NO178188B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178188B NO178188B NO895198A NO895198A NO178188B NO 178188 B NO178188 B NO 178188B NO 895198 A NO895198 A NO 895198A NO 895198 A NO895198 A NO 895198A NO 178188 B NO178188 B NO 178188B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- tetrahydrobenzimidazole
- carboxamide
- general formula
- added
- Prior art date
Links
- KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-1h-benzimidazole Chemical class C1CCCC2=C1N=CN2 KAWYASGZISVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 trimethylsilyloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FJMIEQOPFDNZDE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 FJMIEQOPFDNZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DZBDNHOLSUKVCE-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical class C1C(C(=O)N)CCC2=C1NC=N2 DZBDNHOLSUKVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- JNWXLYPNQGVJLT-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 JNWXLYPNQGVJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 54
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXXPJYIEZAQGHX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylbenzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 NXXPJYIEZAQGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 2-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=C(C)NC2=C1 WYWNEDARFVJQSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JWXLEGZHWIGIQG-PPHPATTJSA-N (5s)-n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NC(=O)[C@@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 JWXLEGZHWIGIQG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FARVSSLSGAIQMM-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound CC1=CC=C2N=CN(C)C2=C1 FARVSSLSGAIQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBTOZVMYBGBPOH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C=C2NC(C)=NC2=C1 MBTOZVMYBGBPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGMLDOIDTRMKEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(O)=O)CC2=C1N=C(C)N2 KGMLDOIDTRMKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICWDURLIKIKGLQ-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-dimethylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CNC1=CC(C)=CC=C1N ICWDURLIKIKGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHVVAVPHSPUKIG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(O)=O)CC2=C1N=CN2C LHVVAVPHSPUKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCLOFQMHYZETCL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)CCC2=C1N=CN2 HCLOFQMHYZETCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCIAYLHDWAUQKS-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC2=C1N=CN2C XCIAYLHDWAUQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYQCNHNRCBEITE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylbenzimidazole-5-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 AYQCNHNRCBEITE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JORCNCDWHILNNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CC=C2N=C(C)NC2=C1 JORCNCDWHILNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QESIQRNNBMQYEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC2=C1NC(C)=N2 QESIQRNNBMQYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVOZYFHCZYOSPK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzimidazole-5-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC=C2N=CN(C)C2=C1 NVOZYFHCZYOSPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQXFDLKVTFQYLS-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylmethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1CC=2N=CNC=2CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MQXFDLKVTFQYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLNJWWYNJCJWFQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-methyl-2-nitrophenyl)formamide Chemical compound CC1=CC=C(NC=O)C([N+]([O-])=O)=C1 QLNJWWYNJCJWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNPIQIYFCRTXDJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-methyl-2-nitrophenyl)formamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O LNPIQIYFCRTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GVWWJFUZXREUDH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(=O)O)CCC2=C1NC=N2 GVWWJFUZXREUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FJMIEQOPFDNZDE-SNVBAGLBSA-N (5r)-n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 FJMIEQOPFDNZDE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JWXLEGZHWIGIQG-HNCPQSOCSA-N (5r)-n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NC(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 JWXLEGZHWIGIQG-HNCPQSOCSA-N 0.000 description 1
- KDAWVTXEDCHORZ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methyl 2-(4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carbonylamino)benzoate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 KDAWVTXEDCHORZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZVTTYSUCVQXZPR-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-butoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCCCOC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 ZVTTYSUCVQXZPR-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDTQKBYRIJS-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-ethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCOC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 ZLTPDTQKBYRIJS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- UNTJHORDKSIZJE-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-methoxyphenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(N(C)C=N2)=C2CC1 UNTJHORDKSIZJE-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- VNHGXESTOJXHQP-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-methoxyphenyl)-n-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=CC=C1N(C)C(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 VNHGXESTOJXHQP-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BOPHIAXNOZOJNV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-methylsulfanylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CSC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 BOPHIAXNOZOJNV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SBMLUHDVDQWLJV-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-nitrophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 SBMLUHDVDQWLJV-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BJMFRMFHBAHIPL-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(2-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC=2N=CNC=2CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BJMFRMFHBAHIPL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- RAXBFBKDVGAYAI-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC1=CC=C(Cl)C=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 RAXBFBKDVGAYAI-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- XEODJDUIEDTEFG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC=2N=CNC=2CC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XEODJDUIEDTEFG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOPAINGJQWABU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(O)=O)CCC2=C1N=CN2C FWOPAINGJQWABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMNFYJKEFHLEFU-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 CMNFYJKEFHLEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETPKYCPFVMLFH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1h-benzimidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C(=O)O)=CC=C2NCNC21 DETPKYCPFVMLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1N HEMGYNNCNNODNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INYDMNPNDHRJQJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 INYDMNPNDHRJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPKZMOUMKZJSM-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2N(C)C=NC2=C1 GKPKZMOUMKZJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQXRWFGXMQZLIV-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazol-1-ium-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC2=C1NC=N2 LQXRWFGXMQZLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDYAYNDRNCEKQ-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carbothioamide Chemical class C1C(C(=S)N)CCC2=C1NC=N2 OZDYAYNDRNCEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRPOZZBIIUIASU-CICJTZRQSA-N C(=O)(OC(C1=CC=CC=C1)=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O.COC1=C(C=CC=C1)NC(=O)[C@@H]1CC2=C(N=CN2)CC1 Chemical compound C(=O)(OC(C1=CC=CC=C1)=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O.COC1=C(C=CC=C1)NC(=O)[C@@H]1CC2=C(N=CN2)CC1 BRPOZZBIIUIASU-CICJTZRQSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;methanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].OC.ClCCl CELPHAGZKFMOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-AKLPVKDBSA-N barium-140 Chemical compound [140Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HBYFGEOBNHODCG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 HBYFGEOBNHODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOLSXZVWXGFHOD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC(C)=NC2=C1 XOLSXZVWXGFHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSMGHZMURLNTG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC2=C1N(C)C=N2 VYSMGHZMURLNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVPAFJTHBHULZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=CN(C)C2=C1 SQVPAFJTHBHULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEUMRLWTRLNTKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.COC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 JEUMRLWTRLNTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJZLDDDGMCHTG-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxylate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1C(C(=O)OC)CCC2=C1NC=N2 MFJZLDDDGMCHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- OZYNRMKNGCFDCP-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethyl-2-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC(C)=CC=C1[N+]([O-])=O OZYNRMKNGCFDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWOVMCNXITPLN-UHFFFAOYSA-N n-(2,4,6-trifluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(F)=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 POWOVMCNXITPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOJQSUIISAREAH-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 FOJQSUIISAREAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOVXUZMJXKIFAX-WLHGVMLRSA-N n-(2-acetylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 HOVXUZMJXKIFAX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ONPBOWCHYUMLGZ-WLHGVMLRSA-N n-(2-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.BrC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 ONPBOWCHYUMLGZ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- AFZUQQXXCVRHKI-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 AFZUQQXXCVRHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXCVZWUCZBJLY-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 VMXCVZWUCZBJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOAATNTCKAKAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=S)C1CC(NC=N2)=C2CC1 HGOAATNTCKAKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATGVLDLZGRRES-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 JATGVLDLZGRRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWXLEGZHWIGIQG-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 JWXLEGZHWIGIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTUQTFBKDNJKZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 HZTUQTFBKDNJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHEQCHIEBANKSX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1CC(NC=N2)=C2CC1 WHEQCHIEBANKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Adhesive Tapes (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-derivater av generell formel (I):
hvori R<1>, R2 og R<3> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Ce-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygruppe, en C^-Cs-alkylthiogruppe, en fenyl-C1-C6-alkyloxygruppe, en fenoxy-og nafthyloxygruppe, en C1-C6-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonylgruppe eller nitrogruppe; R<4>, R<5> og R<6 >betegner uavhengig hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; og X betegner oxygenatom eller svovelatom.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne salter derav. Eksempler på slike salter er salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, borsyre, fosfor-syre, svovelsyre, etc; og salter med organiske syrer slik som eddiksyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, ravsyre, benzoesyre, p-toluensulfonsyre etc.
Enn videre inneholder forbindelsene asymmetriske carbonatomer, og forbindelsene som faller inn under generell formel (I), innbefatter alle isomerer slik som optisk aktive isomerer, racemiske isomerer og lignende, basert på disse asymmetriske carbonatomer.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
A. et anilinderivat representert ved generell formel
(II):
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-(thio)-carboxylsyre representert ved generell formel (III):
hvori R<5>, R<6> og X har de ovenfor angitte betydninger, eller
B. et 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-derivat representert ved generell formel (Ia):
hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med fosforpentasulfid eller Lawessons reagens ( [2, 4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-di-sulfid] ) i nærvær av et løsningsmiddel, eller C. den beskyttende gruppe fjernes fra en forbindelse representert ved generell formel (Ic):
hvori R<l>a, R2a og R<3a> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C1-C6-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en f enyl-C^-C^-alkyloxygruppe, en C1-C6-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C:-C6-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>a, R2a og R<3a> er en beskyttet hydroxygruppe, hvor den beskyttende gruppe kan være en benzyloxy-
gruppe, trimethylsilyloxygruppe eller en acetoxygruppe; og R<4>, R<5>, R<6> og X har de ovenfor angitte betydninger, på konven-sjonell måte, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering, eller
D. en forbindelse av generell formel
hvori R<l>c, R2c og R<3c> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert.med et halogenatom, en C^-Cs-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en aralkyloxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, carboxygruppe eller en C1-C6-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>c, R2c og R<3c> er en hydroxygruppe, og R4, R5, R<6> og X er som ovenfor definert, alkyleres, eksempelvis med en lavere alkohol, halogenert lavere alkylforbindelse eller alkylsulfat.
I det etterfølgende beskrives de angitte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.
Fremgangsmåte (I):
Forbindelse (I) kan erholdes ved omsetning av et anilinderivat representert ved generell formel (II) med en 4, 5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre (eller thio-carboxylsyre) representert ved generell formel (III) eller et reaktivt derivat derav.
Reaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) eller reaktive derivater derav kan utføres generelt i et løs-ningsmiddel ved romtemperatur eller under oppvarming. Et hvilket som helst løsningsmiddel er anvendbart uten noen bestemt begrensning så lenge det ikke tar del i reaksjonen. Eksempler på løsningsmiddel som generelt anvendes, innbefatter aceton, dioxan, ether, tetrahydrofuran, methylethylketon, kloroform, diklorethan, diklormethan, ethylacetat, ethylformiat, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd etc. Disse løsningsmidler kan også anvendes ved hensiktsmessig blanding av disse.
Forbindelse (III) kan anvendes som fri carboxylsyre, og i tillegg kan den også tilveiebringes for reaksjonen som reaktive derivater av carboxylsyren. Som reaktive derivater av carboxylsyren kan en aktivert ester (f.eks. 1-hydroxybenzo-triazolester), et blandet syreanhydrid, et syrehalogenid, et aktivert amid, et syreanhydrid, et syreazid etcv anvendes.
Når forbindelse (III) anvendes i form av den fri carboxylsyre, foretrekkes... det å anvende et kondensasjonsmiddel slik som N,N'-dicyklohexylcarbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, etc.
Avhengig av typen av de reaktive derivater av carboxylsyren er det enkelte ganger fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av baser ut fra det synspunkt at reaksjonen forløper glatt. Eksempler på slike baser innbefatter uorganiske baser slik som natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.; organiske baser slik som trimethylamin, triethylamin, dimethylanilin, pyridin, etc.
Fremgangsmåte (II)
Fremgangsmåten er rettet mot fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-thiocarboxamid-derivater representert ved generell formel (Ib).
Carboxamidderivatene representert ved generell formel (Ia) omsettes således med fosforpentasulfid eller Lawesson<*>s reagens i et løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, etc. Reaksjonstemperaturen er romtemperatur eller tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåte (III):
Fremgangsmåten er rettet mot fremstilling av forbindelser inneholdende hydroxygrupper som er representert ved generell formel (Id)..
Forbindelsene kan således fremstilles ved å underkaste forbindelser representert ved generell formel (Ic) en vanlig katalyttisk hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som platina, palladium, Raney-nikkel, rhodium etc.
Fremgangsmåte (IV):
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ytterligere også erholdes ved alkylering av forbindelsene representert . ved;, generell foxmel (le).
Hensiktsmessig alkylering kan utvikles fra en metode som omfatter omsetning med en lavere alkohol slik som methanol, ethanol, propanol, etc. i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som saltsyre, svovelsyre, en aromatisk sulfonsyre etc; en metode som omfatter omsetning av en halogenert lavere alkylforbindelse slik som methyljodid, ethyljodid, propyl jodid, etc.
i nærvær av en base slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc; en metode som omfatter omsetning med et alkylsulfat slik som diethylsulfat, etc. i nærvær av et alkali og lignende idet reaksjonsbetingelsene tas i betraktning.
Reaksjonsløsningsmidlet kan være et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen slik som vann, en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, etc , aceton, tetrahydrofuran, ether, dioxan, kloroform, diklormethan, etc Alternativt kan reaksjonen også utføres i fravær av et hvilket som helst løsningsmiddel.
De således fremstilte forbindelser isoleres og renses i den fri form som de foreligger, eller i form av salter derav. Isoleringen og rensingen kan utføres ved å anvende vanlige kjemiske prosedyrer slik som ekstraksjon, krystallisering, omkrystallisering, forskjellige kromatografiteknikker etc.
De racemiske forbindelser kan føre til stereokjemisk rene isomerer under anvendelse av egnede utgangsforbindelser eller ved konvensjonelle racemiske oppløsningsprosedyrer (f.eks. ved en metode som fører til en diastereomer med en vanlig optisk aktiv syre (vinsyre etc), etterfulgt av optisk oppløsning).
Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse eller dens salter inhiberer spesifikt forbigående bradycardia fremkalt av serotonin i bedøvede rotter, og er således antatt å ha en 5-HT3-antagoniserende aktivitet.
Forbindelsene forhindrer således brekninger fremkalt av anticancermidler slik som "Cisplatin" eller lignende og bestråling, og er betraktet å være effektive ved profylakse og behandling av migrene, klasehodepine, trigeminal neuralgia, angst, gastrointestinale sykdommer, peptisk sår, irritabel tarmsyndrom etc
Som S-HT^-antagonister er det tidligere kjent azabicykloforbindelser beskrevet i GB 2125398, GB 2166726,
GB 2166727 og GB 2126728 (japansk offentliggjørelsesskrift 59-36675 og 59-67284); tetrahydrocarbazolforbindelser beskrevet i GB 2153821 (japansk offentliggjørelsesskrift 60-214784); azabicykloforbindelser beskrevet i EP 200444 (japansk offentlig-gjørelsesskrift 61-275276). Imidlertid er forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kraftige 5-HT3 anta-gonister som utviser den struktur som er totalt forskjellig fra de ovenfor beskrevne forbindelser.
De farmakologiske effekter av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ble bekreftet som følger. 1) 5-HT3~antagoniserende aktivitet
Wistar-hannrotter med en alder på 9 uker ble bedøvet, ved intraperitoneal administrering av 1 g/kg urethan.
Under kunstig respirasjon ble blodtrykk og hjertehastighet målt. Forbigående reduksjon i hjertehastighet og i blodtrykk fremkalt ved intravenøs administrering av serotonin eller 2-methylserotonin som er en selektiv agonist av 5-HT3j ble anvendt som en indeks for reaksjonen via 5-HT3-receptoren, (Bezold-Jarisch refleks: Paintal, A.S., Physiol. Rev., 5J, 159, 1973).
Forbindelsene eller salter derav ble administrert intravenøst (0,03 til 3 ug/kg) 10 minutter før, eller oralt administrert (1 til 30 ug/kg) 66 minutter før administrering av serotonin og 2-methylserotonin, reduksjon i hjertehastighet og blodtrykk fremkalt av serotonin eller 2-methylserotonin ble dose-avhengig inhibert.
Inhiberende aktivitet av forbindelsene på serotonin-fremkalt Bezold-Jarisch (BJ) refleks i rotter er vist i den etterfølgende tabell. 2) Inhiberende virkning på brekninger fremkalt av cancer-midler.
Ved administrering av forbindelsene subkutant eller oralt til hvite hannjaktildere som veide 1 til 1,5 kg i en dose på 0,01 til 0,3 mg/kg, ble brekninger fremkalt ved intraperitoneal administrering av 10 mg/kg "Cisplatin", forhindret.
3) Stress-avføringsinhiberende virkning
Wistar hannrotter med en alder på 9 uker ble anbragt
i et bur og utsatt for begrenset stress, og antall feces
ble målt. Forbindelsene eller salter derav forhindret på en dose-avhengig måte akselerering av avføring fremkalt ved begrenset stress.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet. Akutt toksisitet i hannmus var 100 til 150 mg/kg i. v.
Et farmasøytisk preparat omfattende minst én av forbindelsene eller salter derav, fremstilles i form av tablet-ter, pulvere, granuler, kapsler, piller, væsker, injeksjons-løsninger, stikkpiller, salver, pastaer etc. under anvendelse av bærere, eksipienser og andre additiver som vanligvis anvendes for farmasøytiske preparater. Preparatet kan administreres oralt (innbefatter sublingual administrering) eller parenteralt.
Som bærer eller eksipient for det farmasøytiske preparat kan anvendes faste eller væskeformige ikke-toksiske farma-søytiske substanser. Eksempler innbefatter lactose, magnesium-stearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pectin, gummi arabikum olivenolje, sesamolje, kakaosmør, ethylenglykol etc. og andre materialer som konvensjonelt anvendes.
En klinisk dose av forbindelsen bestemmes hensiktsmessig under hensyntagen til tilstand, kroppsvekt, alder, kjønn etc. hos pasienten, men en daglig dose vil normalt være 0,1 til 10 mg for intravenøs administrering og 0,5 til 50 mg for oral administrering til voksne pasienter. Dosen kan administreres én eller flere ganger pr. dag.
Oppfinnelsen beskrives i det etterfølgende mere i detalj under henvisning til eksemplene. Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsmaterialene anvendt i eksemplene, er vist i de etterfølgende referanseeksempler.
Referanseeksempel 1
30 g (197 mmol) 4-methyl-2-nitroanilin ble oppløst i 500 ml methylenklorid, og en væskeformig blanding av 52 ml (1,37 8 mol) maursyre og Jl ml (J/b mmoij eaaiKsyreannyana Die dråpevis tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. De resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 34,7 g (97,7 %) N-(4-methyl-2-nitrofenyl) formamid.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):
6 2,40 (3H, s, CH3), 7,55 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH),
7,90 (2H, bs, ArH), 8,40 (1H, bs, CHO), 10,40 (1H,
br, NH)
Massespektrum (EI) : m/z 180 (M<+>)
I en argonstrøm ble 8,1 g (202 mmol) natriumhydrid
(60 % i olje) tilsatt til 400 ml tørt dimethylformamid, og blandingen ble avkjølt til 5 - 10° C. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 34,7 g (192 mmol) N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid (en løsning i 150 ml tørt dimethylformamid). Blandingen ble omrørt ved 50° C i 1 time. Etter avkjøling igjen til 5 til 10° C ble 18 ml (289 mmol) methyljodid (en løsning i 30 ml tørt dimethylformamid) dråpevis tilsatt til blandingen. Syste-met ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. „Etter at løsnings-midlet var destillert fra under redusert trykk ble 200 ml vann tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Etter at ethylacetatlaget var vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble løs-ningsmidlet destillert fra under redusert trykk. De resulterende krystaller ble vasket med n-hexan under dannelse av 31,2 g (83,4 %) N-methyl-N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid. Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):
6 2,44 (3H, d, 1Hz, CH3), 3,10, 3,40 (3H, s, N-CH3),
7,60 (2H, m, ArH), 7,90 (1H, d, 14Hz, ArH), 8,18
(1H, d, 8Hz, CHO)
Massespektrum (FAB, Pos); m/z 195 (M<+> + 1)
20 g (103 mmol) N-methyl-N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid ble tilsatt til 400 ml ethanol, og en løsning av 54 g (310 mmol) natriumhydrogensulfitt i 300 ml vann ble dråpevis tilsatt til blandingen ved 80° C. Etter omrøring ved 80° C i 7 timer ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og 200 ml IN natriumhydroxydløsning ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. De resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 10,0 g (67,3 %) 1,5-dimethylbenzimidazol.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):
6 2,44 (3H, s, CH3), 3,82 (3H, s, N-Me), 7,10
(1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 8,10
(1H, s, 2-H)
Massespektrum (EI): m/z 146 (M )
8,5 g (58,1 mmol) 1,5-dimethylbenzimidazol ble tilsatt til 250 ml vann og 21 g (133 mmol) kaliumpermanganat ble por-sjonsvis tilsatt til blandingen ved 50 - 60° C. Blandingen ble orarvirt i 2 timer ved den samme temperatur. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og IN saltsyre ble tilsatt til filtratet til pH 4. Destillasjon under redusert trykk ga 20,2 g (innbefattende uorganiske bestanddeler) av l-methylbenzimidazol-5-
carboxy1syrehydroklorid.
Fysikalsk/kjemiske egenskaper:
NMR (CD3OD, TMS, 100 MHz):
6 4,20 (3H, s, N-Me), 8,05 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH), 8,35 (1H, dd, 10Hz, ArH), 8,50 (1H, q, 1Hz, ArH), 9,54 (1H, s, 2-H) Massespektrum (FAB, Pos); m/z 177 (M<+>) + 1, som fri base)
20,0 g l-methylbenzimidazol-5-carboxylsyrehydroklorid (innbefattende uorganiske bestanddeler) ble tilsatt til 300 ml methanol, og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 7 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra, og 200 ml vann ble tilsatt til residuet. Ved 5 til 10° C ble IN vandig natriumhydroxydløsning tilsatt til blandingen for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraskjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble filtrert. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. De-resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 4,8 g methyl-1-methyl-benzimidazol-5-carboxylat (43,6 %, basert på 1,5-dimethylbenzimidazol).
Fysikalsk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-d6, TMS, 90 MHz):
6 3,86 (6H, s, N-Me, C02Me), 7,65 (1H, dd, 10Hz,
1Hz, ArH), 7,94 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH), 8,24
(1H, d, 1Hz, ArH), 8,32 (1H, s, 2-H)
Massespektrum (EI): m/z 190 (M<+>)
4,8 g av den ovenfor beskrevne forbindelse ble oppløst i 26,6 ml 2N svovelsyre, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 7,2 g methyl-l-methyl-benzimidazol-5-carboxylatsulfat.
I en autoklav ble 6,6 g (22,9 mmol) methyl-l-methyl-benzimidazol-5-carboxylatsulfat, 60 ml eddiksyre og 3,0 g 5 % rhodium-carbonpulver innført, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 92 timer under 60 atm. Etter avkjøling ble rhodium-carbonpulveret filtrert fra, og filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Etter at 200 ml vann var tilsatt til residuet, ble IN natriumhydroxydløsning tilsatt til blandingen ved 0 til 5° C for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 3,45 g (77,7 %) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat (olje).
Fysikalsk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13, TMS, 100 MHz):
6 1,70 - 3,00 (7H, m, CH2 x 3, CH), 3,50 (3H, s, N-CH3), 3,70 (3H, s, C02CH3), 7,30 (1H, s, 2-H) Massespektrum (EI): m/z 194 (M<+>)
Etter at 3,45 g (17,7 mmol) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat var blitt tilsatt til 130 ml methanol ble 3,53 g (88,3 mmol) natriumhydroxyd (15 ml vann) tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbake-løpskokning i 5 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og 100 ml IN saltsyre ble tilsatt til residuet. Blandingen ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 8,5 g (innbefattende 57 w/w % NaCl) av l-methyl-4,5,6,7-
tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CT>3OD, TMS, 60 MHz):
6 2,00 - 3,10 (7H, m, CH2 x 3, CH), 3,80 (3H, s,
N-CH,), 8,75 (1H, s, 2-H)
Massespektrum (EI): m/z 180 (M , som en fri base)
Referanseeksempel 2
Etter at en blanding av 5,0 g (32,8 mmol) 3,4-diamino-benzoesyre, 50 ml konsentrert saltsyre og 10 ml (0,175 mol) eddiksyre var blitt oppvarmet til 100° C i 24 timer, ble løs-ningsmidlet destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,6 g (94,5 %) 2-methylbenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid.
Fysikalsk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-d6, TMS, 90 MHz):
6 2,85 (3H, s, 2-CH3), 7,84 (1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 8,05 (1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 8,24 (1H, d, 1Hz, ArH) Massespektrum (FAB, Pos); m/z 177 (M +1, som en fri base)
6,6 g (32,5 mmol) 2-methylbenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 200 ml methanol og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 8 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og 200 ml vann ble tilsatt til residuet.
Etter at IN natriumhydroxydløsning var blitt tilsatt til blandingen for å justere pH til 9 til 10, ble blandingen ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble filtrert. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 5,5 g (93,2 %) methyl-2-methyl-benzimida-zol-5-carboxylat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13, TMS, 60 MHz):
5 2,65 (3H, s, 2-CH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 7,65 (2H, ABq, J=8Hz, Ay = 21Hz, ArH), 8,20 (1H, s, ArH) Massespektrum (FAB, Pos): m/z 191 (M<+> + 1) 5,7 g av den ovenfor beskrevne forbindelse, ble oppløst i 30 ml IN saltsyre, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,8 g methyl-2-methylbenzimida-zol-5-carboxylat-hydroklorid.
I en autoklav ble innført 6,8 g (30 mmol) methyl-2-methylbenzimidazol-5-carboxylat-hydroklorid, 6,0 g 5 % palladium-bariumsulfat og 140 ml eddiksyre, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 115 timer under 6 0 atm og under omrøring. Etter avkjøling ble 5 % palladium-bariumsulfat filtrert fra, og filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Etter at 200 ml vann var blitt tilsatt til residuet ble IN natriumhydroxydløs-ning tilsatt til blandingen ved 0 til 5° C for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at, og løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi og ble eluert med methylenklorid-methanol (10 : 1) under dannelse av 0,7 0 g
(12,0 %) methyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13, TMS, 60 MHz):
6 1,80 - 3,00 (7H, m, CH2 x 3), CH), 2,35 (3H, s, 2-CH3), 3,70 (3H, s, OCH3), 9,90 (1H, s, NH) Massespektrum (FAB, Pos): m/z 195 (M+ + 1)
Etter at 0,70 g (3,6 mmol) methyl-2-methyl-4,5, 6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat var blitt tilsatt til 40 ml methanol, ble en løsning av 0,74 g (18,5 mmol) natriumhydroxyd i 2 ml H20 tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 16 timer. Etter at'løsningsmidlet var destillert fra under redusert trykk, ble 100 ml IN saltsyre tilsatt til residuet. Blandingen ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,6 g (innbefattende 58 w/w % NaCl) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egensakper:
NMR (CD3OD, TMS, 60 MHz):
<5 2,00 - 3, 00 (7H, m, CH2, CH) , 2,60 (3H, s, 2-CH3) Massespektrum (EI): m/z 180 (M<+>, som en fri base)
Eksempel 1
Etter at 0,60 g (2,95 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid var blitt tilsatt til 5 ml thionylklorid ble blandingen oppvarmet til 9 0° C i 2,5 timer. Etter at thionylkloridet var destillert fra under redusert trykk, ble 10 ml diklormethan, 0,4 ml (3,57 mmol) o-anisidin og og 1,0 ml (7,22 mmol) triethylamin tilsatt til residuet, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter vasket med 5 % vandig natriumhydrogencarbohatløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (eluéringsmid-del: diklormethanrmethanol = 10:1). Til 0,22 g av den resulterende skumaktige substans ble tilsatt 0,10 g maursyre i ethanol under dannelse av fumaratet. Fumaratet ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanol (10 : 1) under dannelse åv N-(2-methyloxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat-0,8 hydrat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 16 8 - 170° C
Elementæranalyse (som cigH2iN3°6* 0'8H2°)
NMR (CDC13):
6(ppm)
2,20 (2H, br, CH2) , 2,90 (5H, m, CH2x2, CH) ;
3,84 (3H, s, OCH3), 6,90 (3H, m, H av aromatisk ring), 7,50 (1H, br, 2-CH), 7,96 (1H, s, CONH), 8,35 (1H, dd, 9Hz, 1Hz, H av aromatisk ring) Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>, som en fri base)
Eksempel 2
Etter at 0,13 g 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid (inneholdende natriumklorid) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,7 ml thionylklorid i 30 minutter, ble de flyktige komponenter destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuum ble tilsatt til en løsning av 0,14 g 2-aminoacetofenon og 0,15 ml triethylamin i 2 ml diklormethan under isavkjøling. Etter at blandingen var blitt omrørt ved romtemperatur over natte- ble 5 ml av en vandig natriumcarbonat-løsning tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, kloroform-methanol) under dannelse av 0,14 g N-(2-acetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid. Ved behandling av basen med en fumarsyreløsning i methanol-acetonitril ble 0,15 g N-(2-acetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat erholdt.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 94 - 98° C.
Elementæranalyse (som ci6Hi7N3°2* 0'5H2°"0'5CH3CN)
Massespektrum (EI): m/z 283 (M , som en fri base)
De etterfølgende forbindelser ble erholdt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 3
N-/2-methylthiofenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 143 - 145° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse
(som C15H17N3OS•C4H404•0,2H20•0,15CH3CH)
Massespektrum (EI): m/z 287 (M +, som en fri base) Eksempel 4
N-f enyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 186 - 188° C
Elementæranalyse (som C14<H>15<N>3'3/4C4H4°4"0'7H2°)
Massespektrum (FAB, POS): m/z 242 (M+ + 1, som en fri base)
Eksempel 5
N-(2-benzyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid 0,5 fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 199 - 201° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C2-j H2iN3°2 * 0 ' 5C4H4°4)
Massespektrum (EI): m/z 347 (M<+>, som en fri base)
Eksempel 6
N-(2-fenoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 182 - 183° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C20H19N3°2*C4H4°4* 0'2H20^ Massespektrum (EI): m/z 333 (M , som en fri base) Eksempel 7
N-(3-klor-6-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 149 - 152° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci5Hi6ClN3°2*C4H4°4"0'7H20^
Massespektrum (EI): m/z 305, 307 (M , som en fri base) Eksempel 8
N-(2-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 100 - 105° C (ethylacetat)
NMR (CDC13-CD30D-TMS): 6 ppm 2,00 - 3,00 (7H, m, CH2 og CH), 2,25 (3H, s, Me), 7,10 - 7,50 (5H, m, ArH) Massespektrum (EI): m/z 255 (M )
Eksempel 9
N-(2-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 98 - 100° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C^H^Br^O-C^H^C^)
Massespektrum (FAB): m/z 320, 322 (M<+> + 1,
som en fri base)
Eksempel 10
N-(2-methoxycarbonylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 95 - 97° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2 *C4H4°4^ Massespektrum (FAB); m/z 300 (M + 1, som en fri base) Eksempel 11
N-(2-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 144 - 146° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som ci4H]_4N4°3 *C4H4°4)
Massespektrum (FAB); m/z: 287 (M<+> + 1, som en fri base)
Eksempel 12
N-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 124 - 127° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci5H]_o,N3°2 " C4H4°4 * 0 ' 7H20^
Massespektrum (EI): m/z 286 (M<+> + 1, som en fri base)
Eksempel 13
N-(2-ethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 89 - 92° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C]_gH]_9N3°2 * C4H4°4) Massespektrum (FAB): m/z 286 (M<+>, som en fri base) Eksempel 14
N-(3-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-0,5-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 195 - 196° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C3_5H^7N3°2 * 0 ' 5C4H4°4)
Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base) Eksempel 15
N-(2-butyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 157 - 160° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som cigH23N3°2*C4H4°4* 0'4H20^
Massespektrum (EI): m/z 313 (M , som en fri base)
Eksempel 16
N-(4-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-0,5-fumarat
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 217 - 218° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C]_7H]_9N3°4 * 0 ' 21^0)
0,24 g (0,88 mmol.) N- (2-methoxyfenyl) -4,5,6, 7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, erholdt i eksempel 1, ble til-> satt til 10 ml toluen og 0,36 g (0,89 mmol) Lawesson's reagens ble ytterligere tilsatt, etterfulgt av oppvarming til 110 til 120° C i 16 timer. Etter avkjøling ble toluenet destillert fra og 20 ml. vann ble tilsatt til residuet. Til blandingen ble
tilsatt en IN natriumhydroxydløsning f o-r å gjøre denne alkalisk. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at kloroform-fasen var blitt tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert ble filtratet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble fraskilt og renset ved silicagelkolonnekromatografi. Etter at 0,08 g (0,69 mmol) fumarsyre var blitt tilsatt til
0,20 g av den resulterende skumaktige substans for å omdanne denne til fumaratet, ble fumaratet omkrystallisert fra ethylacetat-methanol (10 : 1) under dannelse av 0,12 g (34,3 %) N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-thiocarboxamid 1/2 fumarat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 218 - 219° C
Elementæranalyse (som C^H-j^N-jOS* 1/2C4H404)
Massespektrum (FAB, Pos): m/z 288 (M<+> + 1, som en fri base) Eksempel 18
0,24 g N-(2-benzyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid ble katalyttisk hydrogenert i en løsning av 15 ml ethanol under normalt trykk under anvendelse av 30 mg 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert og residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (3 g). Eluering med 10 % methanol-kloroform ga 0,10 g (56 %) N-(2-hydroxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, hvorav en del ble renset i form av fumaratet.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 203 - 205° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci4H]_5N3°2 * 0 ' 5C4H4°4 * 0 ' 5H2°) Massespektrum (EI): m/z 257 (M , som en fri base) Eksempel 19 10 ml thionylklorid ble tilsatt til 1,4 g (2,7 mmol) l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyrehydro-klorid (innbefattende NaCl) erholdt i Referanseeksempel 1, og blandingen ble oppvarmet til 90° C i 4 timer. Etter at thionylkloridet var destillert fra under redusert trykk ble 10 ml diklormethan tilsatt til residuet, og ved 0 til 4° C ble 0,50 ml (4,4 mmol) o-anisidin og 1,0 ml (7,2 mmol) triethylamin tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 21 timer. Etter at 40 ml diklormethan var. blitt tilsatt til reak-sjonsblandingen ble blandingen vasket med IN natriumhydroxydløs-ning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi og eluert med diklormethan-methanol-ammoniakk-vann (10 : 1 : 0,1). Løsningsmidlet ble destillert fra og de resulterende krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,18 g N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydrat. Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 94 - 96° C
Elementæranalyse (som ci6H]_9N3°2*H20^
Massespektrum (EI): m/z 285 (M<+>)
Eksempel 20
5 ml thionylklorid ble tilsatt til 0,50 g (0,97 mmol) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyrehydroklorid (innbefattende 58 w/w % NaCl) erholdt i Referanseeksempel 2, og blandingen ble oppvarmet til 90° C i 3 timer. Etter at thionylklorid var destillert fra under redusert trykk ble 10 ml methylenklorid tilsatt til residuet, og ved 0 til 5° C ble 0,20 ml (1,78 mmol) o-anisidin og 0,40 ml (2,89 mmol) triethylamin tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Etter at 50 ml methylenklorid var blitt tilsatt, ble blåndMgen vasket med IN natriumhydroxydløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi og eluert med methylenklorid-methanol-ammoniakkvann
(10 : 1 : 0,1). Løsningsmidlet ble.destillert fra og de resulterende farveløse krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,10 g (37,0 %) N-(2-methoxyfenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-monohydrat. Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 108 - 110° C
Elementæranalyse (som C]_5Hi9N3°2 *1' 05H2°^
Massespektrum (FAB, Pos): m/z 286 (M+ + 1, som en fri base)
Referanseeksempel 3
I en autoklav ble oppløst 40,0 g methylbenzimidazol-5-carboxylat-sulfat i 600 ml eddiksyre, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 5 timer under 60 atm under anvendelse av 11 g 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble modervæsken konsentrert under redusert trykk, og 41,0 g (utbytte 101 %) av oljeaktig methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat-sulfat ble erholdt.
41,0 g av det oljeaktige estersulfat som beskrevet ovenfor ble oppløst i 350 ml vann og 340 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring ved 100° C i 3 timer. Etter konsentre-ring ble de resulterende krystaller vasket med aceton under dannelse av 29,6 g (utbytte 76,8 % basert på benzimidazolesteren)
av 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyresulfat. Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 145 - 14 8° C
NMR (i dc-DMSO); <5 1,60 - 3,00 (7H, m) , 8,84 (1H, s) Massespektrum (EI): m/z 166 (M , som en fri base) Massespektrum (CI): m/z 167 (M<+> + 1, som en fri base)
Referanseeksempel 4 l-rciethyl-4 ,5,6, 7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylsyre-hydroklorid
En løsning av 9,10 g 3,4-dinitrotoluen i 100 ml 30 % methylamin/methanol ble omsatt ved 150° C i 6 timer i et forseg-let rør. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (200 g). Eluering med ethylacetat-hexan (1 : 3) ga 7,95 g (96 %) 3-(N-methylamino)-4-nitrotbluen.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13): 6 2,37 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,30 - 6,71 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz)
7,95 g 3-(N-methylamino)-4-nitrotoluen ble katalyttisk redusert i en løsning i 200 ml methanol under anvendelse av 1,0 g 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk under dannelse av 6,60 g (101 %) 1-amino-4-methyl-2-(N-methylamino)benzen.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13): 6 2,24 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,10 (3H, br, s), 6,33-6,80 (3H, m)
En blanding av 6,60 g l-amino-4-methyl-2-(N-methyl-amino) benzen og en løsning av 3,5 ml maursyre i 50 ml av 4N HC1 ble omrørt ved 100° C i 3,5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til residuet. Etter vasking med ethylacetat ble den vandige fase gjort alkalisk med vandig kaliumcarbonat, etterfulgt av reaksjon med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (40 g). Eluering med ethylacetat
etterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat-hexan ga 4,01 g (57 %.) 1,6-dimethylbenzimidazol.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13):
6 2,51 (3H, s), 3,76 (3H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, s)
100 ml av en vandig løsning av 3,95 g 1,6-dimethylbenzimidazol og 10 g kaliumpermanganat ble omrørt.ved 50° C i 2 timer, og 2 g kaliumpermanganat ble ytterligere tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 80° C i ytterligere 2 timer. Etter at de uløselige bestanddeler var filtrert fra ble filtratet bragt til pH 4 med IN saltsyre, og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 7,33 g 1-methylbenzimida-zol-6-carboxylsyre som en blanding med kaliumklorid.
Den ovenfor angitte forbindelse ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 150 ml methanol over natten i nærvær av 3 ml konsentrert svovelsyrt;. Reaks jonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til konsentratet. Etter vasking ined ethylacetat ble det vandige lag gjort alkalisk med vandig kaliumcarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget bie vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med ether under dannelse av 2,90 g (56 %) methyl-l-methylbenzimidazol-6-carboxylat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (CDC13):
6 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 7,84 - 8,20 (3H, m) 2,80 g av den ovenfor angitte forbindelse ble løst i 40 ml ethanol, og 1 ml konsentrert svovelsyre ble gradvis dråpevis tilsatt til løsningen ved romtemperatur. De resulterende krystaller ble tatt opp ved filtrering, ble grundig vasket med ethanol og ble tørket under dannelse av 3,78 g methyl-l-methyl-benzimidazol-6-carboxylatsulfat.
En løsning av 3,39 g méthyl-l-methylbenzimidazol-6-carboxylatsulfat i 70 ml eddiksyre ble katalyttisk hydrogenert ved 90° C i 6 timer under 60 atm under anvendelse av 1,9 g 5 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk, ethylacetat ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med 0,5N HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,10 g (92 %) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylat.
2,05 g av den ovenfor angitte ester ble omrørt ved 100° C over natten i en løsning i 60 ml 3N HCl. Reaksjonsløs-ningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble vasket med acetat under dannelse av 2,19 g (96 %) 1-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egenskaper:
NMR (DMSO-d ^ -CD30D (1 : 2)):
6 1,70 - 2,51 (2H, m), 2,57 - 3,20 (5H, m), 3,82
(3H, s) , 8,75 (1H, s)
Eksempel 21
5,42 g 4 , 5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-sulfat ble omrørt i 50 ml 1,2-diklorethan og 3 ml thipnylklorid ved 55 til 60° C i 1 time. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og 50 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt til residuet som igjen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 50 ml 1,2-diklorethan. Under omrøring ble 6,25 g o-anisidin dråpevis tilsatt til blandingen ved en temperatur under 30° C. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og reaksjonsløsningen ble tilsatt til en blanding av 60 ml vann og 30 ml methanol. Etter at pH var justert til 4,8 med 10 % natriumhydroxydløsning ble den organiske fase fraskilt. Til den vandige fase ble tilsatt 15 ml methanol. Under omrøring under isavkjøling ble pH gradvis justert til
11,0 med 10 % natriumhydroxyd. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med en blanding av avkjølt vann-methanol =3:1 under dannelse av 5,62 g (utbytte mere enn 100 %) av N-(2-methoxyfenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 100 - 101,5° C
Elementæranalyse (som C^H^^C^ • 1, 51^0)
NMR (CDCl3-DMSO-d6):
6 1,80 - 2,40 (m, 2H), 2,52 - 3,04 (m, 5H), 3,90
(s, 3H) , 6,80 - 7,12 '(m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 8,12 - 8,28 (dd, 1H), 8,30 (bred, 1H)
Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>)
Eksempel 22
5,07 g N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid erholdt i eksempel 21 ble behandlet med ethanol-saltsyre i ethanol under dannelse av 5,66 g (utbytte 98,4 %) av N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: >250° C
Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2"HCD
Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>, som en fri base)
Eksempel 23
(S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid (a) 5,0 g ( + )—N-(2-methox<y>fenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, erholdt i eksempel 21, ble oppløst i 70 ml methanol og en løsning av 3,47 g (-)-dibenzoylvinsyre i 300 ml methanol ble tilsatt til løsningen. De resulterende krystaller ble erholdt ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert to ganger fra dimethylformamid og vann under dannelse av 1,89 g (S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-(-)-dibenzoyl-tartrat som utviste en rotasjon på -55,9° (20° C, natrium D linje, c = 1,02 g/dl, dimethylformamid).
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 142,0 - 143,5° C
Elementæranalyse (som <c>i5Hi7<N>3°2"<C>18<H>14°8"<1/>2H20^
Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)
(b) 1,70 g av det ovenfor angitte tartrat ble tilsatt til 2N saltsyre. Etter vasking med ethylacetat ble natriumcarbonat tilsatt til den vandige fase for å forskyve pH til 9. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform-methanol (4 : 1). Etter at ekstrakten var tørket over vannfritt magnesiumsulf at ble løsningsmidlet destillert fra. Omkrystallisering
av 0,15 g av den resulterende skumaktige substans fra ethanol-vann ga 0,1 g S-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid som utviste en rotasjon på -27,0°
(20° C; natrium D linje, C = 1,08 g/dl, methanol) som krystaller. Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 99,5 - 100,5° C
Elementæranalyse (som ci5Hi7N3°2*H20^
Massespektrum (EI): m/z 271 (M )
(c) Den ovenfor erholdte forbindelse ble oppløst i ethanol-ethylacetat og løsningen ble behandlet med en hydrogen-klorid-ethylacetatløsning under dannelse av 0,49 g (S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid som utviste en rotasjon på -12,2° (20° C; natrium D linje, C = 1,08 g/dl, methanol) som krystaller. Fysisk/kjemiske egenskaper: Smeltepunkt: 215 - 222° C (avspaltning) Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2 *Hcl O/S^O)
Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)
Eksempel 24
(R) - ( + ) -N- (2-methoxyfenyl) -4,5,-6, 7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid (a) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid (+)-dibenzoyl-tartrat som utviste en rotasjon på +56,1° (20° C, natrium D linje, c = 1,03 g/dl, dimethylformamid) ble erholdt som krystaller under anvendelse av (+)-dibenzoyl-vinsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 23 (a).
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 139,0 - 141,0° C
Elementæranalyse (som ci5H17N3°2*C18H14°8"1/lH2°*
Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)
(b) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid som utviste en rotasjon på +27,4°
(20° C, natrium D linje, c = 1,04 g/dl, methanol) ble erholdt som krystaller fra tartratet erholdt i (a) på lignende måte som beskrevet i eksempel 23 (b).
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 100,0 - 101,0° C
Elementæranalyse (som C]_5Hi7N3°2 * H2°)
Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>)
(c) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid som utviste en rotasjon
på +12,3° (20° C, natrium D-linje, c = 1,09 g/dl, methanol) ble erholdt som krystaller fra forbindelsen erholdt i (b) på lignende måte som beskrevet i eksempel (c).
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 217 - 223° C
Elementæranalyse (som c 15^ 11^ 3°2 '
Massespektrum (EI): m/z 217 (M<+>, som en fri base)
De følgende forbindelser ble•fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 21.
Eksempel 25
N-(2-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 164 - 165° C
Elementæranalyse (som C^H^N^OF• 1^0)
Massespektrum (EI): m/z 259 (M )
Eksempel 26
N- (2,4,6-trifluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 223 - 224° C Elementæranalyse (som C]_4H]_2N3OF3 " 0 ' 4H20^
Massespektrum (EI): m/z 295 (M<+>)
Eksempel 27
N-(2-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 222 - 223° C
Elementæranalyse (som C, j-H, .SUOF^ • 0 , 5H„0)
Massespektrum (EI): m/z 309 (M<+>)
Eksempel 28
l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylat-hydroklorid erholdt i Referanseeksempel 4 ble behandlet på
lignende måte som beskrevet i eksempel 21 og ble ytterligere omdannet til fumaratet på kjent måte under dannelse av N-(2-methoxyfenyl)-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-car-boxamid-fumarat.
Fysisk/kjemiske egenskaper:
Smeltepunkt: 188 - 190° C (methanol-acetonitril) <El>ementæranalyse (som ClgH N 0 2' C, H O -H 0)
Massespektrum (EI): m/z 285 (M<+>, som en fri base)
NMR (DMSO-d,):
b
6 1,48 - 2,16 (2H, m), 2,34 - 3,13 (5H, m), 3,50
(3H, s), 3,79 (3H, s), 6,56 (2H, s), 6,72 - 7,13 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 9,16
(1H, s)
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-derivater av generell formel (I):
hvori R<1>, R<2> og R<3> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C1-C6-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en fenyl-C^-Cg-alkyloxygruppe, en fenoxy-og nafthyloxygruppe, en C^-Cg-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en Ci-Cg-alkoxycarbonylgruppe eller nitrogruppe; R<4>, R5 og R<6 >betegner uavhengig hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe; og X betegner oxygenatom eller svovelatom, karakterisert ved at A. et anilinderivat representert ved generell formel (II):
hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-(thio)-carboxylsyre representert ved generell formel (III):
hvori R<5>, R6 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller B. et 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-derivat representert ved generell formel (Ia):
hvori R<1>, R<2>, R3, R<4>, R5 og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med fosforpentasulfid eller Lawessons reagens ( [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-di-sulfid] ) i nærvær av et løsningsmiddel, eller C. den beskyttende gruppe fjernes fra en forbindelse representert ved generell formel (Ic):
hvori R<l>a, R2a og R<3a> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C1-C6-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygruppe, en Ci-Cg-alkylthiogruppe, en fenyl-C1-C6-alkyloxygruppe, en C^-Cg-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C-t-Cg-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>a, R2a og R<3a> er en beskyttet hydroxygruppe, hvor den beskyttende gruppe kan være en benzyloxy-gruppe, trimethylsilyloxygruppe eller en acetoxygruppe; og R<4>, R<5>, R6 og X har de ovenfor angitte betydninger, på konven-sjonell måte, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering, eller D. en forbindelse av generell formel
hvori Rlc, R2c og R<3c> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cs-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylthiogruppe, en aralkyloxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, carboxygruppe eller en C^-Cg-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>c, R2c og R<3c> er en hydroxygruppe, og R<4>, R5, R<6> og X er som ovenfor definert, alkyleres, eksempelvis med en lavere alkohol, halogenert lavere alkylforbindelse eller alkylsulfat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-ethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP32532788 | 1988-12-22 | ||
JP4889689 | 1989-02-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO895198D0 NO895198D0 (no) | 1989-12-21 |
NO895198L NO895198L (no) | 1990-06-25 |
NO178188B true NO178188B (no) | 1995-10-30 |
NO178188C NO178188C (no) | 1996-02-07 |
Family
ID=26389240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO895198A NO178188C (no) | 1988-12-22 | 1989-12-21 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4977175A (no) |
EP (1) | EP0376624B1 (no) |
KR (1) | KR900009608A (no) |
CN (1) | CN1027536C (no) |
AT (1) | ATE111454T1 (no) |
AU (1) | AU630397B2 (no) |
CA (1) | CA2004911A1 (no) |
DE (1) | DE68918257T2 (no) |
DK (1) | DK653089A (no) |
ES (1) | ES2063831T3 (no) |
FI (1) | FI896075A0 (no) |
IE (1) | IE65639B1 (no) |
NO (1) | NO178188C (no) |
PT (1) | PT92609B (no) |
YU (1) | YU47216B (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0381422B1 (en) * | 1989-02-02 | 1996-10-23 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Tetrahydrobenzimidazole derivatives |
GB8928837D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
GB9225141D0 (en) * | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
US5262537A (en) * | 1993-03-19 | 1993-11-16 | Anaquest, Inc. | Derivatives of 4,5,6,7-tetrahydroimidazo-[4,5-c]pyridinyl-6-carboxylic acid |
WO1997024334A1 (fr) | 1995-12-28 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives du benzimidazole |
TW453999B (en) | 1997-06-27 | 2001-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
US6437147B1 (en) | 2000-03-17 | 2002-08-20 | Novo Nordisk | Imidazole compounds |
AU2001244088A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-24 | Boehringer Ingelheim International G.M.B.H | Condensed imidazoles as histamine h3 receptor ligands |
EP1506194B1 (en) * | 2002-05-17 | 2006-07-19 | Neurogen Corporation | SUBSTITUTED RING-FUSED IMIDAZOLE DERIVATES: GABA sb A /sb RECEPTOR LIGANDS |
DK3500568T3 (da) * | 2016-08-16 | 2020-12-14 | Bayer Cropscience Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(3,6-dihalopyridin-2-yl)-3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivater og beslægtede forbindelser ved hjælp af omsætning af 3h-imidazol[4,5-c]pyridinderivatet med en metalorganisk zink-amin base |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1260294A (en) * | 1968-03-15 | 1972-01-12 | Rhein Chemie Holding G M B H | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazoles, process for their production and their use as corrosion inhibitors and antioxidants |
DE1948795A1 (de) * | 1969-09-26 | 1971-04-08 | Rhein Chemie Rheinau Gmbh | 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Korrosionsinhibitoren und Alterungsschutzmittel |
US3987054A (en) * | 1970-09-23 | 1976-10-19 | Pliva Pharmaceutical And Chemical Works | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazoles |
FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
FI84349C (fi) * | 1984-01-25 | 1991-11-25 | Glaxo Group Ltd | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening. |
DE3650772T2 (de) * | 1985-04-27 | 2003-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel | Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure |
US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
-
1989
- 1989-12-07 CA CA002004911A patent/CA2004911A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-14 US US07/450,748 patent/US4977175A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-18 PT PT92609A patent/PT92609B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 FI FI896075A patent/FI896075A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU47145/89A patent/AU630397B2/en not_active Ceased
- 1989-12-21 EP EP89313415A patent/EP0376624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 KR KR1019890019082A patent/KR900009608A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 IE IE418589A patent/IE65639B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 CN CN89109584A patent/CN1027536C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 DK DK653089A patent/DK653089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-21 DE DE68918257T patent/DE68918257T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 AT AT89313415T patent/ATE111454T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 ES ES89313415T patent/ES2063831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-21 NO NO895198A patent/NO178188C/no unknown
- 1989-12-22 YU YU243989A patent/YU47216B/sh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO895198D0 (no) | 1989-12-21 |
CN1043706A (zh) | 1990-07-11 |
ES2063831T3 (es) | 1995-01-16 |
PT92609B (pt) | 1995-09-12 |
CN1027536C (zh) | 1995-02-01 |
IE65639B1 (en) | 1995-11-15 |
IE894185L (en) | 1990-06-22 |
ATE111454T1 (de) | 1994-09-15 |
KR900009608A (ko) | 1990-07-05 |
YU243989A (en) | 1991-02-28 |
EP0376624A1 (en) | 1990-07-04 |
DE68918257T2 (de) | 1995-02-02 |
PT92609A (pt) | 1990-06-29 |
FI896075A0 (fi) | 1989-12-19 |
DE68918257D1 (de) | 1994-10-20 |
DK653089D0 (da) | 1989-12-21 |
NO178188C (no) | 1996-02-07 |
EP0376624B1 (en) | 1994-09-14 |
DK653089A (da) | 1990-06-23 |
AU4714589A (en) | 1990-06-28 |
YU47216B (sh) | 1995-01-31 |
CA2004911A1 (en) | 1990-06-22 |
US4977175A (en) | 1990-12-11 |
NO895198L (no) | 1990-06-25 |
AU630397B2 (en) | 1992-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU659033B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
DK172226B1 (da) | Benzimidazolin-2-oxo-1-carboxylsyrederivater, mellemprodukt herfor, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
US5929089A (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands | |
KR930011038B1 (ko) | 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
US5017573A (en) | Indazole-3-carboxylic acid derivatives | |
EP1448560A1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE $g(b)3 AGONISTS | |
WO1994013663A1 (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists | |
NO178188B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater | |
JPS6127388B2 (no) | ||
CS247094B2 (en) | Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on | |
CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
CZ20011353A3 (cs) | (3-tetrahydropyridin-4-yl)indoly pro léčbu psychotických poruch | |
JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
US5166341A (en) | 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives | |
EP0500319A1 (en) | Oxazinobenzazole compounds | |
US5854262A (en) | Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists | |
JPH03218362A (ja) | 4,5,6,7―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 | |
FR2694292A1 (fr) | Dérivés de benzimidazole-2-thione-, leur préparation et leur application en tant que médicament. | |
CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production | |
PT93032B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidrobenzimidazol | |
NO842700L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive naftyridiner |