PT92609B

PT92609B - Processo para a preparacao de derivados 4,5,6,7-tetrahidroben zimidazoles

Info

Publication number: PT92609B
Application number: PT92609A
Authority: PT
Inventors: Tokuo Koide; Akira Matsuhisa; Mitsuaki Ohta; Takeshi Suzuki; Keiji Miyata; Isao Yanagisawa
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-18
Publication date: 1995-09-12
Also published as: NO178188B; CN1027536C; DK653089D0; AU4714589A; NO895198D0; PT92609A; CA2004911A1; IE65639B1; NO178188C; AU630397B2; EP0376624A1; CN1043706A; EP0376624B1; DK653089A; IE894185L; KR900009608A; DE68918257D1; FI896075A0; NO895198L; YU243989A

Description

Descrição detalhada

Âmbito do invento

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de derivados 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazoles representados pela fórmula geral (I) a seguir descrita ou seus sais uteis como medicamentos:

em que os vários grupos representam:

3

R , R , R : representam independentemente um atomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior que pode ser opcionalmente substituido com um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquilo inferior tio, um grupo aralquiloxi, um grupo ariloxi, um grupo alcaniolo inferior, um grupo carboxi , um grupo alcoxi inferior carbonilo ou um grupo nitro

R⁴ , r5 ,R⁶:um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ;

-5X : um átomo de oxigénio ou enxofre.

Meios para resolução do problema

Na definição dos grupos de fórmula geral na presente descrição, o termo inferior refere-se a uma cadeia de carbono, linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, a menos que de outro modo indicado.

Em conformidade, o grupo alquilo inferior inclui os grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, isopentilo, terc-pentilo, isohexilo, etc.

termo grupo alcoxi inferior inclui grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, isopropoxi, isobutoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, terc-pentiloxi, isohexiloxi, 2-etilbutoxi, etc. Grupo alquil inferior tio inclui grupos metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, isopropiltio, isobutiltio, terc-butiltio, isopentiltio. Grupos alcanoilo inferior inclui grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, etc. Grupos alcoxi inferior carbonilo inclui grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.

Além disso, o grupo ariloxi inclui grupos feniloxi, naftiloxi, etc.

O grupo aralquiloxi inclui grupos benziloxi, fenetiloxi, fenilpropoxi, fenilbutoxi, etc. 0 átomo de halogénio inclui átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.

Os compostos do presente invento podem formar sais. Exemplos de tais sais são sais com ácidos, inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico, sulfúrico, etc., e sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, tartárico, dibenzoilo tartárico, maleico, fumárico, cítrico, succeinico, benzoico, p-toluenossulfónico, etc.

Além disso, os compostos do presente invento contêm carbonos assimétricos e os compostos da fórmula geral (I) incluem todos os isómeros tais como os isómeros ópticamente activos, isómeros racémicos e semelhantes, baseados naqueles carbonos assimétricos.

Processos

A seguir descreve-se especificamente os processos para a preparação dos compostos do presente invento .

PROCESSO I:

composto (I) do presente invento pode ser obtido pela reacção de umaderivado de anilina repre sentado pela fórmula geral (II) com ácido 4,5,6,7-tetrahidro benzimidazole-5-carboxílico (ou ácido tiocarboxílico) representado pela fórmula geral (III) ou seus derivados reactivos

A reacção entre o composto de fórmula (II) e o composto da fórmula (III) ou seus derivados reactivos pode ser efectuada geralmente num solvente à temperatura ambiente ou com aquecimento. Qualquer solvente pode ser ut_i lizado sem limitações particulares desde que não tome parte na reacção.

Exemplos de solventes que são normalmente utilizados incluem acetona, dioxano, éter, tetrahidrofurano, metil, etil, cetona, clorofórmio, diclorometano, acetato de etilo, formato de etilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc. Estes solventes podem também ser utilizados por apropriadas misturas.

Os compostos (III) podem ser utilizados em ácidos carboxílicos livres e adicionalmente podem também ser fornecidos para a reacção como derivados reactivos do ácido carboxílico. Como derivados reactivos do ácido carboxílico podem ser utilizados um éster activado (por exem pio éster 1-hldroxibenzotriazole, etc), um anidrido ácido misturado, um haleto de ácido, uma amida activada, um anidrido ácido, uma azida ácida, etc.

Quando um composto de fórmula (III) é utilizado na forma de ácido carboxílico livre, é preferivel utilizar um agente de condensação tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida, Ν,N-dietilcarbodiimida, etc.

Dependendo do tipo de derivados reactivos do ácido carboxílico, é por vezes vantajoso conduzir a reacção na presença de bases de modo a que a reacção se processe suavemente. Exemplos de tais bases incluem bases ino£ gânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc; bases orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, dimetilamina, piridina, etc.

PROCESSO (II):

O processo é dirigido para a preparação derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-tiocarboxamida representados pela frmula geral (Ib).

Os derivados carboxamidas representados pela fórmula geral (Ia) reagem com pentassulfuteto de fósforo ou reagente de Lawesson num solvente tal como benzeno, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, etc. A temperatura de reacção é a temperatura ambiente ou sob refluxo com aquecimento.

PROCESSO (III):

Lem que R^^a, R^^a e R^3a representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquilo inferior tio, um grupo aralquiloxi, um grupo alcanoilo inferior, um grupo carboxi ou um grupo alcoxi infe rior carbonilo; R^^b, R^2b, R^3b representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogé nio, um grupo alquilo inferior que pode ser opcionalmente substituído por um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquilo inferior tio, um grupo alcanoilo inferior, um grupo carboxi ou um grupo alcoxi inferior carbonilo; com a condição que pelo menos um de R^^a, R^^a e R^3a seja um grupo hidroxi protegido (por exemplo um grupo benziloxi,

X]o 2 b trimetilsililoxi ou acetoxi) e pelo menos um de R^x , e

R^3b seja um grupo hidroxi.

-110 processo é dirigido para a preparação de compostos contendo grupos hidroxi que são representados pela fórmula geral (Id).

Os compostos podem ser preparados sujeitando os compostos representados pela fórmula geral (Ie) a uma hidrogenação catalitica ordinária na presença de um catalisador tal como platina, paládio, niquel de Raney, ródio, etc.

PROCESSO (IV)

Adicionalmente, os compostos do presente invento podem ser obtidos pela alquilação de compostos representados pela fórmula geral (Ie).

em que R , R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo cidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior, que pode ser opcionalmente substituido por um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquil inferior tio, carboxi, ou alcoxi inferior carbolc 2c 3c nilo, (com a condição de que pelo menos um de R , R e R seja um grupo hidroxi); e R^, R^d _{e R}3d _represent_am independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior que pode ser opcionalmente substituido com um átomo de halogénio, em grupo alcoxi inferior, alquil inferior tio, alcanoilo inferior, carboxi ou um grupo alcoxi inferior carbonilo, (com a condild 2d 3d ção de que pelo menos um de R^x , R^z e R^J seja um grupo alcoxi inferior.

Uma alquilação apropriada pode ser adoptada a partir do método que compreende a reacção com um álcool inferior tal como metanol, etanol, propanol, etc, na presença de um agente desidratante, tal como ácido clorídrico, sulfúrico, ácido sulfónico aromático; o qual compreende a reacção de um alquilo inferior halogenado tal como iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de propilo, etc, na presença de uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc., compreendendo o referido método a reacção com um sulfato de alquilo tal como um sulfato de dietilo,etc, na presença de um alcali, ou semelhante, tomando em consideração as condições de reacção.

solvente da reacção pode ser um solvente inerte à reacção, tal como, água, álcool, por exemplo metanol, etanol, etc., acetona, tetrahidrofurano, éter, dioxano, clorofórmio, diclorometano, etc. Alternativamente, a reacção pode ser também conduzida na ausência de qualquer solvente.

Os compostos do presente invento assim preparados são isolados e purificados na forma livre tal como se encontram ou na forma de seus sais. A isolação e a purificação podem ser executadas pela aplicação de operações quimicas ordinárias tais como extracção, cristalização, recristalização, várias cromatografias, etc.

Os compostos racémicos podem ser conduzidos a isómeros estereoquimicos puros pela utilização de compostos de partida apropriados ou por resolução racémica convencional (por exemplo pelo método que compreende a condu ção a um diastereoisómero com ácido ordinário opticamente activo (ácido tartárico, etc.) seguida por resolução óptica, etc) .

Efeitos do Invento

Os compostos do presente invento ou os seus sais especificamente inibem a bradicardia transiente induzida pela serotonina em ratazanas anestesiadas donde se acredita assim ter actividade antagonista 5-HT^.

Consequentemente, os compostos do presente invento evitam os vómitos induzidos por agentes anti-cancerigenos tais como Cisplatina ou semelhantes e radiação e são considerados efectivos na profilaxia e tratamento da enxaqueca, dores de cabeça, neuralgia trigeminal, ansiedade, desarranjos gastrointestinais, úlcera péptica, síndroma de irritação do intestino, etc.

Como antagonistas 5-HT^, são até hoje conhecidos os compostos azabiciclos descritos na GB 2125398, GB 2166726, GB 2166727 e GB 2126728 (Pedido de patente japonesa publicado NSs 59-36 675 e 59-67 784); compostos azabiciclos descritos na EP 20 0444 (Pedido de patente japonesa publicada nQ 61-275276), etc.

No entanto, os compostos do presente invento são potentes antagonistas 5-HT^ que apresentam uma estrutura totalmente diferente dos compostos anteriormente descritos.

Os efeitos farmacológicos dos compostos de acordo com o presente invento foram confirmados como segue .

1) Actividade antagonista 5-HT^

Ratazanas machos de estirpe Wistar de 9 semanas de idade foram anestesiadas com 1 g/kg de uretano administrado intraperitonealmente. Sob respiração artificial foram medidas a pressão sanguínea e velocidade cardíaca. A redução transiente na velocidade cardíaca e na pressão sanguinea induzida por administração intravenosa de serotonina 2-metilserotonina que é um agonista selectivo de 5-HT^ foram utilizados como indice para a reacção via receptor 5-HT^ (reflexo Benzold-Jarisch: Paintal A.S., Phisiol. Rev., 53,

159, 1973).

Os compostos do presente invento ou seus sais foram administrados intravenosamente (0,03 a 3 pg/ /Kg) 10 minutos antes , ou administrados oralmente (1 a 30 /ig/Kg) 60 minutos antes da administração da serotonina e 2-metilserotonina,,tendo sido inibido a velocidade cardíaca e a pressão sanguínea induzida pela serotonina ou 2-metileerotonina de acordo com a dose utilizada.

A actividade inibitória dos compostos do presente invento sobre serotonina - reflexo Benzold Jarisch (BJ) induzida em ratazanas é mostrada na tabela seguinte:

Exemplo

-15BJ Reflexo Actividade inibidora ^(ED50'

Ρ·°·

0,32

1,2

5,9

6,6

2) Acção inibitória de vómitos induzidos por agentes cancerocidas

Por administração de compostos do presente invento, subcutâneamente ou oralmente a furões machos pesando 1 a 1,5 kg numa dose de 0,01 a 0,3 mg/kg foi evitada os vómitos induzidos por administração intraperitoneal de 10 mg/kg de Cistaplatina.

3) Acção inibidora da defecção sob tensão

Ratazanas machos de estirpe Wistar de 9 semanas de idade foram enjauladas para tensão restrita e foram medidas o número de fezes. Os comostos do presente invento ou seus sais evitam em doses dependentes a aceleração da defecção induzida por tensão restrita.

Os compostos do presente invento têm to xidade reduzida. A toxidade aguda em ratos machos (acima e abaixo do método) foi de 100 a 150 mg/kg i.v..

z

E preparada uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos do presente invento ou seus sais, na forma de pastilhas, pós, grânulos, cápsulas, pilulas, líquidos, injecções, supositórios, unguentos, pastas,

etc.. utilizando veiculos. excipientes e outros aditivos convencionalmente utilizados para composições farmacêuticas-. As composições podem ser administradas oralmente (incluindo administração sublingual ou parenteral) .

Como veiculo ou excipiente para composições farmacêuticas não toxicas solidas ou liquidas. Exemplos incluem a lactose, estearato de magnésio, amido, talco, gelatina, agar. pectina. goma arabica, azeite, oleo de sésamo, manteiga de cacau, etileno glicol, etc e outros materiais convencionalmente utilizados.

A dose clinica do composto do presente invento e apropriadamente determinada tomando em consideração o peso corporal, idade, sexo, etc. do paciente sendo normalmente utilizadas doses diarias de 0,1 a 10 mg para administração intravenosa a 0.5 a 50 mg para administração oral, para adultos. A dose pode ser administrada uma ou mais de uma vez por dia.

(EXEMPLOS)

A seguir o presente invento será descrito com maior detalhe com referência aos exemplos. Proces sos para a preparação dos compostos de partida utilizados nos exemplos são mostrados nos exemplos de referência a seguir descritos.

Exemplo de referência 1 (1)

CH,.

N0₂

NH₂

CH;

N0₂

NHCHO

4-metil-2-nitroanilina, 30 g (197 moles) foi dissolvida em 500 ml de cloreto de metileno e uma mistura liquida de 52 ml (1,378 mole) de ácido fórmico em 31 ml (328 mmoles de anidrido acético foi adicionada gota a gota à solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durari te 16 horas. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida. Os cristais resultantes foram lavados com éter para dar 34,7 g (97,7 %) de N-(4-metil—2-nitrofenil)formaida.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-d,, TMS, 100 MHz):

O

2,40 (3H, s, CH₃); 7,55 {1H, dd, 10 Hz, 1Hz) ArH); 7,90 (2H, bs, ArH), 8,40 (1H, bs, CHO); 10,40 (1H, br, NH)

Espectro de massa (EI): m/z 180 (M⁺)

-18(2)

CH₃ <r

-N0₂

N-CHO

H

ch₃

NOj

N-CHO

CH₃

Num fluxo de argon, 8,1 g (202 mmoles) de hidreto de sódio (60% em óleo) foram adionados a 400 ml de dimetilformamida seca e a mistura foi arrefecida até 5S 10° C. Adicionou-se à mistura, gota a gota, 34,7 g (192 mmoles) de N-( 4-metil-2-nit>rofenil )f ormamida (uma solução em 150 ml de dimetilformaida seca).

A mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. Depois do arrefecimento, novamente a 5 - 10°C, foram adicionados à mistura gota a gota, 18 ml (289 mmoles) de iodeto de metilo (uma solução em 30 ml de dimetilformamida seca). O sistema foi agitado à temperatura ambiente durante 10 horas. Seguidamente , destilou-se o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se 200 ml de água ao resíduo seguida por extracção com acetato de etilo.

Em seguida, lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magçésio anidro e destilou-se o solvente sob pressão reduzida. Os cristais resultantes foram lavados com hexano para dar 31,2 g (83,4 %) de N-metil-N-(4-metil-2-nitrofenil)formamida.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):

2,44 (3H, d, 1Hz, CH₃), 3,10, 3,40 (3H, s, N-CH₃) , 7,60 (2H, m, ArH), 7,90 (IH, d, 14 Hz, ArH), 8,18 (IH, d, 8Hz CHO)

Espectro de massa (FAB, Pos):m/z 195 (M⁺ + 1) (3)

N-metil-N-(4-metil-2-nitrofenil)formamida, 20 g (103 mmoles) foram adicionados a 400 ml de etanol e uma solução de hidrosulfureto de sódio, 54 g (310 mmoles) em 300 ml de água foi adicionada gota à gota à mistura, a 80°C. Após agitação a 80°C durante 7 horas, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas.

O solvente foi destilado sobre pressão reduzida e foram adicionados ao residuo 200 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, seguida de extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado.

-20com éter para dar

Os

10,0 g

cristais resultantes foram lavados (67,3%) de 1,5-dimetilbenzimidazole.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):

<f 2,44 (3H, s, CH₃), 3,82 (3H, s, N-Me) , 7,10 (1H, dd, 8 Hz, 1Hz, ArH); 7,45 (2H, m, ArH) ; 8,10 (1H, s, 2-H). Espectro de massa(EI): m/z 146 (M⁺)

HOOC • HC1

CH₃

1,5-dimetilbenzimidazole, 8,5 g (58,1 mmoles) foram adicionados a 250 ml de água e 21 g (133 mmoles) de permanganato de potássio foram adicionados em porções à mistura, a 50-60°C. A mistura foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e foi adicionado ao filtrado ácido cloridrico IN para levar a pH 4. A destilação sobre pressão reduzida deu 20,2 g (incluindo substâncias orgânicas) de hidrocloreto de ácido l-metilbenzimidazole-5-carboxilico.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CD₃OD. TMS, 100 Mhz):

4.20 (3H. s. N-Me). 8,05 (IH. dd. 10 Hz. 1 Hz, ArH), 8,35 (IH. dd. 10Hz, ArH), 8.50 (IH, q. 1Hz) ArH), 9.54 (IH. s,

2-H )

Espectro de massa (FAB, Pos): m/z 177 (M⁺ +1. as a free base) .

(5) ^HOOCwCHjOjC

N

CH,

CH

Hidrocloreto de acido 1-metilbenzimidazole-5-carboxílico. 20.2 g (incluindo substâncias inorgânicas) foram adicionados a 300 ml de metanol e 5 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados a mistura seguida de aquecimento ao refluxo durante 7 horas. O solvente foi destilado e foram adicionados ao residuo 200 ml de agua.

Foram adicionados a mistura a 5-10°C, uma solução de hidroxido de sodio 1 N. de modo a ajustar o pH a 9-10. seguindo-se a extracção com acetato de etilo.

A camada de acetato de etilo foi seca sobre o sulfato de magnésio anidro e filtrado. 0 solvente . foi destilado sobre pressão reduzida, os cristais resultantes foram lavados com éter para dar 4,8 g de 5-carboxilato de metilo de 1-metil-benzimidazole (43,6% com base em 1,5-dimetilbenzimidazole).

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-dg, TMS, 90 MHz):

3,86 (6H, s, N-Me, CO^e), 7,65 (ÍH, dd, 10 Hz, 1Hz , ArH), 7,94 (ÍH, dd, 10Hz , 1Hz, ArH), 8,24 (ÍH, d, 1Hz, ArH) , 8,32 (ÍH, s, 2-H)

Espectro de massa (EI): m/z 190 (M⁺)

O composto anteriormente descrito,

4,8 g foi dissolvido em 26,6 ml de ácido sulfurico 2N e o solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar 7,2 g de sulfato de l-metilbenzimidazole-5-carboxilato de metilo.

Numa autoclave carregou-se 6,6 g (22.9 mmoles) de sulfato de 1-metilbenzimidazole-5-carboxilato de metilo, 60 ml de acido acético e 3.0 g de pó de ródio-carvão a 5% e efectuou-se a hidrogenação a 80°C durante 92 horas sob 60 atmosferas. Apos arrefecimento, foram filtrados os pos de rodio-carvão e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Em seguida, adicionaram-se 200 ml de água ao resíduo e foram adicionados a mistura a 0-5°C uma solução de hidroxido de sodio IN, para ajustar o pH a 9-10 seguida por extracção com acetato de etilo. A camada de ace tato dé etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado para dar 3,45 g (77,7% de 5-carboxilato de metilo de l-metil-4.5,6.7-tetrahidrobenzimidazole (oleo).

Propriedades fisicoquimicas

RMN (CDC1₃. TMS . 100 MHz):

1.70-3.00 (7H. m. CH₂x3. CH) , 3.50 (3H. s. N-CH₃) . 3,70 (3H. s, CO₂CH₃), 7.30 (ÍH. s. 2-H)

Espectro de massa (EI) : m/z 194 (M⁺)

CH₃O₂C

HOOC

CH_: (7)

Em seguida 3,45 g (17,7 mmoles) de 5-carboxilato de metilo de l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole foram adicionados a 130 ml de metanol, e adicionou-se à mistura 3,53 g (88,3 mmoles) de hidróxido de sódio (15 ml) de água seguida de aquecimento ao refluxo durante 5 horas.

O solvente foi destilado sob pressão reduzida e foram adicionados ao residuo 100 ml de ácido clorídrico 1 N. A mistura foi destilada sob pressão reduzida para dar 8,5 g (incluindo 57% peso/peso de NaCl) de hidroclo reto de ácido l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CD₃OD, TMS, 60 MHz):

d 2,00-3,10 (7H, m, ΟΗ?χ3, CH) , 3,80 ( 3H , s, N-CH.^), 8,75 (ÍH, s, 2-H)

Espectro de massa (EI): m/z 180 (M⁺, as a base livre)

Exemplo de referência 2 (1)

HOOC nh₂

NH.

·>

HOOC

UN >-CH₃-HCl 'N

H

Após uma mistura de 5,0 g (32,8 mmoles) de ácido 3,4-diaminobenzoico, 50 ml de ácido clorídrico concentrado e 10 ml (0,175 mole) de ácido acético, aqueceu-se a 100°C durante 24°C, o solvente foi destilado sobre pressão reduzida para dar 6,6 g (94,5%) de hidrocloreto de ácido 2-metilbenzimidazole-5-carboxilico.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-dg, TMS, 90 MHz):

2,85 (3H, s, 2-CH₃), 7,84 (1H, dd, 8Hz , 1Hz , ArH) , 8,05 (1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 8,24 (1H, d, 1Hz, ArH)

Espectro de massa (FAB, Pos): m/z 177 (M⁺ + 1, como uma base livre) (2)

HOOC >-ch₃

CH₃ O₂ C >

CH₃

HC1

Hidrocloreto de ácido 2-metilbenzimidazole-5-carboxílico, 6,6 g (32,5 mmoles), foram adicionados a 200 ml de metanol e 5 ml de ácido clorídrico concentrado foram adicionados à mistura seguida por aquecimento ao refluxo durante 8 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e foram adicionados ao residuo 200 ml de água.

Em seguida, foram adicionados à mistura uma solução de hidróxido de sódio IN para ajustar o pH a . 9-10 e a axtrair-se a mistura em acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi destilado para dar 5,5 g (93,2%) de 5-carboxilato de metilo de 2-metilbenzimidazole.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CDC1₃, TMS, 60 MHz):

Ó 2,65 (3H, s, 2-CH₃), 3,90 (3H, s, OCH₃), 7,65 (2H, ABq, J=8Hz, Δ V =21Hz, ArH), 8,20 (IH, s, ArH).

Espectro de massa (FAB, Pos): m/z 191 (M⁺ + 1)

O composto anteriormente descrito foi dissolvido em 30 ml de ácido clorídrico IN e o solvente foi destilado sob pressão reduzida*para dar 6,8 g de hidrocloreto de 5-carboxilato de metilo de 2-metilbenzimidazole.

(3) ch₃ o₂c

N ch₃ o₂ c ch₃ ch₃ • HC1

Numa autoclave carregaram-se 6,8 g (30 mmoles) de hidrocloreto de 5-carboxilato de metilo de 2-metilbenzimidazole, 6,0 g de sulfato de paládio-bário a 5% e 140 ml de ácido acético, e efectuou-se a hidrogenação a 80°C durante 115 horas sobre 60 atmosferas com agitação.

Após arrefecimento, filtrou-se o sulfato de paladio-bário a 5% e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida.

Em seguida, adicionaram-se 200 ml de água ao resíduo e uma solução de hidróxido de sódio IN foi adicionada à mistura a 0-5°C para ajustar o pH a 9-10 seguida de extracção com acetato de etilo. A camada de acetato foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sobre pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna de silica gel e eluido com cloreto de metileno-metanol (10 : 1) para dar 0,70 g (12%) de 5-carboxilato de metilo de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CDC1₃, TMS, 60 MHz):

í 1,80-3,00 (7H, m, CH₂x3 , CH) , 2,35 (3H, s, 2-CH.j), 3,70 (3H, s, OCH₃), 9,90 (1H, s, NH)

Espectro de massa (FAB, Pis): m/z 195 (M⁺ + 1) (4)

CH₃ 0₂ C.

Na OH

Me OH

HOOC

H

CH,

HCl

-28Em seguida, adicionaram-se 0,70 g (3,6 mmoles) de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole a 40 ml de metanol e foi adicionada à mistura uma solução de 0,74 g (18,5 mmoles) de hidróxido de sódio em 2 ml de H₂O seguida por aquecimento ao refluxo durante 16 horas.

Em seguida, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo 100 ml de ácido clorídrico IN. A mistura foi destilada sob pressão reduzida para dar 1,6 g (incluindo 58% peso/peso de NaCl) de hidrocloreto de ácido de 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole -5-earboxilico.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CD₃OD, TMS, 60 MHz):

Ó 2,00-3,00 (7H, m, CH₂, CH), 2,60 (3H, S, 2-CH₃ )

Espectro de massa (EI): m/z 180 (M⁺, como uma base livre)

EXEMPLO 1

OG”°E®—

UCH3 Hyp, crw _H0;_c/

OCHj

COOH

Apos adição de 0.60 g (2.95 mmoles) de hidrocloreto de acido 4,5.6.7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico a 5 ml de cloreto de tionilo, a mistura foi aquecida a 90°C durante 2.5 horas. Apos destilação do cloreto de tionilo sob pressão reduzida, foram adicionados ao residuo 10 ml de diclorometano,0 .4 ml (3.57 mmoles) de o-anisidina e 1.0 ml (7,22 mmoles) de trietilamina, seguida por agitação a temperatura ambiente durante 18 horas.

A seguir lavou-se a mistura com uma solução de hidrogenocarbonato de sodio aquoso a 5% e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O oleo residual foi purificado por coluna de cromatografia de silica gel (eluente: diclorometano: metanol =10 : 1).

Adicionou-se a 0.22 g de substância espumosa resultante 0.10 g de acido fumarico em etanol para formar o fumarato. O fumarato foi recristalizado a partir do acetato de etilo-metanol (10:1) para dar 0,8 hidrato de fumarato de N-(2-metiloxifenil)-4,5.6.7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

-30Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusãof 168-170°C

Análise elementar (como ^cig^H21^N3°6*θ'θ^Η2°
	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	56,79	5,67	10,46
Encontrado	56,91	5,62	10,42
RMN (CDC1₃)
<f(ppm)
2,20	(2H, br, CH₂),	2,90 (5H	, m, CH₂x2, CH), 3,84
(3H,	s, OCH₃), 6,90	(3H, m,	H anel aromático), 7,50
(1H ,	br, 2-CH), 7,96	(1H, s,	CONH), 8,35 (1H, dd, 9Hz
1Hz ,	H anel aromático)
Espectro de	massa (EI): m/z	271	(M⁺, como base livre)

EXEMPLO 2

HOOC

Όΰ

H

HCl

OCHj

HOOC

COOH

Após refluxo de 0,13 g de hidrocloreto de ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico (contendo cloreto de sódio) em 0,7 ml cloreto de tionilo durante 30 minutos, os componentes voláteis foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi adicionado a uma solução de 0,14 g de 2-aminoacetofenona e 0,15 ml de trietilamina em 2 ml de diclorometano sob arrefecimento com gelo.

A seguir à agitação da mistura à temperatura ambiente durante a noite, adicionaram-se, 5 ml de uma solução aquosa de carbonato de sódio, à mistura seguida por extracção com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi destilado sob pressão reduzida.

O resíduo foi então sujeito a coluna cromatográfica (silica gel, clorofórmio-metanol) para dar 0,14 g de N-(2-acetilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida. Por tratamento da base com uma solução de ácido fumárico em metanol-acetonitrilo, foram obtidos 0,15 g fumarato de N- ( 2-acetilf en.il)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole -5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 94 - 98°C

Análise elementar (como . 5^0.0.5CH3CN)

	C (%)	H (%)	N(%)
Calculado	58,80	5,52	11,43
Encontrado	58,81	5,38	11,43

Espectro de massa (EI): m/z 283 (M⁺, como base livre)

-32de modo semelhante

Os seguintes compostos foram obtidos ao do exemplo 2.

EXEMPLO 3

II

N •Ν'

H

HOOC

COOH

Fumarato de N-(2-metiltiofenil)-4,5 , 6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades	fisicoquimicas:
Ponto de fusão: 143 -	145°C	(metanol-acetonitrilo
Análise elementar (como	.C ,H .0 .. 4 4 4	0.2H₂0.0.15CH₃	CN)
	C (%)	H (%)	N (%)	S (%)
Calculado	56,10	5,33	10,68	7,76
Encontrado	56,12	5,28	10,50	7,77
Espectro de	massa (EI)	: m/z	287 (M⁺, como	base 1

-3 3-

Exemplo 4 σ°Όο

Η

HOOC

COOH

Fumarato de N-fenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamid a.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de Fusão: 186 - 188°C

Análise elementar (como C..H._cN_o0.3/4C,H.0..0.7H_o0)

15 3 4 4 4 2

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	59,88	5,73	12,32
Encontrado	59,89	5,58	12,26
Espectro de	ι massa	(FAB, POS):	m/z
livre)

242 (M⁺ + 1, como base

Exemplo 5

II

HOOC

COOH

0,5 fumarato de N-(2-benziloxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 199 - 2Ô1^UC (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como C_o.H_.N_o0„.0.5C.H .0,)

21 3 2 444

Calculado

Encontrado

C (%)

68,13

68,18

H (%)

5,72

5,83

N (%)

10,36

Espectro de massa (EI): m/z

347 (M⁺, como base livre)

EXEMPLO 6

COOH

HOOC

Fumarato de N-(2-fenoxifenil)-4,5,6,7 -tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão:

Analise elementar

182 - 183°C (metanol-acetonitrilo (como C__nH,_oN,0,.C.H.0 . .0.2H_o0) 20 19 3 2 4 4 4 2

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	63,63	5,21	9,27
Encontrado	63,70	5,24	9,23
Espectro de	massa (EI):	m/z	333 (M⁺, como base livre)

E XEMPLO 7

-36S^OCH, Ν

Η

HOOC

COOH

Fumarato de Ν-(3-cloro-6-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 149 - 152°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como	^C15^H16^C1N3	0_o.C„H.0..0.7H_O) 2 4 4 4 2
	C (%)	N (%)	Cl (%) N (%)
Calculado	52,53	4,96	8,16 9,62
Encontrado	52,49	4,98	8,32 9,67
Espectro de	massa (EI):	m/z 305 ,	307 (M⁺, como base

EXEMPLO 8

Ν-(2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 100 - 105°C (acetato de etilo)

RMN (CDC1₃-CD₃OD-TMS): £ ppm 2,00-3,00 (7H, m, CH₂ e CH), 2,25 (3H, s, Me), 7,10-7,50 (5H, m, ArH).

Espectro de massa (EI): m/z 255 (M⁺)

EXEMPLO 9

Fumarato de N-(2-bromofenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 98 - 100°C (acetato de etilo-metanol)

Análise elementar (como C..H..BrN_o0 .C.H.O.)

14 3 444

	C (%)	H (%)	N (%)	Br (%)
Calculado	49,55	4,15	9,63	18,31
Encontrado	49,27	4,02	9,44	18,55

320, 322 (M⁺ + 1,

Espectro de massa (FAB): m/z livre) como base

Exemplo 10

COOH

H00

Fumarato de N-(2-metoxicarbonilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão:

Análise elementar

- 97°C (acetato de etilo-metanol) (como C.,H._N_o0_o.C .H .O . )

17 3 2 444

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	57,59	5,63	11,19
Encontrado	57,30	5,23	11,00

Espectro de massa (FAB,: m/z

300 (M+l, como base livre)

EXEMPLO 11

II —no₂ £

HOOC

COOH

Fumarato de N-(2-nitrofenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 144 - 146°C (acetato de etilo-metanol)

Análise elementar (como C. .Η. .N.O_C .H .0 .)

14 4 3 4 4 4

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	53,73	4,50	13,92
Encontrado	53,89	4,30	13,71

Espectro de massa (FAB): m/z : 287 (M⁺ + 1, como base livre )

-40EXEMPL-O 12

HOOC

COOH

Fumarato de N-(2-metoxifenil)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão:

Análise elementar

124 - 127°C (metanol-acetonitrilo (como C₁₆H_igN₃O₂.C₄H₄O₄.0.7H₂O).

C (%) H (%) N (%) Calculado 58,02 5,94 10,15 Encontrado 57,89 5,66 9,87

Espectro de massa (EI): m/z 286 (M⁺ + 1, como base livre)

EXEMPLO 13

-410

II

cooc

COOH

Fumarato de N-(2-etoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 89 - 92°C (acetato de etilo-metanol)

Análise elementar (como C.,H._nN_o0„.C .H O . )

19 3 2 444

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	59,84	5,77	10,46
Encontrado	59,55	5,74	10,33

Espectro de massa (FAB): m/z 286 (M⁺, como base livre)

EXEMPLO 14

HOOC

COOH

Fumarato de N-(3-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 195 - 196°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como C._H._N^0„.0.5C .H .0.) 15 17 3 2 444
	C (%) H (%)	N (%)
Calculado	62,00 5,81	12,76
Encontrado	61,87 5,85	12,46
Espectro de	massa (EI): m/z 271	(M⁺, como base

EXEMPLO 15

Fumarato de N-(2-butiloxifenil)-4,5,6,7 -tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 157 - 160°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como C._OH„.C .H.0 ..0.4H_O0)

23 3 2 444 2

C (%) H (%) N (%)

Calculado 60,51 6,42 9,62

Encontrado 60,21 6,10 9,71

Espectro de massa (EI): m/z 313 (M⁺, como base livre)

EXEMPLO 16

-44NHC

H₃ CO

Ή •ν'

Η _ι_

HOOC

COOH

Fumarato (0,5) de Ν-( 4-metoxif enil) -4,5,6,7-te±rahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 217 - 218°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como C._H._nN_O..0.2H_O)

19 3 4 2

C (%) H (%) N (%)

Calculado 61,33 5,87 12,62

Encontrado 61,28 5,84 12,61

Espectro de massa (EI): m/z 271 (M⁺, como base livre)

EXEMPLO 17

NHCx/^N w

H

OCHj σΖΡΟΛοοο/

COOH

N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida, 0,24 g (0,88 mmoles) obtida no exemplo 1, foram adicionadas a 10 ml de tolueno e 0,36 g (0,89 mmoles) de reagente de Lawesson foi posteriormente adicionado seguido por aquecimento a 110 - 120°C durante 16 horas. Depois de arrefecimento, o tolueno foi destilado e adicionaram-se ao resíduo 20 ml de água.

Adicionaram-se à mistura uma solução de hidróxido de sódio IN para a tornar alcalina. A mistura foi extraida com clorofórmio. Em seguida, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro a fase de clorofórmio e filtrada, e o filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi separado e purificado sobre uma coluna de cromatografia de silica gel.

Em seguida, adicionou-se 0,08 g (0,69 mmoles) de ácido fumárico a 0,20 g da substância espumosa resultante para converter no fumarato, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo-metanol (10:1) para dar 0,12 g (34,3%) de 1/2 fumarato de N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-tiocarboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 218 - 219°C

Análise elementar (como C. _CH.-,N,OS . 1/2C .H .0 ) 15 17 3 444

	C (%)	H (%)	N (%)	S (%)
Calculado	59,11	5,54	12,16	9,28
Encontrado	58,91	5,46	12,01	9,68

Espectro de massa livre) (FAB, Pos): m/z

288 (M⁺ + 1 como base

EXEMPLO 18

>

HOOC

COOH

N-(2-benziloxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida (0,24 g) foi cataliticamente hidrogenada numa solução de etanol (15 ml) sob pressão atmos férica utilizando 30 mg de paládio sobre carvão a 10% como catalisador.

Após filtração do catalisador, a solução de reacção foi concentrada e o resíduo foi sujeito a uma coluna cromatografica de silica gel (3 g). Eluido com metanol-clorofórmio a 10% deu 0,10 g (56%) de N-(2-hidroxifenil) -4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida, uma parte da qual foi purificada na forma de fumarato.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 203 - 205°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como	^C14^H15^N3°2·⁰·^5C4^H4°4	.0.5H₂O)
	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	59','25	5,59	12,96
Encontrado	59,21	5,32	12,90
Espectro de	massa (EI):	m/z 257	(M⁺, como	base livre)

EXEMPLO 19

HOOC

CH₃

HCl

OQOO

I

CHj

H, 0

Cloreto de tionilo, 10 ml foram adicio nados a 1,4 g (2,7 mmoles) de hidrocloreto de ácido 1-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico (incluindo NaCl) obtido no exemplo de referência 1, e a mistura foi aquecida a 90°C durante 4 horas. Após ter sido destilado o cloreto de tionilo sob pressão reduzida, foram adicionados 10 ml de diclorometano ao resíduo e a 0 - 4°C, adicionou-se à mistura 0,50 ml (4,4 mmoles) de o-anisidina e 1,0 ml (7,2 mmoles) de trietilamina, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 21 horas.

adicionaram-se à mistura e a mistura foi lavada com IN e a seguir foi seca soo solvente foi destilado.

Em seguida, de reacção 40 ml de diclorometano uma solução de hidróxido de sódio bre sulfato de magnésio anidro e

O residuo foi sujeito a uma coluna cro matográfica de silica gel e eluido com diclorometano-metanol-amónia aquosa (10:1:0,1). Destilou-se o solvente e os cris_ tais resultantes foram recristalizados a partir de acetato de etilo para dar 0,18 g de hidrato de N-(2-metoxifenil)-4,

5,6,7-teteahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoqui micas:

Ponto de fusão: 94 - 96°C

Análise elementar (como N₃C>₂ ·^Η2°)

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	63,34	6,97	13,85
Encontrado	63,02	6,92	13,74

Espectro de massa (EI): M/z 285 (M⁺)

EXEMPLO 20

HOOC

ml de cloreto de tionilo foram adicionados a 0,50 g (0,97 mmoles) de hidrocloreto de ácido 2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico ( incluiii do 58% peso/peso de NaCl) obtido no exemplo de referência 2 e a mistura foi aquecida a 90°C durante 3 horas.

Após o cloreto de tionilo ter sido de£ tilado sob pressão reduzida, adicionaram-se ao residuo a 0 - 5°C 10 ml de cloreto de metil aio, e adicionaram-se à mi£ tura 0,20 ml (1,78 mmoles) de o-anidisina e 0,40 ml (2,89 mmoles) de trietilamina seguida por agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Após ter sido suplementada com 50 ml de cloreto de metileno, a mistura foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio IN e seca sobre sulfato de maçj nésio anidro e destilou-se o solvente.

O residuo foi sujeito a uma coluna cro matográfica de silica gel e eluido em cloreto de metileno-metanol-amónia aquosa (10:1:0,1). 0 solvente foi destilado e os cristais incolores resultantes foram recristalizados

a partir de acetato de etilo para dar 0,10 g (37,0%) de mono hidrato de N-( 2-metoxifenil)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenz_i midazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 108 - 110°C

Análise ele	mentar	(como	^C16^H19^N3°2	.1©5H₂O)
	C	(%)	H (%)	N (%)
Calculado	63	,16	6,98	13,81
Encontrado	62	,75	6,98	13,64
Espectro de	massa	(FAB ,	Pos): m/z	286 (M⁺
livre)

como base

Exemplo de referência 3 • HiSOí,

-51Numa autoclave dissolveram-se 40,0 g de sulfato de metilo de benzimidazole-5-carbox,ilato em 600 ml de ácido acético e efectuou-se a hidrogenação a 80°C durante 5 horas sob 60 atmosferas utilizando 11 g de paládio sobre carvão a 10% como catalisador. A seguir, filtra-se o catalisador, o licor-mãe foi concentrado sob pressão reduzida e obtiveram-se 41,0 g (rendimento 101%) do sulfato de metilo de 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilato oleoso

Cb)

CH₃OOC

H

H(F _> HOOC^yNx

41,0 g do sulfato éster oleoso, anteriormente descrito foram dissolvidos em 350 ml de água e 340 ml de ácido clorídrico concentrado seguida por agitação a 100°C durante 3 horas. Após concentração os cristais resultantes foram lavados com acetona para dar 29,6 g (rendimento, 76,8% baseado no éster benzimidazole) de sulfato do ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 145 - 148°C

RMN (d,-DMSO): á D	1,60-	3,00	( 7H ,	m) , 8,84	(1H ,	s) ,
Espectro de massa	(EI) :	m/ z	166	(M⁺, como	base	livre)
Espectro de massa	(Cl) ;	m/z	167	(M⁺ + 1,	como	base livre)

Exemplo de referência 4

HOOC

I

CHj

Hidrocloreto de ácido -tetrahidro tenzimidazole-6-carboxilico.

-metil-4·;5,6, 7 (a) chAA

I

Uma solução de 9,10 g ds 3,4-diclorometano em 100 ml metilamina/metanol 30% foi feita reagir a . 150°C durante 6 horas num tubo selado. A solução da reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi sujeito a coluna cromatografica de silica gel (200 g). A eluição em acetato de etilo-hexano (1:3) deu 7,95 g (96%) de 3-(N-metilamino)-4-nitro tolueno.

Propriedacfes fisicoquimicas:

RMN (CDC1₃):

á 2,37 (3H, s), 3,16 (3H, s) 6,30-6,71 (2H, m), 8,00 (IH, d, J=9Hz) (b)

h

3-(N-metilamino)-4-nitrotolueno (7,95 g) foram cataliticamente reduzidos numa solução de 200 ml de metanol utilizando 1,0 g de paládio sobre carvão a 10% como catalisador. Em seguida, o catalisador foi filtrado e a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida para dar 6,60 g (101%) de l-amino-4-metil-2-(N-metilamino)benzeno.

Propriedades fisicoquimicas:

-54RMN (CDC1₃):

(c)

2,24 (3H, s) . 2,82 s) . 6,33-6.80 (3H.

(3H . s) . 4.10 (3H, br, m)

CH ,a:>

N

CHj

Uma mistura de 6.60 g de l-amino-4-metil-2-(N-metilamino)benzeno e uma solução de 3.5 ml de acido formico em 50 ml de HC1 a 4N foi agitada a 100°C duran te 3.5 horas. A solução de reacção foi concentrada sob pre£ são reduzida e adicionou-se agua ao residuo. Depois da lavagem com acetato de etilo a fase aquosa foi tornada alcalina com carbonato de potássio aquoso seguida de extracção com cloroformio

A camada de cloroformio foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sodio aquoso, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo foi sujeito a coluna cromatografica de silica gel (40 g) A solução com acetato de etilo seguida por recristalização a partir de acetato de etilo-hexano deu 4,01 g (57% ) de 1.6-dimetilbenzimidazole.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CDC1₃):

A 2.51 (3H. s). 3.76 (3H. s). 7.09 (1H. d. J=8Hz), 7.14

(1Η, s), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, s) (d) ^J I

CHj

Uma solução aquosa (100 ml) de 3,95 g de 1,6-dimetilbenzimidazole e 10 g de permanganato de potássio foi agitada a 50°C durante duas horas e adicionou-se à mistura mais 2 g de permanganato de potássio. A mistura foi agitada a 80°C durante mais duas horas. Após filtragem de substâncias insolúveis, o filtrado foi posto a pH 4 com ácido cloridrico IN e concentrado sob pressão reduzida para dar 7,33 g de ácido l-metilbenzimidazole-6-carboxilico como mistura com cloreto de potássio.

O composto anterior foi aquecido ao refluxo em 150 ml de metanol durante a noite na presença de 3 ml de ácido sulfúrico concentrado. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e adicionou-se água ao concentrado. Após lavagem com acetato de etilo, a camada aquosa foi tornada alcalina com carbonato de potássio aquoso seguida por extracção com acetato de etilo.

A camada de acetato de etilo foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida.

residuo foi lavado com éter para dar 2,90 g (56%) de 6-car boxilato de metil 1-metilbenzimidazole.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (CDC1₃):

<5 : 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,71 (ÍH, d, J=9Hz) ,

7,84-8,20 (3H, m) composto anterior, 2,80 g, foram dis^ solvidos em 40 ml de etanol e adicionou-se gradualmente e gota a gota 1 ml de ácido súlfurico concentrado, a temperatura ambiente. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração inteiramente lavados com etanol e secos para dar 3,78 g de sulfato de metilo de l-metilbenzimidazole-6-carboxilato.

(e)

HOOC

Uma solução de sulfato de metilo de 1-metilbenzimidazole-6-carboxilato em 70 ml de ácido acético foi cataliticamente hidrogenada a 90°C durante 6 horas sob 60 atmosferas utilizando 1,9 g de paládio sobre carvão a 5% como catalisador. Após filtração do catalisador e a mistura da reacção ter sido concentrada sob pressão reduzida, adicio nou-se acetato de etilo ao concentrado seguida por extracção com HCl 0,5N.

A fase aquosa foi tornada alcalina com carbonato de potássio e extraida com clorofórmio. A fase de clorofórmio foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar 2,10 g (92%) de

6-carboxilato de metilo de l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole.

éster anterior, 2,05 g, foi agitado a 100°C durante a noite numa solução de 60 ml de HCl 3n. A solução de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi lavado com acetona para dar 2,19 g (96%) de hidrocloreto de ácido de l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazo le-6-carboxílico.

Propriedades fisicoquimicas:

RMN (DMSO-d, -CD-.OD (1 : 21):

Ό J á 1,70-2,51 (2H, m), 2,57-3,20 (5H, m), 3,82 (3H, s),

8,75 (1H, s)

EXEMPLO 21

5,42 g de sulfato de ácido de 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxilico, foram agitados em 50 ml de 1,2-dicloroetano e 3 ml de cloreto de tionilo a 55-60°C durante uma hora. 0 solvente foi concentrado sob pres» são reduzida e adicionaram-se ao resíduo 50 ml de 1,2-dicloroetano que foi novamente concentrado sob pressão reduzida.

Adicionaram-se ao resíduo 50 ml de de

1,2-dicloroetano. Enquanto se agitava, adicionou-se gota a gota a mistura abaixo dos 30°C, 6,25 g de o-anisidina.

Após se completar a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a solução de reacção foi adicionada a uma mistura de 60 ml de água e 30 ml de metanol.

Após se ter ajustado o pH a 4,8 com uma solução de hidróxido de sódio a 10%, separou-se a fase orgânica. A fase aquosa adicionou-se 15 ml de metanol. Enquanto se agitava sob arrefecimento com gelo, o pH foi gradualmente ajustado a 11,0 com hidróxido de sódio a 10%.

Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados com uma mistura de água gelada-metanol 3:1 para dar 5,62 g (rendimento maior que 100%) de N-(2-metoxifenol)-4,5,6, 7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxa_ mida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão:	100 -	101,5°C
Análise elementar (como	^C15^H17^N3°2	.1.5H₂O)
	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	60,39	6,76	14,08
Encontrado	60,48	6,41	14,04

RMN (CDCl₃-DMSO-dg):

ó 1,80-2,40 (m, 2H), 2,52-3,04 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 6,80 - 7,12 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H), 8,12-8,28 (dd,

1H) , 8,30 (brds, 1H)

Espectro de massa (EI): m/z 271 (M⁺)

EXEMPLO 22

N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida, 5,07 g obtida no exemplo 21, foi tratada com etanol-ácido clorídrico em etanol para dar 5,66 g (rendimento 98,4%) de hidrocloreto de N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: > 250oC

Análise elementar	(como	^C15^H17^N3°2-	HCl)
	C	(%)	H (%)	N	(%)	Cl (%)
Calculado	58	,54	5,89	13	,65	11,52
Encontrado	58	,24	5,98	13	,48	11,68
Espectro de	massa	(EI) :	m/z 271	(M⁺,	como	base liv

EXEMPLO 23

Hidrocloteto de (S)-(-)-N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida (a) 5,0 g de (±)-N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida obtida no exemplo 21 foi dissolvida em 70 ml de metanol e adicionou-se à solução uma solução de 3,47 g de ácido (-) dibenzoil tartário em 300 ml de metanol. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração. Os cristais foram recristalizados duas vezes a partir de dimetilformamida e água para dar 1,89 g de tartarato de (S)-(-)-N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida(-)dibenzoilo mostrando uma rotação

-61de -55,9° (20°C, linha sódio D; c = 1,02 g/dl, dimetilformamida ) .

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 142 - 143,5°C

Análise elementar (como ^cj5^Hi7^N3°2·^ci8^H14°8**2^H2^O

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	60,86	5,17	6,45
Encontrado	60,86	5,17	6 ,61

Espectro de massa (EI): m/z 271 (M⁺, como base livre) (b) 1,70 g de tartarato anteriormente referido foi adicionado a ácido clorídrico 2N. Depois da lavagem com acetato de etilo, adicionou-se carbonato de sódio à fase aquosa para tornar o pH igual a 9. Extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio-metanol (4:1).

A seguir secou-se o extracto com sulfatp de magnésio anidro e o solvente foi destilado. A recristalização de 0,15 g de substância espumosa resultante a partir de etanol-água deu 0,1 g de (S)-(-)-N-(2-metoxifenil) -4,5,6,7-tetrahidroxibenzimidazole-5-carboxamida que mostrou uma rotação de -27,0° (20°C linha de sódio D, c = 1,08 g/dl, metanol) como cristais.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 99,5 - 100,5°C

Análise elementar (como ^ci5^Hi7^N3°2 .Η₂θ)

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	62.27	6,62	14.52
Encontrado	62.33	6.67	14.55
Espectro de massa	(EI): m/z	271 (M⁺)

(c) 0 composto obtido anteriormente oi dissolvido em etanol-acetato de etilo e a solução foi tratada com cloreto de hidrogénio solução de acetato de etilo para dar 0,49 g de hidrocloreto de (S)-(-)-N-(2-metoxifenil)-4,5,

6.7-teteahidrobenzimidazole-5-carboxamida que mostrou uma rotação de -12.2° (20°C linha de sodio D, C = 1,08 g /dl, metanol) como cristais

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão : 215-- 222°C (decomposição)

Analise elementar (como .0 óf^O)

	C (%)	H (%)	N (%)
Calculado	56.87	6.05	13 . 26
En contrado	56.77	6 .01	13.24
Espectro de	massa (EI)	: m/z	271 (M⁺. como base livre

EXEMPLO 24

>

ΝΗ

HCÍ

Hidrocloreto de (R)-(+)-Ν-(2-metoxifenil )-4,5,6,7-tetrahidrobenzimida zole-5-carboxamida (a) Tartarato (+)-dibenzoilo(R)-(+)-N-(2-meto xifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida com uma rotação de 56,1° (20°C, linha de sódio D, C = 1,03 g/dl, dimetilformamida) foi obtido como cristais, utilizando ácido (+)-dibenzoilo tartário de modo semelhante ao exemplo 23 (a).

Propriedades fisicoquimi as:

Ponto de fusão: 139,0 - 141,0°C

Análise elementar (como .C^gH^^Og.1.H?O)

C (%)

H (%)

N (%)

Calculado

61,03

5,15

6,4 7

Encontrado

60,99

5,11

6,57

Espectro de massa (EI): m/z

271 (M⁺, como base livre)

(b) (R)-(+)-N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7,-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida com uma rotação de 27,4° (20°C, linha de sódio D, C = 1,04 g/dl, metanol) foi obtido como cristais a partir de tartarato obtido em (a) de modo semelhante ao exemplo 23(b)

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 100,0 - 101,0°C Análise elementar (como ^ci5^Hi7^N3°2 c (*)

Calculado 62,27

Encontrado 62,07

Espectro de massa (EI) h₂0)

H {%)	N (%)
6,62	14,52
6,65	14,51
m/z 271	(M⁺)

(c) Hidrocloreto de (R)-(+)-N-(2-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida com uma rotação de 12,3° (20°C, linha de sódio D, C = 1,09 g/dl, metanol) foi obtido como cristais a partir do composto obtido em (b) de um modo semelhante ao exemplo 23 (c).

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 217 - 223°C

Análise elementar (como £χ5^Ηΐ7^Ν3θ2 . HC1)

	C (%)	H (%)
Calculado	58,54	6,01
Encontrado	58,54	5,93

N (%)

13,24

13,59

Espectro de massa (EI): m/z 217 (Μ , como base livre)

Os compostos seguintes foram preparados de modo semelhante ao Exemplo 21.

EXEMPLO 25

N-(2-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 164 - 165°C

Análise elementar (como C. .Η. ,N-.OF 14 14 3 h₂°)

	C (%)	H (%)	N (%)	F (%)
Calculado	60,64	5,82	15,15	6,85
Encontrado	60,82	5,79	15,18	6,83

Espectro de massa (EI): m/z

259 (M⁺)

EXEMPLO 26

N-(2,4,6-trifluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole )-5-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas:

Ponto de fusão: 223 - 224°C

Análise elementar	(como	^C14^H12^N3°^F3	.O.4H₂O)
	C	(%)	H (%)	N (%P	F	(%)
Calculado	55	,59	4,27	13,89	18	,84
Encontrado	55	,53	4,43	13,84	18	,75
Espectro de	massa	(EI) :	m/z : 295	(M⁺)

EXEMPLO 27

Ν-(2-trifluorometilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-carboxamida

Propriedades fisicoquimic93:

Ponto de fusão: 222 - 223°C

Análise elementar (como . 0.5H₂O)

	C (%)	H (%)	N (%)	F (%)
Calculado	56 ,60	4,75	13,20	17,90
Encontrado	56,51	4,74	13,16	17,13

Espectro de massa (EI): m/z 309 (M⁺)

EXEMPLO 28

Hidrocloreto de l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-6-carboxilato obtido no Exemplo de referêri cia 4, foi tratado de modo semelhante ao Exemplo 21 e posteriormente convertido no fumarato por um processo conhecido para dar fumarato de N-(2-metoxifenil)-l-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-6-carboxamida.

Propriedades fisicoquimicas.

Ponto de fusão: 188 - 190°C (metanol-acetonitrilo)

Análise elementar (como	^C16^H19^N3°2	•^C4	H.0..H_o0) 4 4 2
C (%)	H (%)		N (%)
Calculado 57,27	6,01		10,02
Encontrado 57,56	5,56		10,12
Espectro de massa (EI) :	m/z 285	(M	⁺, como base	livre)
RMN (DMSO-dg):
ó 1,48-2,16 (2H,	m), 2,34-3,	13	(5H, m), 3,50	(3H, s),
3,79 (3H, s), 6	,56 (2H, s)	, 6	,72-7,13 (3H,	m) , 7,68

(ÍH , s) , 7,88 (ÍH, d, J=8Hz), 9,16 (ÍH, s).

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um derivado 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole de fórmula geral (I) em que os grupos:

12 3 ·

R , R , R representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior o qual pode ser opcionalmente substituido com um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo aralquiloxi, um grupo ariloxi, um grupo alcanoílo inferior, um grupo carboxi, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo nitro;

R⁴, R⁵, R^ representam ul átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,

X representa um átomo de oxigénio ou enxofre; caracterizado por se fazer reagir um derivado anilina representado pela fórmula geral (II)

12 3 4 (em que R ,R ,R e R tem os mesmos significados dados anteriormente) com ácido 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-(tio) carboxílico representado pela fórmula geral (III) (em que R , R° e X tem os significados dados anteriormente).
2a. - Processo para a preparação de um derivado 4,5,6,7-tetrahidrobenzimidazole-5-tiocarboxamida representado pela fórmula geral (Ib) (em que R , R e R representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um átomo de halogénio, um grupo alquilo inferior o qual pode ser opcionalmente substituido com um átomo de halogénio, um grupo alcoxi inferior, um grupo alquiltio inferior, um grupo aralquiloxi, um grupo ariloxi, um grupo alcanoilo inferior, um grupo carboxi, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo nitro; e

4 5 6

R , R e R representam independentemente um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ;

caracterizado por compreender a reacção de um derivado 4,5,
6,7-tetrahidrobenzimidazol-5-carboxamida representado pela fórmula (Ia)