CN1027536C - 4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物制备方法 - Google Patents

4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由一般式(I)表示的4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物或其盐类制备方法，式中R1、R2、R3分别表示氢原子、羟基、卤原子、可任意由卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或硝基；R4、R5、R6为氢原子或低级烷基；X为氧原子或硫原子；据认为，这些衍生物或其盐类具有5-HT3的拮抗作用。

Description

本发明涉及一种由以下所述的一般式表示的用作药物的4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物或其盐类的制备方法：
Figure 891095845_IMG9
（式中：基团如下所述：
R1、R2、R3：分别表示氢原子、羟基、卤素原子、可以任意地由卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、芳烷氧基、芳氧基、低级链烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或硝基取代的低级烷基;
R4、R5、R6：氢原子或者低级烷基;
X：氧原子或者硫原子;下文相同）。
在本说明书的一般式中的基团的定义中，“低级”这一术语，除非另有说明，指的是具有1-6个碳原子的直的或支碳链。
因此，“低级烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、异己基等。
“低级烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、叔戊氧基、异己氧基，2-乙基丁氧基等，“低级烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、异丙硫基、异丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基等。“低级链烷酰基”包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等。“低级烷氧羰基”包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。
此外，“芳氧基”包括苯氧基、萘氧基等。“芳烷氧基”包括苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基等。“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本发明的化合物可以形成其盐类。这类盐的实例是无机酸，如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸等的盐类;以及有机酸，如乙酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、丁二酸、苯甲酸、对甲苯磺酸等的盐类。
另外，本发明的化合物包含不对称碳原子且基于这些不对称碳原子，属于一般式（Ⅰ）的化合物，包括所有的同分异构体，如旋光导构体、外消旋异构体等等。
以下，将具体地叙述本发明的化合物的制备方法。
方法（Ⅰ）：
Figure 891095845_IMG10
Figure 891095845_IMG11
本发明的化合物（Ⅰ）可以通过使由一般式（Ⅱ）表示的苯胺衍生物与由一般式（Ⅲ）表示的4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸（或者硫代羧酸）或者其活性衍生物反应而得到。
一般来说，化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）或者其活性衍生物之间的反应可以在室温或者加热条件下在溶剂中进行。可以用任何的溶剂，没有特别的限制，只要不参与反应就行。通常所采用的溶剂的实例包括丙酮、二烷、乙醚、四氢呋喃、甲基乙基酮、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等、还可以通过适当地使它们混合来使用这些溶剂。
化合物（Ⅲ）可以以游离羧酸形式被使用，除此之外，还可以以羧酸的活性衍生物形式提供给反应。活性酯（例如1-羟基苯并三唑酯等）、混合酸酐、酰基卤、活性酰胺、酸酐、酰基叠氮可用作羧酸的活性衍生物。当化合物（Ⅲ）以游离羧酸形式使用时，则最好是用缩合剂，如N，N′-二环己基碳二亚胺、N，N′-二乙基碳二亚胺等。
有时，从使反应平衡地进行的观点出发，反应在碱存在下进行是有利的，这取决于羧酸的活性衍生物的种类。这类碱的实例包括无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等;有机碱，如三甲胺、三乙胺、二甲苯胺、吡啶等。
方法（Ⅱ）：
Figure 891095845_IMG12
本方法的目的在于制备由一般式（Ⅰb）表示的4，5，6，7-7四氢化苯并咪唑-5-硫代甲酰胺（4，5，6，7-tetrahydrobenzimidazole-5-thiocarboxamide）衍生物。
也就是说，在一种溶剂中，如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷等，使由一般式（Ⅰa）表示的甲酰胺（carboxamide）与五硫化二磷或者Lawesson试剂反应。反应温度为室温或者加热回流。
方法（Ⅲ）：
Figure 891095845_IMG13
[式中：R1a、R2a和R3a分别为氢原子、羟基、卤素原子、可以任意地由卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、芳烷氧基、低级链烷酰基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基;R1b、R2b和R3b分别为氢原子、羟基、卤素原子、可以任意地由卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基;但须R1a、R2a和R3a之中至少一个是被保护的羟基（如苄氧基、三甲基甲硅烷氧基或乙酰基）以及R1b、R2b和R3b之中至少一个是羟基]。
本方法的目的在于制备含有由一般式（Ⅰd）表示的羟基的化合物。
也就是说，所说的化合物可以通过使由一般式（Ⅰc）表示的化合物在催化剂，如铂、钯、阮内镍、铑等存在下进行通常的催化氢化来制备。
方法（Ⅳ）：
此外，本发明的化合物还可以通过使由一般式（Ⅰc）表示的化合物烷基化来获得。
Figure 891095845_IMG14
[式中：R1c、R2c和R3c分别为氢原子、羟基、卤素原子、可以任意地由卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、芳烷氧基、低级链烷酰基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基（但须;R1c、R2c和R3c之中至少一个为羟基）;以及R1d、R2d和R3d分别为氢原子、羟基、卤素原子、可以任意地由卤素原子、低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基、羧基或低级烷氧基羰基取代的低级烷基（但须R1d、R2d和R3d之中至少一个为低级烷氧基）]。
可以采用合适的烷基化作用，一种方法包括在脱水剂如盐酸、硫酸、芳族磺酸等存在下，与低级醇如甲醇、乙醇、丙醇等反应;一种方法包括在碱如碳酸钠、碳酸钾等存在下，使卤化了的低级烷基如甲基碘、乙基碘、丙基碘等反应，一种方法包括在碱等等存在下，考虑到反应条件，与硫酸烷基酯如硫酸二乙酯等反应。
反应溶剂可以是对反应惰性的溶剂，例如水、醇象甲醇、乙醇等、丙酮、四氢呋喃、醚、二噁烷、氯仿、二氯甲烷等。此外、反应也可以在没有任何溶剂存在下进行。
使由此制备的本发明化合物离析和纯化成其存在呈游离形式或其盐类形式。离析和纯化可以通过采用常规的化学处理如提取、结晶、重结晶、各种层析法等实施。
通过采用合适的起始化合物或者通过通常的外消旋拆开[例如，用一种方法，它包括用普通的旋光酸（酒石酸等）得到非对映体，接着旋光拆开等]，可以使外消旋化合物得到立体化学纯异构体。
本发明的化合物或者其盐类特别能抑制被麻醉的大鼠由5-羟色胺引起的瞬间心搏徐缓，故而人们认为它们具有5-HT3拮抗活性。因此，本发明的化合物能防止由抗癌药和氯氨钠（splatin）等等以及辐射所引起的呕吐，而且被认为对预防和治疗周期性偏头痛、阵发 性头痛（chuster-headache）、三叉神经痛、焦虑、胃肠失调、消化性溃疡、过敏性肠道综合征等有效。
作为5-HT3拮抗药，以往业已周知的有英国专利第2125389号、第216726号、第2166727号和第2126728号（日本专利特开昭第59-36675号和第59-67284号）中叙述的氮杂双环化合物;英国专利第2153821号（日本专利特开昭第60-214784号）叙述的四氢化咔唑化合物;欧洲专利第200444号（日本专利特开昭第61-275276号）叙述的氮杂双环化合物等。然而，本发明的化合物是一些在总体结构上有别于以上所述的化合物的有特效的5-HT3拮抗药。
本发明的化合物的药理效果确证如下：
1）5-HT3拮抗活性
通过腹膜内给与尿烷1g/kg使9周令Wistar品系的雄大鼠麻醉。在人工呼吸的情况下，测量血压和心率。通过静脉注射为5-HT3的选择性显效药的5-羟色胺或者2-甲基-5-羟色胺来引起心率和血压短暂的降低，这被用作经过5-HT3受体的反应的指数（Bezold-Jarisch reflex：Paintal，A.S.，Physiol.Rev.，53，159，1973）。
在给与5-羟色胺2-甲基-5-羟色胺之前，早10分钟静脉注射或者早60分钟口服本发明的化合物或其盐类，可抑制由5-羟色胺或2-甲基-5-羟色胺引起的心率和血压的降低，降低是与剂量有关的。
本发明的化合物对大鼠中由5-羟色胺引起的Bezold-Jarisch（BJ）反射作用的抑制活性示于下表：
BJ    反射作用    抑制活性
（ED50：μg/kg）
实施例    i.v.    p.o.
1    0.32    5.9
13    1.2    6.6
2）对抗癌药引起的呕吐的抑制作用
通过皮下注射或口服把本发明的化合物以0.01-0.3mg/kg的剂量给与重为1-1.5kg的雄雪貂，可防止由腹膜内给与10mg/kg顺氯氨铂（Cisplatin）所引起的呕吐。
3）紧张性排粪抑制作用
将9周令的Wistar品系雄鼠封装在笼中以使其限制性紧张，并测定粪便量。本发明的化合物或其盐类可防止由受限制性紧张引起的排粪加速，效果与剂量有关。
本发明的化合物毒性很低，对雄小鼠的强毒性（视方法有上下）为100-150mg/kg    i.v。
将一种包含本发明的，至少一种化合物或其盐类的药组合物制备成片剂、粉剂、粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、糊剂等，其中采用载体、赋形剂以及其他药组合物中常用的添加剂。该组合物可口服给药（包括舌下给药）或肠道外给药。
固体或者液体无毒的药物物质均可作为药物组合物的载体或赋形剂。例如包括乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿位伯树胶、橄榄油、麻油、可可脂、亚乙基二醇等以及其他常用的物质。
本发明的化合物的临床剂量应根据施用病人的体重、年龄、性别等情况酌定，但是成人每日剂量通常对静脉注射为0.1-10mg，口服给药为0.5-50mg。每日剂量可以一次或多次给药。
以下，将结合实施例对本发明作更详细地叙述，实施例中所用的起始化合物制备方法示于以下的对照实施例。
对照实施例1
（1）
Figure 891095845_IMG15
使30g（197毫摩尔）4-甲基-2-硝基苯胺溶于500ml二氯甲烷，且把52ml（1.378摩尔）甲酸和31ml（328毫摩尔）乙酸酐的混合液一滴滴地加入到所说的溶液中。在室温下使混合物搅拌16小时，在减压下馏出溶剂。用乙醚洗涤所得的晶体，得到34.7g（97.7%）N-（4-甲基-2-硝基苯基）甲酰胺。
物理化学性质：
NMR（DMSO-d6，TMS，100MHz）：
δ2.40（3H，s，CH3），7.55（1H，dd，10Hz，1Hz，ArH），7.90（2H，bs，ArH），
8.40（1H，bs，CHO），10.40（1H，br，NH）
质谱（EI）：m/z180（M+）
（2）
Figure 891095845_IMG16
在氩气流下，将8.1g（202毫摩尔）氢化钠（60%油中）加入到400ml干燥的二甲基甲酰胺中，再使混合物冷却到5-10℃。把34.7g（192毫摩尔）N-（4-甲基-2-硝基苯基）甲酰胺（一种150ml干燥的二甲基甲酰胺的溶液）一滴滴地加入到所说的混合物中。在50℃下，使混合物搅拌1小时。再冷却到5-10℃之后，把18ml（289毫摩尔）甲基碘（一种30ml干燥的二甲基甲酰胺的溶液）一滴滴地加入到混合物中。在室温下使其搅拌16小时。在减压下馏出溶剂之后，把200ml水加入到残留物中，接着用乙酸乙酯提取。在用饱和的氯化钠水溶液洗涤且用无水硫酸镁脱水之后，在减压下馏出溶剂。用正己烷洗涤所得的晶体，得到31.2g（83.4%）N-甲基-N-（4-甲基-2-硝基苯基）甲酰胺。
物理化学性质：
NMR（DMSO-d6，TMS，100MHz）：
δ2.44（3H，d，1Hz，CH3），3.10，3.40（3H，s，N-CH3），7.60（2H，m，ArH），
7.90（1H，d，14Hz，ArH），8.181（H，d，8Hz    CHO）
质谱（FAB，Pos）：m/z195（M++1）
（3）
将20g（103毫摩尔）N-甲基-N-（4-甲基-2-硝基苯基）甲酰胺加入到400ml乙醇中，且在80℃下，把54g（310毫摩尔）硫酸氢钠与300ml水的溶液一滴滴地加入到所说的混合物中。在80℃下搅拌7小时之后，再在室温下使混合物搅拌16小时。在减压下馏出溶剂，且把200ml1N氢氧化钠水溶液加入到残留物中，接着用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁脱水且经蒸发。用乙醚洗涤所得的晶体，得到10.0g（67.3%）1，5-二甲基苯并咪唑。
物理化学性质：
NMR（DMSO-d6，TMS，100MHz）：
δ2.44（3H，s，CH3），3.82（3H，s，N-Me），7.10（1H，dd，8Hz，1Hz，ArH），
7.45（2H，m，ArH），8.10（1H，s，2-H）
质谱（EI）：m/z146（M+）
（4）
Figure 891095845_IMG18
将8.5g（58.1毫摩尔）1，5-二甲基苯并咪唑加入到250ml水中，且在50-60℃下，分批将21g（133毫摩尔）高锰酸钾加入到所说的混合物中，在上述温度下，使混合物搅拌2小时，冷却后，过滤混合物，再把1N盐酸加入到滤液中到pH4。在减压下蒸馏，得到20.2g（包括无机物质）1-甲基苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物。
物理化学性质：
NMR（CD3OD，TMS，100MHz）：
δ4.20（3H，s，N-Me），8.05（1H，dd，10Hz，1Hz，ArH），8.35（1H，dd，10Hz，ArH），
8.50（1H，q，1Hz，ArH），9.54（1H，s，2-H）
质谱（FAN，Pos）：m/z177（M++1，作为一种游离基）
（5）
Figure 891095845_IMG19
将20.2g（包括无机物质）1-甲基苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物加入到300ml甲醇中，且将5ml浓盐酸加入到所说的混合物中，接着回流加热7小时。馏出溶剂，再将200ml水加入到残留物中。在5-10℃下，将1N氢氧化钠溶液加入到混合物中，把pH值调整到9-10，接着用乙酸乙酯提取乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，且经过滤，在减压下馏出溶剂。用乙醚洗涤所得的晶体，得到4.8g1-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯（43.6%，按1，5-二甲基苯并咪唑计算）。
物理化学性质：
NMR（DMSO-d6，TMS，90MHz）：
δ3.86（6H，s，N-Me，CO2Me），7.65（1H，dd，10Hz，1Hz，ArH），
7.94（1H，dd，10Hz，1Hz，ArH），8.24（1H，d，1Hz，ArH），8.32（1H，s，2-H）
质谱（EI）：m/z190（M+）
使上述的化合物溶于26.6ml2N硫酸中，在减压下馏出溶剂，得到7.2g1-甲基苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐。
（6）
Figure 891095845_IMG20
将6.6g（22.9毫摩尔）1-甲基苯并咪唑-5-羧酯甲酯硫酸盐，60ml乙酸以及3.0g5%铑-碳粉末装入高压釜中，在60大气压下，80℃下氢化92小时。冷却之后，滤除铑-碳粉末且在减压下馏出滤液。把200ml水加入到残留物中之后，在0-5℃下，将1N氢氧化钠溶液加入到混合物中，把pH值调整到9-10，接着用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，且馏出溶剂，得到3.45g（77.7%）1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸甲酯（油）。
物理化学性质：
NMR（CDCl3，TMS，100MHz）：
δ1.70-3.00（7H，m，CH2x3，CH），3.50（3H，s，N-CH3），
3.70（3H，s，CO2CH3），7.30（1H，s，2-H）
质谱（EI）：m/z194（M+）
（7）
在把3.45g（17.7毫摩尔）1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸甲酯加入到130ml甲醇中之后，将3.53g（88.3毫摩尔）氢氧化钠（15ml水）加入到所说的混合物中，接着回流加热5小时。在减压下，馏出溶剂，且把100ml1N盐酸加入到残留物中。在减压下，馏出混合物，得到8.5g[包括57%（重量）NaCl]1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物。
物理化学性质：
NMR（CD3OD，TMS，60MHz）：
δ2.00-3.10（7H，m，CH2x3，CH），3.80（3H，s，N-CH3），8.75（1H，s，2-H）
质谱（EI）：m/z180（M+，作为一种游离基）
对照实施例2
（1）
Figure 891095845_IMG22
在100℃下，使5.0g（32.8毫摩尔）3，4-二氨基苯甲酸、50ml浓盐酸以及10ml（0.175摩尔）乙酸的混合物加热24小时之后，在减压下馏出溶剂，得到6.6g（94.5%）2-甲基苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物。
物理化学性质：
NMR（DMSO-d6，TMS，90MHz）：
δ2.85（3H，s，2-CH3），7.84（1H，dd，8Hz，1Hz，ArH），8.05（1H，dd，8Hz，1Hz，ArH），
8.24（1H，d，1Hz，ArH）
质谱（FAB，Pos）：m/z177（M+1，作为一种游离基）
（2）
Figure 891095845_IMG23
将6.6g（32.5毫摩尔）2-甲基苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物加入到200ml甲醇中，再将5ml浓盐酸加入到所说的混合物中，接着回流加热8小时。在减压下馏出溶剂，且将200ml水加入到残留物中。在把1N氢氧化钠溶液加入到混合物中使pH值调整到9-10之后，用 乙酸乙酯提取混合物。乙酸乙酯层用无水硫酸镁脱水，且经过滤。馏出溶剂，得到5.5g（93.2%）2-甲基-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
物理化学性质：
NMR（CDCl3，TMS，60MHz）：
δ2.65（3H，s，2-CH3），3.90（3H，s，OCH3），7.65（2H，ABq，J＝8Hz，△r＝21Hz，ArH）
8.20（1H，s，ArH）
质谱（FAB，Pos）：m/z191（M++1）
使5.7g上述的化合物溶于30ml1N盐酸中，且在减压下馏出溶剂，得到6.8g2-甲基苯并咪唑-5-羧酸甲酯氢氯化物。
（3）
Figure 891095845_IMG24
将6.8g（30毫摩尔）2-甲基苯并咪唑-5-羧酸甲酯氢氯化物，6.0g5%硫酸钯钡以及140ml乙酸装入高压釜中，且在60大气压下80℃下，在搅拌下进行氢化115小时。冷却之后，滤除5%硫酸钯钡且在减压下馏出滤液。在把200ml水加入到残留物中之后，在0-5℃下，将1N氢氧化钠溶液加入到混合物中，使pH值调整到9-10，接着用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯层在无水硫酸镁上脱水，且在减压下馏出溶剂。残留物经硅胶柱层析并用二氯甲烷-甲醇（10∶1）洗脱，得到0.70g（12.0%）2-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
物理化学性质：
NMR（CDCl3，TMS，60MHz）：
δ1.80-3.00（7H，m，CH2x3，CH），2.35（3H，s，2-CH3），3.70（3H，s，OCH3），
9.90（1H，s，NH）
质谱（FAB，Pos）：m/z195（M++1）
（4）
Figure 891095845_IMG25
在将0.70g（3.6毫摩尔）2-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸甲酯加入到40ml甲醇中之后，将0.74g（18.5毫摩尔）氢氧化钠与2ml水的溶液加入到所说的混合物中，接着回流加热16小时。在减压下馏出溶剂之后，将100ml1N盐酸加入到残留物中。在减压下馏出混合物，得到1.6g[包括58%（重量）NaCl]2-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪 唑-5-羧酸氢氯化物。
物理化学性质：
NMR（CD3OD，TMS，60MHz）：
δ2.00-3.00（7H，m，CH2，CH），2.60（3H，s，2-CH3）
质谱（EI）：m/z180（M+，作为一种游离基）
实施例1
Figure 891095845_IMG26
在将0.60g（2.95毫摩尔）4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物加入到5ml亚硫酰氯中之后，在90℃下使混合物加热2.5小时。在减压下馏出亚硫酰氯之后，将10ml二氯甲烷、0.4ml（3.57摩摩尔）邻茴香胺以及1.0ml（7.22毫摩尔）三乙胺加入到残留物中，接着在室温下搅拌18小时。在混合物用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，且尔后用无水硫酸镁脱水之后，在减压下馏出溶剂。残留的油经硅胶柱层析法（洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇＝10∶1）纯化。将在乙醇中有0.10g富马酸的溶液加入到0.22g所得的泡沫物质中形成富马酸酯。自乙酸乙酯-甲醇（10∶1）中使富马酸酯重结晶，得到N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯，0.8水合物。
物理化学性质：
烷点：168-170℃
元素分析（作为C19H21N3O6·0.8H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：56.79    5.67    10.46
实际值：56.91    5.62    10.42
NMR（CDCl3）：
δ（ppm）
2.20（2H，br，CH2），2.90（5H，m，CH2×2，CH），
3.84（3H，s，OCH3），6.90（3H，m，芳族环中的H），
7.50（1H，br，2-CH），7.96（1H，s，CONH），
8.35（1H，dd，9Hz，1Hz，芳族环中的H）
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
实施例2
在使0.13g4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸氢氯化物（包含氯化钠）在0.7ml亚硫酰氯中回流加热30分钟之后，在减压下馏出挥发性组分。在冰冷却下，将所得的残留物加入到0.14g2-氨基苯乙酮和0.15ml三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下使混合物搅拌过夜之后，将5ml碳酸钠水溶液加入到混合物中，接着用氯仿提取。有机相用无水硫酸镁脱水且在减压下馏出溶剂。尔后，使残留物经柱层极（硅胶，氯仿-甲烷），得到0.14gN-（2-乙酰基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺。通过用甲醇-乙腈与富马酸的溶液处理所说的碱，得到0.15gN-（2-乙酰基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯。
物理化学性质：
烷点：94-98℃
元素分析（作为C16H17N3O2·0.5H2O·0.5CH3CN）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：58.80    5.52    11.43
实际值：58.81    5.38    11.43
质谱（EI）：m/z283（M+，作为一种游离基）
以与实施例2相同的方法得到以下的化合物
实施例3
N-（2-甲基硫代苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯。
物理化学性质：
熔点：143-145℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C15H17N3OS·C4H4O4·0.2H2O·0.15CH3CN）
C（%）    H（%）    N（%）    S（%）
计算值：56.10    5.33    10.68    7.76
实际值：56.12    5.28    10.50    7.77
质谱（EI）：m/z287（M+，作为一种游离基）
实施例4
Figure 891095845_IMG29
N-苯基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：186-188℃
元素分析（作为C14H15N3O·3/4C4H4O4·0.7H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：59.88    5.73    12.32
实际值：59.89    5.58    12.26
质谱（FAB，Pos）：m/z242（M++1，作为一种游离基）
实施例5
Figure 891095845_IMG30
N-（2-苄氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺0.5富马酸酯
物理化学性质：
熔点：199-201℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C21H21N3O2·0.5C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：68.13    5.72    10.36
实际值：68.18    5.83    10.36
质谱（EI）：m/z347（M+，作为一种游离基）
实施例6
Figure 891095845_IMG31
N-（2-苯氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：182-183℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C20H19N3O2·C4H4O4·0.2H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：63.63    5.21    9.27
实际值：63.70    5.24    9.23
质谱（EI）：m/z333（M+，作为一种游离基）
实施例7
Figure 891095845_IMG32
N-（3-氯代-6-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：149-152℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C15H16ClN3O2·C4H4O4·0.7H2O）
C（%）    H（%）    Cl（%）    N（%）
计算值：52.53    4.96    8.16    9.62
实际值：53.49    4.98    8.32    9.67
质谱（EI）：m/z305，307（M+，作为一种游离基）
实施例8
Figure 891095845_IMG33
N-（2-甲基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺
物理化学性质：
熔点：100-105℃（乙酸乙酯）
NMR（CDCl3-CD3OD-TMS）：
δppm2.00-3.00（7H，m，CH2和CH），2.25（3H，s，Me），7.10-7.50（5H，m，ArH）
质谱（EI）：m/z225（M+）
实施例9
N-（2-溴代苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：98-100℃（乙酸乙酯-甲酯）
元素分析（作为C14H14BrN3O·C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）    Br（%）
计算值：49.55    4.15    9.63    18.31
实际值：49.27    4.02    9.44    18.55
质谱（EAB）：m/z320，322（M++1，作为一种游离基）
实施例10
N-（2-甲氧基羰基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：95-97℃（乙酸乙酯-甲醇）
元素分析（作为C16H17N3O2·C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：57.59    5.63    11.19
实际值：57.30    5.23    11.10
质谱（EAB）：m/z300（M++1，作为一种游离基）
实施例11
N-（2-硝基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：144-146℃（乙酸乙酯-甲醇）
元素分析（作为C14H14N4O3·C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：53.73    4.50    13.92
实际值：53.89    4.30    13.71
质谱（EAB）：m/z287（M++1，作为一种游离基）
实施例12
Figure 891095845_IMG37
N-（2-甲氧基苯基）-N-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：124-127℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C16H19N3O2·C4H4O4·0.7H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：58.02    5.94    10.15
实际值：57.89    5.66    9.87
质谱（EI）：m/z286（M++1，作为一种游离基）
实施例13
Figure 891095845_IMG38
N-（2-乙氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：89-92℃（乙酸乙酯-甲醇）
元素分析（作为C16H19N3O2·C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：59.84    5.77    10.46
实际值：59.55    5.74    10.33
质谱（FAB）：m/z286（M+，作为一种游离基）
实施例14
Figure 891095845_IMG39
N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺0.5富马酸酯
物理化学性质：
熔点：195-196℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C15H17N3O2·0.5C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：62.00    5.81    12.76
实际值：61.87    5.85    12.46
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
实施例15
Figure 891095845_IMG40
N-（2-丁氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺富马酸酯
物理化学性质：
熔点：157-160℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C18H23N3O2·C4H4O4·0.4H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：60.51    6.42    9.62
实际值：60.21    6.10    9.71
质谱（EI）：m/z313（M+，作为一种游离基）
实施例16
Figure 891095845_IMG41
N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺0.5富马酸酯
物理化学性质：
熔点：217-218℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C17H19N3O4·0.2H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：61.33    5.87    12.62
实际值：61.28    5.84    12.61
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
实施例17
Figure 891095845_IMG42
将0.24g（0.88毫摩尔）在实施例1中所得的N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺加入到10ml甲苯中，再加入0.36g（0.89毫摩尔）Lawesson试剂，接着在110-120℃下加热16小时。冷却之后，馏出甲苯，且将20ml水加入到残留物中。将1N氢氧化钠溶液加入到混合物中，以成为碱性。用氯仿提取混合物。在氯仿相用无水硫酸镁脱水且经过滤之后，在减压下馏出滤液。用硅胶柱层析法使残留物分离且纯化。在将0.08g（0.69毫摩尔）富马酸加入到0.20g所得的泡沫物质，转变成富马酸酯之后，自乙酸乙酯-甲醇（10∶1）中使富马酸酯重结晶，得到0.12g（34.3%）N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-硫代甲酰胺1/2富马酸酯。
物理化学性质：
熔点：218-219℃
元素分析（作为C15H17N3OS·1/2C4H4O4）
C（%）    H（%）    N（%）    S（%）
计算值：59.11    5.54    12.16    9.28
实际值：58.91    5.46    12.01    9.68
质谱（FAB，POS）：m/z288（M+，作为一种游离基）
实施例18
Figure 891095845_IMG43
在常压下，乙醇（15ml）的溶液中，采用30mg10%钯碳作为催化剂，使N-（2-苄氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺（0.24g）催化氢化。在滤除催化剂之后，浓缩反应溶液，且使残留物经受硅胶柱层析（3g）。用10%甲醇-氯仿洗脱，得到0.10g（56%）N-（2-羟基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺，其一部分纯化成富马酸酯状。
物理化学性质：
熔点：203-205℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C14H15N3O20.5C4H4O4·0.5H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：59.25    5.59    12.96
实际值：59.21    5.32    12.90
质谱（EI）：m/z257（M+，作为一种游离基）
实施例19
Figure 891095845_IMG44
将10ml亚硫酰氯加入到1.4g（2.7毫摩尔）在对照实施例1中所得的1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸氢氧化物（包含NaCl）中，且在90℃下使混合物加热4小时。在减压下馏出亚硫酰氯之后，将10ml二氯甲烷加入到残留物中，再在0-4℃下，将0.50ml（4.4毫摩尔）邻茴香胺和1.0ml（7.2毫摩尔）三乙胺加入到混合物中，接着在室温下搅拌21小时，在将40ml二氯甲烷加入到反应混合物之后，用1N氢氧化钠溶液洗涤混合物，尔后用无水硫酸镁脱水，馏出溶剂。使残留物经硅胶柱层析，且用二氯甲烷-甲醇-氨水（10∶1∶0.1）洗脱。馏出溶剂且自乙酸乙酯使所得的晶体重结晶，得到0.18gN-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺水合物。
物理化学性质：
熔点：94-96℃
元素分析（作为C16H19N3O2·H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：63.34    6.97    13.85
实际值：63.02    6.92    13.74
质谱（EI）：m/z285（M+）
实施例20
将5ml亚硫酰氯加入到0.5g（0.97毫摩尔）在对照实施例2中所得到的2-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸氢氧化物[包含58%（重量）NaCl]，且在90℃下使混合物加热3小时。在减压下馏出亚硫酰氯之后，将10ml二氯甲烷加入到残留物中，再在0-5℃下，将0.21ml（1.78毫摩尔）邻茴香胺和0.41ml（2.89毫摩尔）三乙胺加入到混合物中，接着在室温下搅拌16小时。在补加50ml二氯甲烷以后，用1N氢氧化钠溶液洗涤混合物，尔后用无水硫酸镁脱水，馏出溶剂。使残留物经硅胶柱层析，且用二氯甲烷-甲醇-氨水（10∶1∶0.1）洗脱。馏出溶剂且自乙酸乙酯使所得的无色晶体重结晶，得到0.10g （37.0%）N-（2-甲氧基苯基）-2-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺-水合物。
物理化学性质：
熔点：108-110℃
元素分析（作为C16H19N3O2·1.05H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：63.16    6.98    13.81
实际值：62.75    6.98    13.64
质谱（FAB.POS）：m/z286（M++1，作为一种游离基）
对照实施例3
Figure 891095845_IMG46
在高压釜中，使40.0g苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐溶于600ml乙酸中且在60大气压中，80℃下，用11g10%钯碳作为催化剂进行5小时氢化。滤除催化剂之后，在减压下使母液浓缩，得到41.0g（收率，101%）油状4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸甲酯硫酸盐。
Figure 891095845_IMG47
使41.0g上述油状酯硫酸盐溶于350ml水和340ml浓盐酸中，接着在100℃下搅拌3小时。浓缩之后，用丙酮洗涤所得的晶体，得到29.6g（收率，76.8%，按苯并咪唑酯计算）4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸硫酯盐。
物理化学性质：
熔点：145-148℃
NMR（以d6-DMSO）：δ1.60-3.00（7H，m），8.84（1H，s）
质谱（EI）：m/z166（M+，作为一种游离基）
质谱（CI）：m/z：167（M++1，作为一种游离基）
对照实施例4
Figure 891095845_IMG48
1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-6-羧酸氢氯化物
（a）
Figure 891095845_IMG49
在密封管中，在150℃下，使9.10g3，4-二硝基甲苯与100ml30%甲胺/甲醇的溶液进行反应6小时。在减压下浓缩反应溶液，且使残留物经硅胶柱层析（200g）。用乙酸乙酯-己烷（1∶3）洗脱，得到7.95g（96%）3-（N-甲基氨基）-4-硝基甲苯。
物理化学性质：
NMR（CDCl3）：
δ2.37（3H，S），3.16（3H，S），6.30-6.71（2H，m）8.00（1H，d，J＝9Hz）
（b）
在200ml甲醇溶液中，用1.0g10%钯碳作催化剂使3-（N-甲基氨基）-4-硝基甲苯（7.95g）催化还原。滤除催化剂之后，在减压下浓缩反应溶液，得到6.60g（101%）1-氨基-4-甲基-2-（N-甲基氨基）苯。
物理化学性质：
NMR（CDCl3）：δ2.24（3H，S），2.82（3H，S），4.10（3H，br，s），6.33-6.80（3H，m）
（c）
在100℃下，使6.60g1-氨基-4-甲基-2-（N-甲基氨基）苯和3.5ml甲酸在 50ml4NHCl中的溶液的混合物搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应溶液，且将水加入到残留物中。用乙酸乙酯洗涤之后，用含水碳酸钾使含水相呈碱性，接着用氯仿提取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤氯仿层，用无水硫酸镁脱水且在减压下浓缩。使残留物经受硅胶柱层析（40g。用乙酸乙酯洗脱，接着自乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到4.01g（57%）1，6-二甲基苯并咪唑。
物理化学性质：
NMR（CDCl3）：δ2.51（3H，S），3.76（3H，S），7.09（1H，d，J＝8Hz），
7.14（1H，S），7.65（1H，d，J＝8Hz），7.73（1H，S）
（d）
Figure 891095845_IMG52
在50℃下，使3.95g1，6-二甲基苯并咪唑和10g高锰酸钾的水溶液（10ml）搅拌2小时，再将2g高锰酸钾加入到混合物中。在80℃下，再使混合物搅拌2小时。滤除不溶性物质之后，用1N盐酸把滤液的pH值调整为4，在减压下浓缩，得到7.33g1-甲基苯并咪唑-6-羧酸，作为与氯化钾的混合物。
在3ml浓硫酸存在下，使上述的化合物在150ml甲醇中回流加热过夜。在减压下浓缩反应溶液，且将水加入到浓缩液中，在用乙酸乙酯洗涤之后，用含水碳酸钾使含水层呈碱性，接着用乙酸乙酯提取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，用无水硫酸镁脱水且在减压下浓缩。用乙醚洗涤残留物，得到2.90g（56%）1-甲基苯并咪唑-6-羧酸甲酯。
物理化学性质：
NMR（CDCl3）：δ3.82（3H，S），3.91（3H，S），7.71（1H，d，J＝9Hz），7.84-8.20（3H，m）
使2.80g上述的化合物溶于40ml乙醇中且在室温下，将1ml浓硫酸一滴滴地逐渐加入到溶液中。通过过滤取得所得的晶体，用乙醇彻底地洗涤且脱水，得到3.78g1-甲基苯并咪唑-6-羧酸甲硫酸盐。
（e）
Figure 891095845_IMG53
在60大气压、90℃下，用1.9g5%钯碳作为催化剂，使3.39g1-甲基苯并咪唑-6-羧酸甲酯硫酸盐在70ml乙酸中的溶液催化氢化6小时。滤除催化剂且在减压下浓缩反应溶液之后，将乙酸乙酯加入到浓缩液中，接着用0.5N    HCl提取。用碳酸钾使含水相呈碱性且用氯仿提取。用饱和的氯化钠水溶液洗涤氯仿相，用无水硫酸镁脱水，且在减压下浓缩，得到 2.10g（92%）1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-6-羧酸甲酯。
在100℃下，使2.05g上述的酯在60ml    3N    HCl溶液中搅拌过夜。在减压下浓缩反应溶液，用丙酮洗涤残留物，得到2.19g（96%）1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-6-羧酸氢氯化物。
物理化学性质：
NMR[DMSO-d6-CD3OD（1∶2）]：
δ1.70-2.51（2H，m），2.57-3.20（5H，m），3.82（3H，S），8.75（1H，S）
实施例21
Figure 891095845_IMG54
在55-60℃下，使5.42g4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸硫酸盐在50ml1，2-二氯乙烷和3ml亚硫酰氯中搅拌1小时。在减压下浓缩溶剂，且将50ml1，2-二氯乙烷加入到残留物中，它再在减压下浓缩。将50ml1，2-二氯乙烷加入到残留物中。在搅拌的同时，在低于30℃下，一滴滴地将6.25g邻茴香胺加入到混合物中。加毕后，在室温下使混合物搅拌2小时，且将反应溶液加入到60ml水和30ml甲醇的混合物。用10%氢氧化钠溶液把pH调整到大约4.8之后，分离有机相。将15ml甲醇加入到含水相中。在冰冷却下搅拌的同时，用10%氢氧化钠逐渐地把pH调整到11.0。过滤收集所得的晶体，用冷却的水-甲醇＝3∶1的混合物洗涤，得到5.62g（收率大于100%）N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺。
物理化学性质：
熔点：100-101.5℃
元素分析（作为C15H17N3O2·1.5H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：60.39    6.76    14.08
实际值：60.48    6.41    14.04
NMR（CDCl3-DMSO-d6）：
δ1.80-2.40（m，2H），2.52-3.04（m，5H），3.90（S，3H），6.80-7.12（m，3H），7.40（S，1H），
8.12-8.28（dd，1H），8.30（brds，1H）
质谱（EI）：m/z271（M+）
实施例22
在乙醇中，用乙醇-盐酸处理5.07g在实施例21中所得的N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-甲酰胺，得到5.66g（收率98.4%）N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺氢氯化物
物理化学性质：
熔点：＞250℃
元素分析（作为C15H17N3O2·HCl）
C（%）    H（%）    N（%）    Cl（%）
计算值：58.54    5.89    13.65    11.52
实际值：58.24    5.98    13.48    11.68
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
实施例23
Figure 891095845_IMG55
（S）-（-）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺氢氯化物
（a）使5.0g在实施例21中所得的（±）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺溶于70ml甲醇，以及将3.47g（-）-二苯甲酰基酒石酸在300ml甲醇的溶液加入到溶液中。通过过滤取得所得的晶体。自二甲基甲酰胺和水中使晶体重结晶二次，得到1.89g（S）-（-）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺（-）二苯甲酰基酒石酸酯，其旋度为-55.9°（20℃，钠D线，C-1.02g/dl，二甲基甲酰胺）。
物理化学性质：
熔点：142.0-143.5℃
元素分析（作为C15H17N3O2·C18H14O8·1.2H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：60.86    5.17    6.45
实际值：60.86    5.17    6.61
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
（b）将1.70g上述的酒石酸酯加入到2N盐酸之中。用乙酸乙酯洗涤之后，将碳酸钠加入到水相中，使pH值调整到大约9。用氯仿-甲醇（4∶1）提取水相。用无水硫酸镁使提取液脱水之后，馏出溶剂。使0.15g所得的泡沫物质自乙醇-水中重结晶，得到0.1g晶体状（S）-（-）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺，其旋度为-27.0°（20℃、钠D线、C＝1.08g/dl、甲醇）。
物理化学性质：
熔点：99.5-100.5℃
元素分析（作为C15H17N3O2·H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：62.27    6.62    14.52
实际值：62.33    6.67    14.55
质谱（EI）：m/z271（M+）
（c）使由上所得的化合物溶于乙醇-乙酸乙酯中，且用氯化氢-乙酸乙酯溶液处理所说的溶液，得到0.49g晶体状（S）-（-）N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺氢氯化物，其旋度为-12.2℃（20℃，钠D线，C＝1.08g/dl，甲醇）。
物理化学性质：
熔点：215-222℃（分解）
元素分析（作为C15H17N3O2·HCl·0.5H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：56.87    6.05    13.26
实际值：56.77    6.01    13.24
质谱（EI）：m/z271（M+，作为一种游离基）
实施例24
Figure 891095845_IMG56
（R）-（+）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺氢氯化物
（a）以与实施例23（a）相同的方法，用（+）-二苯甲酰基酒石酸作为催化剂，得到（R）-（+）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺（+）-二苯甲酰基酒石酸酯，其旋度为+56.1°（20℃，钠D线，C＝1.03g/dl，二甲基甲酰胺）。
物理化学性质：
熔点：139.0-141.0℃
元素分析（作为C15H17N3O2·C18H14O8·1.1H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：61.03    5.15    6.47
实际值：60.99    5.11    6.57
质谱（EI）：m/z217（M+，作为一种游离基）
（b）以与实施例23（b）相同的方法，用（a）中所得到的酒石酸酯作催化剂，得到（R-（+）-N-（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺，其旋度为+27.4°，（20℃，钠D线，C＝1.04g/dl，甲醇）。
物理化学性质：
熔点：100.0-101.0℃
元素分析（作为C15H17N3O2·H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：62.27    6.62    14.52
实际值：62.07    6.65    14.51
质谱（EI）：m/z217（M+）
（c）以与实施例23（c）相同的方法，用（b）中所得的化合物作催化剂，得到（R）-（+）-N（2-甲氧基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺氢氯化物，其旋度为+12.3°（20℃，钠D线，C＝1.09g/dl，甲醇）。
物理化学性质：
熔点：217-223℃
元素分析（作为C15H17N3O2·HCl）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：58.54    6.01    13.24
实际值：58.54    5.93    13.59
质谱（EI）：m/z217（M+，作为一种游离基）
以与实施例21相同的方法，制备以下化合物。
实施例25
Figure 891095845_IMG57
N-（2-氟代苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺
物理化学性质：
熔点：164-165℃
元素分析（作为C14H14N3O2OF·H2O）
C（%）    H（%）    N（%）    F（%）
计算值：60.64    5.82    15.15    6.85
实际值：60.82    5.79    15.18    6.83
质谱（EI）：m/z295（M+）
实施例26
N-（2，4，6-三氟代苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺
物理化学性质：
熔点：223-224℃
元素分析（作为C14H12N3OF3·0.4H2O）
C（%）    H（%）    N（%）    F（%）
计算值：55.59    4.27    13.89    18.84
实际值：55.53    4.43    13.84    18.75
质谱（EI）：m/z295（M+）
实施例27
Figure 891095845_IMG59
N-（2-三氟代甲基苯基）-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-甲酰胺
物理化学性质：
熔点：222-223℃
元素分析（作为C15H14N3OF3·0.5H2O）
C（%）    H（%）    N（%）    F（%）
计算值：56.60    4.75    13.20    17.90
实际值：56.51    4.74    13.16    17.13
质谱（EI）：m/z309（M+）
实施例28
Figure 891095845_IMG60
以与实施例21相同的方法，处理在对照实施例4中所得的1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-6-羧酸酯氢氯化物，再以公知的方法转变成富马酸酯，得到N-（2-甲氧基苯苯）-1-甲基-4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-6-甲酰胺富马酸酯。
物理化学性质：
熔点：188-190℃（甲醇-乙腈）
元素分析（作为C16H19N3O2·C4H4O4·H2O）
C（%）    H（%）    N（%）
计算值：57.27    6.01    10.02
实际值：57.56    5.56    10.12
质谱（EI）：m/z285（M+，作为一种游离基）
NMR（DMSO-d6）：
δ1.48-2.16（2H，m），2.34-3.13（5H，m），350（3H，S），3.79（3H，S），6.56（2H，S），
6.72-7.13（3H，m），7.68（1H，S），7.88（1H，d，J＝8Hz），9.16（1H，S）

Claims (3)

1、一种由以下一般式(Ⅰ)表示的4，5，6，7-四氢化苯并咪唑衍生物的制备方法
Figure 891095845_IMG2
式中：R1、R2和R3分别表示氢原子、卤素原子、可以任意地由卤素原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、苄氧基、苯氧基、低级链烷酰基、羧基、低级烷氧基羰基或硝基；R4、R5和R6分别表示氢原子或低级烷基；
其特征在于所说的方法包括使由一般式(Ⅰ)表示的苯胺衍生物
Figure 891095845_IMG3
式中：R1、R2、R3和R4同上所述
与由一般式(Ⅲ)表示的4，5，6，7-四氢化苯并咪唑-5-羧酸进行反应
Figure 891095845_IMG4
式中：R5、R6同上所述。
2、一种制备下式化合物的方法：
Figure 891095845_IMG5
其特征在于该方法包括在溶剂存在下，使式（Ⅰa）化合物
与五硫化二磷或者Lowesson试剂反应。
3、一种制备下式化合物的方法：
Figure 891095845_IMG7
其特征在于该方法包括用常规的方法从式（Ⅰc）的化合物中除去保护基团以制得所述的化合物
Figure 891095845_IMG8
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