0,432 mola). Reakcijska smjesa održava se 60 sati pri 60ºC pod dušikom. Mineralne soli se eliminiraju filtriranjem. Etilenglikol i DMF ispare se u vakuumu. Dobiveni sirovi proizvod se pročisti putem silaniziranog silicijevog dioksida (eluiranje vodom, a potom vodom/metanolom 50/50). Izolira 16,5 g proizvoda.
Iskorištenje: 76%
TLC (diklorometan/metanol 80/20). Rf: 0,8.
f) Priprava 5-amino-3-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil)propionamido]-2,4,6-trijodo-N
-hidroksietil-benzamida
16 g (0,02 mola) proizvoda koji je dobiven u e) oslobodi se zaštite u prisutnosti 80 cm3 10N klorovodične kiseline, tijekom 48 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon neutraliziranja i isparavanja pod smanjenim tlakom, ostatak se nataloži u smjesi metanol-eter (9/1), filtrira se i potom pročisti uz pomoć HPLC (RP 18 (eluiranje vodom i potom vodom/metanolom 90/10). Izolira se 4 g proizvoda s ukupnim iskorištenjem (uklanjanje zaštite, pročišćavanje) od 30%.
TLC (diklorometan/metanol 80/20) Rf: 0,25
HPLC Hypersil C8 5µ 15 cm
Pufer za NaH2PO4 0,01 M 90%
MeOH 10%
Čistoća: 98%
Primjer 3
Priprava 3,5-bis(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propionamido)-2,4,6-trijodo-N-(2,3-dihidroksipropil)benzamida
a) Priprava 3,5-diamino-2,4,6-trijodo-N-(2,3-diacetoksipropil)benzamida
301,5 g (0,5 mola) 3,5-diamino-2,4,6-trijodo-N-(2,3-dihidroksipropil)benzamida suspendira se u 1 litru anhidriranog piridina koji je ohlađen do 15ºC. Nakon što se doda 2450 ml anhidrirane octene kiseline, otopina se miješa 18 sati pri sobnoj temperaturi i potom se izlije u zakiseljenu vodu. Nakon ekstrakcije s etilacetatom, sušenja organske faze i isparavanja, dobiva se 270 g proizvoda s iskorištenjem od 78,5%.
Čistoća po jodu: 98,3%
TLC toluol/metilketon/HCOOH 60/25/35. Rf: 0,70.
b) Priprava 3,5-bis(2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido-2,4,6-trijodo-N-(2,3-diacetoksi-propil)benzamida
114,5 g (0,166 mola) spoja koji je dobiven u a) otopi se u 350 ml anhidriranog DMAC. Dodavanje 128 g (0,86 m) klorida 2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksilne kiseline izvrši se na 0ºC. Nakon 1 noæi miješanja reakcijska masa se izlije preko smjese led-voda. Talog se filtrira, izbistri se vodom i suši se u vakuumu na 50ºC.
c) Priprava 3,5-bis(2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido)-2,4,6-trijodo-N-(2-dihidroksipropil)benzamida
175 g spoja koji je dobiven u b) suspendira se u 2,5 litre metanola pri sobnoj temperaturi u prisutnosti 45 g kalij karbonata, tijekom jedne noći. Nakon isparavanja reakcijske mase proizvod kristalizira iz vode. Nakon filtriranja i sušenja kristali koji su dobiveni u iskorištenju od 85% koriste se direktno u sljedećoj fazi.
d) Priprava 3,5-bis(3-hidroksi-2-hidroksimetil-propionamido)-2,4,6-trijodo-N-(2,3-dihidroksipropil)benzamida
Spoj koji je dobiven u c) otopi se u 2 litre 5N HCl na 50ºC. Nakon 18 sati miješanja dobivena se suspenzija filtrira. Filtrat se koncentrira u vakuumu i ostatak se sakupi u izopropanolu. Dobiva se 108 g kristaliziranog proizvoda u 2 pokušaja s iskorištenjem od 94%.
TLC SiO2 butanol 60, voda 25, CH3COOH 1 litra: Rf: 0,2
Proizvod se pročisti uz pomoć pripravne HPLC preko SiO2 RP18 15,25 µ, eluent čista voda s iskorištenjem od 47%. Čistoća po jodu 99,6%.
Čistoća HPLC 89,1% (Hypersil C8 5 μ 15 cm NaH2PO4 0,01 M 95, MeOH 5).
1H NMR 200 MHz (DMSO)
8,5 ppm (m, 1H razmjenjiv sa D2O, 0-CONH)
9,9 ppm (t, 2H razmjenjiv sa D2O, O-NH-CO)
4,6 ppm (m, 6H razmjenjiv, OH)
3-4 ppm (m, 13H, CH)
2,7 ppm (m, 2H, NH-CH2)
Primjer 4
Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N(2-hidroksietil)propionamid]-N-(2-hidroksietil)-N'-(2,3-dihidroksi propil)
-2,4,6-trijodo-izoftalimida
a) Priprava 5-(2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido)-2,4,6-trijodo-3-N'-(2-acetoksietil)karbamoil
-benzoilklorida
5,36 g 2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksilne kiseline (0,0308 mola) otopi se u 18 ml DMAC. Reakcijska smjesa se ohladi na 5ºC i potom se dodaje kap po kap 2,55 SOCl2 (0,0350 mola) uz uvjet da temperatura ostane ispod 15ºC. Nakon završenog dodavanja, reakcijska se smjesa ostavi 3 sata pri sobnoj temperaturi. Potom se doda 6,0 g 5-amino-2,4,6-trijodo-3-(N-2-acetoksietil)karbamoil-benzolklorida (0,00906 mola). Reakcijska smjesa se održava pod argonom 4 sata pri sobnoj temperaturi. DMAC se eliminira u vakuumu. Dobiveno se ulje sakupi u etilacetatu; organska faza se ispere vodom, suši se i koncentrira do isušenosti. Proizvod se kristalizira iz 100 ml etera. Nakon filtriranja i sušenja dobiva se 1,8 g proizvoda, pri čemu iskorištenje iznosi: 24%.
TLC (silicijev dioksid 60F 254)
etilacetat/petroleter 80/20 - Rf = 0,83.
b) Priprava 5-(2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido)-2,4,6-trijodo-N-(2-acetoksietil)-N'-(2,3
-dihidroksipropil) izoftalimida
1 g proizvoda koji je dobiven u a) (0,00122 mola) rastvori se u 100 ml DMAC, potom se doda trietilamin (0,26 ml, 0,00189 mola). U reakcijsku smjesu dodaje se kap po kap 0,18 g 3-amino-1,2-propandiola (0,00196 mola). Nakon dodavanja reakcijska se smjesa ostavi uz neprekidno miješanje i pod argonom pri sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Trietilaminklorhidrat se filtrira i potom ispari DMAC. Ulje dobiveno na taj način kristalizira iz 20 ml etera. Nakon filtriranja i sušenja dobiva se 0,8 g proizvoda s iskorištenjem od 75,5%.
TLC (silicijev dioksid 60F 254): CHCl3/MeOH/NH4OH 53/30/10 Rf = 0,77.
c) Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2-hidroksietil)propionamido]-N-(2-hidroksietil-N'-(2,3-dihidroksi-propil)-2,4,6-trijodoizoftalimida
0,4 g proizvoda koji je dobiven u b) (0,000458 mola) otopi se u 0,7 ml etil glikola i 0,69 ml 4N otopine natrijevog metilata (0,00275 mola). U ovu otopinu doda se 0,18 ml kloretanola (0,00275 mola). Reakcijska smjesa se zagrijava na 40 ºC tijekom 5 sati. Dodaju se 0,34 ml 4N natrijevog metilata i 0,1 ml kloroetanola. Ostavi se preko noći pri temperaturi od 40ºC. Etilenglikol se ispari do suhoga. Ostatak od destiliranja se sakupi sa 6 ml vode i 5 ml koncentrirane klorovodične kiseline i ostavi se uz miješanja jednu noć pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se koncentrira, potom se pročisti s preparativnom HPLC (RP 18, eluira se sa vodom). Nakon isparavanja i sušenja dobiva se 0,1 g proizvoda, i to s ukupnim iskorištenjem (alkiliranje-pročišćavanje) od 27%.
TLC (silicijev dioksid 60F 254): CH2Cl2/metanol/7/3 - Rf = 0,33.
HPLC: kolona Hypersil C8 5 μ 25 cm
NaH2PO4 0,01 M / MeOH : 95/S
čistoća 95%
1H NMR (Bruker - 200 MHz) u DMSO: odgovara predloženoj strukturi.
Najbolji način za uporabu izuma u privredi, a koji je poznat prijavitelju
Primjer 1
Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksipropil) propionamido]N',N''-bis-(2-hidroksi-etil)-2,4,6-trijodo-izoftalamida
a) Priprava 5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-2,4,6-trijodoizoftalioldiklorida
137 g 5-amino-2,4,6-trijodoizoftaloilklorida (0.23 mola) otopi se u 460 ml DMAC, u koji se doda 110 g (0.57 mola) klorida 2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksilne kiseline. Reakcijska smjesa održava se miješanjem pri sobnoj temperaturi 4 dana. DMAC se eliminira u vakuumu. Dobiveno ulje ekstrahira se sa 3 litre etilacetata i ispere se 2 puta 1 litrom hladne vode. Organska faza se suši i koncentrira do suhoga. Proizvod kristalizira u 200 ml CH2Cl2. Nakon filtriranja dobiva se 110 g krute tvari.
Iskorištenje: 64%
TLC (tankoslojna kromatografija): SiO2 CH2Cl2 Rf: 0,13
(60 F 254) SiO2 eter/petroleter 50/50 Rf: 0,52
b) Priprava 5-[2-izopropil-1,3-dioksan-5-karboksamido]-N',N''-bis-(2-hidroksietil)-2,4,-trijodo-izoftalimida
130 g dobivenoga proizvoda u a (0.173 mola) otopi se u 750 ml otopine DMAC i 75 ml (0.534 mola) trietilamina. U reakcijsku smjesu dodaje se kap po kap 33.7 g etanolamina (0.552 mola). Reakcija se potom ostavi uz neprekidno miješanje 3 sata pri sobnoj temperaturi. Trietilaminklorhidrat odvoji se filtriranjem i DMCA eliminira u vakuumu. Dobiveno ulje kristalizira u litri vode. Proizvod se filtrira i suši u vakuumu.
Iskorištenje: 95%
TLC: SiO2 Rf: 0,25 CH2Cl2/metanol 9/1
(60 F254) SiO2 Rf: 0,67 CH2Cl2/metanol 8/2
% J: 45.6 (nađeno) - 47,6 (teorijski)
Hypersil C8 5µ 15 cm
čistoća HPLC: 97% NaH2PO4 0,01M = 50
Metanol = 50
c) Priprava 5-[3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-N-(2,3-dihidroksi-propil)propionamido]-N',N''-bis-(2-hidroksi-etil)-2,4,6-tri-jodoizoftalimida
U suspenziju 100 g proizvoda koji je dobiven u b (0.0125 mola) u 350 ml etilenglikola dodaje se kap po kap 125 ml 4N metilata (0,5 mola) na 60ºC, a potom 65 g 1-kloro-2,3-propandiola (0,625 mola). Nakon 1 sata pri 60ºC, reakcijska smjesa prelazi u masu. Dodaje se 100 ml 4N metilata (0,4 mola) i 55,2 g 1-kloro-2,3-propandiola (0,5 mola). Sve se održava jednu noć pri 60ºC. Ponovno se dodaju 31 ml 4N metilata (0,125 mola) i 20,7 g 1-kloro-2,3-propandiola. Miješa se 4 sata pri 60ºC. Mineralne soli se eliminiraju filtriranjem. Etilenglikol se ispari u vakuumu. Ostatak od destiliranja sakupi se sa 800 ml HCl i miješa jednu noć pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se koncentrira do isušenosti i potom ponovno otopi u 300 ml etanola. Mineralne soli eliminiraju se filtriranjem. Etanol ispari u vakuumu i ostatak kristalizira iz jedne litre izopropilalkohola. Talog se filtrira i pročisti uz pomoć HPLC (RP 18) (eluira se vodom).
Ukupno iskorištenje (alkiliranje-uklanjanje zaštite-prečišćavanje): 52%
1) TLC (silicijev dioksid 60F254): CH2Cl2/metanol 7/3 Rf: 0,4
2) HPLC Hypersil C8 5µ 15 cm
Pufer NaH2PO4 0,01 M -- 97
metanol -- 3
97% čistoća
3) % J: 45,8 (nađeno) - 48,4 (teorijski)
4) NMR (DMSO)
Masivan, loše razlučen, sa središtem na 3,5 ppm (18 H); masivan, sa središtem na 4,5 ppm (OH) razmjenjiv sa D2O (6 H); veliki "peak" na 8,4 ppm (NH) razmjenjiv sa D2O (2 H).
Claims (7)
1. Postupak za pripravu spoja formule:
[image]
u kojoj R1 predstavlja skupinu formule:
- N - CO - R5
⏐
R6
R5 predstavlja C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu.
R6 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu ili skupinu formule:
R8
⏐
- CO - N - R7
R7 predstavlja C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu,
R8 predstavlja atom vodika ili C1-C4 alkilnu skupinu,
R2 predstavlja atom vodika, C1-C4 hidroksialkilnu skupin ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu,
R3 predstavlja atom vodika ili C1-C4 alkilnu skupinu, i
R4 predstavlja atom vodika, C1-C4 alkilnu skupinu, C1-C4 hidroksialkilnu skupinu ili C1-C4 polihidroksialkilnu skupinu,
naznačen time, što se spojevi pripravljaju primjenom postupaka aciliranja i/ili alkiliranja.
2. Postupak prema zahtjevu 1, za dobivanje spoja formule:
[image]
u kojoj R2, R3 i R4 imaju značenja dana u zahtjevu 1, naznačen time, što se obavlja
a) aciliranjem spoja formule:
[image]
u kojoj
R'2 predstavlja skupinu R2 čije su hidroksi skupine zaštićene, s kloridom kiseline formule:
RCOCl IV
u kojoj R predstavlja
[image]
b) eventualno alkiliranjem dobivenog spoja sa reagensom za alkiliranje formule:
R'4Z V
u kojoj R'4 ima značenje koje je dano ranije izuzev što nije vodik i Z predstavlja takvu labilnu skupinu kao što je atom klora, broma ili joda, u prisutnosti takve baze kao što su natrij metilat, natrij etilat, natrij hidrid ili natrij hidroksid,
c) uklanjanjem zaštite.
3. Postupak prema zahtjevu 1 za pripravu spoja formule I u kojoj je R1 skupina
-N-CO-R5
⏐
R6
R5 je različit od -CH(CH2OH)2,
naznačen time, što se obavlja
a) reakcijom spoja formule VI:
[image]
s aminom formule:
NH-R2
⏐ VII
R3
na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
b) redukcijom s amonij sulfidom na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
c) aciliranjem spoja formule IX s kloridom kiseline formule RCOCl (IV) na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
d) redukcijom i jodiranjem spoja formule X na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
e) eventualno alkiliranjem spoja formule XI sa reagensom za alkiliranje formule V na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
f) uklanjanjem zaštite sa spoja formule XII
g) aciliranjem dobivenog spoja sa kojega je uklonjena zaštita sa kloridom kiseline formule:
Cl-CO-R'5 XIII
na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
pri čemu se faze f i g mogu obrnuti,
i eventualno
h) alkiliranjem radi dobivanja spoja formule I, u kojoj se R razlikuje od vodika.
4. Postupak prema zahtjevu 1 za pripravu spoja formule I
u kojoj je R1 = -CO-N-R2,
⏐
R3
naznačen time, što se obavlja
a) aciliranjem amina formule:
[image]
s kloridom kiseline formule RCOCl (IV), na takav način da se dobiva spoj formule:
[image]
b) reakcijom amina formule H-N-R2
⏐(VII)
R3
sa spojem formule XVI na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
i tada eventualno ili
c) alkiliranjem spoja formule XVII sa reagensom za alkiliranje formule R'4Z kao što je definirano ranije, i konačno
d) eliminiranjem zaštitnih skupina u skupini -CH(CH2OH)2 ili
e) eliminiranjem zaštitnih skupina u skupini -CH(CH2OH)2, i eventualno
f) alkiliranjem spoja koji je oslobođen zaštite sa reagensom za alkiliranje R'4Z.
5. Postupak prema zahtjevu 1 za pripravu spoja formule I
u kojoj je R1 = -CO-N-R7 sa R7 ≠ R2 i/ili R8 ≠ R3.
⏐
R8
naznačen time, što se obavlja:
a) aciliranjam amina formule:
[image]
s kloridom kiseline formule RCOCl,
b) eventualno alkiliranjem sa reagensom za alkiliranje formule R'4Z i
c) eliminiranjem zaštitnih skupina u skupini -CH-(CH2OH)2.
6. Postupak prema zahtjevu 1 za pripravu spoja formule I
u kojoj je R1 = -CO-N-R7 sa R7 ≠ R2 i/ili R8 ≠ R3,
⏐
R8
naznačen time, što se obavlja:
a) aciliranjem amina formule:
[image]
u kojoj R'7 predstavlja skupinu R7 čije su hidroksi skupine zaštićene, sa kloridom kiseline formule RCOCl (IV) na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
b) reakcijom amina formule:
HN-R2
⏐ (VII)
R3
sa spojem formule XX na takav način da se dobije spoj formule:
[image]
pa tada eventualno ili
c) alkiliranjem spoja formule XXI sa reagensom za alkiliranje R'4Z kao što je definirano ranije i konačno
d) eliminiranjem zaštitnih skupina u skupini -CH(CH2OH)2 ili
e) eliminiranjem zaštitnih skupina u skupini -CH(CH2OH)2 i eventualno
f) alkiliranjem spoja koji je oslobođen zaštite sa reagensom za alkiliranje R'4Z.
7. Postupak za pripravu kontrastnog proizvoda, naznačen time, što se spoj formule I kao što je definirano u zahtjevu 1 dovede u oblik za davanje.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8807369A FR2632304B1 (fr) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
| FR8900762A FR2643077B1 (fr) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
| YU104289A YU48318B (sh) | 1988-06-02 | 1989-05-22 | Postupak za dobijanje novih trijodobenzen jedinjenja i kontrasnog agensa koji ih sadrži |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP920498A2 true HRP920498A2 (hr) | 1994-04-30 |
| HRP920498B1 HRP920498B1 (en) | 1998-06-30 |
Family
ID=26226693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP-1042/89A HRP920498B1 (en) | 1988-06-02 | 1992-09-25 | Process for the preparation of new triiodobenzene compounds with nonionic iodine and contrast products containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357467B1 (hr) |
| JP (1) | JPH07100684B2 (hr) |
| KR (1) | KR0148358B1 (hr) |
| CN (1) | CN1021440C (hr) |
| AT (1) | ATE98220T1 (hr) |
| AU (1) | AU617810B2 (hr) |
| CA (1) | CA1339665C (hr) |
| CZ (1) | CZ277984B6 (hr) |
| DE (1) | DE68911237T2 (hr) |
| DK (1) | DK175034B1 (hr) |
| DZ (1) | DZ1341A1 (hr) |
| EG (1) | EG19008A (hr) |
| ES (1) | ES2060800T3 (hr) |
| FI (1) | FI102745B1 (hr) |
| GE (1) | GEP19960460B (hr) |
| HR (1) | HRP920498B1 (hr) |
| HU (1) | HU201732B (hr) |
| IL (1) | IL90326A (hr) |
| LV (1) | LV10234B (hr) |
| MA (1) | MA21565A1 (hr) |
| NO (1) | NO177461C (hr) |
| PT (1) | PT90696B (hr) |
| RU (1) | RU1833365C (hr) |
| SI (1) | SI8911042A (hr) |
| YU (1) | YU48318B (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015867A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0083964A1 (en) * | 1982-01-11 | 1983-07-20 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Compounds suitable for X-ray visualisation methods |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| WO1988009328A1 (en) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2632304B1 (fr) * | 1988-06-02 | 1991-05-17 | Guerbert Sa | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
-
1989
- 1989-05-17 IL IL90326A patent/IL90326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 DZ DZ890079A patent/DZ1341A1/fr active
- 1989-05-22 YU YU104289A patent/YU48318B/sh unknown
- 1989-05-22 SI SI8911042A patent/SI8911042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 KR KR1019890006875A patent/KR0148358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 DK DK198902595A patent/DK175034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 AU AU35235/89A patent/AU617810B2/en not_active Ceased
- 1989-05-30 RU SU894614183A patent/RU1833365C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 CZ CS893291A patent/CZ277984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 NO NO892189A patent/NO177461C/no not_active Application Discontinuation
- 1989-06-01 MA MA21817A patent/MA21565A1/fr unknown
- 1989-06-01 EG EG26789A patent/EG19008A/xx active
- 1989-06-01 JP JP1140222A patent/JPH07100684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 CN CN89103735A patent/CN1021440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 AT AT89401509T patent/ATE98220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 EP EP89401509A patent/EP0357467B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE89401509T patent/DE68911237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 PT PT90696A patent/PT90696B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 ES ES89401509T patent/ES2060800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 FI FI892681A patent/FI102745B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 CA CA000601412A patent/CA1339665C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-02 HU HU892826A patent/HU201732B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1042/89A patent/HRP920498B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993599A patent/GEP19960460B/en unknown
- 1993-05-25 LV LVP-93-404A patent/LV10234B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0015867A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-17 | Schering Aktiengesellschaft | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| EP0083964A1 (en) * | 1982-01-11 | 1983-07-20 | Mallinckrodt, Inc. (a Delaware corporation) | Compounds suitable for X-ray visualisation methods |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| WO1988009328A1 (en) * | 1987-05-22 | 1988-12-01 | Bracco Industria Chimica S.P.A. | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo- or tribromo-benzoic acid derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5043152A (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
| CA1198739A (en) | 2,4,6-triiodoisophthalamide derivative | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| EP0015867B1 (de) | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| US3097228A (en) | Derivatives of 2, 4, 6-trhodobenzoyloxyalkanoic acids and preparation thereof | |
| US5616798A (en) | Poly-iodinated compounds, process for their preparation, contrast medium containing them | |
| HRP920498A2 (hr) | Postupak za pripravu novih trijodobenzenovih spojeva s neionskim jodom i kontrastnih proizvoda koji ih sadrže | |
| US5191119A (en) | Process for producing non-ionic radiographic contrast media utilizing N-allylation | |
| JPS6191161A (ja) | ヨードトリアミノベンゼン化合物、同化合物の製造法ならびにそれを含むｘ‐線造影剤 | |
| JPS59193857A (ja) | 非イオン性ヨウド−またはブロモ−ベンゼン化合物、およびそれらを含有するｘ線造影剤 | |
| US4039672A (en) | N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts | |
| DK174745B1 (da) | Ikke-ioniske kontrastmedier ud fra ioniske kontrastmedier | |
| US5618977A (en) | Polyiodinated compounds, process of preparation and contrast agent containing them | |
| NZ270750A (en) | Tetraiodinated phenyl amide or sulphonamide derivatives, use as x-ray contrast agents | |
| CA2050334C (en) | Iodinated non-ionic compounds, process for their preparation and contrast materials containing them | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| CH610330A5 (en) | Process for the preparation of novel ergopeptins | |
| DD205892A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen | |
| US4954348A (en) | Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media | |
| PL81176B1 (hr) | ||
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| KR830000450B1 (ko) | 페닐 알칸산 유도체의 제조방법 | |
| FR2643077A1 (fr) | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant | |
| CH615918A5 (en) | Process for the preparation of novel acid amides | |
| ITMI941445A1 (it) | Derivati aromatici iodurati e loro impiego diagnostico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080507 Year of fee payment: 20 |
|
| PB20 | Patent expired after termination of 20 years |
Effective date: 20090523 |