CN85107303A

CN85107303A - 碘代三氨基苯化合物的制备方法

Info

Publication number: CN85107303A
Application number: CN198585107303A
Authority: CN
Inventors: 马塞·杜加斯特·茨里亨; 多米尼克·麦伊尔; 迈克尔·古莱蒙特; 简·拉特罗; 布鲁诺·伯尼马英
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-10-07
Publication date: 1986-03-10
Also published as: ZA857277B; FI853854A0; FR2571367B1; NO853953L; HUT39718A; DK459585D0; DD238970A5; EP0177414A1; GR852421B; AU4720085A; ES8604858A1; DK459585A; JPS6191161A; IL76354A0; ES547411A0; FI853854L; FR2571367A1; KR860003202A

Abstract

本发明是关于非离子的碘代三氨基苯化合物的制备方法。

该类化合物用作X射线造影剂。

Description

本发明是关于用作X射线造影剂的化合物。

长期以来人们将碘代苯化合物用作X射线造影剂，在该碘代苯化合物的苯核上含有多个碘原子，通常，每个苯核上含有三个碘原子，并且含有其他取代基团。所说的其他取代基团是药理学上可接受的基团，以容许人或动物服用该化合物。通常，选择这种取代基团：一方面，为了能服用这些化合物的水溶液，要使该化合物在水溶液中，具有足够的水溶性；另一方面，要使该化合物具有为人体能足以耐受的性能。

为了这个目的，人们一直在设想采用非离子结构，就是含有非离子取代基团的碘代苯衍生物。

所以，法国专利FR-A-2053037介绍了含有至少一个N-羟烷基和至少两个羟基的氨基甲酰基碘代苯化合物。

作为这类化合物的例子如甲泛影酰胺，然而，人们已经发现这种化合物不够稳定。

本发明是企图提供新的非离子化合物，该化合物是易于被人体耐受的，在水溶液中稳定性高，并且，容易制得，价格低廉。

因此，本发明选自化合物I：

其中，R₁、R₁′和R₁″是分别选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4多羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟烷基和C_1-4羟烷氧基C_1-4烷基；R₂、R₂′和R₂″是分别选自

-R₅式的酰基，其中R₅是选自C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-6多羟烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基。

R₁、R₁′和R₁″的实例包括：-H、-CH₃、-CH₂-CH₂-OH、-CH₂-CHOH-CH₂OH、CH₂-C(CH₂OH)₃、-CH₂-CHOH-CH₂OCH₃、-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂OH、-CH₂(CH₂OH)₂。

R₂、R₂′和R₂″的实例包括：-CO-CH₂、-CO-CH₂OCH₂、-CO-CHOH-CH₃、-CO-CH₂OH、-CO-CH₂-CHOH-CH₂OH、-CO-CHOH-CH₂OH、-CO-CR-(CH₂OH)₂、葡萄糖基、-CO-C(CH₂OH)₂-CH₂

为易于合成，优先选用的式(I)化合物是由式(Ia)表示的化合物：

尤其是由式(Ia′)表示的对称化合物：

其中，R₁、R₁′、R₂和R₂′为如上所述的基团。

另一方面，考虑其特性，另一优先选用的式(I)化合物是各氮原子的取代基团中，至少有一个是含有至少一个羟基或者烷氧基的化合物。

通常，可以通过酰基化作用制备化合物(I)，用酰基化试剂R₅-CO-Z(其中Z为氯化物残基或-O-CO-R₅)，将选自式(III)、(IV)的化合物进行酰基化：

其中R₁′、R₁″、R₂′和R₂″为如上所述的基团以及相应的基团，其中的羟基是受保护的；化合物(IV)：

其中R₁′和R₂′为如上所述的基团以及相应的基团，其中的羟基是受保护的；分别生成化合物(Ib)和化合物(Ic)：

和

如有必要，继续反应之后，解除羟基保护，和/或用烷基化剂R₁-Z′(其中R₁为除了氢以外，如上述所定义的基团，Z′为活泼基团如卤素)进行烷基化作用，生成化合物(I)或者化合物(Ia)。

所用的酰基化剂为酰基氯或者酸酐，受保护的R₂基团的任何羟基。该反应在无水介质中、在有选择的极性溶剂内进行，根据采用的试剂不同，反应温度最好在-10℃～100℃之间。

烷基化试剂包括氯代、溴代或者碘代衍生物。烷基化反应可以在有碱如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaH、MeONa存在的水溶液或者有机溶剂中进行。有选择的多羟烷基、R₁基作为母体基团〔(环氧乙烷基(oxiyan)或者不饱和的烃基如丙烯基，然后被氧化成多羟烷基〕。该反应也可以在催化剂作用下，通过相转移进行。

这样的羟基还可以以酯基、缩醛基或醚基的形式进行保护。保护时，当烷基化反应之后，使羟基解除保护。

需要注意的是，本发明的方法可以采用价格低廉的亲水试剂，如氯丙烷-2，3-二醇或者3-氯-1，2-环氧丙烷。另外，就对称化合物(化合物Ia′)而言，在合成的最后阶段，通过三烷基化加入这种试剂，这样，就克服了亲水化合物的纯化问题。

由相应的苯甲酰胺类化合物(V)和(VI)，通过霍夫曼(Hofmann)型分子重排，可分别得到氨基化合物(III)和(IV)：

和

用于这个反应较好的试剂如下：次溴酸钠、次氯酸钠、甲醇溴钠、四乙酸铅。由于苯甲酰胺官能团邻位两个碘原子对苯甲酰胺基产生位阻效应，从而限制了在这一反应中常常形成的杂质，尤其是环上的附加卤化反应和异氰酸酯基团的二聚作用，这样，就使生成的碘代胺的产量极高(＞90％)。

由三碘代芳香酸氯化物、无碘苯甲酸酯或者间苯二酯、二硝基苯甲酸或者硝基间苯二甲酸，通过普通的反应，可以得到苯甲酰胺(V)和(VI)。

尤其可由化合物(VII)得到化合物(V)：

将上述化合物(VIII)转变成酰基氯(IX)：将化合物(IX)转变成苯甲酰胺(X)：将化合物(X)酰基化，生成苯甲酰胺(XI)：

将化合物(XI)烷基化，生成苯甲酰胺(V)。

含有两个相同取代基团的(V)式的苯甲酰胺，也就是具有式(Va)的苯甲酰胺：

式(Va)可由化合物(XII)得到：

通过将化合物(XII)还原，得到化合物(XIII)：将化合物(XIII)碘代化，生成化合物(XIV)：

将化合物(XIV)酰基化，生成化合物(XV)：

最后，将式(VI)化合物选择性烷基化，生成化合物(Va)。

由5-硝基间苯三甲酸可以得到苯甲酰胺(VI)，其方法是，将二甲酸酯化得二甲酯，将所说的酯转变成5-硝基间苯二甲酰胺，再将其还原成5-氨基间苯二甲酰胺，将生成的化合物碘代化，将生成的碘化合物酰基化，生成化合物(XVI)：最后，进行选择性烷基化。

而且，由3，5-二氨基-1-硝基苯可以得到氨基化合物(IIa)，其方法是，将化合物(XVII)酰基化：将化合物(XVII)还原，生成相应的胺化合物(XVII)：

最后，进行碘代化反应。

同样，由3，5-二硝基苯胺可以得到氨基化合物(IV)，其方法是，将3，5-二硝基苯胺酰基化，生成化合物(XIX)：将化合物(XIX)还原，生成化合物二胺(XX)：

将化合物(XX)碘代化，最后，进行选择性烷基化反应。

X射线造影剂至少含有一个式(I)化合物。

该造影剂可用于人和动物的X射线诊断。

从药理上考虑，本发明可取的造影剂是含有该化合物的水溶液。

通常，每100毫升该水溶液中，该化合物的总含量为5～100克，该溶液的注射量可在1～1000毫升内变化。

该配方可通过常用于碘代非离子造影剂的途径给药，一般是蛛网膜下腔给药或通过肠胃外途径(静脉内、动脉内等等)给药。

根据本发明，列举的配方实施例如下：配方：

实施例3的化合物…………………………………… 50克

制备注射剂用水，取足够的量……………………100毫升

以下实施例用以说明制备本发明的化合物。

所述实施例中，化合物的特征用在硅胶60F 254(Merck)上测定的薄层色谱来表示，应用的洗脱剂有：

洗脱剂1 甲醇/二氯甲烷(2∶3)

洗脱剂2 甲苯/甲基乙基酮/甲酸(60∶25∶25)

洗脱剂3 氯仿/甲酯/NH₄OH(6∶4∶0.1)

洗脱剂4 二噁烷/水/NH₄OH(90∶10∶10)

洗脱剂5 乙酸乙酯/异丙醇/NH₄OH(55∶35∶20)

洗脱剂6 二氯甲烷/甲醇(90∶10)

洗脱剂7 二氯甲烷/甲醇(80∶20)

洗脱剂8 丁醇/水/乙酸(50∶25∶11)

实施例中，用60兆赫兹的Varian仪器记录¹H核磁共振光谱。

采用四甲基硅烷作为内标物来测定化学位移，其化学位移是用ppm表示的。实施例1

2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯的制备方法一)

a)甲基3，5-二硝基苯甲酸酯的制备

向214克(1摩尔)3，5-二硝基苯甲酸在930毫升无水甲醇的悬浮液中滴加9毫升浓硫酸。然后，将反应混合物加热到70℃，保持15小时，将结晶的甲基酯滤出，然后，用少量甲醇洗涤(产率：84％)。

熔点＝112℃(文献：113℃)

薄层色谱：洗脱液1比移值＝0.87

b)3，5-二硝基苯甲酰胺的制备

将113克(0.53摩尔)甲基3，5-二硝基苯甲酸酯溶于225毫升CHCl₃中，加入565毫升28％的氨水。将两相在室温下搅拌过夜，将从反应介质中沉积的酰胺滤出，然后，用水洗涤(产率：82％)。

熔点＝182℃(文献：183℃)

薄层色谱：洗脱液2比移值＝0.6

c)3，5-二氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰胺的制备

将15克(0.0284摩尔)3，5-二硝基苯甲酰胺和0.1克5％钯/活性炭悬浮于装有125毫升甲醇的高压釜内，在压力为3×10⁵帕、温度为70℃的条件下将悬浮液氢化。滤出催化剂后，将生成的溶液加到由125毫升水和18毫升浓盐酸组成的混合溶液中。然后，在60℃下，将46毫升氯化碘(碘含量：70％)滴进。在室温下，经终夜静置后，滤出沉积物，用水洗涤，然后用亚硫酸氢盐溶液洗涤，最后再用水洗涤(产率：91％)。

碘纯度：100.4％

熔点＞300℃(分解)

薄层色谱：洗脱液四氢呋喃比移值＝0.92

洗脱液2比移值＝0.48

¹H核磁共振光谱(DMSO-D₆)5.9，S(NH₂，4H)

2s 7.3-7.5(2H CONH₂)，

用D₂O洗脱消失。

d)3，5-二(N-乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯甲

酰胺的制备

将41克(0.0775摩尔)3，5-二氨基-2，4，6-三碘代苯甲酰胺加到100毫升乙酸和25毫升乙酸酐的溶液中(80℃)。滴加2.2毫升浓硫酸，将反应混合物加热到110℃。在反应10分钟以后，将悬浮液冷却到室温，然后，将其放进100毫升水中。将生成的沉积物滤出，重新溶解在2N氢氧化钠水溶液中。用炭黑将该溶液脱色后，用稀盐酸调至酸性。

3，5-二(N-乙酰氨基)-2，4，-6-三碘代苯甲酰胺立即沉积出来。当过滤后，将该产物用水洗涤，并且，在80℃下干燥(产率： 84％)。

碘纯度：96％

薄层色谱：洗脱液四氢呋喃比移值＝0.56

e)3，5-二(N-乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯胺

的制备

在0℃下，将20克(0.0326摩尔)3，5-二(N-乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯甲酰胺溶解于新配制的次溴酸钠溶液中(由250毫升水，6.5克氢氧化钠和1.9毫升溴配制而成)。在室温下，将反应混合物搅拌半小时，然后，加热到70℃，保持5小时。

在室温下静置过夜后，将生成的沉积物滤出，并用水洗涤。产率：90％。

碘纯度：99％

薄层色谱：洗脱液四氢呋喃比移值＝0.77

红外光谱与所要求的产品是一致的。

f)2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯的制备

在80℃下，将31克(0.053摩尔)3，5-二(N-乙酰氨基)-2，4，6-三碘代苯胺加到31毫升乙酸和10毫升乙酸酐的溶液中。在滴加2毫升浓硫酸后，在105℃下，将溶液静置几分钟。将反应混合物冷却到室温后，将其放入水中。将生成的沉积物滤出，用水洗涤并干燥。产率：97％。

碘纯度：98％

红外和核磁共振光谱是一致的。

薄层色谱：洗脱液3比移值＝0.84实施例2

2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯的制备

a)甲基5-硝基-间苯二甲酸酯的制备

将1.5摩尔(320克)5-硝基-间苯二甲酸溶解于1.4升甲醇和13毫升浓硫酸中。

将反应混合物回流10小时。

当酯逐渐析出结晶后，将产物滤出，放在70℃炉内干燥。

熔点＝123℃

薄层色谱，洗脱液4 比移值＝0.9

洗脱液5 比移值＝0.9

b)5-硝基-间苯二甲酰胺的制备

将25克甲基5-硝基-间苯-甲酸酯(0.105摩尔)悬浮于250毫升甲醇和80毫升10N氨水中，将悬浮液在40℃下加热16小时。将生成的产物吸滤，并用甲醇洗涤。

产率＝73％

薄层色谱：洗脱液4 比移值＝0.8

熔点＝225℃。

c)2，4，6-三碘代-5-氨基-间苯二甲酰胺的制备

将10克(0.048摩尔)5-硝基-间苯二甲酰胺悬浮在400毫升水和50毫升5N盐酸中，然后，在有钯/活性炭存在、压力为3×10⁵帕、室温下氢化1小时。当过滤催化剂后，在70℃滴加34.8毫升氯化碘(I₃含量：70％)，直接将氢化液进行碘代化。在70℃下，将反应介质进一步搅拌48小时。在冷却到室温后，将三碘代胺吸滤，用加水稀释的亚硫酸氢盐进行洗涤，然后在80℃炉内干燥。

产率：85％

薄层色谱：洗脱液5 比移值＝0.5

洗脱液2 比移值＝0.45

碘纯度＝98％

红外光谱相同

d)2，4，6-三碘代-5-乙酰氨基-间苯二甲酰胺的制

备

将16毫升(0.224摩尔)乙酰氯滴加到由64克2，4，6-三碘代-5-氨基-间苯二甲酰胺和120毫升无水二甲基乙酰胺组成的悬浮液中。

在滴加过程中，温度上升到35℃。在原料完全溶解后，酰基化产物逐渐沉积出来。将沉积物吸滤，用水和用丙酮洗涤，然后，在70℃炉内干燥16小时。

产率＝89％

碘纯度：98.5％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.3

洗脱液CHCl₃/CH₂OH(60∶40)的

Rf＝0.65

红外光谱是相同的

e)2，4，6-三碘代-5-乙酰氨基-1，3-二氨基苯

的制备

将14克(0.023摩尔)2，4，6-三碘代-5-乙酰氨基-间苯二甲酰胺加到新配制的次溴酸钠溶液(0℃)中，次溴酸钠溶液是由把2.36毫升溴加到460毫升1N氢氧化钠溶液中配制而成的。在室温下将反应混合物搅拌半小时，然后，在70℃下加热5小时。慢慢地反应产物沉积出来。在冷却到室温后，将产物吸滤，用水洗涤并在70℃炉内干燥。

产率＝59.2％用盐酸沉积得到第二批产物。

总产率＝81％

碘纯度＝99.7％

用甲醇钠测定酸性：100.1％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.65

红外光谱是相同的

f)2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯的制备

向7.1克2，4，6-三碘代-5-乙酰氨基-1，3-二氨基苯和14毫升N，N′-二甲基乙酰胺(DMAC)的悬浮液中滴加3.8毫升CH₃COCl。

在反应16小时后，将从反应介质中沉积出来的产物吸滤，用乙醚洗涤，再用水洗涤，除去N，N′-二甲基乙酰胺和形成的乙酸。

产率＝83％

碘纯度＝97.6％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.25

洗脱液3 比移值＝0.84

实施例3

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(2，3-二羟基丙

基)乙酰氨基〕-苯(方法一)

将10克(0.016摩尔)2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯溶于由100毫升水和4克氢氧化钠颗粒形成的溶液(40℃)中。将氯丙烷-2，3-二醇(11毫升)滴加到反应介质中。在70℃下，搅拌反应5小时后，将生成的悬浮液浓缩至干，并将其放入异丙醇中。通过过滤分离沉积物，在溶于水后，通过脱碘作用，连续渗滤通过H⁺和OH^-树脂(离子交换树脂77和78)，将其纯化。该溶液经过蒸发至干，得到白色物质，干燥后的产率为52％。

碘纯度＝97％

薄层色谱：洗脱液3 比移值＝0.56，0.38(有两种同分

异构体)

质谱分析(FAB)：质量峰850(MH⁺)

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆+D₂O)

2s 1.90，2.4(COCH₂ 9H)

m 3.50(CH₂-CH-CH₂.15H)

¹³C核磁共振(DMSO)(化学位移ppm，用四甲基硅烷作

为内标物)

22.4(CH₃-C)；52.55(CH₃-N)；

64.3(CH₂-O)；69.7(CH)；

108.9-110.5-111.8(C-I)；

C-N(150.25)；C＝O(169.25)实施例4

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(2，3-二羟基丙基)乙酰氨基〕苯(方法二，用催化剂，通过相转移法)

将12克2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯溶于含有400毫升甲苯和72毫升溶有14克氢氧化钠颗粒的水的两相中。

随剧烈搅拌，将19.6克四丁基铵硫酸氢盐和25毫升2，2-二甲基-4-溴甲基-1，3-二氧环戊烷加进去。在80℃反应8小时后，将形成的中间相和甲苯相倾析出去，将其放入乙酸乙酯中，并用水充分洗涤。有机相通过MgSO₄干燥以后，将反应物料蒸发至干，并将其放入异丙基醚-石油醚中，生成7.7克晶形产物。

产率：41.5％

碘纯度：99％

薄层色谱：洗脱液6 比移值＝0.76-0.70-0.56

¹H核磁共振光谱(CDCl₃)

d 1.1-1.4(CH₃-C-CH₃ 18H)

2s 1.9-2.3(COCH₃ 9H)

综合信号3-4.8(CH₂-CH-CH₂ 15H)然后，将上述物料通过溶解于加有5克树脂离子交换树脂15的80毫升乙醇，解除保护。

在反应3天后，将树脂滤出，将溶液浓缩至干，然后，将油状产物放入乙醚中并过滤。

薄层色谱：洗脱液3 比移值＝0.56，0.38(2种同分异

构体)

产率＝75％

碘纯度＝100.9％实施例5

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(1，3-二羟基丙基)乙酰氨基〕苯的制备

在60℃下将2克(3.2摩尔)2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯溶于20毫升水和3.5毫升5N氢氧化钠水溶液中。然后，向里滴加1.4毫升氯丙烷-1，3-二醇，同时维持在60℃6小时。

将反应介质蒸发一部分后，在0℃下使其静置4天。过滤后，生成的粗产物通过硅烷化的二氧化硅柱(Merck 60)进行层析纯化，用水和甲醇连续洗脱。

产率＝22％

碘纯度＝98.8％

薄层色谱：洗脱液3中有两种同分异构体，比移值＝0.55，0.38。实施例6

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(2-(2-羟基乙

氧基)乙基)-乙酰氨基〕苯。

在干燥大气下，将10克2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯加到2.46克氢化钠在200毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺的悬浮液中。在反应1小时后，将30克被保护为四羟基吡喃醚的2-(2′-氯乙氧基)乙醇滴加进去。将反应介质在60℃维持12小时，然后，将其蒸发至干。

使生成的油通过二氧化硅柱层析纯化(洗脱液CH₂Cl₂/MeCH95∶5)。比移值＝0.62，0.70，0.77。

通过离子交换树脂15，将回收的油状产物在甲醇中催化解除保护。在蒸发干燥后，使产物通过二氧化硅进行层析纯化(洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)。

产率＝40％

碘纯度＝99％

薄层色谱：洗脱液6中有三种同分异构体，比移值＝0.25-0.35-

0.4。

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆+D₂O)

2s 1.8，2.2(9H COCH₂)；

s 3.4(CH₂-O-CH₂ 12H)

s 3.7(-N-CH₂，-CH₂O，12H)实施例7

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(2-羟基乙基)乙

酰氨基〕苯

将6.4毫升2-氯代乙醇滴加到由10克(0.0159摩尔)2，4，6-三碘代-1，3，5-三乙酰氨基苯120毫升水和20毫升5N氢氧化钠所组成的溶液中。

在70℃反应24小时后，滤出形成的沉积物，用冰-水洗涤，放入60℃的炉内终夜干燥。

产率＝60％

薄层色谱：洗脱液7 比移值＝0.49-0.52

洗脱液2 比移值＝0.12

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆+D₂O)

2s 1.9，2.4(9H COCH₃)

s 不良的分辨：3.7(CH₂CH₂，12H)实施例8

a)2，4，6-三碘代-3，5-二〔N-(2，3-二羟

基丙基)乙酰氨基〕苯胺的制备

在70℃下，将130毫升氯丙烷-2，3-二醇滴加到由75克2，4，6-三碘代-3，5-二(乙酰氨基)苯胺、910毫升水和300毫升10N氢氧化钠所组成的溶液中。

在70℃下反应12小时后，将反应介质冷却，通过加入浓盐酸调至中性，并用炭黑脱色。将溶液蒸发至干后，放入乙醇中，滤出盐，将产物浓缩至干，生成223克油状物。该油状物通过硅烷化的二氧化硅柱(Merck)，然后用水/甲醇、比例为9∶1～5.5进行梯度洗脱，层析纯化。

产率＝72％

薄层色谱：洗脱液7中有两种同分异构体

比移值＝0.45，0.51

碘纯度＝102.2％

b)2，4，6-三碘代-1(甲氧基乙酰氨基)-3，5-

二〔N-(2，3-二羟基丙基)乙酰氯基〕苯的制备

在干燥大气下，将60毫升甲氧基乙酸氯化物滴加到含有40克a)所

述产物的350毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺的溶液中。

在60℃下使反应混合物反应3小时，然后，浓缩至干。

将残余物放入二氯甲烷中，用水将有机相反复洗涤，然后，蒸发至干。将生成的油状物溶于500毫升甲醇和50毫升5N氢氧化钠溶液中。

溶液在室温下静置过夜后，将其蒸发至干。通过硅烷化的二氧化硅柱(洗脱剂H₂O)进行层析并通过H⁺和OH^-树脂脱碘，将生成的产物纯化。

产率＝55％

用甲醇钠测定酸＝105％

碘纯度＝99.2％

薄层色谱：洗脱液7中有两种同分异构体，

比移值＝0.59，0.42

¹H核磁共振光谱(DMSO+D₂O)

2s 1.75，2.3(COCH₃，9H)

m 3.2-3.6(CH₂-CH-CH₂ 10H)

s 3.5(OCH₃ 3H)，

s 4(CH₂-OCH₃ 2H)实施例9

2，4，6-三碘代-1-(2-羟基丙酰氨基)-3，5-二

〔N-(2，3-二羟基-丙基)乙酰氨基)苯的制备

将100克O-乙酰化的乳酸氯化物慢慢地加到45克2，4，6-三碘代-3，5-二〔N-(2，3-二羟基丙基)乙酰氨基)苯胺和400毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺的溶液中。在50℃反应16小时后，将溶液浓缩至干，再放入二氯甲烷中。将有机相用碳酸氢盐-水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥，用炭黑脱色，浓缩至干。

在室温下，将油状残余物放入500毫升MeOH和60毫升5N氢氧化钠溶液中，保持12小时。将该溶液蒸发至干，生成油，通过二氧化硅柱(CH₂Cl₂/MeOH 8∶2)层析并通过H⁺和OH^-树脂脱碘，使油状物纯化。

产率＝21％

碘纯度＝100.2％

薄层色谱：洗脱液7中有两种同分异构体，

比移值＝0.31，0.20

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆+D₂O)

d 1.4(CH₃-C 3H)；

2s 1.75，2.2(COCH₂，9H)

m 3.3(CH₂-CH-CH₂ 11H)实施例10

2，4，6-三碘代-1，3，5-三(甲氧乙酰氨基)苯的制备

a)1-硝基-3，5-二〔甲氧基乙酰氨基〕苯的制备

在0℃下，将0.468摩尔甲氧基乙酸氯化物在110毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺中的溶液滴加到30克(0.195摩尔)3，5-二氨基硝基苯(G.H.DENNY et Coll.J.Med.1976 19(3)426)在80毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺和35毫升吡啶的溶液中。

将反应介质保持在室温下2小时，然后过滤。先用水，然后用乙醇洗涤沉积物。将生成的产物在40℃减压干燥，生成55克产物。

产率＝95％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.47

b)2，4，6-三碘代-3，5-二〔甲氧基乙酰氨基〕苯

胺的制备

在氢气压力为6×10⁵帕、有钯/活性炭存在下于80℃，将在上面a)法中得到的化合物放到100毫升乙酸中还原。滤出催化剂后，该乙酸溶液用500毫升先加有18毫升浓盐酸，接着又加有39.5毫升70％氯化碘的水稀释。

当反应5小时后，吸滤沉积物，用亚硫酸氢盐水溶液洗涤，然后，在70℃炉内真空干燥16小时。

产率＝80％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.5

洗脱液8 比移值＝0.75

碘纯度＝98.8％。

c)2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔甲氧基乙酰氨基〕

苯的制备

将溶在100毫升干燥的N，N′-二甲基乙酰胺中的0.054摩尔甲氧基乙酸氯化物，缓慢加到23克(0.036摩尔)2，4，6-三碘代-3，5-二〔甲氧基乙酰氨基〕苯胺(溶于125毫升无水N，N′-二甲基乙酰胺的溶液)中，在0℃下进行反应1小时，然后加入冰-水处理。过滤后，用水洗涤，于40℃、在炉内进行真空干燥，回收生成的产物：

产率＝70％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.35

洗脱液8 比移值＝0.70

碘纯度＝98.8％

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆)

s 3.5(OCH₃，9H)

s 4.5(COCH₃-O 6H)

3s 8.45，9.3，10(NHCO，3H)

用D₂O交换时，消失。实施例11

2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔N-(2，3-二羟基丙

基)甲氧基乙酰氨基〕苯的制备

在70℃将2克(2.8×10^-3摩尔)2，4，6-三碘代-1，3，5-三(甲氧基酰氨基)苯溶于24毫升水和1克氢氧化钠的溶液中。

将0.01摩尔氯丙烷-2，3-二醇缓慢地加入，保持在70℃反应2.5小时。将反应介质蒸发至干后，将其放入无水乙醇中，通过过滤除去无机盐。将溶液蒸干后，通过硅烷化的二氧化硅柱(洗脱剂：水/甲醇)，进行层析，将产物纯化。

产率＝55％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.67

洗脱液6中有两种同分异构体，

比移值＝0.20，0.47

碘纯度＝99％实施例12

2，4，6-三碘代-1，3，-5-三〔N-(2-羟基乙基)

甲氧基乙酰氨基〕苯的制备

将2克(2.8×10^-3摩尔)2，4，6-三碘代-1，3，5-三〔甲氧基乙酰氨基〕苯溶解于24毫升水和1克氢氧化钠的溶液中。将0.01摩尔2-氯乙醇滴加进去。在70℃加热2小时后，发现有树胶状物生成。将树胶状物滤出，将其放入无水乙醇中以除去无机盐。然后，通过硅烷化的二氧化硅柱(洗脱剂：水/甲醇)，将产物层析纯化。

产率＝50％

碘纯度＝99.6％

薄层色谱：洗脱液2中有两种同分异构体，

比移值＝0.18，0.25

洗脱液6中有四种同分异构体，

比移值＝0.25-0.27

0.36-0.40

¹H核磁共振光谱(DMSO D₆)

s 3.3(OCH₃，9H)

CH₂CH₂ 18H)实施例13

2，4，6-三碘代-1-甲氧基乙酰氨基-3，5-二(2-羟

基丙酰胺基)苯的制备

a)1-硝基-3，5-二(2-乙酸基-丙酰胺基)苯的

制备。

在0℃下将100毫升含有0.23摩尔O-乙酰化左旋-乳酸氯化物

的无水N，N′-二甲基乙酰胺的溶液滴加到15.3克(0.1摩尔)3，5-二氨基硝基苯在50毫升N，N′-二甲基乙酰胺和30毫升三乙胺的溶液中。温度保持在约10℃1.5小时，然后，将反应介质的温度升到室温。过滤Et₃N盐酸盐，将溶液倒入水中。经吸滤后，产物从乙酸乙酯-石油醚(4∶1)中重结晶，总产率为60％。

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.60

核磁共振(CDCl₃)，1.5-1.6(d 6H)；2.2(s 6H)；

5.1(q 2H)；8.1(m 2H)；9(m 1H)

b)2，4，6-三碘代-3，5-二(2-乙酰氧基丙酰胺

基)苯胺的制备

在有Pd/C存在、氢气压力为4×10⁵帕下，将7.6克(2×10^-2摩尔)1-硝基-3，5-二(2-乙酰氧基丙酰胺基)苯放到75毫升甲醇中于室温下还原，保持5小时。当滤出催化剂后，将还原溶液用250毫升水稀释，用3毫升HCl调至酸性，然后在65℃加热。通过加入12毫升70％氯化碘溶液进行碘化作用。沉积出碘代衍生物。吸滤后用水洗涤，所得产物3克。

产率＝20％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.65

碘滴定：纯度99.5％

核磁共振(DMSO)1.4-1.5(d 6H)；2.05(s 6H)，

4(宽峰，2H)；5.2(q 2H)；

10(m 2H)

c)2，4，6-三碘代-1-(甲氧基乙酰氨基)-3，5-

二-(2-乙酰氧基丙酰胺基)苯的制备

在2-5℃，向0.005摩尔甲氧基乙酸氯化物(在5毫升N，N′-二甲基乙酰胺-二噁烷(3∶2)混合物中)溶液中加入2.2克(0.003摩尔)2，4，6-三碘代-3，5-二-(2-乙酰氧基丙酰胺基)苯胺。

在室温搅拌24小时后，将溶液蒸发，油状物从乙醚和丙酮中结晶析出。

产率＝33％

碘滴定：纯度＝99.5％

薄层色谱：(THF80/CHCl₃ 20)比移值＝0.85

核磁共振(DMSO+CDCl₃)

1.6(d，6H)；2.2(s 6H)；

3.6(s，3H)；4.1(s 2H)，

5.4(m，H)；9.3-9.8(m 3H)

d)2，4，6-三碘代-1-甲氧基乙酰氨基-3，5-

二-(2-羟基-丙酰胺基)苯的制备

将19克2，4，6-三碘代-1-(甲氧基乙酰氨基)-3，5-二-(2-乙酰氧基丙酰胺基)苯溶于含有10毫升1N氢氧化钠的125毫升甲醇中。

在室温经3小时后，反应结束。将溶液过滤、蒸发，通过离子交换树脂脱碘后，从二噁烷中结晶析出产物。

产率＝25％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.30

碘滴定：纯度96％

¹H核磁共振(DMSO)1.4-1.5(d，6H)；3.5(S，3H)；

4.1(m，4H)；5.5(m，2H)；

9.7-10(m，3H)。实施例14

2，4，6-三碘代-1-(2-羟基丙酰氨基)-3，5-二

(甲氧基乙酰氨基)苯的制备

a)2，4，6-三碘代-1-(2-乙酰氧基丙酰胺基)-

3，5-二-(甲氧基乙酰氨基)苯的制备

在0℃，将新配制的0.03摩尔O-乙酰化的左旋-乳酸氯化物(在10毫升N，N′-二甲基乙酰胺中)，溶液滴加到6.5克(0.01摩尔)2，4，6-三碘代-3，5-二-(甲氧基乙酰氨基)苯胺(溶于10毫升N，N′-二甲基乙酰胺)溶液中。在滴加时产生热效应，随后，搅拌反应12小时，同时，使反应介质的温度降至室温。用1体积丙酮和3体积乙醚稀释反应介质后，产物结晶析出。

产率＝71％(5克)

碘滴定：纯度95％

薄层色谱：洗脱液四氢呋喃/OHCl₃(80∶20)

比移值＝0.70

核磁共振(DMSO)1.5-16(d，3H)；2.2(s，3H)；

3.5(s，6H)；4.1(s，4H)；

5.3(m，1H)；10.1-10.3(m，

3H)。

b)2，4，6-三碘代-1-(2-羟基丙酰胺基)-3，

5-二-(甲氧基乙酰氨基)苯的制备

将5.5克2，4，6-三碘代-1-(2-乙酰氧基丙酰胺基)-3，5-二-(甲氧基乙酰氨基)苯溶于加有0.5克K₂CO₃的25毫升甲醇中。在室温搅拌3小时后，将反应介质过滤，蒸发滤液，得油状物，油状物用二噁烷结晶。

产率＝29％

薄层色谱：洗脱液2 比移值＝0.35

核磁共振(DMSO)1.4-1.5(d，3H)；3.5(s，6H)；

4(m，5H)；5.6(m，1H)；9.9(m，3H)。实施例15

2，4，6-三碘代-1-乙酰氨基-3，5-〔N-(2，3-二

羟基丙基)乙酰氨基〕苯的制备

在80℃，将4.5克2，4，6-三碘代-3，5-二〔N-(2，3-二羟基丙基)-乙酰氨基〕苯胺加到由5.85毫升乙酸酐和50毫升无水乙酸组成的溶液中。通过加入0.5毫升浓硫酸进行催化反应，然后，在80℃下保持半小时。将反应混合物冷却后，用20毫升水进行水解，再浓缩至干。

通过加入40毫升甲醇和5毫升10N氢氧化钠，直接将生成的酯进行皂化。浓缩至干后，将产物里放入水中，通过硅烷化的二氧化硅柱(洗脱剂：H₂O)进行层析纯化。

产率＝67％

薄层色谱；洗脱液7 比移值＝0.32

¹H核磁共振(DMSOD₆)；

3s，1.8 2.1 2.2(9H，COCH₃)；

m，3.4-3.9(10H，CH₃CH)；

s，4.5(4H，OH)；s，10.1(1H，NH)。

用D₂O交换，在4.5和10.1ppm处的峰消失。

现已发现，将本发明的化合物在灭菌时极为稳定。因此，当把实施例3、8和9中得到的化合物在121℃下处理10分钟时，根本不出现任何变化。

下面列出的实验结果是本发明的化合物可用的证明。1)神经毒性

根据在BRIT.J.PHARMACOL，由HOLEY和MECORMICK，1957.2.12发表的《给有意识的小鼠脑内注射药物所产生的药理效应》所介绍的技术，通过对SWISSOF，品种的雌性小鼠(体重为20克)脑内给药，测定本发明化合物的急性毒性。

每个剂量用5只动物，每只小白鼠的注射量为0.05，0.07和0.10毫升，即每公斤体重为2.5，3.5和5毫升，慢速注射。

注射后，记录毒性(LD₅₀)7天。2)渗透性

渗透性是用FISKE-OS型渗透压力计，进行冰点测定的，毫渗克分子/公斤。

测定的结果以及本发明化合物的溶解度一同列表如下：

实施例的化合物	溶解度摩尔/升	LD₅₀I.C.毫摩尔/公斤	渗透性毫渗克分子/公斤
实施例的化合物	溶解度摩尔/升	LD₅₀I.C.毫摩尔/公斤	渗透性毫渗克分子/公斤	389	10.941	43.33.5	630690

Claims

1、制备式(I)化合物的方法其特征在于，其中：

R₁、R₁′和R₂″是分别选自氢原子、C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-8多羟烷基、C_1-4烷氧基C_1-4羟烷基和C_1-4羟基烷氧基-C_1-4烷基，

R₂、R₂′和R₂″是分别选自式

的酰基，其中R₅是选自C_1-4烷基、C_1-4羟烷基C_1-6多羟烷基和C_1-4烷氧基-C_1-4烷基，

该方法包括，用酰化剂R₅-CO-Z(其中Z是选自氯化物残基和-O-CO-R₆)，将选自(III)和(IV)式的化合物进行酰化，其中，R₁′、R₁″、R₂′和R₂″为上述定义的基团，或者是羟基受保护的相应的基团；

(IV)式化合物：

其中，R′₁和R′₂为上述定义的基团，或者是羟基受保护的相应的基团；

分别得到式(Ib)和(Ic)化合物：

而且，如需要的话，再接着保护羟基，和/或用烷基化剂R₁Z′进行烷基化(其中R₁为除了氢以外如上述所定义的基团，Z′为活泼基团如卤素)。

2、根据权利要求1所述的方法，其中，式(III)和(IV)是由相应的苯甲酰胺(V)和(VI)通过霍夫曼分子重排反应得到的：和