JPH06128254A - アミノ安息香酸誘導体および中間体 - Google Patents

アミノ安息香酸誘導体および中間体

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JPH06128254A
JPH06128254A JP5013129A JP1312993A JPH06128254A JP H06128254 A JPH06128254 A JP H06128254A JP 5013129 A JP5013129 A JP 5013129A JP 1312993 A JP1312993 A JP 1312993A JP H06128254 A JPH06128254 A JP H06128254A
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寛幸 吉村
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隆 森
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Mitsuo Nagai
光雄 永井
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浩一 菊池
Masanori Mizuno
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 消化器系不定愁訴を持つ患者用の薬剤として
有効な、セロトニン拮抗作用及びアセチルコリン遊離促
進作用をバランスよく持つ化合物を提供する。 【構成】 一般式(I) で示されるアミノ安息香酸誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 （式中、R1はアルキニル基、シアノアルキル基等の基、
R2はアミノ基、アシルアミノ基等の基、R3はハロゲン原
子、X は-O- または-NH-、A は酸素原子または硫黄原子
を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ安息香酸誘導体
に関する。さらに詳しくは医薬として有用なアミノ安息
香酸誘導体と、それらを製造するための中間体に関す
る。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】近年、消化器系疾患をもつ
患者のうち、腹部膨満感、胸やけ、悪心、嘔吐等の不定
愁訴を持つ患者の割合は増加の一途をたどり、現在では
６割以上を占めている。上記のような不定愁訴は消化管
機能異常によるものがほとんどである。例えば、慢性胃
炎等の上腹部不定愁訴を持つ患者は、胃排出遅延状態に
あることが知られており、また便通異常、腹痛などを主
症状とする過敏性腸症候群等、主として下腹部不定愁訴
を持つ患者は、腸の運動機能の異常亢進によるものであ
ることが知られている。いずれにしても、背景にストレ
ス・不安が認められており、現代病の１つと言っても過
言ではない。
【０００３】現在、このような消化管不定愁訴の改善に
は、ドパミン拮抗剤、向筋性の平滑筋運動調整剤、アセ
チルコリン遊離促進剤などが用いられている。しかし、
ドパミン拮抗剤はパーキンソン症状など重篤な副作用が
あり、使用には注意を要するし、向筋性平滑筋運動調整
剤にも便秘などの副作用がみられ好ましくなく、アセチ
ルコリン遊離促進剤は鎮吐作用、抗不安作用がみられず
完全とは言えない。
【０００４】このような状況に鑑み、本発明者等は重篤
な副作用がみられず、消化器系不定愁訴を持つ患者のあ
らゆるタイプに効果を発揮し、またこれら患者の背景因
子として必ずといっていいほどみられる不安に対する抑
制作用を持ち合わせる薬剤の研究に着手した。その結
果、セロトニン（以下5-HT3 と略す）拮抗作用及びアセ
チルコリン（以下ACh と記す）遊離促進作用を併せ持つ
薬剤がこれらの条件を満たすという結論に至り、これら
の作用をバランスよく持つ化合物の探索研究を行ったと
ころ、以下に示す一般式(I) 、(I-1) または(I-2) で表
されるアミノ安息香酸誘導体およびその薬理学的に許容
できる塩が所期の目的を達成することを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】医薬として有用なアミノ安息香酸誘導体と
しては、特公昭61-29356号、特開昭59-36675号、特開昭
60-72886号、特開昭 60-226858号、特開昭 61-152628
号、特開昭 61-161282号、特開昭 62-155277号、特開昭
63-313757号などに開示されているものがあるが、本発
明化合物はこれらと構造を異にする。
【０００６】
【発明の構成】本発明化合物は、次の一般式(I) で表さ
れるアミノ安息香酸誘導体およびその薬理学的に許容で
きる塩である。
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基（但し、式−
(CH2)m−R4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は
１〜６の整数を意味する）で示される基は除く）、ハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリック
アルキル基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサイク
リック基を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ基、
カルボキシアミノ基またはアルキルアミノ基を意味す
る。R3はハロゲン原子を意味する。X は式-O- で示され
る基または式-NH-で示される基を意味する。A は酸素原
子または硫黄原子を意味する。
【０００９】但し、R1が飽和または不飽和のヘテロサイ
クリック基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックア
ルキル基を意味するとき、ヘテロサイクリックがテトラ
ヒドロフラニルまたは1,3 −ベンゾジオキソラニルであ
るものは除くものとする。またA が酸素原子、R1がハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基を意味するとき、
−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3（式中 r は０または１〜４の
整数を意味する）で示される基であるものは除くものと
する。〕また本発明の化合物は、次の一般式(I-1) で示
されるアミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容
できる塩である。
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキ
ル基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサイクリック
基を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボ
キシアミノ基またはアルキルアミノ基を意味する。R3は
ハロゲン原子を意味する。R5は低級アルキル基またはア
リールアルキル基を意味する。X は式-O- で示される基
または式-NH-で示される基を意味する。A は酸素原子ま
たは硫黄原子を意味する。Y は陰イオン基を意味す
る。）更に本発明の化合物は、次の一般式(I-2) で示さ
れるアミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩である。
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキ
ル基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサイクリック
基を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボ
キシアミノ基またはアルキルアミノ基を意味する。R3は
ハロゲン原子を意味する。X は式-O- で示される基また
は式-NH-で示される基を意味する。
【００１４】A は酸素原子または硫黄原子を意味す
る。）一般式(I) 、(I-1) 、(I-2) において、R1の定義
にみられるハロゲン原子で置換された低級アルキルにお
いて、低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしく
は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-
プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、
t-ブチル基、n-ペンチル基（アミル基）、i-ペンチル
基、ネオペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチ
ル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル
基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル
基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジ
メチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチル
ブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル
基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチ
ルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリ
メチルプロピル基、1-エチル-1−メチルプロピル基、1-
エチル-2−メチルプロピル基、n-ヘプチル基、n-オクチ
ル基などを意味する。またこの場合のハロゲン原子と
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
を意味し、置換されているハロゲン原子の数は１〜３個
が好ましい。さらにハロゲン原子は低級アルキル基のい
ずれの炭素原子に結合していてもよいが、一般式(I) に
おいては−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3(r は０または１〜４
の整数を意味する）で示される基であるものは除くもの
とする。
【００１５】R1の定義にみられるシアノアルキル基にお
いて、アルキル基とは、上記ハロゲン原子で置換された
低級アルキルにおける低級アルキル基（以下ただ単に
「上記低級アルキル基」と略す）と同様の意味を有す
る。また、この場合のシアノ基は、アルキル基のいずれ
の炭素原子に置換されていてもよく、その数は１〜２個
が好ましい。
【００１６】R1の定義にみられるアルケニル基とは、上
記低級アルキル基のいずれかの炭素原子の間に１個また
は２個以上の二重結合をもつ基を意味し、また、二重結
合の位置は問わないものとする。R1の定義にみられるア
ルキニル基とは、上記低級アルキル基のいずれかの炭素
原子の間に１個または２個以上の三重結合を持つ基を意
味し、また、三重結合の位置は問わないものとする。ア
ルキニル基の例を挙げると以下のような基が挙げられる
が、本発明はこれらに限定されない。
【００１７】
【化１０】
【００１８】などを挙げることができる。R1の定義にお
けるシアノアルケニル基とは、上記アルケニル基のいず
れかの炭素に１〜２個のシアノ基が置換したものを意味
する。
【００１９】R1の定義にみられる置換されているシクロ
アルキル基におけるシクロアルキル基とは、炭素数３〜
８のものを指すが、好ましくは炭素数５〜６のものであ
る。また置換基としては、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基などが好
例として挙げられる。R1の定義にみられる置換されてい
てもよいシクロアルキルアルキル基において、シクロア
ルキルとは置換または無置換のシクロアルキル基を意味
する。置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基などを好例
として挙げることができる。またシクロアルキル部分が
置換基を持たない場合は、一般式(I) においては式−(C
H2)m−R4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１
〜６の整数を意味する）で示される基は除く。即ちシク
ロアルキルアルキル基のアルキル部分が炭素数１〜６の
時は必ず分岐状の低級アルキル基でなければならない。
【００２０】R1の定義にみられる飽和または不飽和のヘ
テロサイクリック基とは、酸素原子、窒素原子または硫
黄原子を１〜２個含む飽和または不飽和の５〜７員環を
意味する。R1の定義にみられる飽和または不飽和のヘテ
ロサイクリックアルキル基において、ヘテロサイクリッ
クは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキ
ル基とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
さらに、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキ
ル基および飽和または不飽和のヘテロサイクリック基に
おいて、ヘテロサイクリックがテトラヒドロフラニル、
１，３−ベンゾジオキソラニルであるものは除くものと
する。
【００２１】R2の定義におけるアシルアミノ基におい
て、アシル基とは、脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽
和カルボン酸、飽和または不飽和の炭素環式カルボン
酸、複素環式カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、アル
コキシカルボン酸などあらゆるカルボン酸から誘導され
たアシル基を意味し、一例を挙げればホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、i-バレリル、
ピバロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、ニ
コチノイル、i-ニコチノイルなどのヘテロアロイル基な
どを挙げることができる。また、この場合のアシルアミ
ノ基はモノ置換でもジ置換でもよいが、好ましくはモノ
置換のものである。
【００２２】R2の定義におけるアルキルアミノ基におい
て、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意味を有
する。また、この場合のアルキルアミノ基はモノ置換で
もジ置換でもよいが、好ましくはモノ置換のものであ
る。R3の定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味するが、好
ましくは塩素原子である。R5の定義における低級アルキ
ル基とは、上記の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状の
アルキル基を意味し、アリールアルキル基とは、ベンジ
ル基、フェネチル基等を意味する。
【００２３】Y の定義における陰イオン基とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンイオン等を意味
する。
【００２４】薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、または例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に
化合物によっては水和物の形で存在したりすることがあ
るが、これらは本発明に包含される。また、本発明化合
物は場合によって幾何異性体や光学異性体などの異性体
をもつことがあるが、これら異性体も本発明に包含され
ることは言うまでもない。さらに本発明化合物は、S-
体、R-体あるいは RS-体のいずれであってもよい。
【００２５】次に本発明の好ましい化合物群を掲げる。
最も好ましい化合物群は次の一般式(III) で表されるも
のである。
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、R1 a はアルキニル基を意味する。
X,R2,R3は前記の意味を有する。）Xとしては式-NH-で
示される基が特に好ましい。R2としては特にアミノ基、
アシルアミノ基が好ましい。R3としては特に塩素原子が
好ましい。R1 a において、特に好ましいアルキニル基と
しては以下の基が挙げられる。
【００２８】
【化１２】
【００２９】これらの化合物には光学異性体が存在する
が、いずれの光学異性体も本発明に包含されることは言
うまでもない。本発明化合物群の中でも、セロトニン拮
抗作用・アセチルコリン遊離促進作用により特に好まし
い化合物は、下記のものまたはその薬理学的に許容でき
る塩である。
【００３０】1) エンド−4 −アミノ−5 −クロロ−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト─
３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキ
シ｝ベンズアミド 2) エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−
２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベンズアミ
ド 3) エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−
２−｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベンズアミ
ド 4) エンド−４−アミノ−２−｛（３−ブチン−２−イ
ル）オキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 5) エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（２−ヘ
キシン−４−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ド 6) エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ヘ
キシン−３−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ド 本願において、セロトニン拮抗作用とは 5-HT3拮抗作用
を意味する。即ち、本発明化合物は、セロトニン拮抗作
用のうち 5-HT3を特異的に阻害するものである。また、
本願におけるアセチルコリン遊離促進作用は、5-HT4 の
アゴニスト作用に基づくものであると推察される。
【００３１】また本発明にかかる化合物(I) は、次の一
般式(II-1)
【００３２】
【化１３】
【００３３】（式中、R3は前記の意味を有し、R6は炭素
数 3〜７の低級アルキニル基または置換されている低級
アルキニル基を意味する。）で表されるアミノ安息香酸
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を出発物質と
して製造することができる。一般式(II-1)で表される化
合物は新規物質であり、医薬として優れた作用を有する
本発明化合物群(I) を製造する際の中間体として有用で
ある。
【００３４】一般式(II-1)において、R6の定義に見られ
る炭素数 3〜７の低級アルキニル基とは、プロパルギル
基、1-プロピン-1−イル基、1-ブチン-1−イル基、2-ブ
チン-1−イル基、3-ブチン-1−イル基、3-ブチン-2−イ
ル基、1-ペンチン-1−イル基、1-ペンチン-3−イル基、
1-ペンチン-4−イル基、2-ペンチン-1−イル基、3-ペン
チン-1−イル基、3-ペンチン-2−イル基、4-ペンチン-1
−イル基、3-メチル-1−ブチン-1−イル基、2-メチル-3
−ブチン-1−イル基、3-メチル-1−ブチン-3−イル基、
1-ヘキシン-1−イル基、1-ヘキシン-3−イル基、1-ヘキ
シン-4−イル基、1-ヘキシン-5−イル基、2-ヘキシン-1
−イル基、2-ヘキシン-4−イル基、2-ヘキシン-5−イル
基、3-ヘキシン-1−イル基、3-ヘキシン-2−イル基、4-
ヘキシン-1−イル基、5-ヘキシン-1−イル基、1-メチル
-3−ペンチン-2−イル基、3、3-ジメチル-1−ブチン-1−
イル基、2,2-ジメチル-3−ブチン-1−イル基、4-ヘプチ
ン-1−イル基、4-ヘプチン-2−イル基、4-ヘプチン-3−
イル基などを意味する。
【００３５】R6の定義に見られる置換されている低級ア
ルキニル基とは、上記の低級アルキニル基がさらに低級
アルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル
基、ハロゲン原子、低級ハロゲン化アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シアノ基、低級シアノアルキル基、アリー
ル基、アラルキル基などで置換された基を意味する。
【００３６】これらの中間体群の中でも、本発明におい
て薬理作用上、最も好ましい化合物群を製造するための
中間体は下記の化合物またはその塩である。 1) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ペンチン−
２−イル）オキシ｝安息香酸 2) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ペンチン−
４−イル）オキシ｝安息香酸 3) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ペンチン−
３−イル）オキシ｝安息香酸 4) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ブチン−２
−イル）オキシ｝安息香酸 5) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（２−ヘキシン−
４−イル) オキシ｝安息香酸 6) ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ヘキシン−
３−イル) オキシ｝安息香酸 これらはS-体、R-体あるいは RS-体のいずれであっても
よい。なお最終化合物を光学活性体として得る必要があ
る場合には、光学活性な製造中間体を用いてもよいし、
RS-体の中間体を用いてアミド化した後に光学分割して
もよいし、最終的に RS-体アミドの塩を形成した後に光
学分割してもよい。
【００３７】本発明の中間体である上記一般式(II-1)で
示されるアミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩は、アミノ基およびカルボキシル基を有機合
成反応に不活性な保護基で保護した４−アミノ−５−ハ
ロゲン−サリチル酸誘導体とアルキノールを、トリフェ
ニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートの存
在下に反応させ、次いで保護基を除去することにより製
造することができる。
【００３８】ここで用いられるアルキノールとは、アセ
チレン結合と水酸基１個を有する化合物であり、特に限
定されない。本発明における好ましいアルキノールは炭
素数３〜７の低級アルキノールまたは置換されている低
級アルキノールであり、具体的には前記のR6の例示化合
物のアルコール体を挙げることができる。
【００３９】さらに本発明化合物が４−アミノ−５−ク
ロロ−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝安息
香酸の誘導体である場合にも、アルキニル基の光学異性
体はS-体、R-体あるいは RS-体のいずれであってもよい
が、より好ましくは(-)-S-体である。本化合物の光学活
性な中間体は、例えばビュレティン ド ラ ソシエテ
シミク ド フランス (Bulletin de la Societe Chi
mique de France), No.5-6, 1291-1294, '75. に記載さ
れた方法に従って得られる光学活性な 3−ペンチン−２
−オールを用いて、製造することができる。
【００４０】次に本発明化合物を製造する際の代表的な
製造方法を記す。製造方法１ 一般式(II-1)で示される中間体化合物、さらにR2がアミ
ノ基である一般式(I)で示される化合物は、以下の方法
で製造することができる。
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中、R1,R3,A は前記の意味を有する。
Qは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級ア
ルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基
またはアリール基を意味する。 Zはハロゲン原子を意味
する。Acはアセチル基を意味する。）すなわち、一般式
(IV)で示される化合物に化合物（VI) または化合物(VI
I) を反応させて、一般式(V) で示される化合物を得る
反応である。化合物(IV)に化合物（VI) を反応させる場
合、反応溶媒としては、例えばN,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどを好ましいものとして挙
げることができる。反応温度は０〜 100℃が好ましく、
反応時間は30分から３時間が好ましい。
【００４３】化合物(IV)に化合物(VII) を反応させる場
合には、トリフェニルホスフィンをテトラヒドロフラン
やベンゼン等の溶媒下または無溶媒で不活性ガス存在
下、アゾジカルボキシラート類と好ましくは−80℃〜０
℃で反応させた後、化合物(VII) および化合物(IV)のテ
トラヒドロフラン溶液を順次加え、室温に戻しながら30
分〜数時間反応させることにより、化合物(V) を得るこ
とができる。
【００４４】
【化１５】
【００４５】（一連の式中、R1,R3,A,Q,Acは前記と同様
の意味を有する。）すなわち、第１工程で得られた化合
物(V) の脱アセチル化反応である。硫酸は当量以上用い
るのが好ましい。反応溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール系溶媒が特に好まし
い。反応温度は約０℃〜50℃が好ましい。
【００４６】
【化１６】
【００４７】（一連の式中、R1,R3,A および Qは前記の
意味を有する。）すなわち、第２工程で得られた化合物
(VIII)の脱エステル化反応である。２当量以上の水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基存在下、
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中で、室
温〜 100℃で数時間反応させることにより、化合物(IX)
を得る反応である。
【００４８】
【化１７】
【００４９】（一連の式中、R1,R3,A および Xは前記の
意味を有する。）すなわち第３工程で得られた化合物(I
X)と3-アミノトロパン(X) またはトロピン（XI) を縮合
させることにより、化合物(I)'を得るという反応であ
る。縮合は、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で行うか、
あるいは化合物(IX)の酸無水物、通常使用されるような
混合酸無水物、酸アジド、N-ヒドロキシベンズトリアゾ
ールあるいはN-ヒドロキシスクシンイミドなどとの活性
エステルや酸クロリドなどの反応性誘導体を作り縮合さ
せるのが好ましい。なお混合酸無水物を経る場合には、
クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルあるいはクロル炭
酸フェニル等のクロル炭酸エステルを反応させて得られ
る混合酸無水物を用いてもよい。
【００５０】これら反応は無溶媒で行われてもよいが、
反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭
素、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの溶媒存
在下で行われてもよい。また、溶媒中で反応を行う場合
には、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類、ある
いはトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基類など
を存在させることにより、さらに好ましい結果が得られ
る。
【００５１】製造方法２ 一般式(I) で示される化合物において、R2がアミノ基の
とき以下の方法でも製造することができる。
【００５２】
【化１８】
【００５３】（一連の式中、R1,R3,A,Z,Acは前記の意味
を有する。）すなわち、一般式(XII) で表される化合物
と一般式（VI) で表される化合物を塩基存在下、数時間
反応させることにより、一般式(XIII)で表される化合物
を得る反応である。塩基はあらゆる塩基が使用できる
が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが好ましい。反
応溶媒は反応に関与しないあらゆる溶媒を使用すること
ができる。反応温度は約０℃〜 100℃が好ましい。
【００５４】
【化１９】
【００５５】（式中、R1,R3,A,Acは前記の意味を有す
る。）すなわち、第１工程で得られた化合物(XIII)を脱
アセチル化して、一般式(XIV) で表される化合物を得る
反応である。脱アセチル化は通常の方法によって行わ
れ、例えば化合物(XIII)を当量以上の硫酸およびメタノ
ール、エタノールなどの溶媒の混合物中で数時間反応さ
せることなどによって行われる。この場合、反応温度は
約０℃〜50℃が好ましい。
【００５６】
【化２０】
【００５７】（一連の式中、R1,R3,A は前記の意味を有
する。）すなわち、第２工程で得られた化合物(XIV) の
脱エステル化反応である。脱エステル化は通常の方法で
行われるが、例を挙げれば、２当量以上の水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムなどの強塩基存在下、メタノ
ール、エタノール等のアルコール性溶媒中で、室温〜 1
00℃で数時間反応させることによって行われる。
【００５８】
【化２１】
【００５９】（一連の式中、R1,R3,A,X は前記の意味を
有する。）すなわち、製造方法１の第４工程と同様の方
法により、目的化合物(I)'を得る方法である。
【００６０】製造方法３ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものから選択される基であるとき、以下の方法で
製造することができる。
【００６１】
【化２２】
【００６２】（一連の式中、R1,R3,A,Q は前記の意味を
有する。R2a は前記R2の定義からアミノ基を除いたもの
から選択される基を意味する。）すなわち、通常の方法
で化合物(VIII)をアシル化またはアルキル化することに
より、一般式(XV)で表される化合物を得る反応である。
化合物(VIII)をアシル化する反応として例を挙げれば、
適当なアシル化剤、例えば酸クロリドや酸無水物などと
反応させる方法、適当な脱水剤、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で反応
させる方法、または所望するアシル基を誘導しうるカル
ボン酸の反応性誘導体、例えば酸アジド、N-ヒドロキシ
ベンズトリアゾールあるいはN-ヒドロキシスクシンイミ
ドなどとの活性エステルや混合酸無水物などを挙げるこ
とができる。なお混合酸無水物を経る場合には、クロル
炭酸メチル、クロル炭酸エチルあるいはクロル炭酸フェ
ニル等のクロル炭酸エステルとを反応させて得られる混
合酸無水物を用いてもよい。
【００６３】化合物(VIII)をアルキル化する反応として
例を挙げれば、アルキルハライド、アルキルスルホネー
トなどの適当なアルキル化剤を用いてアルキル化する方
法や、上記のような方法で得られた化合物(VIII)のアシ
ルアミノ体をジボランなどの還元剤を用いてアミドを還
元することによりアルキル化する方法、または適当なア
ルデヒドを用いて縮合させて得られたイミンを水素化ホ
ウ素ナトリウムなど適当な還元剤を用いて還元すること
によりアルキル化する方法などを挙げることができる。
【００６４】これらアシル化反応やアルキル化反応は無
溶媒でもよいが、反応に関与しないあらゆる溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムア
ミド、ピリジンなどの溶媒存在下で行ってもよい。ま
た、これら反応は、場合によっては炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基類、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基類の存在下反応を行うことにより、よ
り好ましい結果が得られる。さらにアルキル化反応にお
いて、アルデヒドと縮合させることによる方法では、酢
酸アンモニウムなどの存在下で反応させることにより、
好ましい結果を得ることができる。
【００６５】
【化２３】
【００６６】（一連の式中、R1,R3,A,Q,R2a は前記と同
様の意味を有する。）すなわち、第１工程で得られた化
合物(XV)の脱エステル化反応である。脱エステル化反応
は通常行われる方法によって行われるが、例を挙げれ
ば、化合物(XV)を２当量以上の水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等
の適当な溶媒中で数時間反応させることにより、化合物
(XVI) を得る方法などを挙げることができる。この場
合、好ましい反応温度は室温〜 100℃ぐらいである。
【００６７】
【化２４】
【００６８】（一連の式中、R1,R3,A,X,R2a は前記と同
様の意味を有する。）すなわち、第２工程で得られた化
合物(XVI) と3-アミノトロパン(X) またはトロピン(XI)
を縮合させることにより、目的化合物(I)"を得るという
反応である。縮合は適当な脱水剤、例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミドなどのカルボジイミドの存在下で行
うか、あるいは化合物(XVI) の酸無水物、通常使用され
るような混合酸無水物、酸アジド、N-ヒドロキシベンズ
トリアゾールあるいはN-ヒドロキシスクシンイミドなど
との活性化エステルや酸クロリドなどの反応性誘導体を
作り縮合させるのが好ましい。混合酸無水物を経る場合
には、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルあるいはク
ロル炭酸フェニル等のクロル炭酸エステルとの混合酸無
水物を用いてもよい。これらの反応は無溶媒で行われて
もよいが、反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジン
などの溶媒存在下で行われてもよい。また、溶媒中で反
応を行う場合には、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機
塩基類、あるいはトリエチルアミンやピリジンなどの有
機塩基類などを存在させることにより、さらに好ましい
結果を得ることができる。
【００６９】製造方法４ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものの中から選択される基である時、以下の方法
で製造することもできる。
【００７０】
【化２５】
【００７１】（一連の式中、R1,R3,A,R2a は前記の意味
を有する。）すなわち、化合物(XIV) を製造方法３の第
１工程の方法に準じてアシル化またはアルキル化して化
合物(XVII)を得る方法である。
【００７２】
【化２６】
【００７３】（一連の式中、R1,R2a,R3,A は前記の意味
を有する。）すなわち、第１工程で得られた化合物(XVI
I)を製造方法３の第２工程に準じた方法により脱エステ
ル化して、化合物(XVI) を得る方法である。
【００７４】
【化２７】
【００７５】（一連の式中、R1,R2a,R3,A,X は前記の意
味を有する。）すなわち、第２工程で得られた化合物(X
VI) を製造方法３の第３工程の方法に準じて、3-アミノ
トロパン(X) またはトロピン(XI)を縮合させることによ
り、目的化合物(I)"を得るという反応である。
【００７６】製造方法５ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものから選択される基であるとき、以下の方法で
製造することもできる。
【００７７】
【化２８】
【００７８】（一連の式中、R1,R2a,R3,A は前記の意味
を有する。）すなわち、化合物(IX)を通常の方法でアシ
ル化またはアルキル化して、化合物(XVI) を得る方法で
ある。化合物(IX)の通常のアシル化方法の例を挙げる
と、酸クロリドや酸無水物に代表される適当なアシル化
剤と反応させる方法や、所望するアシル基となりうる化
合物をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当な脱
水剤存在下で反応させる方法、または所望するアシル基
を誘導しうるカルボン酸の誘導体、例えばN-ヒドロキシ
ベンズトリアゾールあるいはN-ヒドロキシスクシンイミ
ド等との活性エステル、混合酸無水物、酸アジドなどを
作り縮合させる方法などを挙げることができる。また混
合酸無水物を経る場合には、クロル炭酸メチル、クロル
炭酸エチルあるいはクロル炭酸フェニル等のクロル炭酸
エステルとの混合酸無水物を用いてもよい。
【００７９】また、通常のアルキル化方法として例を挙
げると、適当なアルキル化剤、例えばアルキルハライ
ド、アルキルスルホネートなどを用いてアルキル化する
方法や、適当なアルデヒドを用いて縮合させたのち、得
られたイミンを水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還
元剤を用いて還元することによりアルキル化する方法、
または上述のようなアシル化方法によって得られた化合
物(IX)のアシル体をジボランなどの還元剤によりアルキ
ル化する方法などを挙げることができる。
【００８０】上記アルキル化反応およびアシル化反応
は、無溶媒でも反応を進行させることができるが、反応
に関与しないあらゆる溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四
塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの
溶媒存在下でも行われる。さらにこれら反応は、場合に
よっては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類、あるいは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基類の存在下
で反応を行うことにより、一層好ましい結果が得られ
る。また、適当なアルデヒドとの縮合反応によって得た
イミンを還元してアルキル化する方法において、アルデ
ヒドとの縮合反応は酢酸アンモニウムの存在下で反応を
行うことにより、より好ましい結果を得ることができ
る。
【００８１】
【化２９】
【００８２】（一連の式中、R1,R2a,R3,A,X は前記と同
様の意味を有する。）すなわち、第１工程で得られた化
合物(XVI) を製造方法３の第３工程または製造方法４の
第３工程の方法に準じて、3-アミノトロパン(X) または
トロピン(XI)を縮合させることにより、目的化合物(I)"
を得るという反応である。
【００８３】上記製造方法をまとめて反応式で示すと以
下のようになる。尚、式中（製造方法1-1)などとあるの
は、製造方法１の第１工程による反応という意味であ
る。
【００８４】
【化３０】
【００８５】また前記一般式(I-1) で示される化合物
は、上記のような製造方法で得られた一般式(I) で示さ
れる化合物をハロゲン化アルキル等の４級化剤で４級化
することにより得られる。また前記一般式(I-2) で示さ
れる化合物は、上記のような製造方法で得られた一般式
(I) で示される化合物と過酸化物とを反応させることに
より得られる。
【００８６】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。 〔実験例１〕 2-メチルセロトニン誘発回腸収縮拮抗作
用 本試験は、Sangerらの方法〔ヨーロッピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.), 15
9, 113-124 (1989)〕に準じて行った。ハートレー系雄
性モルモットの非末端回腸をクレブス液（37℃）中に
0.5ｇの負荷をかけつるし、95％O2および５％CO2 を通
気した。収縮を等長性に測定した。１時間以上放置し安
定した後、被検化合物の溶液を添加し、30分経過した
後、2-メチルセロトニンを非累積的に加えた。2-メチル
セロトニンによる収縮反応の用量反応曲線の被検化合物
による右方へのシフトからRossumらの方法〔アルシーブ
・アンテルナショナル・ドゥ・ファルマコディナミィ・
エ・ドゥ・テラピィ (Arch. Int.Pharmacodyn.), 143,
299 (1963)〕に準じてpA2 値を算出した。本実験例の対
照薬としてBRL 24682 を選択した。結果を表１に示し
た。
【００８７】
【表１】
【００８８】〔実験例２〕 ビーグルのシスプラスチン
誘発嘔吐に対する作用 体重７〜12kgのビーグルを用いた。ビーグルの前肢静脈
にシスプラチン（シグマ社製）３mg/kg(生理食塩水１ml
/kg)を投与した。対照群として生理食塩水(0.2ml/kg)
を、実験群として被検化合物を生理食塩水に溶解したも
のをシスプラチン投与１時間後にシスプラチン投与反対
側の前肢静脈から投与した。シスプラチン投与後から５
時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し、被検化合物
の抑制率を下記の式から算出した。結果を表２に示し
た。
【００８９】
【数１】
【００９０】
【表２】
【００９１】〔実験例３〕 胃排出亢進能 本試験は、 Decktorらの方法〔ヨーロッピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.), 1
47, 313-316 (1988)〕に準じて行った。フィッシャー系
雄性ラット（体重 160〜 180ｇ）を18時間絶食した後、
メチルセルロース、ビーフブイヨン、カゼイン、砂糖、
コーンスターチを含有する試験食３mlを経口投与した。
投与１時間後に胃を摘出し、胃内に残存する試験食の重
量から胃排出率を算出し、さらに対照群の胃排出率と比
較して亢進率を求めた。被検化合物は、試験食投与１時
間前に経口投与（５ml／kg) した。また、本実験例の対
照薬としてBRL 24682 を選択した。結果を表３に示し
た。
【００９２】
【表３】
【００９３】〔実験例４〕 モルモット回腸電気刺激収
縮（Electrical field stimulation)により誘発された
収縮の増強作用 本試験は、Sangerらの方法〔Br. J. Pharmacol., 91, 7
7-87(1987)〕に準じて行った。モルモットの非末端回腸
の縦走筋を剥離しクレブス液(Krebs-Henseleit) (37
℃）中に負荷0.5 ｇをかけマグヌス管中に垂直につる
し、95％O2および５％CO2の混合ガスを通気した。収縮
を等長性に（isometrically)測定した。標本に10秒に１
回の頻度で白金電極により電気刺激（supramaximal) を
与え、収縮を惹起した。この収縮はアセチルコリンの遊
離を介したものであり、安定した後、試験物質の溶液を
10分間隔で累積的に添加した。試験物質の効果は、初期
収縮の百分率として求めた。表４にはアセチルコリンの
遊離により顕著な収縮の増強が認められる試験物質の最
低濃度を示した。また、本実験例の対照薬としてBRL 24
682 を選択した。
【００９４】
【表４】
【００９５】上記薬理実験結果より、本発明化合物は5-
HT3 拮抗作用、ACh 遊離促進作用より胃排出能などの消
化管機能を亢進させ、制吐作用を持つことが明らかとな
った。最近の研究によると、ACh 遊離促進作用は5-HT4
のアゴニスト作用に基づくことが明らかにされつつあ
り、本発明化合物の有する消化管機能亢進はこれらのメ
カニズムが種々影響していると推察される。従って本発
明化合物は、5-HT3 拮抗剤、 ACh遊離促進剤として有効
であり、よってこれら作用に基づく医薬として有効であ
る。
【００９６】具体的な疾患の例をあげれば、例えば過敏
性腸症候群；逆流性食道炎；慢性胃炎、胃下垂症、胃切
除後症候群などの疾患に伴う胸やけ、食欲不振、悪心、
嘔吐、腹部疼痛、腹部膨満感などの消化器症状；制癌剤
投与または放射線照射時における消化器症状などに代表
される消化器症状および消化管機能不全、不安、偏頭
痛、健忘症、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症ま
たは物質依存症などの予防・治療剤として有効である。
特に、本発明化合物群は、5-HT3 拮抗作用、 ACh遊離促
進作用のバランスが優れているため、消化器症状および
消化管機能不全に優れた効果を示す。
【００９７】また、本発明化合物は毒性が低く安全性も
高いので、その意味でも本発明の価値は高い。即ち、下
記の実施例９及び実施例５３で得られた化合物をラット
に１週間経口投与したところ、それぞれ体重１kgあたり
30mgまで毒性は発現しなかった。また上記２化合物をビ
ーグル犬に経口投与したところ、それぞれ体重１kgあた
り 1.5mgまで毒性は発現しなかった。
【００９８】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年令、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは 0.1mg〜500mg 、さらに好ましくは 0.1〜100m
g を１日１〜数回にわけて投与する。注射の場合は、通
常１μｇ／kg〜3000μｇ／kgであり、好ましくは約３μ
ｇ／kg〜1000μｇ／kgである。
【００９９】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯
臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する
場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【０１００】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。尚、以下の実施例の中で、Meはメチル基、Acはアセ
チル基を意味する。
【０１０１】実施例１ ４−アセトアミド−５−クロロー２ー｛（３−ペンチン
−２−イル）オキシ｝安息香酸メチル
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】トリフェニルホスフィン 146.4g をテトラ
ヒドロフラン 500mlに溶解し、窒素気流下 -65℃で、ジ
エチルアゾジカルボキシラート 97.2g、３−ペンチン−
２−オール 33.2g、次いで４−アセトアミド−５−クロ
ロサリチル酸メチル 80gのテトラヒドロフラン 1.4リッ
トルの溶液を順次ゆっくり滴下した。反応液を室温に戻
し一晩攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸
エチル 200mlに溶解し、攪拌下n-ヘキサン 1.3リットル
を加えた。析出した結晶をろ別し、ろ液を減圧濃縮して
得られた残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィー
で精製し、表記化合物 74.3gを得た。
【０１０４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.65(d,J=5.5Hz,3H), 1.82(d,J=2.0Hz,3H), 2.26(s,3
H),3.86(s,3H)，4.85〜4.94(m,1H), 7.72(bs,1H), 7.88
(s,1H),8.46(s,1H)実施例２ ４−アミノ−５−クロロー２ー｛（３−ペンチン−２−
イル）オキシ｝安息香酸メチル
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】４−アセトアミド−５−クロロー２ー
｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸メチル
73.3gをメタノール 700mlに懸濁し、０℃で濃硫酸 73m
l を滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液５リットルにゆっくり加え
た。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥し、表記化合物の
無色結晶 66.5gを得た。
【０１０７】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.66(d,J=6.5Hz,3H), 1.81(d,J=2.0Hz,3H)，3.81(s,3
H)，4.41(bs,2H),4.70〜4.78(m,1H), 6.53(s,1H), 7.82
(s,1H)実施例３ ４−アミノ−５−クロロー２ー｛（３−ペンチン−２−
イル）オキシ｝安息香酸
【０１０８】
【化３３】
【０１０９】４−アミノ−５−クロロー２ー｛（３−ペ
ンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸メチル 56.0gをメ
タノール 1.3リットルに懸濁し、 5N-水酸化ナトリウム
水溶液 140mlを加え50℃で６時間攪拌した後、室温にて
３日間攪拌した。反応液に水１リットルを加え 2N-塩酸
で酸性化した。析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して表
記化合物の無色結晶 51.5gを得た。
【０１１０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.50(d,J=6.5Hz,3H), 1.79(d,J=2.0Hz,3H)，4.81〜4.84
(m,1H) 6.07(bs,2H), 6.53(s,1H), 7.56(s,1H) ・融点； 114〜116 ℃実施例４ （Ｓ）−４−アミノ−５−クロロー２ー｛（３−ペンチ
ン−２−イル）オキシ｝安息香酸
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】（±）−４−アミノ−５−クロロー２ー
｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸 15.2g
をエタノール 105mlに溶解し、室温にて（＋）−デヒド
ロアビエチルアミン 17.1gのエタノール 15ml の溶液を
加えた。約２時間静置した後、析出した結晶をろ取し少
量のエタノールで洗浄した。この結晶を 1N-水酸化ナト
リウム水溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出した。水層
を濃塩酸で酸性にした後クロロホルムで抽出し、有機層
を乾燥・濃縮して白色結晶 4.23gを得た。
【０１１３】この結晶を酢酸エチル 70ml に溶解し、
（Ｓ）−（−）−ナフチルエチルアミン 2.67ml を加え
た。１時間静置した後、析出した結晶をろ取し、少量の
酢酸エチルで洗い、 1N-塩酸に溶解した。この水層から
クロロホルムで抽出し、有機層を乾燥・濃縮して白色結
晶 2.23gを得た。さらにこの結晶を酢酸エチル 45ml に
溶解し、（Ｓ）−（−）−ナフチルエチルアミン 1.41m
l を加え１時間静置した後、析出した結晶をろ取して少
量の酢酸エチルで洗い、 1N-塩酸に溶解した。この水層
からクロロホルムで抽出し、有機層を乾燥・濃縮して白
色結晶 1.50g(99.6% ee)を得た。
【０１１４】実施例５ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベンズアミド
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ペ
ンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸・二塩酸塩 400mg
とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
〔3.2.1 〕オクタン 400mgをピリジン20mlに溶かし、室
温で攪拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.38mlを
加えた。10分間攪拌した後、１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド 650mgを加え、８時間室温で攪拌した。
反応液に水30mlを加え、不溶物を濾取し、濾液を水酸化
ナトリウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％メタノール
／クロロホルム) にて精製すると、標記化合物 450mgを
白色結晶として得た。
【０１１７】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.56〜1.65(m,5H), 1.75〜1.85(m,5H), 1.95〜2.13
(m,4H), 2.18(s,3H) 3.00〜3.13(m,2H), 3.93〜4.00(m,1H), 5.05〜5.13(m,1
H),5.89(bs,2H) 6.59(s,1H), 7.70(s,1H), 7.87(d,J=6.0Hz,1H) ・融点；173 〜175 ℃実施例６ （−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】（−）−４−アミノ−５−クロロ−２−
｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸 27.9g
を塩化メチレン 280mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミ
ン46ml、次いでクロル炭酸エチル 11.6ml を加え15分間
攪拌した。その後エンド−３−アミノ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクタン 24.6gをを加え室温
にて40分間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、
10％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を酢酸エチルから
再結晶し、目的化合物 34.1gを得た。
【０１２０】実施例７ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベンズアミド
塩酸塩
【０１２１】
【化３７】
【０１２２】エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３
−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝
ベンズアミド 450mgをエタノール５mlに溶かし、塩酸エ
タノール液を加え、ジエチルエーテルを加えて析出した
塩を濾取し、標記化合物 320mgを淡橙色結晶として得
た。
【０１２３】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.60(d,J=6.5Hz,3H), 1.82(d,J=2.0Hz,3H), 1.98〜
2.48(m,8H),2.64(d,J=6.0Hz,3H), 3.75〜3.93(m,2H),
3.95〜4.05(m,1H),5.05〜5.13(m,1H), 5.95(bs,2H), 6.
61(s,1H), 7.63(s,1H),7.92(d,J=5.0Hz,1H)実施例８ ・（−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド ・（＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】実施例５で得られたラセミ体 800mgをキラ
ルカラム（ダイセル化学工業（株）製 CHIRALCEL OD)を
用いたＨＰＬＣにより、移動相溶媒（エタノール：ヘキ
サン：トリエチルアミン＝20：80：0.1)を用いることに
より分取し、（−）体を 370mg、（＋）体を 300mg得
た。
【０１２６】（−）体 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.68〜1.83
(m,5H), 1.84(d,J=3.0Hz,3H), 1.85〜1.95(m,2H) 2.05〜2.15(m,2H), 2.20〜2.29(m,2H), 2.30(s,3H), 3.
11〜3.18(m,2H) 4.18〜4.25(m,1H), 4.35(bs,2H), 4.93(qq,J=3.0,7.0H
z,1H) 6.46(s,1H), 7.98(d,J=5.5Hz,1H), 8.09(s,1H) ・融点；152 〜153 ℃ ・［α］D 25＝−109.1°(c=1.04, CH3OH) （＋）体 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.66〜1.79
(m,5H), 1.84(d,J=3.0Hz,3H), 1.85〜1.94(m,2H) 2.06〜2.15(m,2H), 2.20〜2.31(m,2H), 2.32(s,3H), 3.
10〜3.18(m,2H) 4.16〜4.24(m,1H), 4.93(qq,J=3.0,7.0Hz,1H), 6.46(s,
1H) ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０８
（ｓ，１Ｈ） ・融点；１４４ 〜145 ℃実施例９ （−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】（−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オ
キシ｝ベンズアミド1.85ｇをエタノール９mlに溶かし、
２Ｎ塩酸2.46mlを加え、水90mlを加えて凍結乾燥し、
（−）体の塩酸塩1.99ｇを得た。
【０１２９】・ＭＳ m/z (FAB)； 376(M++1) ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ ppm；1.62(d,J=
6.5Hz,3H), 1.84(d,J=2.0Hz,3H), 2.03〜2.45(m,8H) 2.67(d,J=5.0Hz,3H), 3.82〜3.91(m,2H), 4.00〜4.05
(m,1H) 5.10〜5.14(m,1H), 5.96(bs,2H), 6.63(s,1H), 7.66(s,
1H) 7.93(d,J=5.0Hz,1H), 9.92(s,1H) ・［α］D 25＝−99.2 °(c=0.47, CH3OH)実施例１０ ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ペンチン−３−
イル）オキシ｝安息香酸
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】実施例１と同様にして、４−アセトアミド
−５−クロロサリチル酸エチルと１−ペンチン−３−オ
ールとから４−アセトアミド−５−クロロ−２−｛（１
−ペンチン−３−イル）オキシ｝安息香酸エチルを合成
し、引き続き実施例２、３と同様にして標題化合物を得
た。
【０１３２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.16(t,J=8.0Hz,3H), 2.02〜2.13(m,2H), 2.63(d,J=2.5
Hz,1H) 4.62(bs,2H), 4.83(t,J=4.0Hz,1H), 6.52(s,1H), 8.06
(s,1H) ・融点； 96 〜97℃実施例１１ ４−アミノ−２−｛（３−ブチン−２−イル）オキシ｝
−５−クロロ安息香酸
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】実施例１と同様にして、４−アセトアミド
−５−クロロサリチル酸エチルと３−ブチン−２−オー
ルから、４−アセトアミド−２−｛（３−ブチン−２−
イル）オキシ｝−５−クロロ安息香酸エチルを合成し、
引き続き実施例２、３と同様にして標題化合物を得た。
【０１３５】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.52(d,J=7.0Hz,3H), 3.57(d,J=3.0Hz,1H),4.87(dq,
J=3.0,J=7.0Hz,1H) 6.11(s,2H), 6.53(s,1H), 7.57(s,1H)実施例１２ ４−アミノ−２−｛（２−ヘキシン−４−イル）オキ
シ｝−５−クロロ安息香酸
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】実施例１と同様にして、４−アセトアミド
−５−クロロサリチル酸エチルと２−ヘキシン−４−オ
ールから、４−アセトアミド−２−｛（２−ヘキシン−
４−イル）オキシ｝−５−クロロ安息香酸エチルを合成
し、引き続き実施例２、３と同様にして標題化合物を得
た。
【０１３８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.13(t,J=7.5Hz,3H), 1.86(d,J=2.0Hz,3H),2.04(dq,J=
6.5,J=7.5Hz,2H) 4.60(bs,2H), 4.79(tq,J=6.5,J=2.0Hz,1H), 6.51(s,1
H), 8.07(s,1H) ・融点； 117〜119 ℃実施例１３ ４−アミノ−２−｛（１−ヘキシン−３−イル）オキ
シ｝−５−クロロ安息香酸
【０１３９】
【化４３】
【０１４０】実施例１と同様にして、４−アセトアミド
−５−クロロサリチル酸エチルと１−ヘキシン−３−オ
ールから、４−アセトアミド−２−｛（１−ヘキシン−
３−イル）オキシ｝−５−クロロ安息香酸エチルを合成
し、引き続き実施例２、３と同様にして標題化合物を得
た。
【０１４１】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；0.89(t,J-7.5Hz,3H), 1.44〜1.58(m,2H), 1.74〜1.9
0(m,2H) 3.58(s,1H), 4.76(t,J=4.0Hz,1H), 6.09(bs,2H), 6.54
(s,1H) 7.57(s,1H), 11.92(bs,1H) ・融点； 90 〜91℃実施例１４ ４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ペンチン−４−
イル）オキシ｝安息香酸
【０１４２】
【化４４】
【０１４３】実施例１と同様にして、４−アセトアミド
−５−クロロサリチル酸エチルと１−ペンチン−４−オ
ールから、４−アセトアミド−５−クロロ−２−｛（１
−ペンチン−４−イル）オキシ｝安息香酸エチルを合成
し、引き続き実施例２、３と同様にして標題化合物を得
た。
【０１４４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.53(d,J=6.0Hz,3H), 2.15(t,J=3.0Hz,1H) 2.63(A2BX type,J=3.0,J=4.0Hz,J=17.0Hz,1H) 2.73(A2BX type,J=3.0,J=6.0Hz,J=17.0Hz,1H) 4.51〜4.78(m,1H), 4.68〜4.78(m,1H), 6.35(s,1H), 8.
07(s,1H) ・融点； 90 〜92℃実施例１５〜２９ 実施例５記載の方法に準じて以下の化合物を得た。実施例１５ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベンズアミド
【０１４５】
【化４５】
【０１４６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.03(t,J=8.0Hz,3H), 1.52(t,J=12.0Hz,2H), 1.68
〜1.74(m,2H) 1.84〜2.12(m,6H), 2.14(s,3H), 3.03(bs,2H), 3.93 〜
4.02(m,1H) 4.94(t,J=4.0Hz,1H), 5.94(s,2H), 6.60(s,1H), 7.67
(s,1H) 7.78(d,J=6.0Hz,1H) ・融点； 182〜184 ℃実施例１６ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
プロパルギルオキシベンズアミド
【０１４７】
【化４６】
【０１４８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.50〜1.70(m,2H), 1.75〜1.90(m,2H), 1.93〜2.13
(m,4H), 2.22(s,3H) 3.10〜3.20(m,2H), 3.71(t,J=2.0Hz,1H), 3.94〜4.01
(m,1H) 4.88(d,J=2.0Hz,2H), 5.99(bs,2H), 6.52(s,1H), 7.67
(s,1H) 7.99(d,J=5.0Hz,1H)実施例１７ エンド−４−アミノ−２−（２−ブチニルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１４９】
【化４７】
【０１５０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.51〜1.58(m,2H), 1.75〜1.83(m,2H), 1.84(t,J=2.
5Hz,3H) 1.95〜2.10(m,4H), 2.15(s,3H), 3.00〜3.03(m,2H), 3.
96〜3.98(m,1H) 4.82(q,J=2.5Hz,2H), 5.97(s,2H), 6.50(s,1H), 7.69
(s,1H) 8.06(d,J=7.0Hz,1H) ・融点； 188〜191 ℃実施例１８ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（３−ペンチニルオキシ）ベンズアミド
【０１５１】
【化４８】
【０１５２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.58〜1.68(m,2H), 1.71(t,J=2.5Hz,3H), 1.73〜1.8
0(m,2H) 1.90〜2.10(m,4H), 2.66(tq,J=6.5,2.5Hz,2H), 3.00 〜
3.10(m,2H) 3.95〜3.97(m,1H), 4.12(t,J=6.5Hz,2H), 5.90(s,2H),
6.49(s,1H) 7.70(s,1H), 7.90(d,J=6.5Hz,1H)実施例１９ エンド−４−アミノ−２−｛（３−ブチン−２−イル）
オキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１５３】
【化４９】
【０１５４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.52〜1.60(m,2H), 1.64(d,J=6.5Hz,3H), 1.71〜1.7
8(m,2H) 1.95〜2.08(m,4H), 2.13(s,3H), 2.97〜3.03(m,2H) 3.70(d,J=3.0Hz,1H), 3.93〜3.99(m,1H), 5.14(dq,J=3.
0,6.5Hz,1H) 5.97(bs,2H), 6.59(s,1H), 7.68(s,1H), 7.81(d,J=6.5H
z,1H)実施例２０ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（４−ヘプチ
ン−３−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１５５】
【化５０】
【０１５６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.10(t,J=8.0Hz,3H), 1.12(t,J=8.0Hz,3H), 1.71〜2.31
(m,12H) 2.32(s,3H), 3.16(bs,2H), 4.20(dd,J=4.0,11.0Hz,1H),
4.35(bs,2H) 4.73〜4.78(m,1H), 6.43(s,1H), 7.98(bs,1H), 8.09(s,
1H)実施例２１ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（４−ヘプチ
ン−２−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１５７】
【化５１】
【０１５８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.10(t,J=7.5Hz,3H), 1.52(d,J=6.0Hz,3H), 1.74〜1.92
(m,6H) 2.08〜2.18(m,3H), 2.26〜2.34(m,1H), 2.33(s,3H) 2.52(A2BX type,J=2.5,7.5,16.0Hz,1H) 2.64(A2BX type,J=2.5,2.5,16.0Hz,1H), 3.20(bs,2H) 4.16〜4.24(m,1H), 4.33(br s,2H), 4.52 〜4.63(m,1H) 6.32(s,1H), 7.96(bs,1H), 8.10(s,1H)実施例２２ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（２−ヘキシ
ン−４−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１５９】
【化５２】
【０１６０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.02(t,J=7.5Hz,3H), 1.50〜1.63(m,2H), 1.70〜1.8
0(m,2H),1.83(d,J=2.0Hz,3H), 1.85〜2.13(m,6H), 2.16
(s,3H),3.00〜3.10(m,2H), 3.91〜4.00(m,1H), 4.88〜
4.94(m,1H), 5.92(bs,2H),6.58(s,1H), 7.68(s,1H), 7.
85(d,J=6.0Hz,1H)実施例２３ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ヘキシ
ン−２−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１６１】
【化５３】
【０１６２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO+CDCl3)
δ ppm；1.02(t,J=7.5Hz,3H), 1.55〜1.65(m,5H), 1.73
〜1.85(m,2H) 1.95〜2.10(m,4H), 2.15〜2.23(m,5H), 3.00〜3.13(m,2
H) 3.93〜4.00(m,1H), 5.12(qt,J=6.5,2.0Hz,1H), 5.93(b
s,2H) 6.59(s,1H), 7.69(s,1H), 7.89(d,J=6.0Hz,1H) 融点； 144〜145 ℃実施例２４ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ヘキシ
ン−３−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１６３】
【化５４】
【０１６４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；0.93(t,J=7.5Hz,3H), 1.40〜1.60(m,4H), 1.62〜1.7
8(m,2H) 1.80〜2.22(m,6H), 2.15(s,3H), 3.00(bs,2H), 3.70(s,
1H) 3.90〜4.00(m,1H), 4.98(t,J=4.0Hz,1H), 5.94(bs,2H),
6.60(s,1H) 7.69(s,1H), 7.76(d,J=6.0Hz,1H)実施例２５ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ
エトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１６５】
【化５５】
【０１６６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.50〜1.60(m,2H), 1.62〜1.75(m,2H), 1.90〜2.18
(m,4H), 2.13(s,3H) 2.98〜3.03(m,2H), 3.95〜4.00(m,1H), 4.25〜4.28(m,1
H) 4.32〜4.35(m,1H), 4.75〜4.77(m,1H), 4.88〜4.90(m,1
H),5.92(bs,2H) 6.55(s,1H), 7.68(s,1H), 7.77(d,J=7.0Hz,1H)実施例２６ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（３−シアノプ
ロポキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１６７】
【化５６】
【０１６８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.52〜1.59(m,2H), 1.65〜1.74(m,2H), 1.95〜2.15
(m,6H), 2.13(s,3H) 2.66(t,J=7.0Hz,2H), 2.97〜3.02(m,2H), 3.94〜3.99
(m,1H) 4.14(t,J=6.0Hz,2H), 5.90(bs,2H), 6.50(s,1H), 7.66
(s,1H) 7.80(d,J=7.0Hz,1H)実施例２７ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（１−シクロペ
ンチルエトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１６９】
【化５７】
【０１７０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.18〜1.35(m,5H), 1.43〜1.65(m,6H), 1.66〜1.83
(m,4H) 1.93〜2.23(m,8H), 3.01〜3.13(m,2H), 3.93〜4.00(m,1
H) 4.22〜4.31(m,1H), 5.84(s,2H), 6.56(s,1H), 7.70(s,1
H) 7.96(d,J=5.5Hz,1H)実施例２８ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オキシ）ベンズア
ミド
【０１７１】
【化５８】
【０１７２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.53〜1.80(m,6H), 1.93〜2.13(m,6H), 2.17(s,3H),
3.00〜3.13(m,2H) 3.38〜3.48(m,2H), 3.88〜3.98(m,3H), 4.51〜4.61(m,1
H),5.85(bs,2H) 6.62(s,1H), 7.68(s,1H), 7.85(d,J=6.0Hz,1H)実施例２９ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシ
シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０１７３】
【化５９】
【０１７４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.20〜1.35(m,1H), 1.43〜1.68(m,4H), 1.69〜1.81
(m,3H) 1.82〜1.91(m,1H), 1.95〜2.25(m,10H), 3.23(s,3H),3.
26〜3.36(m,2H) 3.39〜3.50(m,1H), 3.91〜4.00(m,1H), 4.30〜4.43(m,1
H),5.83(bs,2H) 6.57(s,1H), 7.68(s,1H), 7.85(d,J=5.0Hz,1H)実施例３０〜４４ 実施例７記載の方法に準じて以下の化合物を得た。実施例３０ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベンズアミド
塩酸塩
【０１７５】
【化６０】
【０１７６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.02(t,J=8.0Hz,3H), 1.82〜2.12(m,6H), 2.21〜2.2
4(m,2H) 2.40〜2.44(m,2H), 2.62(d,J=6.0Hz,3H), 3.72(s,2H),
3.82(bs,2H) 3.93〜4.03(m,1H), 4.93(t,J=4.0Hz,1H), 6.62(s,1H),
7.60(s,1H) 7.86(d,J=5.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1)実施例３１ エンド−４−アミノ−５−クロロ−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−プロ
パルギルオキシベンズアミド 塩酸塩
【０１７７】
【化６１】
【０１７８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.90〜2.10(m,2H), 2.11〜2.30(m,4H), 2.41〜2.53
(m,2H), 2.63(s,3H) 3.72(t,J=2.0Hz,1H), 3.78〜3.85(m,2H), 3.94〜4.03
(m,1H) 4.86(d,J=2.0Hz,1H), 6.01(bs,2H), 6.53(s,1H), 7.62
(s,1H) 8.00(d,J=5.0Hz,1H) ・融点； 242〜245 ℃実施例３２ エンド−４−アミノ−２−（２−ブチニルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【０１７９】
【化６２】
【０１８０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.86(bs,3H), 2.00 〜2.06(m,2H), 2.15〜2.31(m,4
H) 2.36〜2.45(m,2H), 2.65(s,3H), 3.80〜3.88(m,2H), 3.
96〜4.04(m,1H) 4.8(bs,2H), 6.00(bs,2H), 6.50(s,1H), 7.63(s,1H) 8.05(d,J=7.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 362(M++1) ・融点； 263〜265 ℃実施例３３ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（３−ペンチニルオキシ）ベンズアミド 塩酸塩
【０１８１】
【化６３】
【０１８２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.74(t,J=2.5Hz,3H), 2.06〜2.15(m,2H), 2.20〜2.3
0(m,4H) 2.38〜2.46(m,2H), 2.64〜2.73(m,5H), 3.80〜3.93(m,2
H) 3.95〜4.03(m,1H), 4.10(t,J=6.5Hz,2H), 6.51(s,1H),
7.65(s,1H) 7.93(d,J=7.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1)実施例３４ エンド−４−アミノ−２−｛（３−ブチン−２−イル）
オキシ｝−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩
酸塩
【０１８３】
【化６４】
【０１８４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.63(d,J=6.5Hz,3H), 1.97〜2.30(m,6H), 2.46〜2.5
7(m,2H) 2.61(d,J=5.0Hz,3H), 3.71(d,J=3.0Hz,1H), 3.78〜3.85
(m,2H) 3.95〜4.00(m,1H), 4.68(bs,2H), 5.12(dq,J=3.0,6.5H
z,1H) 6.62(s,1H), 7.61(s,1H), 7.88(d,J=6.0Hz,1H), 10.68
(bs,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 362(M++1) ・融点； 154〜158 ℃実施例３５ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（４−ヘプチ
ン−３−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１８５】
【化６５】
【０１８６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；0.98〜1.08(m,6H), 1.78〜2.30(m,10H), 2.50 〜2.5
8(m,2H) 2.63(d,J=5.0Hz,3H), 3.83(bs,2H), 3.93 〜4.00(m,1H) 4.90〜4.96(m,1H), 6.63(s,1H), 7.64(s,1H), 7.94(bs,
1H)実施例３６ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（４−ヘプチ
ン−２−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１８７】
【化６６】
【０１８８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；0.99(t,J=7.5Hz,3H), 1.40(d,J=4.0Hz,3H), 2.00〜
2.16(m,6H) 2.18〜2.30(m,2H), 2.40〜2.54(m,2H), 2.57〜2.66(m,2
H) 2.63(d,J=5.0Hz,3H), 3.84(bs,2H), 3.94 〜3.99(m,1H) 4.53〜4.62(m,1H), 6.56(s,1H), 7.66(s,1H), 7.92(d,J
=5.0Hz,1H) 10.40(bs,1H)実施例３７ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（２−ヘキシ
ン−４−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１８９】
【化６７】
【０１９０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.01(t,J=7.5Hz,3H), 1.84(d,J=2.0Hz,3H), 1.85〜
2.10(m,6H) 2.23〜2.33(m,2H), 2.39〜2.50(m,2H), 2.65(d,J=6.0H
z,3H) 3.81〜3.88(m,2H), 3.96〜4.04(m,1H), 4.88〜4.95(m,1
H),5.95(bs,2H) 6.61(s,1H), 7.63(s,1H), 7.92(d,J=6.0Hz,1H) ・融点； 137〜141 ℃実施例３８ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ヘキシ
ン−２−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１９１】
【化６８】
【０１９２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.04(t,J=7.5Hz,3H), 1.60(d,J=6.5Hz,3H), 1.98〜
2.33(m,8H) 2.38〜2.58(m,2H), 2.65(d,J=5.0Hz,3H), 3.80〜3.90
(m,2H) 3.96〜4.04(m,1H), 5.11(qt,J=6.5,2.0Hz,1H), 5.98(b
s,2H) 6.61(s,1H), 7.64(s,1H), 7.94(d,J=5.0Hz,1H) ・融点； 134〜136 ℃実施例３９ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ヘキシ
ン−３−イル）オキシ｝−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１９３】
【化６９】
【０１９４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；0.93(t,J=7.5Hz,3H), 1.42〜1.55(m,2H), 1.67〜2.1
5(m,6H) 2.20〜2.30(m,2H), 2.40〜2.50(m,2H), 2.63(d,J=5.0H
z,3H) 3.70(s,1H), 3.78〜3.85(m,2H), 3.95〜4.02(m,1H) 4.96(t,J=4.0Hz,1H), 5.20(bs,2H), 6.62(s,1H), 7.60
(s,1H) 7.82(d,J=6.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 390(M++1) ・融点； 138〜140 ℃実施例４０ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ
エトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【０１９５】
【化７０】
【０１９６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.94〜2.23(m,6H), 2.40〜2.52(m,2H), 2.62(bs,3
H),3.72〜3.85(m,2H) 3.94〜4.04(m,1H), 4.26〜4.29(m,1H), 4.33〜4.37(m,1
H) 4.74〜4.78(m,1H), 4.87〜4.90(m,1H), 6.04(bs,2H),
6.51(s,1H) 7.67(s,1H), 7.95(d,J=7.0Hz,1H) ・融点； 260〜262 ℃実施例４１ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（３−シアノプ
ロポキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【０１９７】
【化７１】
【０１９８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；2.03〜2.13(m,6H), 2.22〜2.27(m,2H), 2.38〜2.46
(m,2H) 2.64(d,J=5.4Hz,3H), 2.68(t,J=7.5Hz,2H), 3.82(m,2H) 3.94〜4.00(m,1H), 4.12(t,J=6.8Hz,2H), 5.93(bs,2H),
6.52(s,1H) 7.56(s,1H), 7.88(d,J=4.8Hz,1H), 10.14(bs,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 377(M+H)+ ・融点； 130〜132 ℃実施例４２ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（１−シクロペ
ンチルエトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
【０１９９】
【化７２】
【０２００】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.16〜1.33(m,5H), 1.43〜1.65(m,4H), 1.66〜1.80
(m,2H) 1.88〜2.08(m,4H), 2.10〜2.18(m,1H), 2.20〜2.35(m,2
H) 2.38〜2.65(m,5H), 3.79〜3.86(m,2H), 3.95〜4.01(m,1
H) 4.23〜4.31(m,1H), 6.59(s,1H), 7.65(s,1H), 7.98(d,J
=5.0Hz,1H) 10.55(br s,1H) ・融点； 154〜156 ℃実施例４３ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩
【０２０１】
【化７３】
【０２０２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.55〜1.68(m,2H), 2.01〜2.12(m,6H), 2.23〜2.30
(m,2H) 2.35〜2.45(m,2H), 2.64(d,J=5.0Hz,3H), 3.38〜3.48
(m,2H) 3.80〜3.87(m,2H), 3.89〜4.00(m,3H), 4.50〜4.59(m,1
H),5.88(bs,2H) 6.63(s,1H), 7.61(s,1H), 7.90(d,J=6.0Hz,1H) ・融点； 226〜228 ℃実施例４４ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシ
シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０２０３】
【化７４】
【０２０４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.20〜1.30(m,1H), 1.38〜1.58(m,2H), 1.60〜1.75
(m,1H) 1.80〜1.90(m,1H), 1.95〜2.15(m,7H), 2.20〜2.30(m,2
H) 2.35〜2.45(m,2H), 2.63(s,3H), 3.14〜3.20(m,1H), 3.
23(s,3H) 3.80〜3.88(m,2H), 3.93〜4.00(m,1H), 4.28〜4.40(m,1
H),5.88(bs,2H) 6.58(s,1H), 7.61(s,1H), 7.91(d,J=5.0Hz,1H)実施例４５ ・（−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベン
ズアミド ・（＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベン
ズアミド
【０２０５】
【化７５】
【０２０６】実施例８の方法に準じて標記化合物を得
た。 （−）体 ・融点； 179〜182 ℃ （＋）体 ・融点； 183〜184 ℃実施例４６〜４８ 実施例９に記載した方法に準じて以下の化合物を得た。実施例４６ （＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０２０７】
【化７６】
【０２０８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.60(d,J=6.5Hz,3H), 1.82(d,J=2.0Hz,3H), 1.95〜
2.09(m,2H) 2.10〜2.17(m,2H), 2.23〜2.32(m,2H), 2.33〜2.45(m,2
H) 2.65(d,J=5.0Hz,3H), 3.82〜3.86(m,2H), 3.98〜4.03
(m,1H) 5.06〜5.14(m,1H), 5.98(bs,2H), 6.60(s,1H), 7.63(s,
1H) 7.92(d,J=5.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1) ・〔α〕D 25 ＝97.25 ° (c=1.09, MeOH)実施例４７ （−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０２０９】
【化７７】
【０２１０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.02(t,J=8.0Hz,3H), 1.82〜2.12(m,6H), 2.21〜2.2
4(m,2H) 2.40〜2.44(m,2H), 2.62(d,J=6.0Hz,3H), 3.72(s,2H),
3.82(bs,2H) 3.93〜4.03(m,1H), 4.93(t,J=4.0Hz,1H), 6.62(s,1H),
7.60(s,1H) 7.86(d,J=5.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1) ・〔α〕D 25 ＝−74.55 °(c=1.12, MeOH) ・融点； 144〜147 ℃実施例４８ （＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−３−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０２１１】
【化７８】
【０２１２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.02(t,J=8.0Hz,3H), 1.82〜2.12(m,6H), 2.21〜2.2
4(m,2H) 2.40〜2.44(m,2H), 2.62(d,J=6.0Hz,3H), 3.72(s,2H),
3.82(bs,2H) 3.93〜4.03(m,1H), 4.93(t,J=4.0Hz,1H), 6.62(s,1H),
7.60(s,1H) 7.86(d,J=5.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1) ・〔α〕D 25 ＝76.36 °(c=1.10, MeOH) ・融点； 146〜148 ℃実施例４９ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベンズアミド
【０２１３】
【化７９】
【０２１４】４−アミノ−５−クロロ−２−｛（１−ペ
ンチン−４−イル）オキシ｝安息香酸10ｇとエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
クタン10ｇをピリジン50mlに溶解後、５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液 9.4ml、ジシクロヘキシルカルボジイミド1
6.1ｇを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を
加え、析出した不溶物を濾別後、濾液を５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（10％メタノール／クロロホルム）に
て精製することにより、標記化合物10.7ｇを無色結晶と
して得た。
【０２１５】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.54(d,J=6.0Hz,3H), 1.74〜1.88(m,4H), 2.01〜2.13
(m,3H) 2.21〜2.30(m,2H), 2.30(s,3H) 2.58(A2BX type,J=3.0,7.0,17.0Hz,1H), 2.68(A2BX type,J=3.0,5.0,17.0Hz,1H), 3.13 〜3.19
(m,2H) 4.18〜4.23(m,1H), 4.31〜4.38(bs,2H), 4.60 〜4.69
(m,1H) 6.32(s,1H), 7.89(d,J=3.0Hz,1H), 8.10(s,1H) ・融点； 208〜209 ℃実施例５０ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベンズアミド
塩酸塩
【０２１６】
【化８０】
【０２１７】エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３
−イル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝
ベンズアミド 130mgをエタノール２mlに溶解し、氷冷下
20％塩酸／エタノールを加え酸性にする。反応液にジエ
チルエーテルを加え、析出した結晶を濾取、乾燥するこ
とにより、標記化合物 140mgを無色結晶として得た。
【０２１８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.41(d,J=6.0Hz,3H), 2.03〜2.14(m,4H), 2.21〜2.2
9(m,2H) 2.40〜2.53(m,2H), 2.60〜2.68(m,5H), 3.01(t,J=3.0H
z,1H) 3.80〜3.85(m,2H), 3.98〜4.00(m,1H), 4.60〜4.66(m,1
H) 6.57(s,1H), 7.67(s,1H), 7.86(d,J=3.0Hz,1H) ・融点； 139〜141 ℃実施例５１ ・（＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベン
ズアミド ・（−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８
−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベン
ズアミド
【０２１９】
【化８１】
【０２２０】ラセミ体1.65ｇをキラルカラム（ダイセル
化学工業（株）製 CHIRALCEL OD)を用いたＨＰＬＣによ
り、移動相溶媒（エタノール：ヘキサン：トリエチルア
ミン＝20：80：0.1)を用いることにより分取し、（＋）
体を 480mg、（−）体を 450mg得た。
【０２２１】（＋）体 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.54(d,J=6.0
Hz,3H), 1.71〜1.88(m,4H), 2.01〜2.13(m,3H) 2.21〜2.30(m,2H), 2.30(s,3H),2.58(A2BX type,J=3.0,
7.0,17.0Hz,1H) 2.68(A2BX type,J=3.0,5.0,17.0Hz,1H), 3.13 〜3.19
(m,2H) 4.18〜4.23(m,1H), 4.35(bs,2H), 4.64(tq,J=6.0,6.0H
z,1H) 6.32(s,1H), 7.89(d,J=5.5Hz,1H), 8.10(s,1H) （−）体 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；1.54(d,J=6.0
Hz,3H), 1.71〜1.88(m,4H), 2.05〜2.15(m,2H) 2.20〜2.30(m,2H), 2.30(s,3H),2.58(A2BX type,J=3.0,
7.0,17.0Hz,1H) 2.68(A2BX type,J=3.0,5.0,17.0Hz,1H), 3.13 〜3.19
(m,2H) 4.15〜4.24(m,1H), 4.33(bs,2H), 4.64(tq,J=6.0,6.0H
z,1H) ６．３２（ｓ，１Ｈ）， ７．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ）， ８．１１（ｓ，１Ｈ）実施例５２ （＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１ 〕オクト−３
−イル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝
ベンズアミド 塩酸塩
【０２２２】
【化８２】
【０２２３】（＋）−エンド−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オ
キシ｝ベンズアミド 309mgをエタノール 1.5mlに溶か
し、２Ｎ塩酸 0.411mlを加え、水15mlを加えて、凍結乾
燥し、（＋）体の塩酸塩 333ｇを得た。
【０２２４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.44(d,J=6.5Hz,3H), 2.07〜2.17(m,4H), 2.26〜2.3
7(m,2H) 2.38〜2.43(m,2H), 2.65〜2.71(m,5H), 3.00(t,J=2.5H
z,1H) 3.82〜3.93(m,2H), 4.01〜4.05(m,1H), 4.65(tq,J=6.0,
6.0Hz,1H) 5.91(bs,2H), 6.59(s,1H), 7.69(s,1H), 7.88(d,J=5.0H
z,1H) 9.87(s,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1)実施例５３ （−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０２２５】
【化８３】
【０２２６】実施例５２と同様にして標記化合物を得
た。 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ ppm；1.42(d,J=
6.0Hz,3H), 2.04〜2.13(m,4H), 2.23〜2.27(m,2H) 2.35〜2.43(m,2H), 2.62〜2.67(m,5H), 3.01(t,J=3.0H
z,1H) 3.80〜3.84(m,2H), 3.96〜4.00(m,1H), 4.64(tq,J=6.0,
6.0Hz,1H) 6.57(s,1H), 7.66(s,1H), 7.87(d,J=5.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1) ・〔α〕D 25 ＝−8.88°(c=1.07, MeOH)実施例５４ エンド−４−アセトアミド−２−（３−ブチニルオキ
シ）−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０２２７】
【化８４】
【０２２８】４−アセトアミド−２−（３−ブチニルオ
キシ）−５−クロロ安息香酸 260mgとエンド−３−アミ
ノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクタン
216mgをピリジン５mlに溶解後、５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液 0.2ml、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 300mgを順次加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水
を加え、析出した不溶物を濾別後、濾液を水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（10％メタノール／クロロホルム) にて精製す
ることにより、標記化合物 130mgを無色結晶として得
た。
【０２２９】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.85〜1.93(m,2H), 2.06(t,J=3.0Hz,1H), 2.13〜2.18
(m,2H) 2.27(s,3H), 2.30〜2.38(m,4H), 2.78(dt,J=3.0,7.0Hz,
2H) 3.20〜3.28(m,4H), 4.20〜4.26(m,1H), 4.35(t,J=7.0H
z,2H) 7.75〜7.78(m,1H), 8.05〜8.09(m,1H), 8.23(s,1H), 8.
33(s,1H)実施例５５ エンド−４−アミノ−２−（３−ブチニルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【０２３０】
【化８５】
【０２３１】エンド−４−アセトアミド−２−（３−ブ
チニルオキシ）−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミ
ド130mg をメタノール５mlに溶解し、水酸化ナトリウム
200mgの１ml水溶液を加え、室温で一晩攪拌した。反応
溶液中に析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥することに
より、標記化合物 120mgを無色結晶として得た。
【０２３２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.58〜1.64(m,2H), 1.70〜1.75(m,2H), 1.94〜2.09
(m,4H), 2.12(s,3H) 2.72(dt,J=3.0,7.0Hz,2H), 2.96 〜3.02(m,3H), 3.27〜
3.32(m,2H) 3.92〜3.96(m,1H), 4.17(t,J=7.0Hz,2H), 5.88〜5.92
(m,2H) 6.50(s,1H), 7.70(s,1H), 7.88(d,J=7.0Hz,1H)実施例５６ エンド−４−アミノ−２−（３−ブチニルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【０２３３】
【化８６】
【０２３４】エンド−４−アミノ−２−（３−ブチニル
オキシ）−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド20mg
をエタノール１ml−水７ml混液に溶解し、２Ｎ塩酸水溶
液28μl を加えた後、凍結乾燥することにより、標記化
合物20mgを無色結晶として得た。
【０２３５】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；2.06〜2.15(m,4H), 2.23〜2.30(m,2H), 2.31〜2.40
(m,2H), 2.65(s,3H) 2.69(dt,J=3.0,7.0Hz,2H), 3.01(t,J=3.0Hz,1H), 3.81
〜3.86(m,2H) 3.96〜4.01(m,1H), 4.15(t,J=7.0Hz,2H), 6.51(s,1H),
7.65(s,1H) 7.91(d,J=7.0Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 362(M++1) ・融点； 226〜229 ℃実施例５７ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(8,8−ジメチル
−８−アゾニアビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）
−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベンズア
ミド ヨージド
【０２３６】
【化８７】
【０２３７】（−）−エンド−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オ
キシ｝ベンズアミド 300mgをエタノール２mlに溶解し、
室温でヨウ化メチル0.1ml を加えた。反応液を４時間攪
拌した後、析出した結晶を濾取して、少量の冷エタノー
ルで２度洗い、乾燥させて標記化合物257 mgを白色結晶
として得た。
【０２３８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.59〜1.60(d,3H), 1.82〜1.83(d,3H), 1.90〜1.96
(m,2H),2.16〜2.20(d,2H), 2.38〜2.42(m,2H), 2.50〜
2.59(m,2H),3.01(s,3H), 3.12(s,3H), 3.84(br.s,2H),
4.10 〜4.16(d.d,1H),5.03〜5.11(m,1H), 5.99(s,2H),
6.60(s,1H), 7.62(s,1H),7.92〜7.95(d,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 390(M+) ・融点； 195℃（分解）実施例５８ （Ｓ）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド ８−オキシド
【０２３９】
【化８８】
【０２４０】（Ｓ）−エンド−４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オク
ト−３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オ
キシ｝ベンズアミド1.13ｇをジクロロメタン50mlに溶か
し、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸0.81ｇを加え0.5 時間
攪拌した。反応終了後、飽和重曹水、飽和食塩水で順次
洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除
きジイソプロピルエーテルで処理することにより標記化
合物0.40ｇを得た。
【０２４１】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.65,1.67 (2×d,J=6.5Hz,3H), 1.83,1.84(2×d,J=1.5H
z,3H),1.90〜2.40(m,6H)，2.47〜2.57(m,1H), 2.79〜2.
86(m,1H),3.27,3.30 (s×2,3H), 3.43,3.66(2×m,2H),
4.30(m,1H),4.41,4.45 (2×br.s,2H), 4.88(m,1H), 6.4
2,6.43 (s×2,1H),8.08,8.10 (2×s,1H), 8.00,8.14(2
×br.d,J=5.5Hz,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 392(M++1)実施例５９ （Ｓ）−エキソ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド
【０２４２】
【化８９】
【０２４３】エキソ−３−アミノトロパンおよび（Ｓ）
−４−アミノ−５−クロロ−２−｛（３−ペンチン−２
−イル）オキシ｝安息香酸より、実施例６記載の方法に
準じて標記化合物を得た。
【０２４４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ ppm；
1.68(d,J=6.5Hz,3H), 1.83(d,J=2.0Hz,3H), 1.73〜1.88
(m,4H)，1.92〜2.02(m,2H), 2.05〜2.14(m,2H), 2.38
(s,3H), 3.32(m,2H),4.32(m,1H), 4.42(br.s,2H), 4.75
〜4.83(m,1H), 6.48(s,1H),7.64(br.d,J=5.0Hz,1H),
8.01(s,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 376(M++1)実施例６０ （Ｓ）−エキソ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イ
ル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝ベン
ズアミド 塩酸塩
【０２４５】
【化９０】
【０２４６】実施例７記載の方法に準じて標記化合物を
得た。 ・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ ppm；1.63(d,J=
6.5Hz,3H), 1.81(d,J=1.5Hz,3H), 1.88〜2.25(m,8H)，
2.61(d,J=6.0Hz,3H), 3.85(m,2H), 4.21(m,1H), 4.98
(m,1H),6.59(s,1H), 7.64(d,J=5.5Hz,1H), 7.65(s,1H),
10.94(br.s,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； ３７６（Ｍ＋＋１）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年４月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９２】
【表３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 229/60 8930−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 451/12 (72)発明者 森 隆 茨城県つくば市春日３−５−１ つくばね 寮203 (72)発明者 星野 偉久 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園106 (72)発明者 永井 光雄 茨城県つくば市並木４−15−１−306 (72)発明者 菊池 浩一 茨城県つくば市稲荷前９−７−210 (72)発明者 水野 正則 茨城県鹿島郡波崎町土合北１−１−17 (72)発明者 柴田 寿 茨城県牛久市上柏田１−30−30 (72)発明者 広田 和雄 茨城県つくば市東２−２−１ シャトー東 205 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市大字下広岡725−25 (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605−669

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) で示されるアミノ安息香酸誘
    導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基（但し、式−(CH2)m−R
    4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１〜６の
    整数を意味する）で示される基は除く）、ハロゲン原子
    で置換された低級アルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキル
    基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサイクリック基
    を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボキ
    シアミノ基またはアルキルアミノ基を意味する。R3はハ
    ロゲン原子を意味する。X は式-O- で示される基または
    式-NH-で示される基を意味する。A は酸素原子または硫
    黄原子を意味する。但し、R1が飽和または不飽和のヘテ
    ロサイクリック基、飽和または不飽和のヘテロサイクリ
    ックアルキル基を意味するとき、ヘテロサイクリックが
    テトラヒドロフラニルまたは1,3 −ベンゾジオキソラニ
    ルであるものは除くものとする。またA が酸素原子、R1
    がハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味する
    とき、−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3(式中 rは０または１〜
    ４の整数を意味する）で示される基であるものは除くも
    のとする。〕
  2. 【請求項２】 一般式(I-1) で示されるアミノ安息香酸
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化２】 （式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原子で置換され
    た低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和
    または不飽和のヘテロサイクリックアルキル基、あるい
    は飽和または不飽和のヘテロサイクリック基を意味す
    る。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシアミノ
    基またはアルキルアミノ基を意味する。R3はハロゲン原
    子を意味する。R5は低級アルキル基またはアリールアル
    キル基を意味する。X は式-O- で示される基または式-N
    H-で示される基を意味する。A は酸素原子または硫黄原
    子を意味する。Y は陰イオン基を意味する。）
  3. 【請求項３】 一般式(I-2) で示されるアミノ安息香酸
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化３】 （式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原子で置換され
    た低級アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、飽和
    または不飽和のヘテロサイクリックアルキル基、あるい
    は飽和または不飽和のヘテロサイクリック基を意味す
    る。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシアミノ
    基またはアルキルアミノ基を意味する。R3はハロゲン原
    子を意味する。X は式-O- で示される基または式-NH-で
    示される基を意味する。A は酸素原子または硫黄原子を
    意味する。）
  4. 【請求項４】 R1がアルキニル基である請求項１〜３の
    いずれかに記載のアミノ安息香酸誘導体またはその薬理
    学的に許容できる塩。
  5. 【請求項５】 R2がアミノ基である請求項１〜３のいず
    れかに記載のアミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 化合物がエンド−4 −アミノ−5 −クロ
    ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
    クト─３−イル）−２−｛（３−ペンチン−２−イル）
    オキシ｝ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安息
    香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 化合物がエンド−４−アミノ−５−クロ
    ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
    クト−３−イル）−２−｛（１−ペンチン−４−イル）
    オキシ｝ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安息
    香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 化合物がエンド−４−アミノ−５−クロ
    ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
    クト−３−イル）−２−｛（１−ペンチン−３−イル）
    オキシ｝ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安息
    香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 化合物がエンド−４−アミノ−２−
    ｛（３−ブチン−２−イル）オキシ｝−５−クロロ−Ｎ
    −（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−
    ３−イル）ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安
    息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 化合物がエンド−４−アミノ−５−ク
    ロロ−２−｛（２−ヘキシン−４−イル）オキシ｝−Ｎ
    −（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
    ３−イル）ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安
    息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 化合物がエンド−４−アミノ−５−ク
    ロロ−２−｛（１−ヘキシン−３−イル）オキシ｝−Ｎ
    −（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−
    ３−イル）ベンズアミドである請求項１記載のアミノ安
    息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】一般式(II) 【化４】 〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基（但し、式−(CH2)m−R
    4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１〜６の
    整数を意味する）で示される基は除く）、ハロゲン原子
    で置換された低級アルキル基、アルケニル基、アルキニ
    ル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキル
    基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサイクリック基
    を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ基、カルボキ
    シアミノ基またはアルキルアミノ基を意味する。R3はハ
    ロゲン原子を意味する。A は酸素原子または硫黄原子を
    意味する。但し、R1が飽和または不飽和のヘテロサイク
    リック基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアル
    キル基を意味するとき、ヘテロサイクリックがテトラヒ
    ドロフラニルまたは1,3 −ベンゾジオキソラニルである
    ものは除くものとする。またA が酸素原子、R1がハロゲ
    ン原子で置換された低級アルキル基を意味するとき、−
    A-R1が式-O-(CH2)r-CF3(式中 rは０または１〜４の整数
    を意味する）で示される基であるものは除くものとす
    る。〕で表されるアミノ安息香酸誘導体と、一般式(X)
    で表される３−アミノトロパンまたは一般式(XI)で表さ
    れるトロピン 【化５】 とを反応させ、更に必要により塩を形成させることを特
    徴とする請求項１記載のアミノ安息香酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とするセロトニン拮抗作用が有効な疾患の予防
    ・治療剤。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とするアセチルコリン遊離促進作用が有効な疾
    患の予防・治療剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする消化管機能亢進剤。
  16. 【請求項１６】 胃排出能亢進剤である請求項１５記載
    の消化管機能亢進剤。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする制吐剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする抗不安薬。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする過敏性腸症候群予防・治療剤。
  20. 【請求項２０】 一般式(II-1)で示されるアミノ安息香
    酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化６】 （式中、R3は前記の意味を有し、R6は炭素数 3〜７の低
    級アルキニル基または置換されている低級アルキニル基
    を意味する。）
  21. 【請求項２１】 化合物が4 −アミノ−5 −クロロ−２
    −｛（３−ペンチン−２−イル）オキシ｝安息香酸であ
    る請求項２０記載のアミノ安息香酸誘導体またはその薬
    理学的に許容できる塩。
  22. 【請求項２２】 アミノ基およびカルボキシル基を有機
    合成反応に不活性な保護基で保護した４−アミノ−５−
    ハロゲン−サリチル酸誘導体とアルキノールを、トリフ
    ェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラートの
    存在下に反応させ、次いで保護基を除去することを特徴
    とする請求項２０記載の一般式(II-1)で示されるアミノ
    安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製
    造法。
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