NO178188B

NO178188B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater

Info

Publication number: NO178188B
Application number: NO895198A
Authority: NO
Inventors: Mitsuaki Ohta; Tokuo Koide; Takeshi Suzuki; Akira Matsuhisa; Isao Yanagisawa; Keiji Miyata
Original assignee: Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-10-30
Also published as: NO895198D0; CN1043706A; ES2063831T3; PT92609B; CN1027536C; IE65639B1; IE894185L; ATE111454T1; KR900009608A; YU243989A; EP0376624A1; DE68918257T2; PT92609A; FI896075A0; DE68918257D1; DK653089D0; NO178188C; EP0376624B1; DK653089A; AU4714589A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-derivater av generell formel (I):

hvori R<1>, R2 og R<3> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Ce-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygruppe, en C^-Cs-alkylthiogruppe, en fenyl-C1-C6-alkyloxygruppe, en fenoxy-og nafthyloxygruppe, en C1-C6-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonylgruppe eller nitrogruppe; R<4>, R<5> og R<6 >betegner uavhengig hydrogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; og X betegner oxygenatom eller svovelatom.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne salter derav. Eksempler på slike salter er salter med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, borsyre, fosfor-syre, svovelsyre, etc; og salter med organiske syrer slik som eddiksyre, vinsyre, dibenzoylvinsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, ravsyre, benzoesyre, p-toluensulfonsyre etc.

Enn videre inneholder forbindelsene asymmetriske carbonatomer, og forbindelsene som faller inn under generell formel (I), innbefatter alle isomerer slik som optisk aktive isomerer, racemiske isomerer og lignende, basert på disse asymmetriske carbonatomer.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

A. et anilinderivat representert ved generell formel

(II):

hvori R<1>, R<2>, R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-(thio)-carboxylsyre representert ved generell formel (III):

hvori R<5>, R<6> og X har de ovenfor angitte betydninger, eller

B. et 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-derivat representert ved generell formel (Ia):

hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R6 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med fosforpentasulfid eller Lawessons reagens ( [2, 4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-di-sulfid] ) i nærvær av et løsningsmiddel, eller C. den beskyttende gruppe fjernes fra en forbindelse representert ved generell formel (Ic):

hvori R<l>a, R2a og R<3a> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C1-C6-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en f enyl-C^-C^-alkyloxygruppe, en C1-C6-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C:-C6-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>a, R2a og R<3a> er en beskyttet hydroxygruppe, hvor den beskyttende gruppe kan være en benzyloxy-

gruppe, trimethylsilyloxygruppe eller en acetoxygruppe; og R<4>, R<5>, R<6> og X har de ovenfor angitte betydninger, på konven-sjonell måte, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering, eller

D. en forbindelse av generell formel

hvori R<l>c, R2c og R<3c> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert.med et halogenatom, en C^-Cs-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en aralkyloxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, carboxygruppe eller en C1-C6-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>c, R2c og R<3c> er en hydroxygruppe, og R4, R5, R<6> og X er som ovenfor definert, alkyleres, eksempelvis med en lavere alkohol, halogenert lavere alkylforbindelse eller alkylsulfat.

I det etterfølgende beskrives de angitte fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.

Fremgangsmåte (I):

Forbindelse (I) kan erholdes ved omsetning av et anilinderivat representert ved generell formel (II) med en 4, 5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre (eller thio-carboxylsyre) representert ved generell formel (III) eller et reaktivt derivat derav.

Reaksjonen mellom forbindelse (II) og forbindelse (III) eller reaktive derivater derav kan utføres generelt i et løs-ningsmiddel ved romtemperatur eller under oppvarming. Et hvilket som helst løsningsmiddel er anvendbart uten noen bestemt begrensning så lenge det ikke tar del i reaksjonen. Eksempler på løsningsmiddel som generelt anvendes, innbefatter aceton, dioxan, ether, tetrahydrofuran, methylethylketon, kloroform, diklorethan, diklormethan, ethylacetat, ethylformiat, dimethylformamid, dimethylsulfoxyd etc. Disse løsningsmidler kan også anvendes ved hensiktsmessig blanding av disse.

Forbindelse (III) kan anvendes som fri carboxylsyre, og i tillegg kan den også tilveiebringes for reaksjonen som reaktive derivater av carboxylsyren. Som reaktive derivater av carboxylsyren kan en aktivert ester (f.eks. 1-hydroxybenzo-triazolester), et blandet syreanhydrid, et syrehalogenid, et aktivert amid, et syreanhydrid, et syreazid etcv anvendes.

Når forbindelse (III) anvendes i form av den fri carboxylsyre, foretrekkes... det å anvende et kondensasjonsmiddel slik som N,N'-dicyklohexylcarbodiimid, N,N'-diethylcarbodiimid, etc.

Avhengig av typen av de reaktive derivater av carboxylsyren er det enkelte ganger fordelaktig å utføre reaksjonen i nærvær av baser ut fra det synspunkt at reaksjonen forløper glatt. Eksempler på slike baser innbefatter uorganiske baser slik som natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.; organiske baser slik som trimethylamin, triethylamin, dimethylanilin, pyridin, etc.

Fremgangsmåte (II)

Fremgangsmåten er rettet mot fremstilling av 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-thiocarboxamid-derivater representert ved generell formel (Ib).

Carboxamidderivatene representert ved generell formel (Ia) omsettes således med fosforpentasulfid eller Lawesson<*>s reagens i et løsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioxan, etc. Reaksjonstemperaturen er romtemperatur eller tilbakeløpstemperatur.

Fremgangsmåte (III):

Fremgangsmåten er rettet mot fremstilling av forbindelser inneholdende hydroxygrupper som er representert ved generell formel (Id)..

Forbindelsene kan således fremstilles ved å underkaste forbindelser representert ved generell formel (Ic) en vanlig katalyttisk hydrogenering i nærvær av en katalysator slik som platina, palladium, Raney-nikkel, rhodium etc.

Fremgangsmåte (IV):

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ytterligere også erholdes ved alkylering av forbindelsene representert . ved;, generell foxmel (le).

Hensiktsmessig alkylering kan utvikles fra en metode som omfatter omsetning med en lavere alkohol slik som methanol, ethanol, propanol, etc. i nærvær av et dehydratiseringsmiddel slik som saltsyre, svovelsyre, en aromatisk sulfonsyre etc; en metode som omfatter omsetning av en halogenert lavere alkylforbindelse slik som methyljodid, ethyljodid, propyl jodid, etc.

i nærvær av en base slik som natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc; en metode som omfatter omsetning med et alkylsulfat slik som diethylsulfat, etc. i nærvær av et alkali og lignende idet reaksjonsbetingelsene tas i betraktning.

Reaksjonsløsningsmidlet kan være et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen slik som vann, en alkohol, f.eks. methanol, ethanol, etc , aceton, tetrahydrofuran, ether, dioxan, kloroform, diklormethan, etc Alternativt kan reaksjonen også utføres i fravær av et hvilket som helst løsningsmiddel.

De således fremstilte forbindelser isoleres og renses i den fri form som de foreligger, eller i form av salter derav. Isoleringen og rensingen kan utføres ved å anvende vanlige kjemiske prosedyrer slik som ekstraksjon, krystallisering, omkrystallisering, forskjellige kromatografiteknikker etc.

De racemiske forbindelser kan føre til stereokjemisk rene isomerer under anvendelse av egnede utgangsforbindelser eller ved konvensjonelle racemiske oppløsningsprosedyrer (f.eks. ved en metode som fører til en diastereomer med en vanlig optisk aktiv syre (vinsyre etc), etterfulgt av optisk oppløsning).

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse eller dens salter inhiberer spesifikt forbigående bradycardia fremkalt av serotonin i bedøvede rotter, og er således antatt å ha en 5-HT3-antagoniserende aktivitet.

Forbindelsene forhindrer således brekninger fremkalt av anticancermidler slik som "Cisplatin" eller lignende og bestråling, og er betraktet å være effektive ved profylakse og behandling av migrene, klasehodepine, trigeminal neuralgia, angst, gastrointestinale sykdommer, peptisk sår, irritabel tarmsyndrom etc

Som S-HT^-antagonister er det tidligere kjent azabicykloforbindelser beskrevet i GB 2125398, GB 2166726,

GB 2166727 og GB 2126728 (japansk offentliggjørelsesskrift 59-36675 og 59-67284); tetrahydrocarbazolforbindelser beskrevet i GB 2153821 (japansk offentliggjørelsesskrift 60-214784); azabicykloforbindelser beskrevet i EP 200444 (japansk offentlig-gjørelsesskrift 61-275276). Imidlertid er forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kraftige 5-HT3 anta-gonister som utviser den struktur som er totalt forskjellig fra de ovenfor beskrevne forbindelser.

De farmakologiske effekter av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse ble bekreftet som følger. 1) 5-HT3~antagoniserende aktivitet

Wistar-hannrotter med en alder på 9 uker ble bedøvet, ved intraperitoneal administrering av 1 g/kg urethan.

Under kunstig respirasjon ble blodtrykk og hjertehastighet målt. Forbigående reduksjon i hjertehastighet og i blodtrykk fremkalt ved intravenøs administrering av serotonin eller 2-methylserotonin som er en selektiv agonist av 5-HT3j ble anvendt som en indeks for reaksjonen via 5-HT3-receptoren, (Bezold-Jarisch refleks: Paintal, A.S., Physiol. Rev., 5J, 159, 1973).

Forbindelsene eller salter derav ble administrert intravenøst (0,03 til 3 ug/kg) 10 minutter før, eller oralt administrert (1 til 30 ug/kg) 66 minutter før administrering av serotonin og 2-methylserotonin, reduksjon i hjertehastighet og blodtrykk fremkalt av serotonin eller 2-methylserotonin ble dose-avhengig inhibert.

Inhiberende aktivitet av forbindelsene på serotonin-fremkalt Bezold-Jarisch (BJ) refleks i rotter er vist i den etterfølgende tabell. 2) Inhiberende virkning på brekninger fremkalt av cancer-midler.

Ved administrering av forbindelsene subkutant eller oralt til hvite hannjaktildere som veide 1 til 1,5 kg i en dose på 0,01 til 0,3 mg/kg, ble brekninger fremkalt ved intraperitoneal administrering av 10 mg/kg "Cisplatin", forhindret.

3) Stress-avføringsinhiberende virkning

Wistar hannrotter med en alder på 9 uker ble anbragt

i et bur og utsatt for begrenset stress, og antall feces

ble målt. Forbindelsene eller salter derav forhindret på en dose-avhengig måte akselerering av avføring fremkalt ved begrenset stress.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet. Akutt toksisitet i hannmus var 100 til 150 mg/kg i. v.

Et farmasøytisk preparat omfattende minst én av forbindelsene eller salter derav, fremstilles i form av tablet-ter, pulvere, granuler, kapsler, piller, væsker, injeksjons-løsninger, stikkpiller, salver, pastaer etc. under anvendelse av bærere, eksipienser og andre additiver som vanligvis anvendes for farmasøytiske preparater. Preparatet kan administreres oralt (innbefatter sublingual administrering) eller parenteralt.

Som bærer eller eksipient for det farmasøytiske preparat kan anvendes faste eller væskeformige ikke-toksiske farma-søytiske substanser. Eksempler innbefatter lactose, magnesium-stearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pectin, gummi arabikum olivenolje, sesamolje, kakaosmør, ethylenglykol etc. og andre materialer som konvensjonelt anvendes.

En klinisk dose av forbindelsen bestemmes hensiktsmessig under hensyntagen til tilstand, kroppsvekt, alder, kjønn etc. hos pasienten, men en daglig dose vil normalt være 0,1 til 10 mg for intravenøs administrering og 0,5 til 50 mg for oral administrering til voksne pasienter. Dosen kan administreres én eller flere ganger pr. dag.

Oppfinnelsen beskrives i det etterfølgende mere i detalj under henvisning til eksemplene. Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsmaterialene anvendt i eksemplene, er vist i de etterfølgende referanseeksempler.

Referanseeksempel 1

30 g (197 mmol) 4-methyl-2-nitroanilin ble oppløst i 500 ml methylenklorid, og en væskeformig blanding av 52 ml (1,37 8 mol) maursyre og Jl ml (J/b mmoij eaaiKsyreannyana Die dråpevis tilsatt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. De resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 34,7 g (97,7 %) N-(4-methyl-2-nitrofenyl) formamid.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):

6 2,40 (3H, s, CH3), 7,55 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH),

7,90 (2H, bs, ArH), 8,40 (1H, bs, CHO), 10,40 (1H,

br, NH)

Massespektrum (EI) : m/z 180 (M<+>)

I en argonstrøm ble 8,1 g (202 mmol) natriumhydrid

(60 % i olje) tilsatt til 400 ml tørt dimethylformamid, og blandingen ble avkjølt til 5 - 10° C. Til blandingen ble dråpevis tilsatt 34,7 g (192 mmol) N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid (en løsning i 150 ml tørt dimethylformamid). Blandingen ble omrørt ved 50° C i 1 time. Etter avkjøling igjen til 5 til 10° C ble 18 ml (289 mmol) methyljodid (en løsning i 30 ml tørt dimethylformamid) dråpevis tilsatt til blandingen. Syste-met ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. „Etter at løsnings-midlet var destillert fra under redusert trykk ble 200 ml vann tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Etter at ethylacetatlaget var vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble løs-ningsmidlet destillert fra under redusert trykk. De resulterende krystaller ble vasket med n-hexan under dannelse av 31,2 g (83,4 %) N-methyl-N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid. Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):

6 2,44 (3H, d, 1Hz, CH3), 3,10, 3,40 (3H, s, N-CH3),

7,60 (2H, m, ArH), 7,90 (1H, d, 14Hz, ArH), 8,18

(1H, d, 8Hz, CHO)

Massespektrum (FAB, Pos); m/z 195 (M<+> + 1)

20 g (103 mmol) N-methyl-N-(4-methyl-2-nitrofenyl)-formamid ble tilsatt til 400 ml ethanol, og en løsning av 54 g (310 mmol) natriumhydrogensulfitt i 300 ml vann ble dråpevis tilsatt til blandingen ved 80° C. Etter omrøring ved 80° C i 7 timer ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 16 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og 200 ml IN natriumhydroxydløsning ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. De resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 10,0 g (67,3 %) 1,5-dimethylbenzimidazol.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-dg, TMS, 100 MHz):

6 2,44 (3H, s, CH3), 3,82 (3H, s, N-Me), 7,10

(1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 7,45 (2H, m, ArH), 8,10

(1H, s, 2-H)

Massespektrum (EI): m/z 146 (M )

8,5 g (58,1 mmol) 1,5-dimethylbenzimidazol ble tilsatt til 250 ml vann og 21 g (133 mmol) kaliumpermanganat ble por-sjonsvis tilsatt til blandingen ved 50 - 60° C. Blandingen ble orarvirt i 2 timer ved den samme temperatur. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og IN saltsyre ble tilsatt til filtratet til pH 4. Destillasjon under redusert trykk ga 20,2 g (innbefattende uorganiske bestanddeler) av l-methylbenzimidazol-5-

carboxy1syrehydroklorid.

Fysikalsk/kjemiske egenskaper:

NMR (CD3OD, TMS, 100 MHz):

6 4,20 (3H, s, N-Me), 8,05 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH), 8,35 (1H, dd, 10Hz, ArH), 8,50 (1H, q, 1Hz, ArH), 9,54 (1H, s, 2-H) Massespektrum (FAB, Pos); m/z 177 (M<+>) + 1, som fri base)

20,0 g l-methylbenzimidazol-5-carboxylsyrehydroklorid (innbefattende uorganiske bestanddeler) ble tilsatt til 300 ml methanol, og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 7 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra, og 200 ml vann ble tilsatt til residuet. Ved 5 til 10° C ble IN vandig natriumhydroxydløsning tilsatt til blandingen for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraskjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble filtrert. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. De-resulterende krystaller ble vasket med ether under dannelse av 4,8 g methyl-1-methyl-benzimidazol-5-carboxylat (43,6 %, basert på 1,5-dimethylbenzimidazol).

Fysikalsk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-d6, TMS, 90 MHz):

6 3,86 (6H, s, N-Me, C02Me), 7,65 (1H, dd, 10Hz,

1Hz, ArH), 7,94 (1H, dd, 10Hz, 1Hz, ArH), 8,24

(1H, d, 1Hz, ArH), 8,32 (1H, s, 2-H)

Massespektrum (EI): m/z 190 (M<+>)

4,8 g av den ovenfor beskrevne forbindelse ble oppløst i 26,6 ml 2N svovelsyre, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 7,2 g methyl-l-methyl-benzimidazol-5-carboxylatsulfat.

I en autoklav ble 6,6 g (22,9 mmol) methyl-l-methyl-benzimidazol-5-carboxylatsulfat, 60 ml eddiksyre og 3,0 g 5 % rhodium-carbonpulver innført, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 92 timer under 60 atm. Etter avkjøling ble rhodium-carbonpulveret filtrert fra, og filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Etter at 200 ml vann var tilsatt til residuet, ble IN natriumhydroxydløsning tilsatt til blandingen ved 0 til 5° C for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 3,45 g (77,7 %) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat (olje).

Fysikalsk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13, TMS, 100 MHz):

6 1,70 - 3,00 (7H, m, CH2 x 3, CH), 3,50 (3H, s, N-CH3), 3,70 (3H, s, C02CH3), 7,30 (1H, s, 2-H) Massespektrum (EI): m/z 194 (M<+>)

Etter at 3,45 g (17,7 mmol) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat var blitt tilsatt til 130 ml methanol ble 3,53 g (88,3 mmol) natriumhydroxyd (15 ml vann) tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbake-løpskokning i 5 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk og 100 ml IN saltsyre ble tilsatt til residuet. Blandingen ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 8,5 g (innbefattende 57 w/w % NaCl) av l-methyl-4,5,6,7-

tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CT>3OD, TMS, 60 MHz):

6 2,00 - 3,10 (7H, m, CH2 x 3, CH), 3,80 (3H, s,

N-CH,), 8,75 (1H, s, 2-H)

Massespektrum (EI): m/z 180 (M , som en fri base)

Referanseeksempel 2

Etter at en blanding av 5,0 g (32,8 mmol) 3,4-diamino-benzoesyre, 50 ml konsentrert saltsyre og 10 ml (0,175 mol) eddiksyre var blitt oppvarmet til 100° C i 24 timer, ble løs-ningsmidlet destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,6 g (94,5 %) 2-methylbenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid.

Fysikalsk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-d6, TMS, 90 MHz):

6 2,85 (3H, s, 2-CH3), 7,84 (1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 8,05 (1H, dd, 8Hz, 1Hz, ArH), 8,24 (1H, d, 1Hz, ArH) Massespektrum (FAB, Pos); m/z 177 (M +1, som en fri base)

6,6 g (32,5 mmol) 2-methylbenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid ble tilsatt til 200 ml methanol og 5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 8 timer. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og 200 ml vann ble tilsatt til residuet.

Etter at IN natriumhydroxydløsning var blitt tilsatt til blandingen for å justere pH til 9 til 10, ble blandingen ekstrahert med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble filtrert. Løsningsmidlet ble destillert fra under dannelse av 5,5 g (93,2 %) methyl-2-methyl-benzimida-zol-5-carboxylat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13, TMS, 60 MHz):

5 2,65 (3H, s, 2-CH3), 3,90 (3H, s, OCH3), 7,65 (2H, ABq, J=8Hz, Ay = 21Hz, ArH), 8,20 (1H, s, ArH) Massespektrum (FAB, Pos): m/z 191 (M<+> + 1) 5,7 g av den ovenfor beskrevne forbindelse, ble oppløst i 30 ml IN saltsyre, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 6,8 g methyl-2-methylbenzimida-zol-5-carboxylat-hydroklorid.

I en autoklav ble innført 6,8 g (30 mmol) methyl-2-methylbenzimidazol-5-carboxylat-hydroklorid, 6,0 g 5 % palladium-bariumsulfat og 140 ml eddiksyre, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 115 timer under 6 0 atm og under omrøring. Etter avkjøling ble 5 % palladium-bariumsulfat filtrert fra, og filtratet ble destillert fra under redusert trykk. Etter at 200 ml vann var blitt tilsatt til residuet ble IN natriumhydroxydløs-ning tilsatt til blandingen ved 0 til 5° C for å justere pH til 9 til 10, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at, og løs-ningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi og ble eluert med methylenklorid-methanol (10 : 1) under dannelse av 0,7 0 g

(12,0 %) methyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13, TMS, 60 MHz):

6 1,80 - 3,00 (7H, m, CH2 x 3), CH), 2,35 (3H, s, 2-CH3), 3,70 (3H, s, OCH3), 9,90 (1H, s, NH) Massespektrum (FAB, Pos): m/z 195 (M+ + 1)

Etter at 0,70 g (3,6 mmol) methyl-2-methyl-4,5, 6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat var blitt tilsatt til 40 ml methanol, ble en løsning av 0,74 g (18,5 mmol) natriumhydroxyd i 2 ml H20 tilsatt til blandingen, etterfulgt av oppvarming til tilbakeløpskokning i 16 timer. Etter at'løsningsmidlet var destillert fra under redusert trykk, ble 100 ml IN saltsyre tilsatt til residuet. Blandingen ble destillert fra under redusert trykk under dannelse av 1,6 g (innbefattende 58 w/w % NaCl) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egensakper:

NMR (CD3OD, TMS, 60 MHz):

<5 2,00 - 3, 00 (7H, m, CH2, CH) , 2,60 (3H, s, 2-CH3) Massespektrum (EI): m/z 180 (M<+>, som en fri base)

Eksempel 1

Etter at 0,60 g (2,95 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid var blitt tilsatt til 5 ml thionylklorid ble blandingen oppvarmet til 9 0° C i 2,5 timer. Etter at thionylkloridet var destillert fra under redusert trykk, ble 10 ml diklormethan, 0,4 ml (3,57 mmol) o-anisidin og og 1,0 ml (7,22 mmol) triethylamin tilsatt til residuet, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter vasket med 5 % vandig natriumhydrogencarbohatløsning og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Den gjenværende olje ble renset ved silicagelkolonnekromatografi (eluéringsmid-del: diklormethanrmethanol = 10:1). Til 0,22 g av den resulterende skumaktige substans ble tilsatt 0,10 g maursyre i ethanol under dannelse av fumaratet. Fumaratet ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanol (10 : 1) under dannelse åv N-(2-methyloxy-fenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat-0,8 hydrat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 16 8 - 170° C

Elementæranalyse (som cigH2iN3°6* 0'8H2°)

NMR (CDC13):

6(ppm)

2,20 (2H, br, CH2) , 2,90 (5H, m, CH2x2, CH) ;

3,84 (3H, s, OCH3), 6,90 (3H, m, H av aromatisk ring), 7,50 (1H, br, 2-CH), 7,96 (1H, s, CONH), 8,35 (1H, dd, 9Hz, 1Hz, H av aromatisk ring) Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>, som en fri base)

Eksempel 2

Etter at 0,13 g 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-hydroklorid (inneholdende natriumklorid) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,7 ml thionylklorid i 30 minutter, ble de flyktige komponenter destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuum ble tilsatt til en løsning av 0,14 g 2-aminoacetofenon og 0,15 ml triethylamin i 2 ml diklormethan under isavkjøling. Etter at blandingen var blitt omrørt ved romtemperatur over natte- ble 5 ml av en vandig natriumcarbonat-løsning tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulf at, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble deretter underkastet kolonnekromatografi (silicagel, kloroform-methanol) under dannelse av 0,14 g N-(2-acetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid. Ved behandling av basen med en fumarsyreløsning i methanol-acetonitril ble 0,15 g N-(2-acetylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat erholdt.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 94 - 98° C.

Elementæranalyse (som ci6Hi7N3°2* 0'5H2°"0'5CH3CN)

Massespektrum (EI): m/z 283 (M , som en fri base)

De etterfølgende forbindelser ble erholdt på lignende måte som beskrevet i eksempel 2.

Eksempel 3

N-/2-methylthiofenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 143 - 145° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse

(som C15H17N3OS•C4H404•0,2H20•0,15CH3CH)

Massespektrum (EI): m/z 287 (M +, som en fri base) Eksempel 4

N-f enyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 186 - 188° C

Elementæranalyse (som C14<H>15<N>3'3/4C4H4°4"0'7H2°)

Massespektrum (FAB, POS): m/z 242 (M+ + 1, som en fri base)

Eksempel 5

N-(2-benzyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid 0,5 fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 199 - 201° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C2-j H2iN3°2 * 0 ' 5C4H4°4)

Massespektrum (EI): m/z 347 (M<+>, som en fri base)

Eksempel 6

N-(2-fenoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 182 - 183° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C20H19N3°2*C4H4°4* 0'2H20^ Massespektrum (EI): m/z 333 (M , som en fri base) Eksempel 7

N-(3-klor-6-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 149 - 152° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci5Hi6ClN3°2*C4H4°4"0'7H20^

Massespektrum (EI): m/z 305, 307 (M , som en fri base) Eksempel 8

N-(2-methylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 100 - 105° C (ethylacetat)

NMR (CDC13-CD30D-TMS): 6 ppm 2,00 - 3,00 (7H, m, CH2 og CH), 2,25 (3H, s, Me), 7,10 - 7,50 (5H, m, ArH) Massespektrum (EI): m/z 255 (M )

Eksempel 9

N-(2-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 98 - 100° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C^H^Br^O-C^H^C^)

Massespektrum (FAB): m/z 320, 322 (M<+> + 1,

som en fri base)

Eksempel 10

N-(2-methoxycarbonylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 95 - 97° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2 *C4H4°4^ Massespektrum (FAB); m/z 300 (M + 1, som en fri base) Eksempel 11

N-(2-nitrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 144 - 146° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som ci4H]_4N4°3 *C4H4°4)

Massespektrum (FAB); m/z: 287 (M<+> + 1, som en fri base)

Eksempel 12

N-(2-methoxyfenyl)-N-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 124 - 127° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci5H]_o,N3°2 " C4H4°4 * 0 ' 7H20^

Massespektrum (EI): m/z 286 (M<+> + 1, som en fri base)

Eksempel 13

N-(2-ethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 89 - 92° C (ethylacetat-methanol) Elementæranalyse (som C]_gH]_9N3°2 * C4H4°4) Massespektrum (FAB): m/z 286 (M<+>, som en fri base) Eksempel 14

N-(3-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-0,5-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 195 - 196° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C3_5H^7N3°2 * 0 ' 5C4H4°4)

Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base) Eksempel 15

N-(2-butyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 157 - 160° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som cigH23N3°2*C4H4°4* 0'4H20^

Massespektrum (EI): m/z 313 (M , som en fri base)

Eksempel 16

N-(4-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-0,5-fumarat

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 217 - 218° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som C]_7H]_9N3°4 * 0 ' 21^0)

0,24 g (0,88 mmol.) N- (2-methoxyfenyl) -4,5,6, 7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, erholdt i eksempel 1, ble til-> satt til 10 ml toluen og 0,36 g (0,89 mmol) Lawesson's reagens ble ytterligere tilsatt, etterfulgt av oppvarming til 110 til 120° C i 16 timer. Etter avkjøling ble toluenet destillert fra og 20 ml. vann ble tilsatt til residuet. Til blandingen ble

tilsatt en IN natriumhydroxydløsning f o-r å gjøre denne alkalisk. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Etter at kloroform-fasen var blitt tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert ble filtratet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble fraskilt og renset ved silicagelkolonnekromatografi. Etter at 0,08 g (0,69 mmol) fumarsyre var blitt tilsatt til

0,20 g av den resulterende skumaktige substans for å omdanne denne til fumaratet, ble fumaratet omkrystallisert fra ethylacetat-methanol (10 : 1) under dannelse av 0,12 g (34,3 %) N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-thiocarboxamid 1/2 fumarat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 218 - 219° C

Elementæranalyse (som C^H-j^N-jOS* 1/2C4H404)

Massespektrum (FAB, Pos): m/z 288 (M<+> + 1, som en fri base) Eksempel 18

0,24 g N-(2-benzyloxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid ble katalyttisk hydrogenert i en løsning av 15 ml ethanol under normalt trykk under anvendelse av 30 mg 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert og residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (3 g). Eluering med 10 % methanol-kloroform ga 0,10 g (56 %) N-(2-hydroxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, hvorav en del ble renset i form av fumaratet.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 203 - 205° C (methanol-acetonitril) Elementæranalyse (som ci4H]_5N3°2 * 0 ' 5C4H4°4 * 0 ' 5H2°) Massespektrum (EI): m/z 257 (M , som en fri base) Eksempel 19 10 ml thionylklorid ble tilsatt til 1,4 g (2,7 mmol) l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyrehydro-klorid (innbefattende NaCl) erholdt i Referanseeksempel 1, og blandingen ble oppvarmet til 90° C i 4 timer. Etter at thionylkloridet var destillert fra under redusert trykk ble 10 ml diklormethan tilsatt til residuet, og ved 0 til 4° C ble 0,50 ml (4,4 mmol) o-anisidin og 1,0 ml (7,2 mmol) triethylamin tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 21 timer. Etter at 40 ml diklormethan var. blitt tilsatt til reak-sjonsblandingen ble blandingen vasket med IN natriumhydroxydløs-ning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi og eluert med diklormethan-methanol-ammoniakk-vann (10 : 1 : 0,1). Løsningsmidlet ble destillert fra og de resulterende krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,18 g N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydrat. Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 94 - 96° C

Elementæranalyse (som ci6H]_9N3°2*H20^

Massespektrum (EI): m/z 285 (M<+>)

Eksempel 20

5 ml thionylklorid ble tilsatt til 0,50 g (0,97 mmol) 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyrehydroklorid (innbefattende 58 w/w % NaCl) erholdt i Referanseeksempel 2, og blandingen ble oppvarmet til 90° C i 3 timer. Etter at thionylklorid var destillert fra under redusert trykk ble 10 ml methylenklorid tilsatt til residuet, og ved 0 til 5° C ble 0,20 ml (1,78 mmol) o-anisidin og 0,40 ml (2,89 mmol) triethylamin tilsatt til blandingen, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Etter at 50 ml methylenklorid var blitt tilsatt, ble blåndMgen vasket med IN natriumhydroxydløsning og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble destillert fra. Residuet ble underkastet silicagelkolonnekromatografi og eluert med methylenklorid-methanol-ammoniakkvann

(10 : 1 : 0,1). Løsningsmidlet ble.destillert fra og de resulterende farveløse krystaller ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 0,10 g (37,0 %) N-(2-methoxyfenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-monohydrat. Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 108 - 110° C

Elementæranalyse (som C]_5Hi9N3°2 *1' 05H2°^

Massespektrum (FAB, Pos): m/z 286 (M+ + 1, som en fri base)

Referanseeksempel 3

I en autoklav ble oppløst 40,0 g methylbenzimidazol-5-carboxylat-sulfat i 600 ml eddiksyre, og hydrogeneringen ble utført ved 80° C i 5 timer under 60 atm under anvendelse av 11 g 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble modervæsken konsentrert under redusert trykk, og 41,0 g (utbytte 101 %) av oljeaktig methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylat-sulfat ble erholdt.

41,0 g av det oljeaktige estersulfat som beskrevet ovenfor ble oppløst i 350 ml vann og 340 ml konsentrert saltsyre, etterfulgt av omrøring ved 100° C i 3 timer. Etter konsentre-ring ble de resulterende krystaller vasket med aceton under dannelse av 29,6 g (utbytte 76,8 % basert på benzimidazolesteren)

av 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyresulfat. Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 145 - 14 8° C

NMR (i dc-DMSO); <5 1,60 - 3,00 (7H, m) , 8,84 (1H, s) Massespektrum (EI): m/z 166 (M , som en fri base) Massespektrum (CI): m/z 167 (M<+> + 1, som en fri base)

Referanseeksempel 4 l-rciethyl-4 ,5,6, 7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylsyre-hydroklorid

En løsning av 9,10 g 3,4-dinitrotoluen i 100 ml 30 % methylamin/methanol ble omsatt ved 150° C i 6 timer i et forseg-let rør. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (200 g). Eluering med ethylacetat-hexan (1 : 3) ga 7,95 g (96 %) 3-(N-methylamino)-4-nitrotbluen.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13): 6 2,37 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,30 - 6,71 (2H, m), 8,00 (1H, d, J=9Hz)

7,95 g 3-(N-methylamino)-4-nitrotoluen ble katalyttisk redusert i en løsning i 200 ml methanol under anvendelse av 1,0 g 10 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk under dannelse av 6,60 g (101 %) 1-amino-4-methyl-2-(N-methylamino)benzen.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13): 6 2,24 (3H, s), 2,82 (3H, s), 4,10 (3H, br, s), 6,33-6,80 (3H, m)

En blanding av 6,60 g l-amino-4-methyl-2-(N-methyl-amino) benzen og en løsning av 3,5 ml maursyre i 50 ml av 4N HC1 ble omrørt ved 100° C i 3,5 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til residuet. Etter vasking med ethylacetat ble den vandige fase gjort alkalisk med vandig kaliumcarbonat, etterfulgt av reaksjon med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet silicagel-kolonnekromatografi (40 g). Eluering med ethylacetat

etterfulgt av omkrystallisering fra ethylacetat-hexan ga 4,01 g (57 %.) 1,6-dimethylbenzimidazol.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13):

6 2,51 (3H, s), 3,76 (3H, s), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,14 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, s)

100 ml av en vandig løsning av 3,95 g 1,6-dimethylbenzimidazol og 10 g kaliumpermanganat ble omrørt.ved 50° C i 2 timer, og 2 g kaliumpermanganat ble ytterligere tilsatt til blandingen. Blandingen ble omrørt ved 80° C i ytterligere 2 timer. Etter at de uløselige bestanddeler var filtrert fra ble filtratet bragt til pH 4 med IN saltsyre, og ble konsentrert under redusert trykk under dannelse av 7,33 g 1-methylbenzimida-zol-6-carboxylsyre som en blanding med kaliumklorid.

Den ovenfor angitte forbindelse ble oppvarmet til til-bakeløpskokning i 150 ml methanol over natten i nærvær av 3 ml konsentrert svovelsyrt;. Reaks jonsløsningen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt til konsentratet. Etter vasking ined ethylacetat ble det vandige lag gjort alkalisk med vandig kaliumcarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med ethylacetat. Ethylacetatlaget bie vasket med mettet vandig natrium-kloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med ether under dannelse av 2,90 g (56 %) methyl-l-methylbenzimidazol-6-carboxylat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (CDC13):

6 3,82 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,71 (1H, d, J=9Hz), 7,84 - 8,20 (3H, m) 2,80 g av den ovenfor angitte forbindelse ble løst i 40 ml ethanol, og 1 ml konsentrert svovelsyre ble gradvis dråpevis tilsatt til løsningen ved romtemperatur. De resulterende krystaller ble tatt opp ved filtrering, ble grundig vasket med ethanol og ble tørket under dannelse av 3,78 g methyl-l-methyl-benzimidazol-6-carboxylatsulfat.

En løsning av 3,39 g méthyl-l-methylbenzimidazol-6-carboxylatsulfat i 70 ml eddiksyre ble katalyttisk hydrogenert ved 90° C i 6 timer under 60 atm under anvendelse av 1,9 g 5 % palladium-carbon som katalysator. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk, ethylacetat ble tilsatt til konsentratet, etterfulgt av ekstraksjon med 0,5N HC1. Den vandige fase ble gjort alkalisk med kaliumcarbonat og ble ekstrahert med kloroform. Kloroform-fasen ble vasket med mettet natriumkloridløsning, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av 2,10 g (92 %) methyl-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylat.

2,05 g av den ovenfor angitte ester ble omrørt ved 100° C over natten i en løsning i 60 ml 3N HCl. Reaksjonsløs-ningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble vasket med acetat under dannelse av 2,19 g (96 %) 1-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylsyre-hydroklorid. Fysisk/kjemiske egenskaper:

NMR (DMSO-d ^ -CD30D (1 : 2)):

6 1,70 - 2,51 (2H, m), 2,57 - 3,20 (5H, m), 3,82

(3H, s) , 8,75 (1H, s)

Eksempel 21

5,42 g 4 , 5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylsyre-sulfat ble omrørt i 50 ml 1,2-diklorethan og 3 ml thipnylklorid ved 55 til 60° C i 1 time. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk og 50 ml 1,2-diklorethan ble tilsatt til residuet som igjen ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 50 ml 1,2-diklorethan. Under omrøring ble 6,25 g o-anisidin dråpevis tilsatt til blandingen ved en temperatur under 30° C. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og reaksjonsløsningen ble tilsatt til en blanding av 60 ml vann og 30 ml methanol. Etter at pH var justert til 4,8 med 10 % natriumhydroxydløsning ble den organiske fase fraskilt. Til den vandige fase ble tilsatt 15 ml methanol. Under omrøring under isavkjøling ble pH gradvis justert til

11,0 med 10 % natriumhydroxyd. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering og ble vasket med en blanding av avkjølt vann-methanol =3:1 under dannelse av 5,62 g (utbytte mere enn 100 %) av N-(2-methoxyfenyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 100 - 101,5° C

Elementæranalyse (som C^H^^C^ • 1, 51^0)

NMR (CDCl3-DMSO-d6):

6 1,80 - 2,40 (m, 2H), 2,52 - 3,04 (m, 5H), 3,90

(s, 3H) , 6,80 - 7,12 '(m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 8,12 - 8,28 (dd, 1H), 8,30 (bred, 1H)

Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>)

Eksempel 22

5,07 g N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid erholdt i eksempel 21 ble behandlet med ethanol-saltsyre i ethanol under dannelse av 5,66 g (utbytte 98,4 %) av N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: >250° C

Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2"HCD

Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>, som en fri base)

Eksempel 23

(S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid (a) 5,0 g ( + )—N-(2-methox<y>fenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, erholdt i eksempel 21, ble oppløst i 70 ml methanol og en løsning av 3,47 g (-)-dibenzoylvinsyre i 300 ml methanol ble tilsatt til løsningen. De resulterende krystaller ble erholdt ved filtrering. Krystallene ble omkrystallisert to ganger fra dimethylformamid og vann under dannelse av 1,89 g (S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-(-)-dibenzoyl-tartrat som utviste en rotasjon på -55,9° (20° C, natrium D linje, c = 1,02 g/dl, dimethylformamid).

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 142,0 - 143,5° C

Elementæranalyse (som <c>i5Hi7<N>3°2"<C>18<H>14°8"<1/>2H20^

Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)

(b) 1,70 g av det ovenfor angitte tartrat ble tilsatt til 2N saltsyre. Etter vasking med ethylacetat ble natriumcarbonat tilsatt til den vandige fase for å forskyve pH til 9. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform-methanol (4 : 1). Etter at ekstrakten var tørket over vannfritt magnesiumsulf at ble løsningsmidlet destillert fra. Omkrystallisering

av 0,15 g av den resulterende skumaktige substans fra ethanol-vann ga 0,1 g S-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid som utviste en rotasjon på -27,0°

(20° C; natrium D linje, C = 1,08 g/dl, methanol) som krystaller. Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 99,5 - 100,5° C

Elementæranalyse (som ci5Hi7N3°2*H20^

Massespektrum (EI): m/z 271 (M )

(c) Den ovenfor erholdte forbindelse ble oppløst i ethanol-ethylacetat og løsningen ble behandlet med en hydrogen-klorid-ethylacetatløsning under dannelse av 0,49 g (S)-(-)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid som utviste en rotasjon på -12,2° (20° C; natrium D linje, C = 1,08 g/dl, methanol) som krystaller. Fysisk/kjemiske egenskaper: Smeltepunkt: 215 - 222° C (avspaltning) Elementæranalyse (som C]_5H]_7N3°2 *Hcl O/S^O)

Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)

Eksempel 24

(R) - ( + ) -N- (2-methoxyfenyl) -4,5,-6, 7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid (a) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid (+)-dibenzoyl-tartrat som utviste en rotasjon på +56,1° (20° C, natrium D linje, c = 1,03 g/dl, dimethylformamid) ble erholdt som krystaller under anvendelse av (+)-dibenzoyl-vinsyre på lignende måte som beskrevet i eksempel 23 (a).

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 139,0 - 141,0° C

Elementæranalyse (som ci5H17N3°2*C18H14°8"1/lH2°*

Massespektrum (EI): m/z 271 (M , som en fri base)

(b) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid som utviste en rotasjon på +27,4°

(20° C, natrium D linje, c = 1,04 g/dl, methanol) ble erholdt som krystaller fra tartratet erholdt i (a) på lignende måte som beskrevet i eksempel 23 (b).

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 100,0 - 101,0° C

Elementæranalyse (som C]_5Hi7N3°2 * H2°)

Massespektrum (EI): m/z 271 (M<+>)

(c) (R)-(+)-N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-hydroklorid som utviste en rotasjon

på +12,3° (20° C, natrium D-linje, c = 1,09 g/dl, methanol) ble erholdt som krystaller fra forbindelsen erholdt i (b) på lignende måte som beskrevet i eksempel (c).

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 217 - 223° C

Elementæranalyse (som c 15^ 11^ 3°2 '

Massespektrum (EI): m/z 217 (M<+>, som en fri base)

De følgende forbindelser ble•fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 21.

Eksempel 25

N-(2-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 164 - 165° C

Elementæranalyse (som C^H^N^OF• 1^0)

Massespektrum (EI): m/z 259 (M )

Eksempel 26

N- (2,4,6-trifluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 223 - 224° C Elementæranalyse (som C]_4H]_2N3OF3 " 0 ' 4H20^

Massespektrum (EI): m/z 295 (M<+>)

Eksempel 27

N-(2-trifluormethylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 222 - 223° C

Elementæranalyse (som C, j-H, .SUOF^ • 0 , 5H„0)

Massespektrum (EI): m/z 309 (M<+>)

Eksempel 28

l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-carboxylat-hydroklorid erholdt i Referanseeksempel 4 ble behandlet på

lignende måte som beskrevet i eksempel 21 og ble ytterligere omdannet til fumaratet på kjent måte under dannelse av N-(2-methoxyfenyl)-l-methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-6-car-boxamid-fumarat.

Fysisk/kjemiske egenskaper:

Smeltepunkt: 188 - 190° C (methanol-acetonitril) <El>ementæranalyse (som ClgH N 0 2' C, H O -H 0)

Massespektrum (EI): m/z 285 (M<+>, som en fri base)

NMR (DMSO-d,):

b

6 1,48 - 2,16 (2H, m), 2,34 - 3,13 (5H, m), 3,50

(3H, s), 3,79 (3H, s), 6,56 (2H, s), 6,72 - 7,13 (3H, m), 7,68 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=8Hz), 9,16

(1H, s)

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-derivater av generell formel (I): hvori R<1>, R<2> og R<3> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C1-C6-alkoxygruppe, en C-L-Cg-alkylthiogruppe, en fenyl-C^-Cg-alkyloxygruppe, en fenoxy-og nafthyloxygruppe, en C^-Cg-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en Ci-Cg-alkoxycarbonylgruppe eller nitrogruppe; R<4>, R5 og R<6 >betegner uavhengig hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe; og X betegner oxygenatom eller svovelatom, karakterisert ved at A. et anilinderivat representert ved generell formel (II): hvori R<1>, R<2>, R3 og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-(thio)-carboxylsyre representert ved generell formel (III): hvori R<5>, R6 og X har de ovenfor angitte betydninger, eller B. et 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid-derivat representert ved generell formel (Ia): hvori R<1>, R<2>, R3, R<4>, R5 og R<6> har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med fosforpentasulfid eller Lawessons reagens ( [2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-di-sulfid] ) i nærvær av et løsningsmiddel, eller C. den beskyttende gruppe fjernes fra en forbindelse representert ved generell formel (Ic): hvori R<l>a, R2a og R<3a> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C1-C6-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygruppe, en Ci-Cg-alkylthiogruppe, en fenyl-C1-C6-alkyloxygruppe, en C^-Cg-alkanoylgruppe, carboxygruppe, en C-t-Cg-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>a, R2a og R<3a> er en beskyttet hydroxygruppe, hvor den beskyttende gruppe kan være en benzyloxy-gruppe, trimethylsilyloxygruppe eller en acetoxygruppe; og R<4>, R<5>, R6 og X har de ovenfor angitte betydninger, på konven-sjonell måte, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering, eller D. en forbindelse av generell formel hvori Rlc, R2c og R<3c> uavhengig betegner hydrogenatom, hydroxygruppe, et halogenatom, en C^-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med et halogenatom, en C^-Cs-alkoxygruppe, en C^-Cg-alkylthiogruppe, en aralkyloxygruppe, en lavere alkanoylgruppe, carboxygruppe eller en C^-Cg-alkoxycarbonylgruppe, forutsatt at minst én av R<l>c, R2c og R<3c> er en hydroxygruppe, og R<4>, R5, R<6> og X er som ovenfor definert, alkyleres, eksempelvis med en lavere alkohol, halogenert lavere alkylforbindelse eller alkylsulfat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-methoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av N-(2-ethoxyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.