CN1039909C - 氨基苯甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

选自式(Ⅰ)，式(Ⅰ-2)和式(Ⅰ-3)代表的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，各式中基团定义见说明书，该类化合物具有5-羟色胺拮抗作用和乙酰胆碱释放促进活性且这二种活性之间有很好的平衡活性化，因此其作为治疗患有胃肠道不确诊疾病患者的药物是有效的。

Description

氨基苯甲酸衍生物
本发明涉及氨基苯甲酸衍生物，尤指用作药物的氨基苯甲酸衍生物，和其制备方法。
患有不能确诊疾病的患者的比例最近以来正稳定增加，目前已达到60％以上，该不能确诊疾病如：与胃肠道疾病有关的能意识到的腹痛，心灼热，恶心和呕吐。
大多数这些不能确诊的疾病是由消化道功能紊乱造成的。例如，已知患有上腹部不能确诊疾病(如慢性胃炎)的患者一般是由延迟的胃排空造成的，而患有下腹部疾病(如以不正常排便和不正常疼痛为主要症状的兴奋性肠道综合症)的患者一般是正处于肠蠕动亢进状态。
现已查明：紧张和焦虑是任何不能诊断疾病的原因，从这种意义上讲，将不能确诊疾病说成是一种现代疾病也不过分。
现在使用的用于调节平滑肌运动和乙酰胆碱释放促进剂的多巴胺拮抗剂和向肌性药物是为了改善上述胃肠道不能确诊疾病。但是，多巴胺拮抗剂是引起有力的副反应如帕金森神经机能障碍，因此它们使用时必须小心；用于调节平滑肌运动的向肌性药物可引起如便秘的副反应；乙酰胆碱释放促进剂不能有效地起止吐和安神作用，因此也不是令人满意的。
在这些情况下，本发明者已进行了研究以开发出这样的药物，其在治疗所有类型的患有胃肠道不能确诊疾病或胃肠道不能确定疾病的患者中是有效的，且不会引起任何有效力的副反应并对焦虑显示出抑制活性，焦虑是这些患者中近来较常见的一种。
研究结果已得到结论，即上面的要求可通过具有5-羟色胺(后缩写为“5HT3”)拮抗作用和乙酰胆碱(后缩写为“Ach”)释放促进活性的药物来达到。因此，所做的进一步研究是为了寻找具有这两种活性且这两种活性可很好平衡的化合物，从而发现用下面通式(I)的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐可达到该目的。本发明基于该发现得已完成。
虽然用作药物的氨基苯甲酸衍生物已在下面文献中有记载：英国专利公开-A Nos.1593146/1981(BEECHAMGROUP LTD.，1981.7.15公开)，2125398/1984(DONATSCH P；SANDOZ AG；SANDOZ-PATENT-GMBH；和SANDOZ SA，1984.3.7.公开)和2205095/1988(BRISTOL MYERS SQIBB Co.和BRISTOL-MYERS Co.1988.11.30公开)，U.S.Patent Nos.4797406/1985(SANDOZ-PATENT-GMBH；和SANDOZ SA，1985.4.24.公开)和5001133/1991(SANDOZ AG，1991.3.19.公开)，欧洲专利申请-A Nos.189002/1986(SANDOZ AG，1986.6.30.公开)，220011/1987(BEECHAM GROUP PLC，1987.4.29.公开)和302699/1989(FORDONAL SA和WALTON SA，1989.2.8.公开)和英国专利公开-B№.2169292/1988(SANDOZ LTD，1988.9.21公开)，但本发明化合物与它们在化学结构上不同。
本发明化合物是选自由下面通式(I)，通式(I-2)和通式(I-3)代表的化合物组成的苯甲酸衍生物或其药用盐
Figure C9310096500091
其中
R1代表氰烷基，氰链烯基，取代的环烷基，取代或未取代的环烷基烷基，卤代低级烷基，链烯基，炔基，饱和或未饱和的杂环烷基或饱和或未饱和的杂环基；
R2为氨基，酰氨基，羧氨基或烷氨基；
R3为卤原子；
X为式-O-或-NH-代表的基团；
A为氧或硫原子，
条件是：当R1为饱和或未饱和杂环时，饱和或不饱和的杂环基
是除四氢呋喃或1，3-苯并二氧戊环以外的饱和或未饱和杂环
基；当R1为饱和或未饱和杂环基烷基时，组成饱和或不饱和的
杂环基烷基的饱和或不饱和杂环基是除四氢呋喃基或1，3-苯
并二氧戊环基以外的饱和或不饱和杂环基；当A为氧原子且R1
为卤代低级烷基时，式-A-R1代表的基团是除式
-O-(CH2)r-CF3(其中r是0或1-4的整数)代表的基团以外的基团；当R1为未取代的环烷基烷基时，未取代的环烷基烷基是除式-(CH2)m-R(其中环烷基，m是1-6的整数)代表的基团以外的基团。
Figure C9310096500101
式中R1代表氰烷基，氰链烯基，取代的环烷基，取代的或未取代的环烷基烷基，卤代低级烷基，链烯基，炔基，饱和或未饱和的杂环烷基或饱和或未饱和杂环基；R2代表氨基，酰氨基，羧氨基或烷氨基；R3代表卤原子；X代表式-O-或-NH-代表的基团；A代表氧或硫原子；R4代表低级烷基或芳烷基，以及
Figure C9310096500111
式中R1代表氰烷基，氰链烯基，取代的环烷基，取代的或未取代的环烷基烷基，卤代低级烷基，链烯基，炔基，饱和或未饱和的杂环烷基或饱和或未饱和杂环基；R2代表氨基，酰氨基，羧氨基或烷氨基；R3代表卤原子；X代表式-O-或-NH-代表的基团；A代表氧或硫原子。
本发明的氨基苯甲酸衍生物的具体例子包括：
(1)通式(I)、(I-2)和(I-3)代表的化合物。条件是通式(I)中R1为炔基；
(2)通式(I)、(I-2)和(I-3)代表的化合物，条件是通式(I)中R2为氨基；
(3)通式(I)代表化合物，条件是通式(I)中R1为氰烷基，氰链烯基，取代的环烷基，取代的环烷基烷基，卤代低级烷基，链烯基，炔基，饱和或未饱和杂环烷基或饱和或未饱和杂环基或式-C(CH3)R＇代表的基团(其中R ＇为环戊基)；
(4)下面通式(II)代表的化合物
Figure C9310096500121
其中Ra 1代表炔基；R2代表氨基，酰氨基，羧氨基或烷氨基；R3代表卤原子；X代表式-O-或-NH-；(5)通式(I-2)代表的化合物，和通式(I-3)代表的化合物。
(6)下述通式(I-3-1)代表的化合物
Figure C9310096500131
本发明的氨基苯甲酸衍生物的药用盐的具体实例包括：
(1)上述化合物(1)至(6)的药用盐作为本发明氨基苯甲酸衍生物的具体实例；
(2)以下式(1-2-1)代表的化合物
Figure C9310096500132
本发明还涉及具有有效的5-羟色胺拮抗作用和乙酰胆碱释放促进活性的用于疾病的预防和治疗剂，它包括将本发明氨基苯甲酸衍生物或其药用盐作为活性成份。
本发明还包括这样的药物，如改善胃肠道功能(如胃排空功能，止吐，安定)的药物，用于兴奋性肠道综合症的预防和治疗药物，用于遗忘综合症，老年痴呆，早老性痴呆或依赖的预防和治疗药物，其包括将本发明氨基苯甲酸衍生物或其药用盐作为活性成份。
本发明涉及药物组合物，它包括治疗有效量的本发明氨基苯甲酸衍生物或其药用盐和药用载体。
本发明还涉及将本发明氨基苯甲酸衍生物或其药用盐用于制备用于治疗疾病的药物，该药物具有有效的5-羟色胺拮抗作用和乙酰胆碱释放促进活性。
本发明涉及治疗疾病的方法，它包括将药物有效量的本发明氨基苯甲酸衍生物或其药用盐给药于患疾病的病人，该药物具有有效的5-羟色胺拮抗作用和乙酰胆碱释放促进活性。
本发明也涉及下述式(a)代表的氨基苯甲酸衍生物：式中R3代表卤原子；R5代表可被取代的3-10个碳原子的低级炔基。
本发明还涉及制备以上述式(a)代表的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐的生产方法，它包括将4-氨基-5-卤-水杨酸衍生物(其氨基和羧基用对有机合成无活性的基团保护)在三苯膦和二烷基偶氮羧酸酯存在下与炔醇反应，然后再除去保护基团。
本发明的应用范围将由下面所给的描述逐渐更加明显。但应知道，该详细描述和具体实例(说明本发明的优选方案)仅是用来描述，因为在本发明精神和范围内的各种变化和改进对本领域人员讲，详细描述，将是显而易见的。
在通式(I)(I-2和(I-3)中，由R1定义的卤代低级烷基中的低级烷基是含1-8个碳原子的直链或支链烷基，其包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基， 1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基和辛基。另外，卤代低级烷基中的卤原子包括氟，氯，溴和碘，取代的卤原子数目优选1-3。进一步讲，卤原子可键合到低级烷基中任何碳原子上，条件是：当氨基苯甲酸衍生物选自那些以式(I)代表的化合物组成的化合物时，由式(I)中式-A-R1代表的基团为式-O-(CH2)r-CF3(r为0或1-4的整数)代表的基团的情况除外。
R1定义的构成氰烷基中的烷基是如在定义卤代低级烷基中所述的低级烷基(后缩写为“上面定义的低级烷基”)。氰基可键合到烷基的任何碳原子上，烷基优选由1或2个氰基取代。
R1定义的链烯基衍生于上述定义的低级烷基，其中一或多个碳—碳单键由碳—碳双链取代，尽管双链可在任意位置存在。
R1定义的炔基衍生于上述定义的低级烷基，其中尽管三键可在任意位置存在，但一或多个碳—碳单键是由三键取代的，炔基的例子如下所给，但本发明的炔基不限于它们：
Figure C9310096500171
Figure C9310096500172
-CH2CH2C≡C-CH2，-CH2C≡C-CH3，-CH2CH2C≡CH，   -CH2C≡CH， 
Figure C9310096500173
Figure C9310096500175
它们特别优选的例子包括下式代表的基团：or
R1定义的氰基烷基是如上定义的链烯基，其中链烯基由一或二个氰基在任意位置取代。
R1定义的取代环烷基中的环烷基是具有3-8个碳原子，优选5-6个碳原子的环烷基。优选的取代基有：低级烷基，低级烷氧基，羧基，氰基和氨基。
R1的定义的取代或未取代环烷基烷基中环烷基如上定义。另外，取代环烷基烷基的取代基如针对上面定义的取代环烷基所定义。
R1定义的取代或未取代环烷基烷基中的烷基是上述定义的低级烷基。取代或未取代环烷基可键合到烷基的任何碳原子，烷基优选被一个取代或未取代环烷基取代。
当R1为未取代环烷基烷基时，烷基优选支链烷基。另外，当氨基苯甲酸衍生物选自由式(I)代表的化合物组成的化合物以及当R1为未取代环烷基烷基时，未取代环烷基烷基不包括式-(CH2)m-R(其中R为环烷基，m为1-6的整数)代表的基团。
R1定义的饱和或未饱和杂环是含一或两个氧原子，氮原子和/或硫原子的饱和或未饱和5-至7-员环。当氨基苯甲酸衍生物选自由式(I)代表的化合物组成的化合物时，本发明饱和或未饱和杂环不包括四氢呋喃和1，3-苯并二氧戊环。
R1定义的饱和或未饱和杂环烷基中的饱和或未饱和杂环是饱和或未饱和杂环定义中所述的杂环。当氨基苯甲酸衍生物选自由式(1)代表的化合物组成的化合物时，饱和未饱和杂环烷基中的饱和或未饱和杂环不包括四氢呋喃和1，3-苯并二氧戊环。
饱和或未饱和杂环烷基中的烷基是上述定义的低级烷基。饱和或未饱和杂环可键合到烷基的任何碳原子上，烷基优选被一个饱和或未饱和杂环取代。
R2定义的酰氨基中的酰基衍生于任何羧酸，羧酸选自脂肪族饱和羧酸，脂肪族未饱和羧酸，饱和和未饱和碳环羧酸，杂环羧酸，羟基羧酸，和烷氧羧酸；酰基的例子包括：低级烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基；芳酰基有：苯甲酰基，甲苯酰和萘酰基；和杂芳酰如糠酰，烟酰和异烟酰基。酰氨基可是单取代的〔-NH-酰基〕或双取代的〔 基X)，其中酰基X和酰基Y相互可相同或不同〕，优选前者。
R2定义的羧氨基是由式-NH-COOH代表的基团。
R2定义的烷氨基中的烷基是上述定义的低级烷基。烷氨基或是单取代的〔-NH-(烷基)〕或是双取代的〔
Figure C9310096500192
其中烷基X和Y相互可相同或不同〕，优选前者。
R3定义的卤原子包括氟，氯，溴和碘原子，其中优选氯原子。
R4定义的低级烷基是上述R1定义的低级烷基。
R4定义的构成芳烷基的烷基是上述R1定义的低级烷基，R4定义的芳烷基是构成芳烷基的低级烷基的氢原子被芳基取代的芳烷基。
R5定义的3-10个碳原子的低级炔基是R1定义的低级炔基，条件是其碳原子数为3至10。
式(a)的R5定义的3-10个碳原子的低级炔基包括炔丙基、1-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、1-戊炔-1-基、1-戊炔-3-基、1-戊炔-4-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、3-戊炔-2-基、4-戊炔-1-基、3-甲基-1-丁炔-1-基、2-甲基-3-丁炔-1-基、3-甲基-1-丁炔-3-基、1-己炔-1-基、1-己炔-3-基、1-己炔-4-基、1-己炔-5-基、2-己炔-1-基、2-己炔-4-基、2-己炔-5-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基、4-己炔-1-基、5-己炔-1-基、1-甲基-3-戊炔-2-基、3，3-二甲基-1-丁炔-1-基、2，2-二甲基-3-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、4-戊炔-2-基和4-戊炔-3-基，当R4有取代基时，则取代基为：例如低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基、低级氰烷基、芳基或芳烷基、或卤原子。
本发明药用盐包括无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；氨基酸盐如精氨酸盐，天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
另外，本发明的氨基苯甲酸衍生物可形成金属盐，如钠，钾，钙或镁盐，或可以水合物存在。本发明药用盐包括这些金属盐和水合物。
虽然本发明化合物可以几何异构体或光学异构体存在，但不言而喻，本发明包括所有异构体。
下面描述本发明化合物的优选基团。化合物的最理想的基团是下面通式II代表的基团：
Figure C9310096500211
其中Ra 1为炔基；X、R2和R3分别如上定义。
X特别优选式-NH-代表的基团。R2特别优选为氨基或酰氨
基。R3特别优选为氯原子。
Ra 1定义的炔基的特别优选例子如下：
本发明的化合物呈现5-羟色胺拮抗作用和乙酰胆碱释放促进活性作用，5-羟色胺拮抗作用即5-HT3拮抗作用。
本发明特别优选的化合物是(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐。
通式(I)、(I-2)和(I-3)代表的化合物可由通式(a)代表的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐来进行生产。
通式(I)代表的化合物是通式(I)、(I-2)或(I-3)代表的化合物的中间体，即通式(a)代表的化合物常常是作为合成通式(I)、(I-2)和(I-3)代表的化合物的起始原料。
通式(a)代表的化合物是新型化合物。
特别优选的通式(a)代表的化合物是下列的化合物和它们的药用盐：4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酸，4-氨基-5-氯-2-〔(1-戊炔-4-基)氧基〕苯甲酸，4-氨基-5-氯-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酸，4-氨基-5-氯-2-〔(3-丁炔-2-基)氧基〕苯甲酸，4-氨基-5-氯-2-〔(2-己炔-4-基)氧基〕苯甲酸和4-氨基-5-氯-2-〔(1-己炔-3-基)氧基〕苯甲酸
虽然通式(a)代表的化合物可以是几何异构体或光学异构体，但勿容置疑，本发明的化合物包括所有有异构体。当以通式(I)、(I-2)和(I-3)代表的终产物是光学活性物质时，可以通式(a)代表的光学活性物质作为起始原料，或者可以采用通式(a)代表的外消旋变体作为起始原料并在合成的任一步骤中进行光学拆分。
现将本发明化合物的代表性制备方法叙述如下：
制备法1
由R2为氨基的通式(I)代表的化合物的制备方法如下：
(步骤1)
式中R1、R3和A各如上所定义；Q代表低级烷基、卤代低级烷基、芳烷基、芳链烯基或芳基；Z代表卤原子；Ac代表乙酰基。
在此步骤中，由通式(III)代表的化合物与通式(V)或(VI)代表的化合物反应制得通式(IV)代表的化合物。
当化合物(III)与化合物(V)反应时，优选的溶剂实例包括N，N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜。
优选的反应温度为0°至100℃；优选的反应时间为30分钟至3小时。
化合物(III)与化合物(VI)的反应是在如四氢呋喃或苯的溶剂中或无任何溶剂而在惰性气体气氛中最好在-80-0℃下将三苯膦与偶氮二羧酸酯反应，加化合物(IV)于四氢呋喃中的溶液和化合物(III)于四氢呋喃中的溶液到相继得到反应混合物中，将所得到的混合物反应30分钟至几小时，同时将温度升至室温，最后得到化合物(IV)。
(步骤2)
式中R1、R3、A、Q和Ac各如上所定义。
在此步骤中，将步骤1制备的化合物(IV)进行脱乙酰基化，最好是使用等当量或过量的硫酸。
反应所使用的溶剂，特别优选的是醇溶剂，如甲醇或乙醇。
反应温度最好是约0至50℃。
(步骤3)
Figure C9310096500261
式中R1、R3、A和Q各如上所定义。
在此步骤中，将步骤2制备的化合物(VII)进行水解。
水解是在二或更多当量的强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下在醇溶剂(妇甲醇或乙醇)中于室温至100℃的温度下进行数小时，由此得到化合物(VIII)。
(步骤4)
式中R1、R3、A和X各如上所定义。
在此步骤中，将步骤3制备的化合物(III)与3-氨基莨菪烷(IX)或莨菪碱(X)缩合制得化合物(I)＇。
缩合反应是在一适合的脱水剂(例如二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺)存在下进行的。另外，也可以将化合物(VIII)转化成其反应性衍生物，例如其酸酐、通常的混合酸酐(包括化合物(VIII)部分和另一碳酸部分的酸酐)、其酰基叠氮、其与N-羟基苯并三唑-N-羟基琥珀酰亚胺(N-羟基苯并三唑与N-羟基琥珀酰亚胺的混合物)或类似物的活性酯或其酰氯，再将活性衍生物与化合物(IX)或(X)反应。
这些反应是在无任何溶剂下或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。这些溶剂是，例如苯、二甲苯、甲苯、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺或吡啶。
当在溶剂中进行反应时，同时使用无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠)或有机碱(如三乙胺或吡啶)可得到比较理想的结果。
制备法2
以R2为氨基的通式(I)代表的化合物的制备也可用下述的方法：
(步骤1)
式中R1、R3、A、Z和Ac各如上所定义。
在此步骤中，通式(XII)代表的化合物的制备是将通式(XI)代表的化合物与通式(V)代表的化合物在碱的存在下反应数小时。
虽然在此步骤中可用任何碱，但优先选择碳酸钾或碳酸钠。
任何溶剂都是可以用的，只要它对反应呈惰性。
反应温度最好是约0至100℃。
(步骤2)
Figure C9310096500291
式中R1、R3、A和Ac各如上所定义。
在此步骤中，将步骤1制的化合物(XII)脱乙酰化，生成以通式(XIII)代表的化合物。
脱乙酰化是用通常的方法进行的。例如，在含等当量或过量的硫酸和如甲醇或乙醇的混合物中将化合物(XIII)反应数小时。
在此情况下，反应温度最好是约0至50℃。
(步骤3)
Figure C9310096500301
式中R1、R3和A各如上所定义。
此步骤是将步骤2制得的化合物(XIII)水解。
水解以通常方法进行。如在醇溶剂(如甲醇或乙醇)中在二或更多当量的强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下于室温至100℃的温度下将化合物(XIII)反应数小时。
(步骤4)
Figure C9310096500311
式中R1、R3、A和X各如上所定义。
在此步骤中，以与制备法1中的步骤4相同的方法制备了目的化合物(I)＇。
制备法3
以通式(I)(式中R2是选自上述为R2定义的基团，但氨基除外)可按下述方法制备：
(步骤1)
式中R1、R3、A和Q各如上所定义；R2a选自上述R2所定义的基团，但氨基除外。
在此步骤中，以常规方法将通式(VII)代表的化合物酰化或烷基化成通式(XIV)代表的化合物。
化合物(VII)的酰化方法实例包括将化合物(VII)与一适合的酰化剂进行反应的方法(适合的酰化剂如酰氯或酸酐)；将酰化作用在适合的脱水剂(例如二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺)存在下进行的方法；以及制备一产生所需的酰基的羧酸的反应性衍生物，即化合物(VIII)的反应性衍生物，例如其酰基叠氮、通常的混合酸酐(包括化合物(VII)部分和碳酸部分的酸酐)或其与N-羟基苯并三唑-N-羟基琥珀酰亚胺或类似物形成的活性酯，再将该反应性衍生物进行处理。
化合物(VII)的烷基化方法实例包括用适合的烷基化试剂如烷基卤或磺酸烷基酯进行化合物(VII)的烷基化；用还原剂如乙硼烷还原用上述方法制备的化合物(VIII)的酰氨基衍生物；以及用适合的醛与化合物(VII)缩合形成亚胺(一种含有式-N＝CH-R代表的基团的化合物)，再将亚胺用适合的还原剂如硼氢化钠还原。
酰基化和烷基化可在无溶剂存在下或在对反应呈惰性的溶剂存在下进行。所用溶剂的例子有苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。
在某种情况下，在无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠)或有机碱(如三乙胺或吡啶)存在下进行酰基化或烷基化可以得到比较理想的结果。
另外，当化合物(VII)通过它与醛的缩合而进行烷基化时，将反应在乙酸铵或类似物的存在下进行，可得到比较满意的结果。
(步骤2)
Figure C9310096500341
式中R1、R3、A、Q和R2a各如上所定义。
此步骤是将步骤1制备的化合物(XIV)进行水解。
水解是用常规方法进行，例如在适合的溶剂(如甲醇或乙醇)中在二或更多当量的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下处理化合物(XIV)几小时以形成化合物(XV)。
反应温度最好是从室温至约100℃的范围。
(步骤3)
式中R1、R3、A、X和R2a各如上所定义。
在此步骤中，将步骤2制备的化合物(XV)与3-氨基莨菪烷(IX)或莨菪碱(X)缩合制备了目的化合物(I)＂。
缩合是在一适合的脱水剂存在下进行，例如在二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺存在下。另外，还可以将化合物(XV)转变成其活性衍生物。常规的混合酸酐(包括化合物(XV)部分和碳酸部分的酸酐)、其酰基叠氮、其与N-羟基苯并三唑-N-羟基琥珀酰亚胺或类似物的活性酯，或者其酰氯，然后将反应性衍生物与化合物(IX)或(X)缩合。
反应可在无溶剂存在或对反应呈惰性的溶剂存在下进行。溶剂之例有苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。
如反应在溶剂中进行，同时使用一无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠)或一有机碱(如三乙胺或吡啶)可得到较理想的结果。
制备法4
R2选自除氨基外的上述为R2定义的基团的通式(I)代表的化合物也可用下述方法制备：
(步骤1)
Figure C9310096500361
式中R1、R3、A和R2a各如上所定义。
在此步骤中，以与制备法3的步骤1类似的方法将化合物(XIII)酰基化或烷基化成为化合物(XVI)。
(步骤2)
Figure C9310096500371
式中R1、R2a、R3和A各如上所定义。
在此步骤中，用类似于制备法3的步骤2的方法将步骤1制备的化合物(XVI)水解成化合物(XV)。
(步骤3)
式中R1、R2a、R3、A和X各如上所定义。
在此步骤中，用类似于制备法3的步骤3的方法将步骤2制备的化合物(XV)与3-氨基莨菪烷(IX)或莨菪碱(X)缩合，制备目的化合物(I)＂。
制备法5
R2选自除氨基外的上述为R2定义的基团的通式(I)代表的化合物也可用下述方法制备：
(步骤1)
Figure C9310096500391
式中R1、R2a、R3和A各如上所定义。
在此步骤中，用常规方法将化合物(VIII)酰基化或烷基化成为化合物(XV)。
化合物(VIII)酰基化的常规方法的实例包括将化合物(VIII)与适合的酰化剂(如酰氯或酸酐)进行反应；在适合的脱水剂(例如二环己基碳化二亚胺之类的碳化二亚胺)存在下进行酰基化；制备能得到所需要的酰基的羧酸的反应性衍生物，即化合物(VIII)的反应性衍生物，例如其酰基叠氮、常规混合酸酐(包括化合物(VIII)部分和碳酸部分的酸酐)或其与N-羟基苯并三唑-N-羟基琥珀酰亚胺或类似物的活性酯，然后处理反应性衍生物。
化合物(VIII)烷基化的常规方法实例包括用适合的烷基化剂(如烷基卤或磺酸烷酯)烷基化化合物(VIII)；用适合的醛与化合物(VIII)缩合形成亚胺，并将亚胺用适合的还原剂(如硼氢化钠)还原；以及用乙硼烷之类的还原剂还原上述酰基化法制备的化合物(VIII)的酰基衍生物。
上述烷基化或酰基化方法可在无溶剂存在下或在对各反应呈惰性的溶剂存在下进行。溶剂之例包括苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。
再者，将这些反应在一无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠)或有机碱(如三乙胺或吡啶)存在下进行可得到比较理想的结果。
而且，如果化合物(VIII)的烷基化是通过用适合的醛与化合物(VIII)缩合制成亚胺，并将亚胺还原的方法进行时，将缩合反应在乙酸铵存在下进行可得到比较理想的结果。
(步骤2)
Figure C9310096500411
式中R1、R2a、R3、A和X各如上所定义。
在此步骤中，用类似于制备方法3或4的步骤3的方法将步骤1制得的化合物(XV)与3-氨基莨菪烷或莨菪碱缩合制备目的化合物(I)＂。
现将所有上述的制备方法用下面的反应路线加以说明。其中括号内所示，例如“Prepn Process 1-1”系指制备法1步骤1所述的反应，依此类推。
实验实例
下面描述的实验实例是用来详细说明本发明化合物的效果。
实验实例1
对2-甲基5-羟色胺诱导的回肠收缩的拮抗作用
该试验是按Sanger等人的方法〔见Eur.J.Pharmacol.159，113-124(1989)〕做的。将Hartly雄性豚鼠的非末端回肠悬浮在Krebs-Henseleit溶液(37℃)中，回肠末端载有0.5g负荷，将含95％氧气和5％二氧化碳的气体混合物通过该溶液。回肠的收缩是非等渗测定的。将回肠放置1小时或几小时进行稳定后，往该溶液中加入试验化合物溶液，30分钟后，往其中非累积加入2-甲基5-羟色胺。PA2值按Rossum等人的方法〔见Arch.Int。Pharmacodyn.，143，299(1963)〕，通过试验化合物对2-甲基5-羟色胺诱导的收缩作用得到的剂量一反应曲线的右位移计算得到的。BRL 24682在本试验中用作对照。
结果见表1。
表1
    试验化合物     pA2
    24(-)-异构体36(+)-＂38(+)-＂2125262729323342(+)-异构体BRL 24682     8.688.578.729.028.469.059.339.399.349.038.218.927.80
实验实例2
抗顺氯氨铂诱导的猎犬呕吐的活性
使用重7-12Kg的猎犬，通过其前肢静脉给每只猎犬施用3mg/Kg顺氯氨铂(Sigma产品)(1mg/Kg生理盐水)。施用顺氯氨铂1小时后，通过该猎犬的另一前肢静脉，将生理盐水(0-2ml/Kg)施用于对照组猎犬，将试验化合物的生理盐水溶液施用于试验组猎犬。记录施用顺氯氨铂后5小时中观察到的呕吐次数，按下式计算试验化合物的抑制比。
结果见表2。
Figure C9310096500451
表2
    试验化合物(实施例化合物)     对顺氯氨铂诱导的呕吐的抑制比
0.03mg/kg 0.1mg/kg 0.3mg/kg
  4(-)-异构体2142(+)-异构体     3759     7892 100
实验实例3
改善胃排空功能的活性
该实验按Decktor等人的方法(见Eur.J.Pharmacol，147，313-316(1988)〕进行的。将Fischer雄性大鼠(重160-180g)口服3ml试验食物前禁食18小时，试验食物包括甲基纤维素，牛肉汤，酪蛋白，糖和玉米淀粉。进食后1小时，摘除每只大鼠的胃。胃排空化是由留在胃中的试验食物重计算的。胃排空功能的提高比是通过将治疗大鼠的胃排空比与没加任何试验化合物的对照大鼠的胃排空比进行比较而测定的。每种试验化合物(5ml/Kg)在服用试验化合物前1小时口服，BRL 24682在本实验中用作对照。
结果见表3。
表3
试验化合物   胃排空功能提高比(％)
    24(-)-异构体37(-)-＂38(+)-＂21242527293240外消旋变体42(+)-异构体43(-)-＂BRL 24682     24.531.115.320.518.913.226.317.220.618.316.222.212.912.9
实验实例4
增加由电场刺激诱导的豚鼠回肠收缩的效果。
该实验是按Sanger等人的方法〔见Br.J.Pharmacol.91，77-87(1987)〕进行的。分离豚鼠非末端回肠的纵向肌肉，然后垂直悬浮在Nagnus管中的Krebs-Henseleit溶液中，肌肉末端载有0.5g负荷。将含95％氧气和5％二氧化碳的混合气通过该溶液，肌肉收缩是非等渗测定的。电场刺激是通过用铂电极每10秒1次作用于肌肉上以诱导肌肉的收缩。收缩是通过乙酰胆碱的释放引起的。肌肉稳定后，试验化合物溶液以10分钟为间隔累积加到Nagnus管中。试验化合物效果是用占初始收缩的百分比表示的。每一试验化合物的最小浓度见表4，最小浓度是指由于乙酰胆碱释放发现收缩增加时的浓度。
表4
    试验化合物(实施例化合物)   引起回肠收缩的最小浓度(μM)
   456783外消旋变体3(+)-异构体3(-)-＂1外消旋变体1(+)-异构体1(-)-＂2外消旋变体2(+)-异构体2(-)-＂91011121314151617BRL 24682     0.0520.16＞100＞1000.170.110.0480.130.050.0560.260.220.0860.471.0＞1000.25＞1000.260.038＞100＞1001.80.086
从上述药理实验结果可看到本发明化合物具有5-HT3拮抗作用和Ach释放促进活性，因此其在改善胃肠功能方面(如胃排空功能)是有效的，且可用作止吐药。
因此，本发明化合物具有5-HT3拮抗作用和Ach释放促进作用，并基于这些活性用作药物。
乙酰胆碱释放促进活性是基于本发明化合物的5-HT3的兴奋剂的：
本发明化合物对于各种疾病是有效的，这些疾病的具体例子包括：兴奋性肠道综合症；消化性食管炎；胃肠道症(如心灼热，厌食，噁心，呕吐，腹痛和腹胀)，该症状是由慢性胃炎，胃下垂，胃切除后症状等引起的；因服用抗癌药或放射治疗辐射引起的胃肠道症状或胃肠道不适；焦虑；偏头痛；遗忘症；老年性痴呆；早老性痴呆；和药物依赖。本发明化合物尤其在5-HT3拮抗作用和Ach释放促进活性之间的平衡方面是优良的，因此它对胃肠道症状和胃肠道不适是非常有效的。
另外，本发明化合物具有低毒性和高安全性，因此这方面意义上讲，其也是有价值的。
当由下面实施例4和43制备的化合物分别口服给大鼠-星期时，当剂量达到30mg/Kg时也未显示出毒性。
另外，当上述两个化合物分别口服给猎犬时，当剂量达到1.5mg/Kg时未显示出毒性。
本发明化合物作为治疗和预防药物可以片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、糖浆或吸入剂形式给药于上述病的患者。虽然其剂量可根据症状的程度，患者的年龄，疾病种类在很大范围上变化，但成人每日剂量约为0.01-1000mg，优选0.1-500mg，更优选0.1-100mg，可每天一次至几次给药。
当本发明化合物以注射形式给药时，剂量通常为1-3000μg/Kg，优选约3-1000μg/Kg。
本发明制剂可按常规方法、采用常规载体制备。
更精确讲，本发明用于口服的固体制剂是按常规方法，通过加填充剂(如必要，还有粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和/或矫味剂)到活性成份中，然后将得到的混合物压成片剂，包衣片剂，颗粒剂，粉剂或胶囊而制备的。
填充剂例子有：乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素和二氧化硅；粘合剂有：聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、白明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶；润滑剂有：硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油；着色剂包括那些可作药用的添加剂；矫味剂包括可可粉、薄荷草、芳香粉、薄荷油、冰片和粉状肉桂皮。当然，如需要，片剂和颗粒剂可用糖，白明胶等进行包衣。
本发明的注射剂是按常规方法，通过按需要，将PH调节剂、缓冲剂、稳定剂和/或溶解剂加到活性成份中，然后将该混合物配成皮下、肌肉或静脉给药的注射液而制备的。
实施例
现举实施例以说明本发明，但本发明并不限于此。
在下述实例中Me代表甲基；Ac代表乙酰基。
实施例A
4-乙酰氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸甲酯
Figure C9310096500531
将三苯基膦(146.4g)溶于四氢呋喃(500ml)。往该得到的溶液中，于-65℃氮气气流下，按二乙基偶氮羧酸盐(97.2g)、3-戊炔-2-醇(33.2g)和4-乙酰氨基-5-氯水杨酸甲酯(80g)的四氢呋喃(1.4ml)溶液的顺序将它们逐滴加入其中。将反应混合物升至室温，搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，在搅拌下滴加正-己烷(1.3l)。滤出由此沉淀出的结晶，真空浓缩滤液。残余物经硅酸柱层析纯化得74.3g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
   1.65(d，J＝5.5Hz，3H)，1.82(d，J＝2.0Hz，
   3H)，2.26(s，3H)，3.86(s，3H)，4.85-4.94
   (m，1H)，7.72(bs，1H)，7.88(s，1H)，8.46
   (s，1H)
实施例B
4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸甲酯
于0℃往4-乙酰氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸甲酯(73.3g)的甲醇(700ml)悬浮液中滴加浓硫酸(73ml)。将反应混合物温度升至室温。反应混合物于室温搅拌过夜后，将其逐渐倾入到碳酸氢钠饱和溶液(5l)中。过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，然后干燥，得到呈无色结晶的66.5g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
   1.66(d，J＝6.5Hz，3H)，1.81(d，J＝2.0Hz.
   3H)，3.81(s，3H)，4.41(bs，2H)，4.70～4.78
   (m，1H)，6.53(s，1H)，7.82(s，1H)
实施例C
4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸甲酯
Figure C9310096500551
往4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸甲酯(56.0g)的甲醇(1.3l)悬浮液中加入氢氧化钠(5N)水溶液(140ml)。反应混合物于50℃搅拌6小时，然后于室温搅拌3天。往所得混合物中加入水(1l)，顺后用2N盐酸酸化。过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，然后干燥，得到呈无色结晶的51.5g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
   1.50(d，J＝6.5Hz，3H)，1.79(d，J＝2.0Hz，
   3H)，4.81～4.84(m，1H)，6.07(bs，2H)，6.53
   (s，1H)，7.56(s，1H)
m.p.；114～116℃
实施例D
(S)-4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸
Figure C9310096500561
将(±)4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧〕苯甲酸(15.2g)溶于乙醇(105ml，于室温往该所得溶液中加入(+)-脱氢枞胺(17.1g)的乙醇(15ml)溶液。所得混合物在桌上放置2小时。过滤收集沉淀出的结晶，用量乙醇洗涤。然后，将结晶溶于氢氧化钠(1N)水溶液，用二氯甲烷进行萃取。水相用浓盐酸酸化，用氯仿萃取。干燥有机相，真空下浓缩，得到4.23g白色结晶。
将该结晶溶于乙酸乙酯(70ml)，往其中加入(S)-(-)萘乙胺(2.67ml)。所得混合物在桌上放置1小时。由此沉淀出的结晶经过滤收集，用少量乙酸乙酯洗涤。然后将该结晶溶于1N盐酸，用氯仿萃取。干燥有机相，真空下浓缩，得2.23g白色结晶。
将该结晶溶于乙酸乙酯(45ml)，往其中加入(S)-(-)萘乙胺(1.41ml)。所得混合物在桌上放置1小时。过滤收集沉淀出的结晶，用少量乙酸乙酯洗涤。然后将该结晶溶于1N盐酸，用氯仿萃取。干燥有机相，真空下浓缩，得呈白色结晶的1.50g(99.6％)标题化合物。
实例1
内型-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
将400mg4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊烯-2-基)氧基〕苯甲酸和400mg内-3-氨基-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷溶于20ml吡啶，于室温和搅拌下加入0.38ml的5N氢氧化钠水溶液。将所得的混合物搅拌10分钟，接着加入650mg1，3-二环己基碳化二亚胺，混合物在室温加搅拌8小时，然后加入30ml水。将得到的混合物过滤除去不溶物。滤液用NaOH水溶液碱化，氯仿提取。有机相用无水硫酸镁干燥，然后蒸掉溶液。残渣用硅胶柱色谱法(10％甲醇/氯仿)纯化，得到标题化合物450mg，为白色晶体。
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
   1.56～1.65(m，5H)，1.75～1.85(m，5H)，1.95～2.13
   (m，4H)，2.18(s，3H)，3.00-3.13(m，2H)，
   3.93～4.00(m，1H)，5.05～5.13(m，1H)，5.89(bs，
   2H)，6.59(s，1H)，7.70(s，1H)，7.87(d，J＝6.0
   Hz，1H)
·m.p.；173～175℃
实例2
内型-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐。
Figure C9310096500591
将450mg内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于5ml乙醇，然后依次加入乙醇氢氯酸和乙醚。过滤收集沉淀出的盐。得到标题化合物320mg，为淡橙色晶体。·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.60(d，J＝6.5Hz，3H)，1.82(d，J＝2.0Hz，3H)，
1.98～2.48(m，8H)，2.64(d，J＝6.0Hz，3H)，
3.75～3.93(m，2H)，3.95～4.05(m，1H)，5.05～5.13
(m，1H)，5.95(bs，2H)，6.61(s，1H)，7.63(s，
1H)，7.92(d，J＝5.0Hz，1H)
实例3
(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
·(+)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1)辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
将800mg实例2制备的外消旋化合物进行高效液相色谱法(HPLC)处理，使用手性(Chiral)柱(DaicelChemical Industries，Ltd.产品；CHIRALCEL OD)，移动相为乙醇/正己烷/三乙胺＝20/80/0.1，得到(-)异构体370mg和(+)异构体300mg。(-)异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.68～1.83(m，5H)1.84(d，J＝3.0Hz，3H)，
1.85～1.95(m，2H)，2.05～2.15(m，2H)，2.20～2.29
(m，2H)，2.30(s，3H)，3.11～3.18(m，2H)，
4.18～4.25(m，1H)，4.35(bs，2H)，4.93(qq，
J＝3.0，7.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，7.98(d，J＝5.5
Hz，1H)，8.09(s，1H)(+)异构体1H～NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
   1.66～1.79(m，5H)1.84(d，J＝3.0Hz，3H)，
   1.85～1.94(m，2H)，2.06～2.15(m，2H)，2.20～2.31
   (m，2H)，2.32(s，3H)，3.10～3.18(m，2H)，
   4.16～4.24(m，1H)，4.93(qq，J＝3.0，7.0Hz，1H)，
   6.46(s，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(s，
   1H)
m.p.：144～145℃
实例4
(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500611
将1.85g(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于9ml乙醇，依次加入2.6ml的2N盐酸和90ml水。将得到的混合物冷冻干燥，得到标题化合物的(-)异构体盐酸盐1.99g。·MZ m/z(FAB)；376(M++1)·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.62(d，J＝6.5Hz，3H)，1.84(d，J＝2.0Hz，3H)，
 2.03～2.45(m，8H)，2.67(d，J＝5.0Hz，3H)，
 3.82～3.91(m，2H)，4.00～4.05(m，1H)，5.10-5.14
 (m，1H)，5.96(bs，2H)，6.63(s，1H)，7.66(s，
 1H)，7.93(d，J＝5.0Hz，1H)，9.92(s，1H)
实例5-19
用类似于实例1的方法制备了下述各化合物。
实例5
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500621
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.03(t，J＝8.0Hz，3H)，1.52(t，J＝12.0Hz，2H)，
 1.68～1.74(m，2H)，1.84～2.12(m，6H)，2.14(s，
 3H)，3.03(bs，2H)，3.93～4.02(m，1H)，4.94(t，
 J＝4.0Hz，1H)，5.94(s，2H)，6.60(s，1H)，7.67
 (s，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)·m.p.；182～184℃
实例6
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-炔丙氧基苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
   1.50～1.70(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，1.93～2.13
   (m，4H)，2.22(s，3H)，3.10～3.20(m，2H)，3.71
   (t，J＝2.0Hz，1H)，3.94～4.01(m，1H)，4.88(d，
   J＝2.0Hz，2H)，5.99(bs，2H)，6.52(s，1H)，7.67
  (s，1H)，7.99(d，J＝5.0Hz，1H)
实例7
内-4-氨基-2-(2-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500641
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.51～1.58(m，2H)，1.75～1.83(m，2H)，
 1.84(t，J＝2.5Hz，3H)，1.95～2.10(m，4H)，2.15
 (s，3H)，3.00～3.03(m，2H)，3.96～3.98(m，1H)，
 4.82(q，J＝2.5Hz，2H)，5.97(s，2H)，6.50(s，
 1H)，7.69(s，1H)，8.06(d，J＝7.0Hz，1H)·m.p.；188～191℃实例8
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-(3-戊炔氧基)苯甲酰胺 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.58-1.68(m，2H)，1.71(t，J＝2.5Hz，3H)，
1.73～1.80(m，2H)，1.90～2.10(m，4H)，2.66(tq，
J＝6.5，2.5Hz，2H)，3.00～3.10(m，2H)，3.95～3.97
(m，1H)，4.12(t，J＝6.5Hz，2H)，5.90(s，2H)，
6.49(s，1H)，7.70(s，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，
1H)
实例9
内-4-氨基-2-〔3-丁炔-2-基)氧基〕-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500652
 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.52～1.60(m，2H)，1.64(d，J＝6.5Hz，3H)，
1.71-1.78(m，2H)，1.95～2.08(m，4H)，2.13(s，
3H)，2.97～3.03(m，2H)，3.70(d，J＝3.0Hz，1H)，
3.93～3.99(m，1H)，5.14(dq，J＝3.0，6.5Hz，1H)，
5.97(bs，2H)，6.59(s，1H)，7.68(s，1H)，
7.81(d，J＝6.5Hz，1H)
实例10
内-4-氨基-5-氯-2-〔(4-庚-3-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500661
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
 1.10(t，J＝8.0Hz，3H)，1.12(t，J＝8.0Hz，3H)，
 1.71～2.31(m，12H)，2.32(s，3H)，3.16(bs，2H)，
 4.20(dd，J＝4.0，11.0Hz，1H)，4.35(bs，2H)，
 4.73～4.78(m，1H)，6.43(s，1H)，7.98(bs，1H)，
 8.09(s，1H)
实例11
内-4-氯基-5-氯-2-〔(4-庚-2-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500671
·1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
 1.10(t，J＝7.5Hz，3H)，1.52(d，J＝6.0Hz，3H)，
 1.74～1.92(m，6H)，2.08～2.18(m，3H)，2.26～2.34
 (m，1H)，2.33(s，3H)，2.52(A2BX type，J＝2.5，
 7.5，16.0Hz，1H)，2.64(A2BX type，J＝2.5，2.5，
 16.0Hz，1H)，3.20(bs，2H)，4.16～4.24(m，1H)，
 4.33(br s，2H)，4.52～4.63(m，1H)，6.32(s，1H)，
 7.96(bs，1H)，8.10(s，1H)
实例12
内-4-氨基-5-氯-2-〔(2-己炔-4-基)氧，基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.50～1.63(m，2H)，
 1.70～1.80(m，2H)，1.83(d，J＝2.0Hz，3H)，
 1.85～2.13(m，6H)，2.16(s，3H)，3.00～3.10(m，
 2H)，3.91～4.00(m，1H)，4.88～4.94(m，1H)，5.92
 (bs，2H)，6.58(s，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，
 J＝6.0Hz，1H)
实例13
内-4-氨基-5-氯-2-〔(3-己炔-2-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基〕苯甲酰胺·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO+CDCl3)δppm；
 1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.55～1.65(m，5H)，
 1.73～1.85(m，2H)，1.95～2.10(m，4H)，2.15～2.23
 (m，5H)，3.00～3.13(m，2H)，3.93～4.00(m，1H)，
 5.12(qt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，5.93(bs，2H)，6.59
 (s，1H)，7.69(s，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)·m.p.；144～145℃
实例14
内-4-氨基-5-氯-2-〔(1-己炔-3-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500691
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40～1.60(m，4H)，
 1.62～1.78(m，2H)，1.80～2.22(m，6H)，2.15(s，
 3H)，3.00(bs，2H)，3.70(s，1H)，3.90～4.00(m，
 1H)，4.98(t，J＝4.0Hz，1H)，5.94(bs，2H)，6.60
 (s，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d，J＝6.0Hz，1H)
实例15内-4-氨基-5-氯-2-(2-氟乙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500701
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.50～1.60(m，2H)，1.62～1.75(m，2H)，
 1.90～2.18(m，4H)，2.13(s，3H)，2.98～3.03(m，
 2H)，3.95～4.00(m，1H)，4.25～4.28(m，1H)，
 4.32～4.35(m，1H)，4.75～4.77(m，1H)，4.88～4.90
 (m，1H)，5.92(bs，2H)，6.55(s，1H)，7.68(s，
 1H)，7.77(d，J＝7.0Hz，1H)
实例16内-4-氨基-5-氯-2-(3-氰基丙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基〕苯甲酰胺·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.52～1.59(m，2H)，1.65～1.74(m，2H)，
 1.95～2.15(m，6H)，2.13(s，3H)，2.66(t，J＝7.0
 Hz，2H)，2.97～3.02(m，2H)，3.94～3.99(m，1H)，
 4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，5.90(bs，2H)，6.50(s，
 1H)，7.66(s，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)
实例17内-4-氨基-5-氯-2-(1-环戊基乙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500711
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.18-1.35(m，5H)，1.43～1.65(m，6H)，
 1.66～1.83(m，4H)，1.93～2.23(m，8H)，3.01～3.13
 (m，2H)，3.93～4.00(m，1H)，4.22～4.31(m，1H)，
 5.84(s，2H)，6.56(s，1H)，7.70(s，1H)，7.96
 (d，J＝5.5Hz，1H)
实例18内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-(四氢-4H-吡喃-4-氧基)苯甲酰胺
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
   1.53～1.80(m，6H)，1.93～2.13(m，6H)，2.17(s，
   3H)，3.00～3.13(m，2H)，3.38～3.48(m，2H)，
   3.88～3.98(m，3H)，4.51～4.61(m，1H)，5.85(bs.
   2H)，6.62(s，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，J＝6.0
   Hz，1H)
实例19内-4-氨基-5-氯-2-(4-甲氧基环己氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.20～1.35(m，1H)，1.43～1.68(m，4H)，1.69～1.81
 (m，3H)，1.82～1.91(m，1H)，1.95～2.25(m，10H)，
 3.23(s，3H)，3.26～3.36(m，2H)，3.39～3.50(m，
 1H)，3.91～4.00(m，1H)，4.30～4.43(m，1H)，5.83
 (bs，2H)，6.57(s，1H)，7.68(s，1H)，7.85(d，
 J＝5.0Hz，1H)
实例20-34
用类似于实例2的方法制备了下述各化合物
实例20
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500731
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，1.82～2.12(m，6H)，
 2.21～2.24(m，2H)，2.40～2.44(m，2H)，2.62(d，
 J＝6.0Hz，3H)，3.72(s，2H)，3.82(bs，2H)，
 3.93～4.03(m，1H)，4.93(t，J＝4.0Hz，1H)，6.62
 (s，1H)，7.60(s，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)
实例21
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-丙炔氧基苯甲酰胺
Figure C9310096500741
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.90～2.10(m，2H)，2.11～2.30(m，4H)，2.41～2.53
 (m，2H)，2.63(s，3H)，3.72(t，J＝2.0Hz，1H)，
 3.78～3.85(m，2H)，3.94～4.03(m，1H)，4.86(d，
 J＝2.0Hz，1H)，6.01(bs，2H)，6.53(s，1H)，7.62
 (s，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)·m.p.；242～245℃
实例22
内-4-氨基-2-(2-丁炔氧基)-5-氨-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.86(bs，3H)，2.00～2.06(m，2H)，2.15～2.31(m，
 4H)，2.36～2.45(m，2H)，2.65(s，3H)，3.80～3.88
 (m，2H)，3.96～4.04(m，1H)，4.8(bs，2H)，6.00
 (bs，2H)，6.50(s，1H)，7.63(s，1H)，8.05(d，
 J＝7.0Hz，1H)·MS m/Z(FAB)；362(M++1)·m.p.；263～265℃
实例23
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-(3-戊炔氧基)苯甲酰胺·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.74(t，2.5Hz，3H)，2.06～2.15(m，2H)，
 2.20～2.30(m，4H)，2.38～2.46(m，2H)，2.64～2.73
 (m，5H)，3.80～3.93(m，2H)，3.95-4.03(m，1H)，
 4.10(t，J＝6.5Hz，2H)，6.51(s，1H)，
 7.65(s，1H)，7.93(d，J＝7.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)
实例24
内-4-氨基-2-〔(3-丁炔-2-基)氧基〕-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500761
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.63(d，J＝6.5Hz，3H)，1.97～2.30(m，6H)，
 2.46～2.57(m，2H)，2.61(d，J＝5.0Hz，3H)，3.71
 (d，J＝3.0Hz，1H)，3.78～3.85(m，2H)，3.95～4.00
 (m，1H)，4.68(bs，2H)，5.12(dq，J＝3.0，6.5Hz，
1H)，6.62(s，1H)，7.61(s，1H)，7.88(d，J＝6.0
Hz，1H)，10.68(bs，1H)MS m/z(FAB)；362(M++1)m.p.；154～158℃
实例25
内-4-氨基-5-氯-2-〔(4-庚炔-3-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500771
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
0.98～1.08(m，6H)，1.78～2.30(m，10H)，2.50～2.58
(m，2H)，2.63(d，J＝5.0Hz，3H)，3.83(bs，2H)，
3.93～4.00(m，1H)，4.90～4.96(m，1H)，6.63(s，
1H)，7.64(s，1H)，7.94(bs，1H)
实例26
内-4-氨基-5-氯-2-〔(4-庚炔-2-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500781
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40(d，J＝4.0Hz，3H)，
2.00～2.16(m，6H)，2.18～2.30(m，2H)，2.40～2.54
(m，2H)，2.57～2.66(m，2H)，2.63(d，J＝5.0Hz，
3H)，3.84(bs，2H)，3.94～3.99(m，1H)，4.53～4.62
(m，1H)，6.56(s，1H)，7.66(s，1H)，7.92(d，
J＝5.0Hz，1H)，10.40(bs，1H)
实例27
内-4-氨基-5-氯-2-〔(2-己炔-4-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.01(t，J＝7.5Hz，3H)，1.84(d，J＝2.0Hz，3H)，
1.85～2.10(m，6H)，2.23～2.33(m，2H)，2.39～2.50
(m，2H)，2.65(d，J＝6.0Hz，3H)，3.81～3.88(m，
2H)，3.96～4.04(m，1H)，4.88～4.95(m，1H)，
5.95(bs，2H)，6.61(s，1H)，7.63(s，1H)，7.92
(d，J＝6.0Hz，1H)·m.p.；137～141℃
实例28
内-4-氨基-5-氯-2-〔(3-己炔-2-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500791
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，1.60(d，J＝6.5Hz，3H)，
 1.98～2.33(m，8H)，2.38～2.58(m，2H)，2.65(d，
 J＝5.0Hz，3H)，3.80～3.90(m，2H)，3.96～4.04(m，
1H)，5.11(qt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，5.98(bs，2H)，
6.61(s，1H)，7.64(s，1H)，7.94(d，J＝5.0Hz，
1H)m.p.；134～136℃
实例29
内-4-氨基-5-氯-2-〔(1-己炔-3-基)氧基〕-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500801
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42～1.55(m，2H)，
 1.67～2.15(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)，2.40～2.50
 (m，2H)，2.63(d，J＝5.0Hz，3H)，3.70(s，1H)，
 3.78～3.85(m，2H)，3.95～4.02(m，1H)，4.96(t，
 J＝4.0Hz，1H)，5.20(bs，2H)，6.62(s，1H)，7.60
 (s，1H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；390(M++1)·m.p.；138～140℃
实例30
内-4-氨基-5-氯-2-(2-氟乙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500811
·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.94～2.23(m，6H)，2.40～2.52(m，2H)，2.62(bs，
 3H)，3.72～3.85(m，2H)，3.94～4.04(m，1H)，
 4.26～4.29(m，1H)，4.33～4.37(m，1H)，4.74～4.78
 (m，1H)，4.87～4.90(m，1H)，6.04(bs，2H)，6.51
 (s，1H)，7.67(s，1H)，7.95(d，J＝7.0Hz，1H)
 ·m.p.；260～262℃
实例31
内-4-氨基-5-氯-2-(3-氰基丙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500812
 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
2.03～2.13(m，6H)，2.22～2.27(m，2H)，2.38～2.46
(m，2H)，2.64(d，J＝5.4Hz，3H)，2.68(t，J＝7.5
Hz，2H)，3.82(m，2H)，3.94～4.00(m，1H)，4.12
(t，J＝6.8Hz，2H)，5.93(bs，2H)，6.52(s，1H)，
7.56(s，1H)，7.88(d，J＝4.8Hz，1H)，10.14(bs，
1H)MS m/z(FAB)；377(M+H)+m.p.；130～132℃
实例32内-4-氨基-5-氯-2-(1-环戊基乙氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.16～1.33(m，5H)，1.43～1.65(m，4H)，1.66～1.80
(m，2H)，1.88～2.08(m，4H)，2.10～2.18(m，1H)，
2.20～2.35(m，2H)，2.38～2.65(m，5H)，3.79～3.86
(m，2H)，3.95～4.01(m，1H)，4.23～4.31(m，1H)，
6.59(s，1H)，7.65(s，1H)，7.98(d，J＝5.0Hz，
1H)，10.55(br s，1H)m.p.；154～156℃
实例33内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-(四氢-4H-吡喃-4-氧基)苯甲酰胺盐酸盐·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.55～1.68(m，2H)，2.01～2.12(m，6H)，2.23～2.30
 (m，2H)，2.35～2.45(m，2H)，2.64(d，J＝5.0Hz，
 3H)，3.38～3.48(m，2H)，3.80～3.87(m，2H)，
 3.89～4.00(m，3H)，4.50～4.59(m，1H)，5.88(bs，
 2H)，6.63(s，1H)，7.61(s，1H)，7.90(d，J＝6.0
 Hz，1H).m.p.；226～228℃
实例34内-4-氨基-5-氯-2-(4-甲氧基环己氧基)-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.20～1.30(m，1H)，1.38-1.58(m，2H)，1.60～1.75
(m，1H)，1.80～1.90(m，1H)，1.95～2.15(m，7H)
2.20～2.30(m，2H)，2.35～2.45(m，2H)，2.63(s，
3H)，3.14～3.20(m，1H)，3.23(s，3H)，3.80-3.88
(m，2H)，3.93～4.00(m，1H)，4.28～4.40(m，1H)，
5.88(bs，2H)，6.58(s，1H)，7.61(s，1H)，7.91
(d，J＝5.0Hz，1H)
实例35
·(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酰胺
·(+)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500851
用类似于实例3的方法制得标题化合物：
(-)异构体
m.p.：179-182℃
(+)异构体
m.p.：183-184℃
实例36-38
用类似于实例4的方法制得下述化合物
实例36
(+)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.60(d，J＝6.5Hz，3H)，1.82(d，J＝2.0Hz，3H)，
 1.95～2.09(m，2H)，2.10～2.17(m，2H)，2.23～2.32
 (m，2H)，2.33～2.45(m，2H)2.65(d，J＝5.0Hz，
 3H)，3.82～3.86(m，2H)，3.98～4.03(m，1H)，
 5.06～5.14(m，1H)，5.98(bs，2H)，6.60(s，1H)，
 7.63(s，1H)，7.92(d，J＝5.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)·[α]D 25＝97.25°(c＝1.09，MeOH)
实例37
(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，1.82～2.12(m，6H)，
2.21～2.24(m，2H)，2.40～2.44(m，2H)，
2.62(d，J＝6.0Hz，3H)，3.72(s，2H)，3.82(bs，
2H)，3.93～4.03(m，1H)，4.93(t，J＝4.0Hz，1H)，
6.62(s，1H)，7.60(s，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，
1H)MS m/z(FAB)；376(M++1)[α]D 25＝-74.55°(c＝1.12，MeOH)m.p.；144～147℃
实例38
(+)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(1-戊炔-3-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500871
 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.02(t，J＝8.0Hz，3H)，1.82～2.12(m，6H)，
2.21～2.24(m，2H)，2.40～2.44(m，2H)，2.62(d，
J＝6.0Hz，3H)，3.72(s，2H)，3.82(bs，2H)，
3.93～4.03(m，1H)，4.93(t，J＝4.0Hz，1H)，6.62
(s，1H)，7.60(s，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)·[α]D 25＝76.36°(c＝1.10，MeOH)·m.p.；146～148℃
实例39
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3。2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500881
将10g的4-氨基-5-氯-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酸和10g内-3-氨基-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷溶于50ml吡啶，接着依次加入9.4ml的5N氢氧化钠水溶液和16.1g二环己基碳化二亚胺。得到的混合物于室温下搅拌过夜，加水，滤出沉淀的不溶物。滤液用5N的氢氧化钠水溶液碱化，然后用氯仿提取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩。残渣以硅胶柱色谱法(10％甲醇/氯仿)纯化，得到标题化合物10.7g，为无色晶体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.54(d，J＝6.0Hz，3H)，1.74～1.88(m，4H)，
2.01～2.13(m，3H)，2.21～2.30(m，2H)，2.30(s，
3H)，2.58(A2BX type，J＝3.0，7.0，17.0Hz，1H)，
2.68(A2BX type，J＝3.0，5.0，17.0Hz，1H)，
3.13～3.19(m，2H)，4.18～4.23(m，1H)，4.31～4.38
(bs，2H)，4.60-4.69(m，1H)，6.32(s，1H)，7.89
(d，J＝3.0Hz，1H)，8.10(s，1H)
m.p.；208～209℃
实例40
内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500891
将130mg内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于2ml乙醇。在用冰冷却的条件下加入20％的盐酸/乙醇使得到的溶液酸化，接着加入乙醚。过滤收集沉淀的结晶，干燥，得到标题化合物140mg，为无色晶体。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.41(d，J＝6.0Hz，3H)，2.03～2.14(m，4H)，
2.21～2.29(m，2H)，2.40～2.53(m，2H)，2.60～2.68
(m，5H)，3.01(t，J＝3.0Hz，1H)，3.80～3.85(m，
2H)，3.98～4.00(m，1H)，4.60～4.66(m，1H)，6.57
(s，1H)，7.67(s，1H)，7.86(d，J＝3.0Hz，1H)
·m.p.；139～141℃
实例41
·(+)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
·(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
Figure C9310096500911
将1.65g外消旋混合体用手性(Chiral)柱(DaicelChemical Industries，Ltd.产品；CHIRALCEL OD)进行高效液相色谱分离，移动相为乙醇/正己烷/三乙胺(20∶80∶0.1)。得到(+)异构体480mg；(-)异构体450mg。
(+)异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.54(d，J＝6.0Hz，3H)，1.71～1.88(m，4H)，
2.01～2.13(m，3H)，2.21～2.30(m，2H)，2.30(s，
3H)，2.58(A2BX type，J＝3.0，7.0，17.0Hz，1H)，
2.68(A2BX type，J＝3.0，5.0，17.0Hz，1H)，
3.13～3.19(m，2H)，4.18～4.23(m，1H)，4.35(bs，
2H)，4.64(tq，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，
7.89(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10(s，1H)
(-)异构体1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.54(d，J＝6.0Hz，3H)，1.71～1.88(m，4H)，
2.05～2.15(m，2H)，2.20～2.30(m，2H)，2.30(s，
3H)，2.58(A2BX type J＝3.0，7.0，17.0Hz，1H)，
2.68(A2BX type，J＝3.0，5.0，17.0Hz，1H)，
3.13～3.19(m，2H)，4.15～4.24(m，1H)，4.33(bs，
2H)，4.64(tq，J＝6.0，6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，
7.89(d，J＝5.5Hz，1H)，8.11(s，1H)
实例42
(+)内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
将309mg(+)内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于1.5ml乙醇，接着依次加入0.411ml的2N盐酸和15ml水。所得到的混合物经冷冻干燥，得到(+)异构体盐酸盐333mg。1H-NMR(400MHz，d6～DMSO)δppm；
1.44(d，J＝6.5Hz，3H)，2.07～2.17(m，4H)，
2.26～2.37(m，2H)，2.38～2.43(m，2H)，2.65～2.71
(m，5H)，3.00(t，J＝2.5Hz，1H)，3.82～3.93(m，
2H)，4.01～4.05(m，1H)，4.65(tq，J＝6.0，6.0Hz.
1H)，5.91(bs，2H)，6.59(s，1H)，7.69(s，1H)，
7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，9.87(s，1H)MS m/z(FAB)；376(M++1)
实例43
(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(4-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
按类似于实例42的方法，制备标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
1.42(d，J＝6.0Hz，3H)，2.04～2.13(m，4H)，
2.23～2.27(m，2H)，2.35～2.43(m，2H)，2.62～2.67
(m，5H)，3.01(t，J＝3.0Hz，1H)，3.80～3.84(m，
2H)，3.96～4.00(m，1H)，4.64(tq，J＝6.0，6.0Hz，
1H)，6.57(s，1H)，7.66(s，1H)，7.87
(d，J＝5.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)·[α)D 25＝-8.88°(c＝1.07，MeOH)
实例44
内-4-乙酰氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500951
将260mg的4-乙酰氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-苯甲酸和126mg的内-3-氨基-8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛烷溶于5ml的吡啶中，接着依次加入0.2ml的5N氢氧化钠水溶液和300mg的1，3-二环己基碳化二亚胺。所得的混合物在室温下搅拌过夜，再加入冰。滤出沉淀的不溶物，滤液用氢氧化钠水溶液碱化，然后用氯仿提取。有机相用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，残渣用硅胶柱色谱法(10％甲醇/氯仿)纯化，得到标题化合物130mg，为无色晶体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.85～1.93(m，2H)，2.06(t，J＝3.0Hz，1H)，
2.13～2.18(m，2H)，2.27(s，3H)，2.30～2.38(m，
4H)，2.78(dt，J＝3.0，7.0Hz，2H)，3.20-3.28(m，
4H)，4.20～4.26(m，1H)，4.35(t，J＝7.0Hz，2H)，
7.75～7.78(m，1H)，8.05～8.09(m，1H)，8.23(s，
1H)，8.33(s，1H)
实例45
内-4-氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺
Figure C9310096500961
将130mg的内-4-乙酰氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺溶于5ml甲醇，接着加入200mg氢氧化钠于1ml水中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。过滤收集此反应系统沉淀出的结晶，用水洗涤，干燥，得到标题化合物120mg，为无色晶体。·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.58～1.64(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.94～2.09
 (m，4H)，2.12(s，3H)，2.72(dt，J＝3.0，7.0Hz，
 2H)，2.96～3.02(m，3H)，3.27～3.32(m，2H)，
 3.92～3.96(m，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，2H)，
 5.88～5.92(m，2H)，6.50(s，1H)，7.70(s，1H)，
 7.88(d，J＝7.0Hz，1H)
实例46
内-4-氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure C9310096500971
将20mg内-4-氨基-2-(3-丁炔氧基)-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)苯甲酰胺溶于1ml乙醇与7ml水的混合物中，接着加入28μ1的2N盐酸水溶液。所得的混合物经冷冻干燥后，得到标题化合物20mg，为无色晶体。·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 2.06～2.15(m，4H)，2.23～2.30(m，2H)，2.31～2.40
 (m，2H)，2.65(s，3H)，2.69(dt，J＝3.0，7.0Hz，
 2H)，3.01(t，J＝3.0Hz，1H)，3.81～3.86(m，2H)，
 3.96～4.01(m，1H)，4.15(t，J＝7.0Hz，2H)，6.51
 (s，1H)，7.65(s，1H)，7.91(d，J＝7.0Hz，1H)·MS m/z(FAB)；362(M++1)·m.p.；226～229℃
实例47(S)-内-4-氨基-5-氯-N-(8，8-二甲基-8-氮鎓二环〔3.2.1〕辛-3-基-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺碘化物
将300mg的(S)-(-)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于2ml乙醇，接着于室温下加入0.1ml碘甲烷。所得的溶液经搅拌4小时后，过滤收集沉淀出的晶体，用少量冷乙醇洗涤2次，干燥，得到标题化合物257mg，为白色晶体。1H-NMR(400MHz.d6-DMSO)δppm；
1.59～1.60(d，3H)，1.82～1.83(d，3H)，1.90～1.96
(m，2H)，2.16～2.20(d，2H)，2.38～2.42(m，2H)，
2.50～2.59(m，2H)，3.01(s，3H)，3.12(s，3H)，
3.84(br.s，2H)，4.10～4.16(dd，1H)，5.03～5.11
(m，1H)，5.99(s，2H)，6.60(s，1H)，7.62(s，
1H)，7.92～7.95(d，1H)
MS m/z(FAB)；390(M+)
m.p.；195℃(dec.)
实例48
(S)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺8-氧化物
将1.13g的(S)-内-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺溶于50ml二氯甲烷，接着在用冰冷却下加入0.81g的间-氯过苯甲酸，所得的溶液搅拌半小时。反应完全后，将所得的反应混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，残渣用异丙醚处理，得到标题化合物0.40g。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.65，1.67(2×d，J＝6.5Hz，3H)，1.83，1.84(2×d，
J＝1.5Hz，3H)，1.90～2.40(m，6H)，2.47～2.57(m，
1H)，2.79～2.86(m，1H)，3.27，3.30(s×2，3H)，
3.43，3.66(2×m，2H)，4.30(m，1H)，4.41，4.45
(2×br.s，2H)，4.88(m，1H)，6.42，6.43(s×2，1H)，
8.08，8.10(2×s，1H)，8.00，8.14(2×br.d，J＝5.5
Hz，1H)MS m/z(FAB)；392(M++1)
实例49
(S)-外-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺
Figure C9310096501001
用类似于实例1的方法自外-3-氨基莨菪烷和(S)-4-氨基-5-氯-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酸制备了标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm；
1.68(d，J＝6.5Hz，3H)，1.83(d，J＝2.0Hz，3H)，
1.73～1.88(m，4H)，1.92～2.02(m，2H)，2.05～2.14
(m，2H)，2.38(s，3H)，3.32(m，2H)，4.32(m，
1H)，4.42(br.s，2H)，4.75～4.83(m，1H)，6.48(s，
1H)，7.64(br.d，J＝5.0Hz，1H)，8.01(s，1H)MS m/z(FAB)；376(M++1)
实例50
(S)-外-4-氨基-5-氯-N-(8-甲基-8-氮杂二环〔3.2.1〕辛-3-基)-2-〔(3-戊炔-2-基)氧基〕苯甲酰胺盐酸盐
用类似于实例2的方法制备了标题化合物·1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm；
 1.63(d，J＝6.5Hz，3H)，1.81(d，J＝1.5Hz，3H)，
 1.88～2.25(m，8H)，2.61(d，J＝6.0Hz，3H)，3.85
 (m，2H)，4.21(m，1H)，4.98(m，1H)，6.59(s，
 1H)，7.64(d，J＝5.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，10.94
 (br.s，1H)·MS m/z(FAB)；376(M++1)
本申请所述的发明，显然是有许多变通方法的，这些变通方法都是在本发明的精神和范围之内的。所有由此而得到的变体对于本领域技术人员来说都是包括在下述的权利要求范围之内的。

Claims (12)

1.一种氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，该衍生物选自下列通式所代表的化合物：通式(I)；通式(I-2)；通式(I-3)；式中R1代表氰烷基、取代C3-6环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、卤代低级烷基、C3-10炔基、饱和或不饱和含氧原子杂环基烷基；R2代表氨基或酰氨基；R3代表卤原子；X代表由式-NH-代表的基团；A代表氧原子，但其条件是：当R1代表饱和或不饱和的含氧原子杂环基烷基时，构成饱和或不饱和含氧原子杂环基烷基的饱和或不饱和杂环基是除四氢呋喃和1，3-苯并二氧戊环基以外的含氧原子杂环基；当A代表氧原子和R1代表卤代低级烷基时，以式-A-R1代表的基团是除以式-O-(CH2〕r-CF3、其中r为0或1-4的整数、代表的基团以外的基团；当R1代表未取代的环烷基烷基时，未取代的环烷基烷基是除以式-(CH2)m-R、其中R是环烷基，m是1-6的整数、代表的基团以外的未取代环烷基烷基；式中R1代表氰烷基、取代C3-6环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、卤代低级烷基、C3-10炔基、饱和或不饱和含氧原子杂环基烷基；R2代表氨基或酰氨基；R3代表卤原子；X代表式-NH-代表的基团；A代表氧原子，R4代表低级烷基或芳烷基；式中R1代表氰烷基、取代C3-6环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、卤代低级烷基、C3-10炔基、饱和或不饱和含氧原子杂环基烷基；R2代表氨基或酰氨基；R3代表卤原子；X代表式-NH-代表的基团；A代表氧原子。
2.权利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中R1是C3-10炔基的化合物。
3.权利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中R2是氨基的化合物。
4.权利要求1的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中氨基苯甲酸衍生物选自通式(I)代表的化合物，条件是通式(I)中的R1代表氰基烷基、取代的C3-6环烷基、取代环烷基烷基、卤代低级烷基、C3-10炔基、饱和或不饱和含氧原子杂环基烷基、或以式-C(CH3)R1、其中R1是环戊基、代表的基团。
5.权利要求4的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中通式(I)代表的化合物是通式(I)中R2是氨基的化合物。
6.对5-羟色胺致病有拮抗作用、具有有效的乙酰胆碱释放促进活性、改善胃肠功能、改善胃排空功能、止吐作用、安定作用、还对遗忘综合症、老年性痴呆症、早老性痴呆或药物依赖性有预防和治疗作用的药物组合物，其包括权利要求1中的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐作为活性组分。
7.权利要求1中所述的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐制备用于治疗疾病且对5-羟色胺有拮抗作用的药物组合物的用途。
8.权利要求1中所述的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐制备用于治疗疾病且具有有效的乙酰胆碱释放促进活性的药物组合物的用途。
9.权利要求1所述的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中氨基苯甲酸衍生物选自以下述通式(II)代表的化合物：式中
Ra 1代表C3-10炔基；
R2代表氨基或酰氨基；
R3代表卤原子；
X代表-NH-的基团。
10.权利要求1所述的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，其中氨基苯甲酸衍生物是以式(I-2)或式(I-3)代表的氨基苯甲酸衍生物。
11.权利要求1所述的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐，它为下式(I-2-1)或(I-3-1)代表的氨基苯甲酸衍生物，或下式(I-3-1)代表的氨基苯甲酸衍生物的药用盐：
Figure C9310096500061
12.下式(a)代表的氨基苯甲酸衍生物或其药用盐：
Figure C9310096500062
其中R3为卤原子，R5为具有3-10个碳原子的低级炔基，该炔基可被取代。
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