JPS6191161A - ヨードトリアミノベンゼン化合物、同化合物の製造法ならびにそれを含むｘ‐線造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヨードトリアミノベンゼン化合物、 それらの製造法、および Ｘ−線造影剤におけるその反用 本発明はＸ−線造影剤に役立つ化合物に関する。

ベンゼン核上に仮数のヨウ素原子（ベンゼン核一つ当り
一般に３ヨウ素原子を有する）および種種な旧の置換基
を有するヨードベンゼン誘導体がＸ−線造影剤として長
い間使用されて来た。前記の他の置換基はヒトおよび動
物への化合物の投与を計す薬理学上容認しうる基である
。一方において、このような置換基は一般にこれら化合
物を水溶液として投与するのに十分な水溶性を有する化
合物を与えるように、また他方では、人体に十分な耐容
性をもつこのような化合物を提供するように選ばれる。

この目的のため、非イオン性構造、即ち非イオン性置換
基を有するヨードベンゼン誘導体が示唆された。

このようにして、フランス特許第２，０５３，０３７号
明細書は計少なくとも一つのＮ−ヒドロキシアルキル基
と少なくとも二つのヒドロキシ基を含むカルバモイルヨ
ードベンゼン化合物を発表している。

この部類の一つの例示となる化合物はメトリズアミドで
あるが、しかしこのものは限られた安定性をもつことが
見出されている。

本発明は人体によく耐え、水溶液中できわめて安定であ
り、そして低コストで容易に得られる新規非イオン性化
合物の提供を企図するものである。

それ故に、本発明は式： 〔式中、 Ｒ１、Ｒ’１およびＲ“１は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜６ポリヒ
ドロキシアルキル基、Ｃ１−４アルコキシＣ１〜４ヒド
ロキシアルキル基、およびＣ１〜４ヒドロキシアルコキ
シＣ１〜４アルキル基から独立して選ばれ、Ｒ２、Ｒ′
２およびＲ“２は式−Ｃ−Ｒ５（式中、Ｒ５はＣ１−４
アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜６
ポリヒドロキシアルキル基、およびＣ１〜４アルコキシ
Ｃ１−４アルキル基から選ばれる）のアシル基から独立
して選ばれ、 Ｒ３は式−ＣＯ−Ｒ，−ＣＯ−（式中、Ｒ６は単結合、
Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキレン
基、Ｃ１−４ポリヒドロキシアルキレン基、およびＣ１
〜４アルコキシＣ１−４アルキレン基から選ばれる）の
ジアシル基から選ばれる基であり、 Ｒ４は式−ＣＨ２−Ｒ，−ＣＨ２（式中、Ｒ６は上記の
意味をもつ）の基から選ばれる基である〕を有する化合
物から選ばれる化合物に関するものである。

Ｒ４、Ｒ′１およびＲ“２基の例には次のものが含まれ
る：　−Ｈ，−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ，−ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２−ＣＨＯＨ−ＣＨ２０Ｈ。

−Ｃ）（２−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）３、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ
−ＣＨ２０ＣＨ３、−Ｃ）（２−ＣＨ２−０−Ｃ’Ｈ２
−ＣＨ２０Ｈ，−ＣＨ（Ｃ）（２０Ｈ）２゜Ｒ２、Ｒ’
２およびＲ′′２　Ｍには次のものが含まれるニーＣｏ
−ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ２０ＣＨ３、−Ｃｏ−ＣＨＯＨ
−ＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ２０）（、−Ｃｏ−ＣＨ２−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨ２０Ｈ、−Ｃｏ−Ｃ）（ＯＨ−ＣＨ２０Ｈ
。

−ｃｏ−ｃＨ−（ａＨ２ｏｎン２、グルコニル、−ＧＯ
−Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２−ＣＨ３゜容易な合成の目的で式
（１）の化合物の特に適当な一群は式（Ｉａ） の化合物により形成されるものであり、そして特に式（
Ｊａ’） （式中、Ｒ１％　Ｒ’１、Ｒ２およびＲ′２は前記の意
味をもつ）を有する対称化合物により形成されるもので
ある。

他方、その性質からみて好ましい他の一杯の化合物は、
各屋索原子の置換基の少なくとも一つが少なくとも一つ
のヒドロキシまたはアルコキシ基を含む基である式（１
）の化合物により形成されるものである。

一般に、式（１）の化合物は式 工 （式中、Ｒ／１、Ｒ“０、Ｒ′２およびＲ“２は前記の
意味を有し、またヒドロキシ基が保護されている対応基
を有する）の化合物、 および式： （式中、Ｒ′１およびＲ／２は前記の意味をもち、また
ヒドロキシ基が保護されている対応基を有する）の化合
′吻から選ばれた化合物をアシル化剤Ｒ５−Ｃｏ−Ｚ（
式中、Ｚは塙化物基または−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５である）で
アシル化して、それぞれ式 を有する化合物を得ることによりつくりうる。必要に応
じ、この反応は後でヒドロキシ基の脱保護および（また
は）アルキル化剤Ｒ１−Ｚ’（式中、Ｒ１は前に定義し
た通りで、水素以外のものであり、Ｚ′はハロゲンのよ
うなｙｌのきやすい基である）でアルキル化して式（１
）または（Ｉａ）の化合物を得ることができる。

用いるアシル化剤は酸塩化物または酸無水物であり、基
Ｒ２のヒドロキシ基は保護されている。

この反応は、無水媒質中、任意に極性溶媒の中で、用い
る試薬によりなるべくは−１０℃から１００℃までの温
度で行なう。

アルキル化剤にはクロロ、ブロモまたはヨード誘導体が
含まれる。アルキル化反応はＮａＯＨ、ＫＯＨ。

Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＭｅＯＮａといった塩基の存在下
、水性溶媒または有機溶媒内で行なうことができる。

任意にポリヒドロキシアルキル基Ｒ１は前駆形として存
在できる（オキシラン、またはアリル基のような不飽和
炭化水素基、このものは、次にポリヒドロキシアルキル
基に酸化される）。この反応はまた相間移動触媒により
触媒作用条件下で操作することによっても行ないうる。

このようなヒドロキシ基はエステル、アセタール、エー
テル基の形で保護できる。保護の場合、そのヒドロキシ
基はアルキル化反応後に脱保護する。

本発明方法は低コスト親水性ベクター、例えばクロロプ
ロパン−２，３−ジオールまたはエピクロロヒドリンの
使用を可能にすることに注目すべきである。その上、対
称化合物（化合物１ａ’）の場合には、このようなベク
ターを合成の最終段階でトリアルキル化により加えるこ
とができ、このようにして親水性化合物の精製により提
出される問題を制限できる。

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のアミン化合物は、それぞれ
式： ％式％（） の対応ベンズアミドからホフマン型の転位反応によって
得られる。

この反応に特に適した試薬は次のものである：次亜臭素
酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ナトリウム−臭
素メトキシド、四酢酸鉛。ベンズアミド官能基に対しオ
ルトおよびオルト′のヨウ素原子により起こる立体障害
はこの反応で通常生ずる不純物の数を制限し、特に環の
寄生ハロゲン化反応およびインシアネート基の二量化を
、制限するので、従って非常に好収率（＞９０％）でヨ
ードアミンを与える。

式（Ｖ）および（Ｖｌ）のベンズアミドは、通常に反応
により、トリヨード芳香族酸塩化物から、ヨウ素を含ま
ない安息香酸またはイソフタル酸エステルから、ジニト
ロ安息香酸またはニトロイソフタル酸から得ることがで
きる。

とりわけ式（ｖ）のベンズアミドは式 ■ を有する化合物から、アルキル化により式（〜１）：の
化合物を得、前記化合物（ｖｉ）を酸塩化物！ に変換し、化合物（ＩＸ）を式： のベンズアミドに変換し、化合物（Ｘ）のアシル化によ
って式： のベンズアミドを得、そして化合物（ＸＩ）のアルキル
化により式（Ｖ）のベンズアミドを得ることにより得ら
れる。

二つの同一置換基を有する式（Ｖ）のベンズアミド、即
ち式： を有するベンズアミドは、式： の化合物から、式： の化合物に還元し、式（ＸＩ）の化合物をヨウ素化して
式： ■ の化合物を得、式（ＸＩＶ）の化合物をアシル化して式
：工 の化合物を得、そして任意に式（■）の化合物をアルキ
ル化して式（Ｖａ）の化合物にすることにより得られる
。

式（ｖＩ）のベンズアミドは５−ニトロイソフタル酸か
らジメチルエステルにエステル化し、前記エステルを５
−二トローイソフタルアミドに変換し、後者を５−アミ
ノイソフタルアミドに還元に生じた化合物をヨウ素化し
、生じたヨード化合物をアシル化して式（Ｘ■）： 工 の化合物とし、そして任意にアルキル化することにより
得られる。

式： のアミノ化合物もまた３、５−ジアミノ−１−二トロー
ベンゼンから式： の化合物にアシル化し、化合物（ｘｖｉ）を対応するア
ミン に還元し、そしてヨウ素化することにより得ることがで
きる。

同様に、式（ＩＶ）のアミノ化合物は３，５−ジニトロ
アニリンから式 の化合物にアシル化し、式（ＸＸ）　：のジアミンへ還
元し、化合物（ＸＸ）をヨウ素化し、そして任意にアル
キル化することにより得られる。

式（Ｉａ）の化合物は式： コ （式中、Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ“１、Ｒ２およびＲ′２は上
で定義した意味をもつ）の化合物を、式：％式％） のジアシル化剤と反応させることにより得られる。

式（ｆｉｂ）の化合物は式Ｉ（式中、Ｒ“１は水素であ
る）の化合物を式： ％式％（） （式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）のジアルキル
化剤と反応させることにより得られる。

本発明はまたその範囲内に式（Ｉ）、（ＩＩａ）および
（または）（ＩＩｂ）を有する少なくとも一つの化合物
を宮むＸ−線造影剤を包含する。

前記造影剤はＸ−線目的のためヒトおよび動物に役立つ
。

本発明に係る造影剤の特に適当な薬理学的形式は化合物
の水溶液からなる。

この水溶液は一般に化合物計５〜１００ｇ／１００ｍｌ
を含み、そしてこのような溶液の注射可能量は一般に１
ｍｌから１，０００ｍｌまでを変化しうる。

このような組成物はヨウ素化された非イオン性造影剤に
従来使用される経路の何れかにより、そして典型的には
、くも膜下腔において、また非経口経路（静脈内、動脈
内など）により投与できる。

本発明に係る組成物の一例を下に示す。

組成物 例３の化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　５０１注射用調製物用の水・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｍｌとす
るのに十分な量。

下記の列は本発明に係る化合物の製造を説明するもので
ある。

前記例において、化合物はシリカゲル６０Ｆ２５４メル
クの層上で下記溶離剤： 溶離剤１　メタノール／ジクロロメタン（２：３）溶離
剤２　トルエン／メチルエチルケトン／ギ酸（６〇　二
　２５　　：　　２５） 溶離剤３　クロロホルム／メタノール／ＮＨ，○Ｈ（６
：　４．：　０．１　） 溶離剤４　ジオキサン／水／ＮＨ４ＯＨ（９０：　１０
：溶離剤５　酢酸エチル／イソプロパツール／ｗＨ，ｏ
Ｈ（５５：　３５　：　２０　）溶離剤６　ジクロロメ
タン／メタノール（９０：１０）溶離剤７　ジクロロメ
タン／メタノール（８０：２０）溶離剤８　ブタノール
／水／酢酸（５０：２５：１υを用いて測定した薄層ク
ロマトグラフィーにより特徴づけられた。

例中、”ＨＮＭＲはパリアンの装置を用いて６０ＭＨｚ
で記録した。

ｐｐｍとして表わした化学シフトは内部・標準として用
いたテトラメチルシランに関して決定した。

例　　１ ２，４，６−トリヨード−１、３、５−トリアセトアミ
ドベンゼンの製造（第一法） （ａ）　３　、５−ジニトロ安息香酸メチルの製造無水
メタノール９３０ｃｃ中３，５−ジニトロ安息香酸２１
４ｇ（１モル）の懸濁液へ濃硫酸９ｍｌを滴加する。次
に、反応混合物を７０℃に１５時間加熱する。結晶化し
たメチルエステルを濾別し、次に最少量のメタノールで
洗浄する（収率：８４％）。

融点＝１１２℃（文献値＝１１３℃） ＴＬＯ溶離剤１　Ｒｆ＝０．８７ ３．５−ジニトロベンズアミドの製造 ３．５−ジニトロ安息香酸メチル１１３ｇ（０，５３モ
ル）を２２５ｍｌの０ＨＣｌ３に溶解し、これへ５６５
ｍｌの２８％アンモニアを加える。二相系を室温で一晩
かきまぜる。反応媒質から沈殿するアミドを濾別し、次
に水洗する（収率：８２％）。

融点＝１８２℃（文献値：１８３°Ｃ）ＴＬＯ溶離剤２
　　Ｒｆ＝０．６ ６．５−ジニト四ベンズアミド１５　Ｆ　（０，０２８
４モル）および炭末上５％パラジウム０．１　ｇを、１
−トクレーブ中１２５ｃｃ　のメタノールで懸濁させる
。この懸濁液を圧力３Ｘ１０５Ｐａおよび温度７０℃に
おいて水素化する。触媒を濾別し、得られた浴液な水１
２５ｃｃと濃塩酸１８ｃｃとからなる混合物に加える。

次に塩化ヨウ素４６ＱＱＣヨウ素含量＝７０％）Ｙ６０
℃で摘部する。室温に一晩放置後、沈殿を濾別し、水、
重亜硫酸塩浴液、そして再び水で洗浄する（収率：９１
％）。

ヨウ素純度：　１００．４％ 融点〉６００℃（分解を伴なう〕 ＴＬＯ：溶離剤ＴＨＦ　　Ｒｒ　＝　０−９２浴離剤２
　　　Ｒｔ　＝　０−４８ ＩＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ６）　５−９．８
〔ＮＨ２１４Ｈ）　　２ｓ　７−３〜７−５　（２Ｈ０
ＯＮＨ２）、Ｄ２０で消失。

６−トリヨードベンズアミドの製造 ６．５−シアミノ−２，４，６−）リョードペンズアミ
ド４１　ｇ（０，０７７５モル）を酢酸１００ｃｃ　　
と無水酢１！［！２５ＱＯとの溶液（８０９Ｃ）に加え
る。濃硫酸’１．２ａｃを滴ＩＩＩし、反応混合物を１
１０°Ｃに加熱する。１０分の反応後、懸濁液を室温に
冷却し、次に１００　ｃｃの水にとる。生じた沈殿′８
′濾別し、次に２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム浴液に再び溶
かす。溶液をカーボンブラックで脱色し、次に希ＨＣｊ
で酸性にする。

６．５−ジ〔Ｎ−アセチルアミノ）−２，４゜６−トリ
ヨードペンズアミドが直ちに沈殿する。

濾過後、生成物を水洗し、８０°Ｃで乾燥する（収率：
８４％）。

ヨウ素純度＝９６％ ＴＬＯ溶離剤離削Ｆ　　Ｒｆ＝０゜５６３．５−ジ〔Ｎ
−アセチルアミノ）−２，４゜６−トリヨードベンズア
ミド２０　ｇ（０，０３２６モル〕を、その場で調製し
た次亜臭素酸ナトリウム溶液（水２５０ｃｃ、水酸化ナ
トリウム６．５１および臭素１．９　ｃｃから）に０℃
で溶かす。反応混合物を室温でＶ２時間かきまぜ、次に
７０℃で５時間加熱する。

室温に一晩放置後、生じた沈殿を濾別し、水洗する。収
率：９０％。

ヨウ素純度：９９％ ＴＬＯ溶離剤離削Ｆ　　Ｒｔ　＝　０．７７赤外スペク
トルは望む生成物と一致している。

６．５−ジ〔Ｎ−アセトアミド）−２，４，６〜トリヨ
ードアニリン３１　＆　（０，０５３モル）を酢酸３　
ｉ　ｃｃと無水酢酸１０ＣＣとの溶液へ８０’Ｃで加え
る。−硫酸２ＣＣの摘部後、溶液を１０５℃で数分放置
する。反応混合物を室温まで冷却し、そして次に水にと
る。生じた沈殿を濾別し、水洗し、乾燥する。収率二９
７％。

ヨウ素純度＝９８％ 工ＲおよびＮＭＲスペクトルはＣＸＩｔＭと矛盾がない ＴＬＯ浴離溶離削　Ｒｔ　＝　０．８４例　　２ ５−二ト四−インフタル酸１．５モル（３２０ＪＦンを
メタノール１．４ｔおよび摂硫酸１３ｄに俗解する。

反応混合物を１０時間還流する。

エステルの緩徐な晶出後、生成物を濾別し、オーブン中
７０°Ｃで乾燥する。

融点＝１２６℃ ＴＬＯ溶離剤４　　　Ｒｆ＝０．９ 溶離剤５　　Ｒｔ　＝　０．９ ５−ニトロ−インフタル酸メチル２５　ｇ（０，１０５
モル）ヲメタノール２５０　ｒｒｔｌおよびｌＯＮアン
モニア８０ｄＫ懸濁し、４０℃で１６時間加熱する。

生じた生成物を吸引濾過し、メタノールで洗浄する。

心＝７３％ ＴＬＯ溶離剤４　　Ｒｆ＝０．８ 融点＝２２５°Ｃ ５−ニトロ−インフタルアミド１０　、！９　（０，０
４８モル）を水４０００Ｇおよび５Ｎ塩酸５０　ｃｃ中
に懸濁し、次に炭末上パラジウムの存在下、６Ｘ１０５
　Ｐ＆の圧力下で室温において１時間木葉化する。触媒
の濾過後、水素化液を７０℃で３４．８ｃｃの塩化ヨウ
素（工２含量７０％）の摘部により直接ヨウ１化する。

反応媒脣乞更に４８時間７０℃でかきまぜる。室温まで
冷却後、トリヨードアミンを吸引濾過し、水で希釈した
重亜硫酸塩で洗浄し、次にオーブン中８０℃で乾燥する
。

収率＝８５％ ＴＬＯ溶離剤５　　Ｒｆ＝０．５ 溶離剤２　　Ｒｆ　＝　０．４５ ヨウ素線度＝９８％ 赤外スペクトルは購造と矛盾がない 塩化アセチル１６　ｃｃ　（０，２２４モル）ｆｆ：、
無水ツメ−チルアセトアミド１２０ｃｃ中’２　、４．
、６−トリヨード−５−アミノ−インフタルアミドから
なる懸濁液へ摘部する。

添加の進行中に温度が６５°Ｃまで上がる。出発原料の
完全な溶解後、アシル化生成物か徐々に沈殿する。沈殿
を吸引濾過し、水で、またアセトンで洗浄し、次にオー
ブン中７０°Ｃで１６時間乾燥する。

収率＝８９％ ヨウ素純度：　９８．５％ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　：　Ｑ、５ 浴離剤ａｎｃＬ３１０ｎ２ｏｎ（６０：４０）ｕｒ　＝
　０．６５赤外スペクトルは＃４造と矛盾せず ２．４．６−トリヨード−５−アセトアミド−インフタ
ルアミド１４ｇ（０，０２３モル）を、１Ｎ水酸化ナト
リウム４６　ＯＱＱ中に臭素２．３６００を添加するこ
とによりその場で調製した次亜臭素酸ナトリウムの溶液
に０゛′Ｃで加える。反応混合物欠室温で７２時間かき
まぜ、次に７０℃で５時間加熱する。反応生成物がゆっ
くり沈殿する。室温まで冷却後、生成物を吸引濾過し、
水洗し、オーブン中７０℃で乾燥する。

収率＝　５９．２チ 塩酸で沈殿させることにより第二生成物を得る。

全収率＝８１％ ヨウ素純度＝　９９．７係 ナトリウムメトキシドによる酸性度測定：１００．１％ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｔ　＝　０４６５赤外スペクトル
は購造と矛盾せず アセトアミドベンゼンの？Ｊｍ ＤＭＡＣｉ　Ｊ　ｃａ中２．４．６−）リョードー５−
アセトアミド−１，６−ジアミツベンゼン７．１１の懸
濁系へ３−８　ｃｃのＯＨ３００ＣＪを滴７Ｊ口する。

１６時間後、反応媒質から沈殿した生成物を吸引濾過し
、エーテルで、次に水で洗浄してＤＭＡＣおよび生じた
酢酸を除去する。

収率＝８３％ ヨウ素純度＝　９７．６％ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｒ＝０．２５ 溶離剤３　　Ｒｆ　＝　０．８４ 例３ ２．４．６−トリヨード−１　．３．５−トリアセトア
ミドベンゼン１０　、Ｆ　（０，０１６モル）２水１０
０　ｃｏと水醗化ナトリウムペレット４！Ｉからなる溶
液（４０℃）に浴かす。この反応媒質へり四ロプロパン
ー２，６−ジオール（１１ｃｃ　）を凋加する。かきま
ぜながら７０°Ｃで５時間反応させた後、生じた懸濁液
を濃縮乾固し、次にインプロピルアルコールにとる。沈
殿を濾過により分離し、次に水に溶解後Ｈ＋およびＯＨ
−樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ７７および７８）を通して
連続パーコレーションすることにより脱イオンにより精
製する。溶液を蒸発乾固すると、乾燥後白色物質が５２
％の収率で得られる。

ヨウ素純度＝９７％ ＴＬＯ浴離溶離削　Ｒｆ＝　０．５６および０．３８（
二つの異性体の存在） 質量分析（ＷＡＩ　：　質Ｍヒ−／　８５０　（ＭＨ”
）ＩＨＮ１ＪＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６　＋　Ｄ２０
）２ｓｌ−９０，２，４（ＯＯＯＨ３９Ｈ）ｍ　３．５
　（ＯＨ２−ＯＨ−ＯＨ２−ｉ５Ｈ）１３ａ　ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ）（化学シフトはテトラメチルシランに関して
ｐｐｍで表示） ２２−４　（ＯＨ３−（７，）ｙ５２−５５　（ＯＨ２
−Ｎ）　：６４−３（ＯＨ２−０）　ｔ　６９．７（Ｃ
Ｈ）　ｚ１０８．９−１１０゜５−１１１．８　（Ｃ！
−工）；０−Ｈ（１５０，２５）　；　肪０　（１６９
，２５）例　　４ ２．４．６１リヨードー１　．３．５−トリアセトアミ
ドベンゼン１２．９’ａ’、）ルエン４００ｃｃおよび
水酸化ナトリウムペレット１４．９’ｒ含む水７２ａａ
からなる二相系に溶解する。

硫酸水素テトラブチルアンモニウム１９．６ＪおＪ：ヒ
２　、２−ジメチル−４−ブロモメチル−１゜３−ジオ
キソラン２５　ｃｃを激しくかきまぜながら加える。８
０℃で８時間の反応後、生じた中間相およびトルエン相
をデカンテーションシ、酢酸エチルにとり、水で多数回
洗浄する。ＭｇＳＯ４上で有機相を乾燥後、物質を蒸発
乾固し、インゾ四ピルエーテルー石油エーテルにとり、
７．７ｇの結晶性生成物を得る。

収率：４１．５％ ヨウ素純度＝９９％ ＴＬＣ溶離剤６　　Ｒｆ　＝　０．７６〜０．７０〜０
．５６１ＨＮＭＲスペクトル（ＯＤＣＪ３） ｄｌ、１〜１−４　　（ＣＨ３−０−０Ｈ３１８Ｈ）２
ｇ１．９〜２．３　　（ＯＯＣ！Ｈ３９Ｈ）復雑な信号
３〜４−８　（ＯＨ２−ＯＨ−ＯＨ２１５Ｈ）次に上記
物質’ｌ　Ｈ”　Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ｌ　５樹脂５ｇ
の存在下で８０ｃｃのエタノールに溶かすことにより脱
保護する。６日間の反応後、樹脂を濾過し、溶液を濃縮
乾固し、その後油状生成物をエーテルにとり、次に濾過
する。

’Ｉ’ＬＯ＃離削３　　ｘｒ　＝　０．５６および０．
３８（二つの異性体） 収率＝７５％ ヨウ素純度＝　１００．９％ 例　　５ アミド〕ベンゼンの製造 ２．４．６−）リョードー１．３．５−トリア七ドアミ
ドベンゼン２　、！ｉ’　（３，２ミリモル）ヲ６０℃
で水２０　ｃｏおよび５Ｎ水酸化ナトリウム３．５ａｃ
Ｋ溶解する。次に温度を６時間のｌ１４Ｊ６０℃に保ち
つつｉ、４ｃｃのクロロプロパン−１，３１Ｆオ一ルχ
滴加する。

反応媒質を部分的に蒸発させ、次に０℃に４日間放置す
る。濾過後、生じた粗製物質をシラン化シリカ（メルク
６０）上水でそしてメタノールで順次溶離することによ
りクロマトグラフィーを行なう。

収率＝２２チ ヨウ素純度＝　９８．８％ ＴＬＯ溶離剤６　二つの異性体の存在 Ｒｆ　＝　０．５５および０．６８ 例　　６ ２．４．６−）リョードー１．３．５−トリアセトアミ
ドベンゼン１０９を、無水雰囲気下に、乾燥ＤＭＡ０２
０００ａ中水素化ナトリウム２．４６ｊｉの懸濁液へ加
える。１時間反応させた後、テトラヒドロピラニルエー
テルとして保護した２　−（２’−クロロエトキシ）エ
タノール３０，９！滴加する。

反応媒質を６０℃に１２時間保ち、次に蒸発乾固する。

生じた油をシリカカラム上で精製する（溶離剤ＯＨ２Ｃ
Ｌ　２／Ｍｅ　ＯＨ９５：　５　）。Ｒｆ　＝　０．６
２　、０．７０　、０．７７゜回収された油状生成物（
１９，６１りをメタノール中Ａｍｂｅｒｌｉｓｉｔ　１
５樹脂上の触媒作用により脱保護する。蒸発乾固後、生
成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかける（溶離剤
０Ｈ２Ｃｊ２　／Ｍθ０Ｈ９０：１０）。

収率＝４０チ ョウ素線度＝９９チ ＴＬＩＪ溶離剤６　三つの異性体 Ｒｆ＝０．２５−０．３５−０．４ ”ＨＭＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＩ）、、　＋　Ｄ２０
）２１１１．８および２−２（９Ｈ０ＯＯＨ３）；１１
　３．４　（ｏｎ２−ｏ−ａｎ２１２Ｈ）１！　　３．
７　（−Ｎ−ＯＨ２、−０Ｈ２０％　１２Ｈ）例　　７ 一ベンゼン ２−クロロ−エタノール６．４　ｃｏを、水１２０ａａ
　　中２．４．６−）リョードー１．３．５−）リアセ
トアミドベンゼン１０　ｇ（０，０１５９モル）および
５Ｎ水酸化ナトリウム２０ｃｃ　　からなる溶液へ滴加
する。

７０℃で２４時間の反応後、生じた沈殿を濾別し、氷−
水で洗浄し、オーブン中６０℃で一晩乾燥する。

収率＝６０％ ヨウ素純度＝９９％ ？ＬＯ溶離剤７　　ｎｔ　＝　０．４９〜０．５２溶離
剤２　　ｎｒ＝０．１２ １ＨＮＭＲスペクトＡＩ（ＤＭＳＯＤ６　＋　Ｄ２０　
）２ｆｉ　、　１．９および２．４　Ｃ９Ｈ０ＯＯＨ３
）１、分解わるし３−７　（ＯＨ２０Ｈ２＊　１２Ｈ）
例　　８ （ａ）２，４．６−トリヨード−３．５−ビス−〔Ｎ水
９１０　ｃｃ　およびＩＯＮ水酸化ナトリウム。

３００　ＱＣ中２．４．６−）リョードー６．５−ビス
（アセトアミド）アニリン７５ｇからなる溶液へ、１３
０　ｃｃ　のクロロプロパン゛−２，６−ジオールな７
０℃で滴加する。

７０℃で１２時間反応させた後、反応媒質を冷１１１、
、Ｑ塩酸の添加により中和し、カーボンブラックで脱色
する。溶液を蒸発乾固し、エタノールにとり、塩を濾別
し、そして物質ｙ１−濃縮乾固して２２３Ｉの油状物を
得る。前記油状物をシラン化シリカ（メルク〕上、水で
、次に９：１から５＝５の水／メタノール勾配で溶離す
ることによりりνマトグラフイーで精製する。

収率＝７２％ ＴＬＯ溶離剤７　二つの異性体 Ｒｔ　＝　０．４５および０．５１ ヨウ素純度＝　１０２．２％ （ｂ）　２　ｊ　４　、６−トリヨード−１（メトキシ
アセト塩化メトキシ酢ｍ６０ａａを無水雰囲気下に、無
水ＤＭＡ０３５　Ｑ　ｃｃ中（ａ）に記載の生成物４０
Ｉの溶液へ滴加する。

反応混合物を６０℃で３時間反応させ、次に濃縮乾固す
る。

残留物をジクロロメタンにとる。有機相を水で繰り返し
洗浄し、次に蒸発乾固する。得られた油状物をメタノー
ル５００　ｃｃおよび５Ｎ水酸化ナトリウム５０　ｃｃ
中に溶かす。

室温に一晩放置後、溶液を蒸発乾固する。得られた物質
ナシラン化シリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤Ｈ２
０）およびＨ＋およびＯＨ−樹月ａ上での脱イオンによ
り精製する。

収率；５５％ ナトリウムメトキシドを用いる酸測定＝　１０５％ヨウ
素純素線９９．２％ ＴＬＯ溶離剤７　二つの異性体 Ｒｆ　＝　０．５９および０．４２ ”ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ＋　Ｄ２０　）２ｓｌ
、７５、２．３　（０ＯＯＨ３，９Ｈ）ｍ　　３．２〜
３．６　　（０Ｈ２−ＯＨ−ＯＨ２ｉｏＨ）ｓ　　５−
５　　（０ＯＨ３３Ｈ） ８　４　（ＯＨ２−００１ｉ３２Ｈ） 例　　９ ゼンの製造 Ｏ−アセチル化乳酸塩化物１００＃Ｙ無水ＤＭＡ０４０
０　ｃｃ中２．４．６−）リョードー３，５−ビスＣＭ
−＜２．５−ジヒドロキシグロピル）アセトアミドコア
ニリン４５ｇの溶液にゆっくり加える。５０℃で１６時
間反応後、溶液を濃縮乾固し、次にジクロロメタンにと
る。有機相を重炭酸化水で三回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、カーｆｆノブラックで脱色し、濃縮乾固
する。

油状残留物をＭｅＯＨ５Ｑ　Ｑ　ｏａおよび５Ｎ水酸化
ナトリウム６０　ｃｃに室温で１２時間とる。この溶液
を蒸発乾固して油状物を得、これをシリカ上のクロマト
グラフィーにより精製しく０Ｈ２ＣＪ２／Ｍｅ　ＯＨ勾
配８：２）そしてＨ＋およびＯＨ−樹脂上で脱イオンす
る。

収率＝２１％ ヨウ素純度＝　１００．２％ ’ｌ’Ｌｏ　ｍ層剤７　二つの異性体 Ｒｆ　＝　Ｑ、ろ１および０．２０ ＩＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６　＋　Ｄ２０　）
６１−４　（０Ｈｓ−０３Ｈ）　＊ ２ｍ　１−７５．２．２　（０ＯＯＨ３，９Ｈ）；ｍ　
３．３　（ＯＨ２−Ｇ）Ｉ−ｆＪ（２ｉ　１Ｈ）。

例１０ 無水ＤＭＡ０１１　Ｏａｃ中メトキシ酢酸塩化物０．４
６８モルの溶液を無水ＤＭＡ０８Ｑ　ｃｃおよびピリジ
ン３５　ｃｃ　　中に溶かした６、５−ジアミノニトロ
ベンゼン〔シー−ニッチ拳テニー（Ｇ、　Ｈ。

ＤＨＮＮＹ　）等、ｏｏｘｘ、：ｒ、Ｍｅｄ、　１９７
６１９　（３）　４２６〕３０．９　（０，１９５モ／
Ｌ／）からなる溶液へ０℃で摘部する。

反応媒質を室温に２時間保ち、次に濾過する。

沈殿ヲ水で、次にエタノールで洗浄する。得られた物質
を真空で４０℃で乾燥シ５５　Ｎの生成物を得る。

収率＝９５チ ＴＩ＋Ｏ溶離剤２　　Ｒで＝０．４７ 上記（、）で得た化合物２０．９％−１６Ｘ１０５Ｐ＆
の水素圧下に炭末上パラジウムの存在下で酢酸１００ａ
ａ　中８０℃において還元する。触媒を濾別後、酢酸溶
液を水５００　ｃｃで希釈し、これに濃塩醐１８ｃｃｆ
ｊｔ加え、続いて７０％塩化ヨウ素５９．５ｃｃ　　を
加える。

５時間反応させた後、沈殿欠吸引濾過し、重亜硫酸塩水
で洗浄し、次にオープン中７０℃で１６時間真空乾燥す
る。

収率＝８０％ ＴＩ、Ｏ溶離剤２　　Ｒｆ＝０．５ 溶離剤３　　Ｒｆ＝０．７０ ヨウ素純度＝　９８．８％ 乾燥ＤＭＡ０１００　ｃｃ中に溶かしたメトキシ酢酸塩
化物０．０５４モルを無水ＤＭＡ０１２５　ｃｃに溶か
したλ、４．６−）リョードー６，５−ビス〔メトキシ
アセトアミドコアニリン２３　ｇ（０，０３６モル）の
溶液へゆっくり加える。反応乞０　’Ｃで１時間進行さ
せ、次に氷水の添加により処理する。

吸引濾過し、水洗し、４０℃でオープン中真空乾燥した
後、得られた物質乞回収する： 収率＝７０％ ’Ｉ’ＬＯ溶離剤２Ｒｔ　＝　０．３５溶離剤３　　：
ａｒ　＝　０．７０ ヨ・つ素線度＝　９８．８％ １ＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＩ＋、、　）ａ　　３
．５　　（０（ＩＨ３、９Ｈ）ａ　　４−５　　（０Ｏ
ＯＨ２−０６Ｋ　）３ｇ　　　Ｂ、４５　　９．３　　
１０　　〔ＮＨＯＯ、ろＨ）Ｄ２０で消失。

例１１ ２．４．６−１−リョードー１．３．５−トリス（メト
キシアミド）ベンゼン２，５２　（２，８Ｘ１０−３モ
ル）を７０°Ｃで水２４　ｃｃおよび水酸化ナトリウム
１１に溶かす。

クロロプロパン−２，３−ジオール０．０１モルケゆっ
くり加え、反応物を７０℃に２．５時間保つ。

反応媒質ン蒸発乾固し、その後このものを無水エタノー
ルにとる。無機塩を濾別する。溶液を蒸発乾固後、生成
物をシラン化シリカ上のり四マドグラフィー（溶離剤：
水／メタノール）により精製する。

収率＝５５％ Ｔ１．Ｏ溶離剤２　　Ｒｔ　＝　０．６７溶離剤６　二
つの異性体 ｎｔ　＝　０．２０および０．４７ ヨウ素純度＝９９％ 例１２ ２．４．６−）　　　リ　　ョ　−　　ド°　−１，３
，５−）　　　リ　　ス〔メトキシアセトアミド〕ベン
ゼン２ＩＩ（２，８Ｘ１０−３モル）ｙ！−水’１４　
ｃｃおよび水酸化ナトリウム１１１に溶かす。２−クロ
ロ−エタノールｏ、ｏ　ｉモルを摘部する。７０℃で２
時間加熱後、ガムが現われたことがわかった。これを濾
別し、無水エタノールにとり無機塩を除失する。次に生
成物暑シラン化シリカ上で精製する（溶離剤：水／メタ
ノール〕。

収率＝５０チ ヨウ素純度＝　９９．６％ ＴＬＯ溶離剤２　二つの異性体　ｎｔ　＝　０．１８　
、０．２５溶離剤６　四つの異性体　Ｒｔ＝０−２５〜
０．２７０．６６〜０．４０ ＩＨＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６）Ｅ’　３．３　
（００Ｈｓ　　ｅ　９Ｈ）ｍ　３．５〜３−９　（−〇
−０Ｈ２−Ｏｌ０Ｈ２ＧＨ２１８１例１６　　　　　　
　　。

無水ＤＭＡ０１００ｒ！Ｌｌ中０−アセチル化り一乳酸
塩化物０・２６モルの溶液を、ＤＭＡ０５０ｄおよびト
リエチルアミン３０ｄ中に溶解３．５−シアミノニド四
ベンゼン１５．３　、Ｆ　（０，１モル）　’＆含ｔｒ
溶液へ０℃で摘部する。温度ｔ１．５時間約時間項に保
ち、その後反応媒質を室温まで温める。Ｋｔ、Ｎ塩酸塩
を濾過し、溶液を水中に注ぐ。吸引濾過後、生成物を酢
酸エチル−石油エーテル（４：１）から再結晶する。全
収率は６０％である。

ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　＝　０．６　ＯＮＭＲ（０Ｄ
（Ｊ３　）　：　１・５〜１．６（ｄ６Ｈ）；２．２Ｃ
ｓ　６Ｈ）　：　５．１　（ｑ　２Ｈ）　；８．１　（
ｍ　２Ｈ）　ｓ　９　（ｍ　１Ｈ）。

造 １−ニトロ−６，５−ビス（２−アセトキシプロピオニ
ルアミド）ベンゼン７．６ｇ（２Ｘ１０−２モル）をＰ
ＣＬ１０存在下４Ｘ１０５Ｐａの水素圧下に７５ｍＪの
メタノール゛中室温において５時間の間還元する。触媒
濾別後、還元溶液’ｆ２５０ｍＡ’のＨ２Ｏで希釈し、
ａｃｊ３ｍで酸性にし、次に６５℃で加熱する。７０％
塩化ヨウ素溶液１２ゴを加えることによりヨウ素化を行
なう。ヨード誘導体が沈殿する。吸引濾過し水できれい
にした後に、３Ｆの生成物を得る。

収率＝２０チ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　＝　０．６５ヨウ素滴定：純
度９９．５チ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１．４〜ｉ、５　（（１６Ｈ）；
２−０５　（ｓ　６Ｈ）４　（幅広い信号　２Ｈ）；５
−２　　（ｑ　　２Ｈ）；　　１０　　（ｍ　　２Ｈ）
。

ＤＭＡ０−ジオキサン（３：２）混谷物５１１Ｌｌ中メ
トキシ酢酸塩化物０．００５モルの溶液に、２〜５℃で
２．２．９（０，００３モル）の２．４．６−）リョー
ドー３，５−ビス−（２−アセトキシプロピオンアミド
）アニリンを加える。

室温で２４時間かきまぜ後、溶液を蒸発し、油状物をエ
チルエーテルおよびアセトンから結晶化させる。

収率〜３３チ ョウ素滴足：純度　９９．５％ ＴＬＯ（ＴＨＦ　８０　／　０Ｈ（Ｊ３２０　）　Ｒｆ
　〜０−８５ＨＭＲ（ＤＭＳＯ＋０ＤＣＪ３）ｉ・６（
ａ＊６ａ）；２”２（ｓｔ　６Ｈ）〜３．６（ｓ　３Ｈ
）；４．１（８２Ｈ）；５．４Ｃｍ　２Ｈ）；９．３〜
９．８　　（ｍ　３Ｈ）。

２．４．６−トリヨード−１−（メトキシアセトアミド
）−３，５−ビス−（２−アセトキシプロピオンアミド
）ベンゼン１９．９’ＹＩ　Ｎ＊酸化ナトリウム１０１
１Ｌｌの存在下メタノール１２５ｄに溶かす。

室温で３時間後、反応が完了する。溶液濾過し、蒸発し
、そして生成物をイオン交換樹脂上での脱イオン後ジオ
キサンから結晶化させる。

収率〜２５チ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　＝　０．３０ヨウ素滴定：純
度　９６％ ワ ｌＨＮＭＲ（１Ｍ８０）　ｉ、４〜１．ヰ（（１，６Ｈ
）　；３−５（ｓ、３Ｈ）　；４．ｉ　（ｍ、４Ｈ）　
Ｉ５．５（ｍｅ２Ｈ）；９．７〜１０（ｍ、３Ｈ）。

例１４ ゾロピオンアミド）−３，５−ビス（メトキシアＤＭＡ
０１０　ｃａ中０−アセチル化り一乳酸塩化物０．０３
モルの新しく調製した溶液を、ＤＭＡ０１０ｃｏ　中に
溶解した２、４．６−１リヨードー３゜５−ｒスー（メ
トキシアセトアミド）アニリン６．５１ｉ（０，０１モ
ル）を含む溶液へ０℃で摘部する。添加時に熱効果が現
われ、その後反応物を１２時間かきまぜるが、この間反
応媒質を室温まで戻るままとする。反応媒質をア七トン
１容とエーテル６容で希釈後納晶化する。

収率＝７１％（５Ｉ） ヨウ素滴定：純度　９５チ ＴＬＯ？Ｗ離剤テト離削ドロフラン／　０ＨＣＡ３（８
０：２０） Ｒｆ＝０．７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　１．５〜１．６（ｄ、３Ｈ）：２
．２（ｓｗ　３Ｈ）　＃３−５（ｓｐ６Ｈ）；４−１　
（ａ、４Ｈ）〜５−３（ｍ、ＩＨ）；１０−１〜１１０
−３（，３Ｈ）。

２．４．６−）リョードー１−（２−アセトキシプロピ
オンアミド）−３，５−ビス−（メトキシアセト７ｔト
ノベンゼア　５．５１　’ｒ：　Ｋ２Ｏ０３０−５ｆｌ
の存在下２５ｍｇのメタノールに溶かす。室温で６時間
かきまぜた後、反応媒質なｌ濾過し、濾液を蒸発させて
油状物を得る。このものをジオキサンから結晶化させる
。

収率＝２９％ ＴＬＯｍｌｌｉ剤２　　Ｒｆ　＝　０．３５ＨＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ）　１．４〜１．５（ｄｅ３Ｈ）；３．５（ｓ＃
６Ｈ）；４（ｍ、５Ｈ）　；ｓ、６（ｍ、　ＩＨ）　；
９９−９（，３Ｈ）。

例１５ ２．４．６−トリヨード−６．５−ビス［Ｎ−（２，３
−ジヒドロキシプロピル）アセトアミ門アニリン４．５
１１を、無水酢酸５．８５　ｃｃおよび無水の酢酸５０
　ｃｃからなる溶液に８０℃で加える。

反応を濃硫酸０−５　ｏｃの添加により触媒し、次に８
０℃にゾ２時間保つ。反応混合物を冷却し、２０　ｃｃ
の水で加水分解し、次に濃縮乾固する。

得られたエステルをメタノール４０ｃｃと１ＯＮ水酸化
ナトリウム５　ｃｃ　　の添加により直接ケン化する。

鑓縮乾固俊、生成物を水にとり、シラン化シリカ上のク
ロマトグラフィー（溶融：　Ｈ２Ｏ）により精製する。

収率＝６７チ ＴＬＯ溶離剤７　　ｘｔ　＝　０．３２↓ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯＤ６ン：３ｓ、１−８　２−１　２−２　　（９
Ｈ。

ｏｏｃｎ３）　；ｍ、３．４−３．９（１０Ｈ。

ａＨ２ｏｎ）；ａ、４．５（４Ｈ，ＯＨ）；ａ。

１０．１　（ＩＨ，１１ｉＨ）。

４・５および１０．ｌｐｐｍのピークはＤ２ｏテ消失。

例１６ １．３−ビス−〔Ｎ　−（２、４、６−ト　　リョード
）プロパンの製造 ２．４．６−）リョードー５−アセトアミド−１，３−
ジアミノベンゼン（例２　ｅ　）　５１　’を無水ＤＭ
Ｆ１００　ｏｃ中水酸化ナトリウム（５０％）０．５Ｉ
の懸濁液へ至温で加える。

音素下に５０℃で１４時間後、０．５ｃｃノ１．３−ジ
ブロモプロパンを滴ＤＯする。反応’ｋ　５０　’Ｃで
一晩進めた後、反応混合物ン濃縮乾固し、次て水にとる
。

濾過後、生成物をカラムクロマトグラフィー（シＩＪ　
力）　（溶離剤：エーテル−メタノール９５：５）によ
り精製し、２．５．９のクリーム色をした生成物を収率
５８％で得る。

ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　＝　Ｑ、７１ヨウ素綿匹＝９
８％ ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯＩ）６）　８．１−７５（６ＨＯ
ＯＯＨ３）ｍ、２（２ａ　Ｇ−ＯＨ２−リ；ｍ　５Ａ−
５，７（４Ｈ０Ｈ２−０−ＯＨ２）；ａ、５．４（８Ｈ
ＩＨ２）。

（搬で得た化合物２　Ｊ　（０，００１７８モル）を無
水の酢酸１０ｃｃおよび無水酢ｍ１．１４ＱＱからなる
溶液（８０℃において窒素雰囲気下）に加える。

３滴の３５％硫酸の添加後、反応を１！２時間８０℃で
進行させ、その後、反応媒質を冷却し、水２０　ｃｃの
添加により加水分解する。トネ過後、生成物を水酸化ナ
トリウムに溶解し、カーボンブラックで脱色し、ＰＨ１
で沈殿させることにより精製する。

収率＝５０％ ヨウ素純度＝　９７．５％ ＴＬＯ溶離剤２　　Ｒｆ　＝　０．２４”ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯＤ６）　：　Ｉｆｌ、　ｉ　、　２（２Ｈ０−０
Ｈ２−０）　、＋２ｇ、１．７および２（１８Ｈ０ＯＣ
Ｈ３）；ｍ　３−６（４Ｈ０Ｈ２−０−ＯＨ２）；ｍ　
１０（６ＨＮＨ−００゜ プロパンの製造 （ロ）で得た化合物３．９ＹＩ　Ｍ水酸化ナトリウム２
４　ｃｏに溶かす。

クロロプロパン−２，６−ジオール２．８ｃｃおよび１
Ｎ水酸化ナトリウム１０ｃｃ１にゆっくりかつ同時に反
応媒質へ７０℃で加える。

７０℃で１２時間反応後、反応混合物をカーボンブラン
クで脱色し、ｐ）（７！で中性にし、蒸発乾固し、メタ
ノールにとる。無機塩を１濾別し、生成物をシラン化シ
リカ上水そしてメタノールで順次溶離することにより精
製し、生成物１．２ｇを６６チの収率で得る。

ヨウ素純度＝　９８．１％ ＴＩ、Ｏ溶離剤：　ＭｅＯＨ／ｒｊｌＦ−Ｍｌ　”ｆ”
／　”ｓ　＃　”２０（２８チ　）（１５：３０：１０
） Ｒｔ　＝　０，５　０〜０．６４　。

本発明に係る化合物は滅菌時に高度に安定であることが
わかった。従って１２１°Ｃで１０分間にわたり処理し
たとき例６．８および９で得た化合物は何ら変化を示さ
ない。

本発明化合物の有用性の証拠を提供する試験結果を下に
示す。

１）神経毒性 ホリー（ＨＯＬＥＹンおよびマクコルミック（ＭＣＣＯ
ＲＭ工ＯＫ）により、「意識のあるマウスにおける薬物
の脳内注射により生ずる薬理効果（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｂ
ｙｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｄｒｕｇｓ　ｉｎ　ｔｈｅｃｏｎｓｃｉｏｕｓ　
ｍｏｕｓｅ）Ｊ　、　ＥＲ工Ｔ、Ｊ、ＰＨＡＲＭＡＯＯ
Ｌ、、１２．２（１９５７）に発表された技術に従って
脳内投与によりスイスＯＦ１　株の雌マウス（体重２０
ｇ）で化合物の急性毒性を測定した。

１投薬量レベル当り５匹の動物を使用する。投与体積は
０．０５　ｃｃ　、　０．０７　ｃｃおよび０．１０ｃ
ｃ／マウス、即ち２．５．３．５Ｓよび５ｃｃ／ＫｆＩ
（遅い注射速度）である。

投与後７日に毒性（ＬＤ５ｏ　）　’ｒ：記録する。

２）浸透圧濃度 モスモル／　Ｋｐで表わされる浸透圧濃度を１１ＳＫＫ
　−０８型の浸透圧計を用い凝固点降下法で測定する。

得られた結果ケ下記の表に示すが、表には化合物の溶解
性も示しである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） および ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中： Ｒ＿１、Ｒ′＿１およびＲ″＿１は水素原子、Ｃ＿１＿
   〜＿４アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿４ヒドロキシアルキル
   基、Ｃ＿１＿〜＿６ポリヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿４ヒドロキシアルキ
   ル基、およびＣ＿１＿〜＿４ヒドロキシアルコキシ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルキル基から独立して選ばれ、Ｒ＿２、
   Ｒ′＿２およびＲ″＿２は式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中、Ｒ＿５はＣ＿１＿〜＿４アルキル基、
   Ｃ＿１＿〜＿４ヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６
   ポリヒド ロキシアルキル基およびＣ＿１＿〜＿４アルコキシ−Ｃ
   ＿１＿〜＿４アルキル基から選ばれる） を有するアシル基から独立して選ばれ、 Ｒ＿３は式−ＣＯ−Ｒ＿６−ＣＯ−（式中、Ｒ＿６は単
   結合、Ｃ＿１＿〜＿４アルキレン基、Ｃ＿１＿〜＿４ヒ
   ドロキシアルキレン基、Ｃ＿１＿〜＿４ポリヒドロキシ
   アルキレン基およびＣ＿１＿〜＿４アルコキシ−Ｃ＿１
   ＿〜＿４アルキレン基から選ばれる）を有するジアシル
   基から選ばれる基であり、 Ｒ＿４は式−ＣＨ＿２−Ｒ＿６−ＣＨ＿２−（式中、Ｒ
   ＿６は上記の意味をもつ）を有する基から選ばれる基で
   ある〕を有する化合物から選ばれる化合物。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ′＿１、Ｒ＿２およびＲ′＿２は特
   許請求の範囲第１項に示された意味をもつ）を有する特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ′） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は特許請求の範囲第１項で
   定義した意味をもつ）を有する特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
4. （４）式 I （各窒素原子の置換基の少なくとも一つは
   ヒドロキシおよびアルコキシから選ばれる少なくとも一
   つの基を有する基である）を有する特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
5. （５）Ｒ＿１、Ｒ′＿１およびＲ″＿１がＣ＿１＿〜＿
   ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ＿１＿〜＿６ポリヒドロキ
   シアルキル基、およびＣ＿１＿〜＿４ヒドロキシアルコ
   キシ−Ｃ＿１＿〜＿４アルキル基から独立して選ばれる
   特許請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス〔
   Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセトアミド〕
   ベンゼン、２，４，６−トリヨード−１（メトキシアセ
   トアミド）−３，５−ビス〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキ
   シプロピル）アセトアミド〕ベンゼン、２，４，６−ト
   リヨード−１−（２−ヒドロキシプロピオニル−アミノ
   ）−３，５−ビス〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
   ル）アセトアミド〕ベンゼン、および２，４，６−トリ
   ヨード−１−アセトアミド−３，５〔Ｎ−（２，３−ジ
   ヒドロキシプロピル）アセトアミド〕ベンゼンから選ば
   れる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）特許請求の範囲第１項から第６項のいずれか１項
   に記載された少なくとも一つの化合物を含むことを特徴
   とするＸ−線造影剤。
8. （８）化合物または化合物群の水溶液からなる特許請求
   の範囲第７項記載のＸ−線造影剤。
9. （９）特許請求の範囲第１項に定義された式（ I ）を
   有する化合物の製造法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ′＿１、Ｒ″＿１、Ｒ′＿２およびＲ″＿２
   は前に定義した意味を有するかまたはヒドロキシ基を保
   護した対応する基である）を有する化合物および式▲数
   式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ′＿１およびＲ′＿２は前に定義した意味を
   有するか、またはヒドロキシ基を保護した対応する基で
   ある）を有する化合物から選ばれる化合物をアシル化剤
   Ｒ＿５−ＣＯ−Ｚ（式中、Ｚは塩化物残基および−Ｏ−
   ＣＯ−Ｒ＿５から選ばれる）でアシル化してそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）および▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） を有する化合物を得、そして必要に応じ、その後ヒドロ
   キシ基を脱保護し、そして（または）アルキル化剤Ｒ＿
   １Ｚ′（式中、Ｒ＿１は前に定義した通りであるが、水
   素以外の基であり、Ｚ′はハロゲンのような動き易い基
   である）でアルキル化して式（ I ）または（ I ａ）の
   化合物を得ることを特徴とする上記方法。
10. （１０）式（III）および（IV）の化合物を式：▲数式
    、化学式、表等があります▼（Ｖ）および▲数式、化学
    式、表等があります▼（VI） を有する対応ベンズアミドからホフマン型の転位反応に
    よつて得る特許請求の範囲第９項記載の方法。