FI120260B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120260B
FI120260B FI930462A FI930462A FI120260B FI 120260 B FI120260 B FI 120260B FI 930462 A FI930462 A FI 930462A FI 930462 A FI930462 A FI 930462A FI 120260 B FI120260 B FI 120260B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
formula
amino
group
chloro
Prior art date
Application number
FI930462A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930462A (fi
FI930462A0 (fi
Inventor
Isao Yamatsu
Masanori Mizuno
Shuhei Miyazawa
Hiroyuki Yoshimura
Hisashi Shibata
Shigeki Hibi
Kazuo Hirota
Takashi Yamanaka
Takashi Mori
Yorihisa Hoshino
Mitsuo Nagai
Kouichi Kikuchi
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of FI930462A0 publication Critical patent/FI930462A0/fi
Publication of FI930462A publication Critical patent/FI930462A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120260B publication Critical patent/FI120260B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdan naisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av far makologi skt aktiva aminobensoesyraderivat Tämä keksintö koskee menetelmää aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi, jotka johdannaiset ovat käyttökelpoisia lääkkeinä .
Sellaisten potilaiden osuus, joilla on identifioimattomia vaivoja, kuten vatsan täysinäisyyden tunnetta, sydämen polttoa, pahoinvointia ja oksentelua niiden joukossa, joilla on maha-suolisairauksia, on viime aikoina kasvanut jatkuvasti, ja on nyt 60% tai enemmän.
Useimmat näistä identifioimattomista vaivoista aiheutuvat ruo-ansulatusalueen toiminnallisesta epänormaalisuudesta. On esimerkiksi tunnettua, että potilas, jolla on sydänalan identifi-oimattomia vaivoja, kuten krooninen gastriitti, on tilassa, jossa mahan tyhjeneminen on hidasta, kun taas potilas, jolla on alavatsan identifioimattomia vaivoja, kuten ärtyvän suolen syn- :*·.· drooma, johon liittyy pääasiallisina oireina epänormaali ulos-• · . taminen ja vatsakipu, on suoliston liikaliikuntatilassa.
• · · • · ·
On varmistettu, että stressi ja tuskaisuus ovat identifioimat- • · · • · tornien vaivojen aiheuttajia, ja tässä mielessä ei ole liiallis- • · · : *.· ta sanoa, että identifioimattomat vaivat ovat nykyajan sairauk-• · · : siä.
Dopamiiniantagonisteja, lihaksiin kohdistuvia aineita, jotka • · t säätelevät sileiden lihasten liikettä, sekä asetyylikoliinin • · *···* vapautumista nopeuttavia aineita käytetään nykyään parantamaan edelläolevia maha-suolialueen identif ioimattomia vaivoja. Dopa-miiniantagonistit aiheuttavat kuitenkin vahvoja haitallisia re- • · · y., aktioita, kuten parkinsonismia, niin että niitä on käytettävä • · · varovasti; lihaksiin kohdistuvat sileiden lihasten liikettä • · *···* säätelevät aineet aiheuttavat haitallisia reaktioita, kuten ei-toivotusti ummetusta; ja asetyylikoliinin vapautumista kiihdyt- 2 tävät aineet eivät tehokkaasti toimi oksentamista estävinä tai mieltä rauhoittavina aineina, jolloin ne ovat epätyydyttäviä.
Näissä olosuhteissa ovat tämän keksinnön tekijät tehneet tutkimuksia tarkoituksenaan kehittää lääke, joka on tehokas hoidettaessa kaikenlaisia potilaita, joilla on maha-suolialueella identifioimattomia vaivoja tai mahasuolialueen määrittelemättömiä vaivoja, ja joka ei aiheuta mitään potenttia haitallista reaktiota ja jolla on vähentävä vaikutus tuskaisuuteen, jonka lähes aina on todettu olevan eräs taustatekijöistä tällaisilla potilailla.
Näiden tutkimusten tuloksena on tehty johtopäätös, että yllä esitetyt vaatimukset voidaan täyttää lääkkeen avulla, jolla on sekä antagonismi serotoniinille (lyhennetty tässä jäljessä "5HT3") että asetyylikoliinin (lyhennetty tässä jäljessä "ACh") vapautumista kiihdyttävä vaikutus. Sen vuoksi tehtiin lisätutkimuksia yhdisteen löytämiseksi, jolla olisi sekä nämä vaikutukset että hyvässä tasapainossa oleva vaikutussuhde, jolloin havaittiin, että tarkoitus voidaan saavuttaa käyttämällä amino-bentsoehappojohdannaista, jota esittää seuraava yleinen kaava . . (I) tai sen farmakologisesti sopiva suolaa. Tämä keksintö on • · · • ” tehty tämän löydöksen pohjalta.
• · · • · · • · · ··· Vaikka lääkkeinä käyttökelpoisia aminobentsoehappojohdannaisia ···· ;***. on kuvattu GB-A-patenttijulkaisuissa nrot 1593146/1981 (BEECHAM GROUP LTD., julkaistu heinäkuun 15. 1981), 2125398/1984 (DO- • · !·:·. NATSCH P., SANDOZ AG; SANDOZ - PATENT-GMBH; ja SANDOZ SA, jul-
’ * kaistu maaliskuun 7. 1984) ja 2205095/1988 (BRISTOL-MYERS SQIBB
... CO. and BRISTOL-MYERS CO., julkaistu marraskuun 30, 1988), US-• · · ;[/ patenteissa nrot 4797406/1985 (SANDOZ-PATENT-GMBH; ja SANDOZ SA, julkaistu huhtikuun 24. 1985) ja 5001133/1991 (SANDOZ AG, • ·;· julkaistu maaliskuun 19. 1991), eurooppalaisessa A-patenttijul-···· .*·*. kaisussa, nrot 189002/1986 (SANDOZ AG, julkaistu heinäkuun 30.
.·* 1986), 220011/1987 (BEECHAM GROUP PLC., julkaistu huhtikuun 29.
• · · 1987) ja 302699/1989 (FORDONAL SA ja WALTON SA, julkaistu hel-’···* mikuun 8. 1989) sekä GB-patenttijulkaisussa-B, nro 2169292/1988 (SANDOZ LTD., julkaistu syyskuun 21. 1988), joista tämän keksinnön yhdisteet eroavat kemialliselta rakenteeltaan.
3
Julkaisusta ΕΡ-Α-0 302 699 tunnetaan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava R2 R1^^-CONH-R3 \f , 4 jossa R1 on vety, Ci-6-alkyyliryhinä tai as e tyy li ryhmä; R2 on halogeeni; R3 on ryhmä, jolla on kaava ^ tai O1 CH,
Is* • · · Λ • · · • · • · · ···* jossa, R5 on vety, fenyyli tai ei-aromaattinen syklinen eette-• · · ···· riryhmä ja n on 2 tai 3; ··· • · • « ·· · ·*·*. R4 on C3-6-sykloalkyyli-, sykloheksenyyli-, Ci-6 -alkoksi-, trif-• · luorimetyyli-, tetrahydrofuryyli-, 1,3-dioksolanyyli tai fenok- • · · siryhmä; • · · ·.· · m on 0, 1, 2, 3 tai 4 edellyttäen, että kun m on 0, R4 on aino-• ♦ · astaan C3-6-sykloalkyyli- tai tetrahydrofuryyliryhmä. Tällaisten )j. yhdisteiden esitetään olevan käyttökelpoisia antiemeettisinä ‘V/. aineina.
• · • · ··· « Tämä keksintö koskee menetelmää farmakologisesti aktiivisen .···. aminobentsoehappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on seuraa- • · va yleinen kaava (I), (1-2) tai (1-3), tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi: 4 _/7\ COX-( I N-CH, 1 vv Ä-R‘ (I) Λτ 1 vVNc", ^Wa-r1
/V
jr(DC
/^YA-Rl /r^ (i'3> R2 joissa • · • · · • ·· i .1 R on alkenyyliryhmä tai alkynyyliryhmä; • · · • · · • · · #>2ϊ1 R2 on amino-, karboks i amino - , alkyyliamino- tai asyyliaminoryh- :3: mä, jossa asyyliryhmä on formyyli, asetyyli, propionyyli, buty- • · · ryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, bentsoyyli, toluo- • · yyli, naftoyyli, furoyyli, nikotinoyyli tai isonikotinoyyli; • · · R3 on halogeeniatomi; • · · • · · • · · .3. R4 on Ci-8-alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä; ·;1 x on -0- tai -NH-; ja • ·· · ··· • m • · A on -0- tai -S-.
• · · • · · • · 1 · · • · 2 • · 3
• M
5
Spesifisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisesta aminobent-soehappojohdannaisesta ovat: (1) yhdisteet, joita esittävät yleiset kaavat (I), (1-2) ja (1-3), sillä edellytyksellä, että R1 on alkynyyliryhmä; (2) yhdisteet, joita esittävät yleiskaavat (I), (1-2) ja (1-3), sillä edellytyksellä, että R2 on aminoryhmä; (3) yhdisteet, joita esittää yleiskaava (I); (4) yhdisteet, joita esittää seuraava yleinen kaava (II): COX—^ j^\-CH3 ^ \ ii R2 • · • * · • ·· • · • jossa • · » • · · ··· 1 ···· R a on alkynyyliryhmä; • · · • · • · M» ·*·*. R2 on amino-, asyyliamino-, karboksiamino- tai alkyyliaminoryh- • · mä; • · · R3 on halogeeniatomi; ja «·· • · · • · · X on -O- tai -NH-; • · · (5) yhdisteet, joita esittävät yleiskaavat (1-2) ja (1-3); ja • · · • · • · *1* (6) yhdiste, jota esittää seuraava kaava (1-3-1): • · · • · · * · · M· • · • · ··· 6 o .φΥ'' νη2
Spesifisiä esimerkkejä aminobentsoehappojohdannaisen farmakologisesti sopivasta suolasta ovat: (1) niiden yhdisteiden (1)-(6) farmakologisesti sopivat suolat, jotka yhdisteet kuvattiin edellä spesifisinä esimerkkeinä tämän keksinnön mukaisesta aminobentsoehappojohdannaisesta, ja (2) yhdiste, jota esittää seuraava kaava (1-2-1): -
Cl I
: 1 2.: nh, • · · • · · ···
Kaavojen (I), (1-2) ja (1-3) mukaiset yhdisteet voidaan keksin- :3; nön mukaisesti valmistaa siten, että • · · ·· · • · · • · *..1 a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi yhdiste, joi- • · t ** 1 la on kaava
... CO,H
• · · I ^
• · · I
··· yir (a>
R3 I
**:1· J,2
R
· · • · 2 • · 3 7 jossa R1, R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH3 I CH3
A iQ
v v nh2 tai oh b) kaavan (1-2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R4-Hal jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, tai c) kaavan (1-3) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan, • · • · · ’···1 ja haluttaessa ··· ···· :2 3 4: i) rasemaatin muodossa oleva kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mu- ··« ·1.1. kainen yhdiste erotetaan optisesti aktiiviseksi isomeeriksi • · ja/tai • · · ii) kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mukainen yhdiste muutetaan far- ·«« · makologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
♦ · · • · • « ·«· • Tämän keksxnnön mukaiset yhdisteet ovat ehkäiseviä ja terapeut- ··· tisia aineita sairauksiin, joissa serotoniiniantagonismi tai ·»« asetyylikoliinin vapautumista nopeuttava vaikutus on vaikutta-va.
• · · 2 3 • « 4
Edelleen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet toimivat aineena, joka lisää maha-suolialueen toimintaa, esim. mahan tyhjenemis-toimintaa, oksennuksen vastalääkkeenä, rauhoittavana aineena, ehkäisevänä ja terapeuttisena aineena ärtyneen suolen oireyhty mään, seniilidementiaan, Alzheimerin tautiin tai riippuvuuteen.
8 Tämän keksinnön sovellettavuus tulee ilmeiseksi jäljessä seu-raavasta yksityiskohtaisesta kuvauksesta. Tulee kuitenkin ymmärtää, että yksityiskohtainen kuvaus ja spesifiset esimerkit, samalla kun esittävät keksinnön edullisia toteutusmuotoja, on esitetty ainoastaan valaisutarkoituksessa.
Alempi alkyyliryhmä on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli-ryhmä, jossa on 1-8 hiiliatomia ja esimerkkejä siitä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek.butyyli-, tert.butyyli-, pentyyli- (amyyli-), isopentyy-li-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyylibutyyli-, 1,2-dimetyylipropyyli-, heksyyli-, isoheksyyli-, 1-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 1,1-dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-2,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 1-etyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, 1,1,2-trimetyylipropyyli-, 1,2,2-tri-metyylipropyyli-, 1-etyyli-l-metyylipropyyli-, l-etyyli-2-me- . . tyylipropyyli-, heptyyli- ja oktyyliryhmät.
• · · • · • 1 :.·.Σ R :n suhteen määritelty alkenyyliryhmä on edellämääritellystä alkyyliryhmästä johdettu ryhmä, jossa yksi tai useampi yksin-kertainen hiili-hiili-sidos on korvattu hiili-hiili-kaksoissi- ··· doksella, vaikka kaksoissidokset voivatkin olla mielivaltaisis- • · • · sa kohdissa.
• · · R1:n suhteen määritelty alkynyyliryhmä on edellämääritellystä • o · V: alkyyliryhmästä johdettu ryhmä, jossa yksi tai useampi yksin- • · · ϊ : kertainen hiili-hiili-sidos on korvattu kolmoissidoksella, • · · I:. vaikka kolmoissidokset voivatkin olla mielivaltaisissa kohdis- "I! sa. Esimerkkejä aikynyyliryhmistä ovat seuraavat, vaikka tämän • · keksinnön mukaiset ai kynyyli ryhmät eivät rajoitu näihin: • · · • · · • · · 1 · · • · • · • · · 9 -CH-CHj-C^CH -CH"C = CH . -CH-CsC-CH, .
I II
CH, CaHs CH, -CH-CsCH . -CHaCHaCsC-CH, . -CH,CsC-CH, .
CH a -CHaCHaCsCH . -CHaCsCH . -CH-CsC-CH, .
CaHs -CH“C= C-CjHs . -CH-CHaC.sC-CaHs . -CH-CsC-C5H5 .
I I I
CH a CH, CjKs
- C - C = CH -CH-CsCH
/\ · I
CHa CH, I .Oil, CH' XCHa
Erityisen edullisia esimerkkejä niistä ovat seuraavien kaavojen esittämät ryhmät:
. . - CH-C= C~CHi . — CH-C~CH -CH-CH:C = CH
• *·· 1 l I
CH, CaH» CH, • · « • · · • · · ··♦· . o .···. Asyyliammoryhmä R voi olla joko monosubstituoxtu [-NH- • · (asyyliryhmä) ] tai disubstituoitu [-N-(asyy li ryhmä X) • · i • · · • · · * (asyyliryhmä Y), jossa asyyliryhmät X ja Y voivat olla toistensa kanssa samoja • · · *·’ tai erilaisia], edellisen ollessa edullisempi.
• ·· • · • · ··« *. Karboksiaminoryhmä, joka on määritelty ryhmän R2 suhteen, on ··· ···· ryhmä, jota esittää kaava: -NH-COOH.
• · • · ···
Alkyyliryhmä, 3oka muodostaa alkyyliaminoryhmää, joka on määri- • · · l..' telty ryhmän R2 suhteen, on edellämääritelty alempi alkyyliryh- • · mä. Alkyyliaminoryhmä voi olla joko monosubstituoitu 10 [-NH-(aikyyliryhmä)] tai disubstituoitu [-N-(alkyyliryhmä X) (alkyyliryhmä Y), jossa alkyyliryhmät X ja Y voivat olla toistensa kanssa samoja tai erilaisia], ja edellinen on edullisempi.
Ryhmän R3 suhteen määritelty halogeeniatomi käsittää fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit, joiden joukossa kloori on edullinen.
Ryhmän R4 suhteen määritelty Ci-8-alkyyliryhmä on edellä määritelty alempi alkyyliryhmä.
Alkyyliryhmä, joka on muodostamassa aralkyyliryhmää, joka määriteltiin R4:n suhteen, on edellä määritelty alempi alkyyliryhmä. Aralkyyliryhmä, joka määriteltiin R4:n suhteen, on sellainen, jossa aralkyyliryhmää muodostavan alemman alkyyliryhmän vetyatomi on substituoitu aryyliryhmällä.
Tämän keksinnön mukaisia farmakologisesti sopivia suoloja ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromi- di, sulfaatti ja fosfaatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentsee- : nisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohapposuolat, ku- ··· •j. ten argininaatti, aspartaatti ja glutamaatti.
·«·« ··· • · *···* Edelleen tämän keksinnön aminobentsoehappojohdannainen voi muo-• · · ’ .· dostaa metallisuolan, kuten natrium-, kalium-, kalsium- tai ··· V · magnesiumsuolan, tai voi olla hydraattina. Tämän keksinnön farmakologisesti sopiva suola käsittää nämä metallisuolat ja hyd-raatit.
··· • · • · *!* Vaikka tämän keksinnön yhdiste voi esiintyä geometrisinä iso- ,.*·* meereinä tai optisina isomeereinä, on tarpeetonta sanoa, että ϊ : tämä keksintö käsittää kaikki isomeerit.
··· • ·· • · · *.* * Seuraavassa kuvataan tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdis- ··· ·...· teryhmiä. Kaikkein edullisin ryhmä yhdisteitä ovat ne, joita esittää seuraava yleinen kaava (II):
II
11 cox —^ ^\/N CH) ry R2 jossa R^g on alkynyyliryhmä; ja X, R2 ja R3 ovat kukin edellä määriteltyjä.
X on erityisen edullisesti -NH-. R2 on erityisen edullisesti amino- tai asyyliaminoryhmä. R3 on erityisen edullisesti kloo-riatomi.
Erityisen edullisia esimerkkejä alkynyyliryhmästä R1a:ksi ovat seuraavat: -CH-C^C-CHa . -CII-CsCH . -CH-CH.C=CH I I | CHj C»Hi CHa ϊφ\: Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on serotoniiniantagonis- : mi sekä asetyylikoliinin vapautumista kiihdyttävä vaikutus. Se- ··· rotoniiniantagonismi tarkoitttaa 5-HT3-antagonismia.
• · ·· ··· • ·
Erityisen edullinen tämän keksinnön yhdiste on (-)-endo-4-ami- ·· · : .* no-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-• · · V : pentyn-2-yyli)oksijbentsamidihydrokloridi.
.·«·. Erityisen edullisia menetelmässä a) käytettyjä yleiskaavan (a) « · · yhdisteitä ovat seuraavat yhdisteet ja niiden farmakologisesti • · *1* sopivat suolat: ··· • ·· · .···. 4-amino-5-kloori-2-{ (3-pentyn-2-yyli) oksi}bentsoehappo, • · *·* 4-amino-5-kloori-2-{(l-pentyn-4-yyli) oksijbentsoehappo, ··· V ’ 4-amino-5-kloori-2-{(l-pentyn-3-yyli)oksi}bentsoehappo, ··· 4-amino-5-kloori-2- {(3-butyn-2-yyli) oksi}bentsoehappo, 4-amino-5-kloori-2-{(2-heksyn-4-yy1i)oks i}bentsoehappo, ja 12 4-amino-5-kloori-2-{(l-heksyn-3-yyli)oksijbentsoehappo.
Vaikka yleiskaavan (a) esittämä yhdiste voi esiintyä geometrisinä isomeereinä tai optisina isomeereinä, on tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö käsittää kaikki isomeerit. Kun yleiskaavojen (I), (1-2) tai (1-3) esittämä lopullinen tuote on op tisesti aktiivinen aine, voidaan käyttää lähtöaineena optisesti aktiivista ainetta, jota esittää yleinen kaava (a), tai vaihtoehtoisesti voidaan käyttää yleiskaavan (a) esittämää raseemista muunnosta lähtöaineena, ja suorittaa optinen erotus synteesin missä tahansa vaiheessa.
Seuraavassa kuvataan edullisia menetelmiä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Valmistusmenetelmä 1
Yleiskaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on aminoryhmä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: (Vaihe 1)
COjQ
A-H
*::: NHAc mi) • ♦ ♦ · ··♦ ♦· · R1 -Z (V) tai r'-oh (vi) • M • · · • · ·
;···; CO a Q
.5 fVA-8, NHAc ·.· · (IV) ··· • · • · ··· , 13· noissa R , R ]a A ovat kukin kuten edellä määriteltiin; Q on alempi alkyyli-, halogeenisubstituoitu alempi alkyyli-, aryy- 13 lialkyyli-, aryylialkenyyli-, tai aryyliryhmä; Z on halogeeni-atomi; ja Ac merkitsee asetyyliryhmää.
Tässä vaiheessa yleiskaavan (IV) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla yleiskaavan (III) mukaisen yhdisteen reagoida yleiskaavan (V) tai (VI) mukaisen yhdisteen kanssa.
Edullinen esimerkki liuottimesta on N,N-dimetyyliformamidi ja dimetyylisulfoksidi, kun yhditeen (III) annetaan reagoida yhdisteen (V) kanssa.
On edullista, että reaktiolämpötila on 0-100°C ja reaktioaika on 30 minuutista 3 tuntiin.
yhdisteen (III) reaktio yhdisteen (VI) kanssa suoritetaan antamalla trifenyylifosfiinin reagoida atsodikarboksylaatin kanssa joko liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä, tai ilman mitään liuotinta inerttikaasuilmakehässä edullisesti lämpötilassa -80-0°C, lisäämällä yhdisteen (VI) tetrahydrofuraanissa oleva liuos ja yhdisteen (III) tetrahydrofuraanissa oleva liuos saatuun reaktioseokseen peräkkäin, ja antamalla saadun seoksen reagoida 30 minuutista useisiin tunteihin samal-la, kun lämpötilan annetaan muuttua huoneenlämpöiseksi, ja näin • · . saadaan yhdiste (IV) .
··· «·· ·«»· • ·· • · • · ··· ·· · • ♦ · • · • · • · · • · · ♦ ♦ · ··· ♦ · · ♦ · · ·«· ♦ · • · ··· • ·· · ·♦· • · ♦ · «»· ··· • · · • · · ··· • · • · *·· (Vaihe 2) 14
COiQ
Jjr NHAc (IV) rikkihappo ''
COaQ
NH, (VII) joissa R1, R3, A, Q ja Ac ovat kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa yhdiste (IV), joka valmistettiin vaiheessa 1, • · ·.*·· deasetyloidaan. On edullista, että rikkihappoa käytetään joko :#j#: ekvivalenttinen määrä tai ylimäärä.
• · · ΊΙΙ Reaktiossa käytettävä liuotin on erityisen edullisesti alkoho- • · ,;*· liliuotin, kuten metanoli tai etanoli.
I · · • · • ·
Reaktiolämpötila on edullisesti 0-50°C.
t ... (Vaihe 3) • · · • · ·
····; COiQ
JkpA-R1
O ."V
:T: NH, (VII) ··· • · • · • · · 15
vahva emäs kuten KOH tai NaOH
co2H
\Yk'r NHi (VIII) joissa R1, R3, A ja Q ovat kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa vaiheessa 2 valmistettu yhdiste (VII) hydrolysoidaan .
Hydrolyysi suoritetaan siten, että läsnä on 2 tai useampi ekvivalentti vahvaa emästä, kuten natriumhydroksidia tai kalium-hydroksidia alkoholiliuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa, huoneenlämmöstä 100°C:een useiden tuntien ajan, jolloin saadaan yhdiste (Vili).
• · • · · • ·· • · t · · • · · ··· ··· ···· ··· • · • · ·· · ·· · • · · • · • · ··· • · · • · · ··· • · · • · · • · · • · • · • · · ··· ···· ··· • · • · • · · ··· • · · • · · 1 • · • · • · · (Vaihe 4) 16 co2h ,.ψΜ' NHz (VIII) (IX) (X) CH, CHi ώ „ ώ
NH. OH
(K™ ...t NH* (i)' • · · • · · • · · ·’ joissa R1, R3, A ja X ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
• · · • · · Tässä vaiheessa valmistetaan yhdiste (I)' kondensoimalla vai- heessa 3 valmistettu yhdiste (VIII) 3-aminotropaanin (IX) tai .···. tropiinin (X) kanssa.
• · • ·· ··· Kondensaatio suoritetaan sopivan dehydraavan aineen läsnäolles-···· .1. sa, esimerkiksi karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-• · · ,lt imidin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti se voidaan suorittaa • · · *·] * muuttamalla yhdiste (Vili) reaktiiviseksi johdannaisekseen, ku-• · *·..* ten happoanhydridikseen, tavanomaiseksi sekahappoanhydridiksi (happoanhydridi, joka sisältää yhdisteestä (Vili) muodostuneen osan ja toisen karbonihappo-osan), happoatsidikseen, aktiivi 17 seksi esterikseen N-hydroksibentsotriatsoli-N-hydroksisukkiini-imidillä (N-hydroksibentsotriatsolista ja N-hydroksisukkiini-imidistä muodostunut seos) tai vastaavalla, tai happokloridik-seen, ja antamalla reaktiivisen johdannaisen reagoida yhdisteiden (IX) tai (X) kanssa.
Nämä reaktiot voidaan suorittaa joko ilman mitään liuotinta tai reaktiolle inertin liuottimen läsnäollessa, esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin, tetrahydrofuraanin, kloroformin, hiili-tetrakloridin, N,N-dimetyyliformamidin tai pyridiinin läsnäollessa .
Kun reaktiot suoritetaan liuottimessa, saadaan parempia tuloksia käyttämällä samanaikaisesti epäorgaanista emästä, kuten natrium-vetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai natriumhydroksidia, tai orgaanista emästä, kuten tri-etyyliamiinia tai pyridiiniä.
Valmistusmenetelmä 2
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on aminoryhmä, voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: • · • · · (Vaihe 1) • · · • · t • · · co,h 9 /V" : V B’ • ·*· · NHAc (XI) • · · • · · • · ·
R'-Z
• · · ...
··· V
•••i ·· (V) • · · CQjR1 !:··! A-1 NHAc (XII) 18 joissa R1, R3, A, Z ja Ac ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa yleisen kaavan (XII) esittämä yhdiste valmistetaan antamalla yleisen kaavan (XI) mukaisen yhdisteen reagoida yhdisteen kanssa, jota esittää yleinen kaava (V), emäksen läsnäollessa useiden tuntien ajan.
Emäs on edullisesti kaliumkarbonaatti tai natriumkarbonaatti, vaikka mikä tahansa emäs on käyttökelpoinen tässä vaiheessa.
Mitä tahansa liuotinta voidaan käyttää sillä edellytyksellä, että liuotin on inertti reaktiolle.
Reaktion lämpötila on edullisesti noin 0-100°C.
(Vaihe 2) COaR* NHAc (XII) • · • · · • · · • · • w • · · ▼ • · · • · · ...T Co»!?1 :··? fV'*' v: NHs (xiii) joissa R1, R3, A ja Ac ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
• · · • · » *...· Tässä vaiheessa yhdiste (XII), joka valmistettiin vaiheessa 1, ··. deasyloidaan yhdisteeksi, jota esittää yleinen kaava (XIII).
• · · · • · · • · *·;·* Deasylointi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esim. kä- sittelemällä yhdistettä (XII) seoksessa, joka sisältää rikki- :***· happoa ekvivalenttisen määrän tai ylimäärän sekä liuotinta, ku-• · · ten metanolia tai etanolia, useiden tuntien ajan.
19
Reaktion lämpötila on edullisesti noin 0-50°C tässä tapauksessa .
(Vaihe 3) οο,κ1 NHj (xiii) \r
C0,H
ΛρΗ' NHi (VIII) joissa R1, R3 ja A ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
• · • · φ • · · • · . Tässä vaiheessa yhdiste (XIII), joka valmistettiin vaiheessa 2, • · · hydrolysoidaan.
»IM • · · ·...1 Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, esimerkik-• · · • 1#l si käsittelemällä yhdistettä (XIII) alkoholiliuottimessa, kuten : : : metanolissa tai etanolissa, kahden tai useamman ekvivalentin kanssa vahvaa emästä, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhyd-roksidia, lämpötilassa alueella huoneenlämmöstä 100°C:een usei- .···. den tuntien ajan.
• · • · m • · · ···· • · · • · • · • · · ··· • · · • · · · · • · • · • · · (Vaihe 4) 20
C01H
,-φ"2· (VIII) CHj ru N d» T (X)
NH> OK
1 ' ,.ψ“" NH, (i) ' • · • · · • · · .1 joissa R1, R3, A ja X ovat kukin kuten edellä määriteltiin. Täs-• · · • · · sä vaiheessa valmistetaan kohdeyhdiste (I)' samalla tavalla • · · ***j kuin vaiheessa 4 valmistusprosessissa 1.
• · • · • · · :3: Valmistusprosessi 3 • · 1 1 nnr" • · ·
• I I
* Yhdiste, jota esittää yleiskaava (I), jossa R2 on ryhmä, joka on valittu niistä, jotka edellä määriteltiin R2:lle, paitsi ··· • · · *·1 1 aminoryhmä, voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: • · · • · • · • · · • · · ···· • i» • · • · • · · • · · • · · • · · · 1 • 1 2 • · 3 • · · (Vaihe 1) 21
CO,Q
Λή1 (VM) NH,
V
COiQ
Ä-Hl i.jy <jiv> R1· joissa R1, R3, A ja Q ovat kukin kuten edellä on määritelty; ja R2a on ryhmä, joka on valittu niistä, jotka määriteltiin edellä ryhmälle R2, paitsi aminoryhmä.
Tässä vaiheessa yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste asyloidaan tai alkyloidaan tavallisella tavalla yhdisteeksi, jota esittää yleinen kaava (XIV).
• · • · · • · · * Esimerkkejä menetelmistä yhdisteen (VII) asyloimiseksi ovat me-• · · ’···* netelmä, jossa annetaan yhdisteen (VII) reagoida sopivan asy- • * · loivan aineen, kuten happokloridin tai happoanhydridin kanssa; »«· *...· menetelmä, jossa asylointi suoritetaan sopivan dehydraavan ai-·· · • ' m· neen, esim. karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin : läsnäollessa; ja menetelmä, jossa valmistetaan halutun asyyli- ryhmän luovuttavan karboksyylihapon reaktiivinen johdannainen, toisin sanoen, yhdisteen (VII) reaktiivinen johdannainen, esi- .···. merkiksi sen happoatsidi, tavanomainen sekahappoanhydridi (hap- • · ’** poanhydridi, joka sisältää osan yhdisteestä (VII) ja toisen karbonihappo-osan) tai sen aktiivinen esteri N-hydroksibentso- »·· triatsoli-N-hydroksisukkiini-imidillä tai vastaavalla, ja kä-sittelemällä reaktiivista johdannaista.
• · · 1 • · *·..* Esimerkkejä menetelmästä yhdisteen (VII) alkyloimiseksi ovat menetelmä, jossa yhdiste (VII) alkyloidaan sopivalla alkyloi-valla aineella, kuten alkyylihalogenidilla tai alkyylisulfonaa- 22 tiliä; menetelmä, jossa pelkistetään yhdisteen (VII) asyyliami-no-johdannainen, joka on valmistettu edelläolevalla menetelmällä, pelkistimen, kuten diboraanin, avulla; ja menetelmä, jossa yhdiste (VII) kondensoidaan sopivan aldehydin kanssa, jolloin muodostuu imiini (yhdiste, jossa on kaavan -N=CH-R esittämä ryhmä), ja pelkistämällä imiini sopivalla pelkistimellä, kuten natriumboorihydridi1lä.
Asylointi tai alkylointi voidaan suorittaa joko ilman mitään liuotinta tai sellaisen liuottimen läsnäollessa, joka on reaktiolle inertti, ja esimerkkejä liuottimesta ovat bentseeni, to-lueeni, ksyleeni, tetrahydrofuraani, kloroformi, hiilitetraklo-ridi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja pyridiini.
Joissakin tapauksissa voidaan saada parempia tuloksia suorittamalla asylointi tai alkylointi epäorgaanisen emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin tai natriumhydroksidin, tai orgaanisen emäksen, kuten trietyy-liamiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Edelleen, kun yhdisteen (VII) alkylointi suoritetaan kondensoi-malla se aldehydin kanssa, voidaan saada parempia tuloksia suo- • · *.**: rittamalla reaktio ammoniumasetaatin tai vastaavan läsnäolles- • ‘ : sa.
• · · • · · ‘111' (Vaihe 2)
COsQ
vXj <xm ··· • · · n J · • · · n « • · · • · • · • · · • · · ···· • · • · ·
:T: CO,H
A-H1 <xv> 23 joissa R1, R3, A, Q ja R2a ovat kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa yhdiste (XIV), joka valmistettiin vaiheessa 1, hydrolysoidaan.
Hydrolyysi suoritetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä yhdistettä (XIV) sopivassa liuottimessa, kuten me-tanoli tai etanoli, kahden tai useamman ekvivalentin kanssa emästä, kuten natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, useiden tuntien ajan yhdisteen (XV) muodostamiseksi.
Reaktion lämpötila on edullisesti alueella huoneenlämmöstä noin lämpötilaan 100°C.
(Vaihe 3)
COi H
A-»' ϋ·'ψ (KV) R1 ‘ CU, OH, N <X> 9 tai Ö
NH, OH
·· · Ψ ···· • · · cgx-hJJ^Vch, ·* Jn-a-R‘ (O' «·· ' : : ; i>j* ··· • ·
• I
*. jossa R1, R3, A, X ja R2a ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
• · · ···· Tässä vaiheessa valmistetaan kohdeyhdiste (1)" kondensoimalla • · · y..' vaiheessa 2 valmistettu yhdiste (XV) 3-aminotropaanin (IX) tai • · · tropiinin (X) kanssa.
♦ · • · • · ·
Kondensaatio suoritetaan sopivan dehydraavan aineen, esimerkiksi karbodi-imidin, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin, läsnä 24 ollessa. Vaihtoehtoisesti se voidaan suorittaa muuttamalla yhdiste (XV) reaktiiviseksi johdannaisekseen, kuten happoanhydri-dikseen, tavanomaiseksi sekahappoanhydridiksi (happoanhydridi, joka sisältää yhdisteestä (XV) muodostuneen osan ja toisen kar-bonihappo-osan), happoatsidikseen, aktiiviseksi esterikseen N-hydroksibentsotriatsoli-N-hydroksisukkiini-imidillä tai vastaavalla, tai happokloridikseen, ja kondensoimalla reaktiivinen johdannainen yhdisteiden (IX) tai (X) kanssa.
Reaktiot voidaan suorittaa joko ilman mitään liuotinta tai liuottimen kanssa, joka on reaktioille inertti, ja esimerkkejä liu-ottimesta ovat bentseeni, tolueeni, ksyleeni, tetrahydrofu-raani, kloroformi, hiilitetrakloridi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja pyridiini.
Kun reaktiot suoritetaan liuottimessa, voidaan parempia tuloksia saada käyttämällä samanaikaisesti epäorgaanista emästä, kuten natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia tai natriumhydroksidia, tai orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä.
Valmistusmenetelmä 4 • · • · · • · · • · p . .·. Yhdiste, jota esittää yleiskaava (I) ja josa R on ryhmä, joka • · · on valittu niiden joukosta, jotka R2:lle määriteltiin, paitsi 'III aminoryhmä, voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: • · • · ··· ·· · • · · • · • · • · · • · · • · · ··· • ♦ · • · · ··· • · • · ··♦ ··· ···· ·· · • · • · ♦ ··· • · · • ♦ · «·· • · • · «·· (Vaihe 1) 25 COjR’ R-P'*’'' U,m NH, CO * R1 i^SrA'R’ w,) R5· joissa R1, R3, A ja R2a ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa yhdiste (XIII) asyloidaan tai alkyloidaan yhdisteeksi (XVI) samalla tavalla kuin valmistusmenetelmän 3 vaiheessa 1.
(Vaihe 2) • · • · · ’· / CO*R *
«VO
: R’4 ·· · • · · • · • · ··· • · · • · ·
V
··· • · · • · ·
<···> COjH
r^V*‘R'
»-V (XW
• · oi · ··· n ··· • · · • · · ϊ.,.ί joissa R1, R2a, R3 ja A ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
26 Tässä vaiheessa yhdiste (XVI), joka valmistettiin vaiheessa 1, hydrolysoidaan yhdisteeksi (XV) samalla tavalla kuin valmistusmenetelmän 3 vaiheessa 2.
(Vaihe 3)
CO,H
jAr-A-R'
•Jy (TO
R1· n Clx) . £Π1 (X) φ tai0 NH, m, < 1 R" • · • · · • · · • · • ·1· joissa R1, R2a, R3, A ja X ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
• M
• · · Tässä vaiheessa kohdeyhdiste (1)" valmistetaan kondensoimalla • · yhdiste (XV), joka valmistettiin vaiheessa 2, 3-aminotropaanin ·· · : 1.· (IX) tai tropiinin (X) kanssa samalla tavalla kuin valmistus- • ·· V : menetelmän 3 vaiheessa 3.
... Valmistusmenetelmä 5 • · · ----- ' —I — • ♦ · ♦ ♦♦
Yleisen kaavan (I) esittämä yhdiste, jossa R2 on ryhmä, joka on valittu ryhmällä R määriteltyjen joukosta, paitsi aminoryhmä, ···· .···. voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: • · ··· ♦ ·· • · · • · · · · • · • · • · · (Vaihe 1) 27
CO,H
Λ-H' vX/ (vm) NH, » '
CO, H
Λ-η1 r\T m R·* joissa R1, R2a, R3 ja A ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa yhdiste (VIII) asyloidaan tai alkyloidaan yhdisteeksi (XV) tavallisella tavalla.
Esimerkkejä tavanomaisesta menetelmästä yhdisteen (VIII) asy-loimiseksi ovat menetelmä, jossa annetaan yhdisteen (Vili) rea-goida sopivan asyloivan aineen kanssa, kuten happokloridin tai • · . .*. happoanhydridin kanssa; menetelmä, jossa asylointi suoritetaan • · · sopivan dehydraavan aineen kanssa, esim. karbodi-imidin, kuten .···. disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa; ja menetelmä, jossa vai-• · .**! mistetaan halutun asyyliryhmän luovuttavan karboksyylihapon re-• · aktiivinen johdannainen, toisin sanoen, yhdisteen (VIII) reak- • · · ’·* * tiivinen johdannainen, esimerkiksi sen happoanhydridi, tavanomainen sekahappoanhydridi (happoanhydridi, joka sisältää yh- ··* V * disteestä (VIII) muodostuneen osan ja toisen karbonihappo-··· ϊ.,.ϊ osan) , tai sen aktiivinen esteri N-hydroksibentsotriatsoli-N-hydroksisukkiini-imidillä tai vastaavalla, ja käsittelemällä reaktiivista johdannaista.
• · M· j*·*· Esimerkkejä tavanomaisesta menetelmästä yhdisteen (VIII) alky- .·*·. loimiseksi ovat menetelmä, jossa yhdiste (VIII) alkyloidaan so-• · · pivalla alkyloivalla aineella, kuten alkyylihalogenidilla tai alkyylisulfonaatilla; menetelmä, jossa yhdiste (VIII) konden- 28 soidaan sopivan aldehydin kanssa, jolloin muodostuu imiini, ja pelkistämällä imiini sopivalla pelkistimellä, kuten natriumboo-rihydridillä; ja menetelmä, jossa yhdisteen (Vili) asyylijoh-dannainen, joka valmistettiin edellä kuvatulla asylointimene-telmällä, pelkistetään pelkistimen, kuten diboraanin avulla.
Edellä oleva alkylointi ja asylointi voidaan suorittaa joko ilman mitään liuotinta tai kullekin reaktiolle inertin liuottimen läsnäollessa, ja esimerkkejä liuottimesta ovat bentseeni, tolu-eeni, ksyleeni, tetrahydrofuraani, kloroformi, hiilitetraklori-di, N,N-dimetyyliformamidi ja pyridiini.
Edelleen, parempia tuloksia voidaan saada suorittamalla nämä reaktiot epäorgaanisen emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin tai natriumhydroksidin, tai orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Edelleen, kun yhdisteen (VIII) alkylointi suoritetaan pelkistämällä imiini, joka valmistettiin kondensoimalla yhdiste (VIII) sopivan aldehydin kanssa, voidaan parempia tuloksia saada suorittamalla kondensointi ammoniumasetaatin läsnäollessa.
• · • · « • ·· • · • · · • · · ··· ·· · ···· • · · • · • t ··· *· · • · · • · • · ··· • · · • · · • · · • · · • · · ··· • » • ♦ ··· ♦ • » · ···· ··* • · • ♦ ··· ··· • · · • · · ··· • · • · ··· (Vaihe 2) 29
CO,H
fAr-A-R' ,.-y <« R?‘ CH, pm.
Λ<U) Λ <x)
'M Cai Q
KH, OH
V
COXH^K-CH.
|^Kr-A~R' ( ] r
K’AJ
8*· joissa R1, R2a, R3, A ja X ovat kukin kuten edellä määriteltiin.
Tässä vaiheessa kohdeyhdiste (1)" valmistetaan kondensoimalla .·. j yhdiste (XV), joka valmistettiin vaiheessa 1, 3-aminotropaanin • ·· (IX) tai tropiinin (X) kanssa samalla tavalla kuin valmistus- • · · ’*1 menetelmän 3 tai 4 vaiheessa 3.
• · · ··*· ···
Kaikkia edellä kuvattuja valmistusmenetelmiä kuvaa seuraava re- :***: aktiokaavio, jossa "valm.menetelmä 1-1" esimerkiksi viittaa • · valmistusmenetelmän 1 vaiheeseen 1.
• · · • · · ··· • · • · ··« ··· ···· ··· • · « · ··· ♦ ·· • · · • * · ··♦ ♦ · • · 30
COiQ CO,H
r^V-A-H
.y απ) ,y ui> NKAc NKAc
I (Valm.men 1-1) I
1 |(Valm.men. 2-1) CD,Q CO, R1
XyA”R' /yl R' „>y m ,.y «ii! WHAc «HAc | (Valm.men. 1-2) j (Valm.raen. 2-2) CO,o CO,R1 rTh'v , vXJ wn ,y (xiu) (Valm.men ^^Valm.men Valm.men.T_ X \ X \ *-') * ^ C0,H ^ ^ CO,p Ϊ C0,R’
Jk-A-R' ΠΓΗ' X-A-R' :-...= .y u,v! #,AV(vim ,.y <m>
ί NH, T
(Valm.men. 5-11 R** ···· \ \ / fV 1 \ CD«H \ / ·...* (Valm.men. \ I \ / /u . / n\ ... „ -. \ X . D1 X (Valm.men. 4-2) : 3-2) N* XY'A_R Xl • · · _, il t ::: R’XX (xv) / t. ,y ··· \~~~ ϊ.ϊ ! (Valm.men. 3-3) (Valm.men. 1-4) • · · *···* (Valmlmen. 4-3) (Valm.men. 2-4) *:· (Valm.men. 5-2) v O -c.
··· v! X’*·*' „1 :1 > ... R3"^/- r 31
Seuraavassa kuvataan kokeellisia esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteiden vaikutusten kuvaamiseksi yksityiskohtaisesti.
Kokeellinen esimerkki 1
Antagonismi 2-metyyliserotoniinin indusoimaa suonen supistusta tai sykäystä vastaan Tämä koe suoritettiin Sanger et al.:n menetelmän mukaan [katso Eur. J. Pharmacol., 159, 113-124 (1989)]. Urospuolisen Hartley-marsun ei-päättyvä suoli suspendoitiin Krebs-Henseleitin liuokseen (37°C) kohdistamalla 0,5 g:n kuorma suolen päähän, ja liuoksen läpi kuljetettiin kaasuseos, joka sisälsi 95% happea ja 5% hiilidioksidia. Suonen supistuminen määritettiin isometri-sesti. Kun suonen oli annettu olla yksi tai useampi tunti stabiloitumista varten, lisättiin liuokseen koeyhdisteen liuos, ja 30 minuutin kuluttua lisättiin 2-metyyliserotoniinia ei-kumula-tiivisesti. pA2-arvo laskettiin koeyhdisteen aikaansaamasta oikealle tapahtuneesta siirtymästä 2-metyyliserotoniinin indusoiman supistuksen annos-vaste-käyrässä Rossum et al.:n menetelmän mukaan [katso Arch. Int. Pharmacodyn., 143, 299 (1963)]. BRL 24682 oli kontrollina käytetty yhdiste tässä kokeessa.
• · • ♦ · • · · • · • .1. Tulokset on annettu taulukossa 1.
• · · • · · • · ·
Taulukko 1 • · · • · • ·
Koeyhdiste (Esim. yhdiste) pA2
• · 1 ........ 1 1 ’ , I ..... — —..n - -I. I
2 8,68 • ^”----———~^—— 4 (-)-isomeeri__8,57_ 26 ( + )-isomeeri 8,72 • · · - .......— ......- - - .···. 28 ( + )-isomeeri 9,02 • · ...... ............- -- - —.... — .
16__8,46_ ···:* 20_ 9,05 ··· " — ......
21_ 9,33
• — ' 1 —"Il I . _ , -I
12__9,39 _ :***: 24 9,34 ♦ · · ——— — " — ' — 32 ( + )-isomeeri__8,92_ BRL 24682___7,80_ 32
Seuraavaan taulukkoon la on koottu joidenkin edustavien yhdisteiden farmakologiset tulokset.
Taulukko la
Yhdiste_ pA2 Suhteellinen aktiivisuus_
Yhdiste 16/EP-302699 7,81__1^0_
Yhdiste 23/EP-302699 7,98__1^5_
Yhdiste 16/Keksintö__8,46__4,5_
Yhdiste 2/Keksintö__8,68__7,4_
Yhdiste 4/Keksintö__8,57__5,8_
Yhdiste 26/Keksintö__8,72__8,1_
Vertailuyhdisteillä on kaavat: n\ CONH-( 1 N-CH3 /Ls^o-ch,- V·! EP-302699 “»2 Yhdiste 16 • · · • · · • · · · • · · • · •’..f CONH-( f N-CH3 : 1 vv ^^5;;.0CH2CH20Me • · · • · · • · · EP-302699 Yhdiste 23" • · · • · • · • · · • · · • · · • · · 1 · · • · • · » · · 33
Kokeellinen esimerkki 2
Vaikutus cisplatiinin aiheuttamaa beaglen oksentamista vastaan Käytettiin beagleja, jotka painoivat 7-12 kg. 3 mg/kg cispla-tiinia (Sigman tuote) (1 ml/kg fysiologista suolaliuosta) annettiin kullekin beaglelle sen etujalan suonen kautta. Tunti cisplatiinin antamisen jälkeen annettiin beagle-kontrolliryh-mälle fysiologista suolaliuosta (0,2 ml/kg), ja beagle-koeryh-mälle annettiin koeyhdisteen liuosta, kumpikin toisen etujalan suonen kautta. Havaittu oksentamistiheys 5 tunnin aikana cisplatiinin antamisesta rekisteröitiin ja koeyhdisteen inhiboin-tisuhde laskettiin seuraavasta kaavasta.
Tulokset on annettu taulukossa 2.
koeryhmän keskimäär. tiheys
Inhibointisuhde (%) = 1 - _ x 100 kontrolliryhmän keskimäär. tiheys
v. J
. . Taulukko 2 * · · • *·
Koeyhdiste Inhibiittorivaikutus cisplatiinin aiheutta- *:* (Esim. yhdiste) maa pahoinvointia vastaan (%) ···· -- ..... I I .... I I , . . - :***: 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg ··· ----- :*·*; 4 (-) isomeeri 37 78 • # "-·— 1 ^--1 1 16 100 32 ( + )-isomeeri__59__92__ ··· • · · • · * ··« • · ’···* Kokeellinen esimerkki 3 • 1 I «— .
• · » y.V. Mahantyhjentymistoimintaa lisäävä vaikutus • · ··· Tämä koke suoritettiin Decktor et al.:n menetelmän mukaan [kat- • · · .···. so Eur. J. Pharmacol., 147, 313-316 (1988)]. Urospuolisia • ·
Fisher-rottia (paino: 160-180 g) pidettiin ruoatta 18 tuntia ennen koeruoan, joka koostui metyyliselluloosasta, häränliemes- 34 tä, kaseiinista, sokerista ja maissitärkkelyksestä, antennista suun kautta kullekin rotalle. Tunti antamisen jälkeen vatsa leikattiin pois kultakin rotalta. Mahan tyhjenemissuhde laskettiin koeruoan painosta, joka oli jäljellä mahassa. Mahan tyh-jentymistoiminnan lisääntymissuhde määritettiin vertaamalla lääkityn rotan mahan tyhjenemissuhdetta kontrollirotan arvoon, jolle ei oltu annettu mitään koeyhdistettä. Kutakin koeyhdis-tettä (5 ml/kg) annettiin oraalisesti tuntia ennen koeruoan antamista. BRL 24682 oli kontrollina käytetty yhdiste tässä kokeessa.
Tulokset on annettu taulukossa 3.
Taulukko 3
Koeyhdiste (Esim. yhdiste) Mahan tyhjenemistoimintaa _nopeuttavat suhde (¾)_ 2__24,5_ 4 (-)-isomeeri__31,1_ 27 (-)-isomeeri__15,3_ 28 ( + )-isomeeri__20,5_ . . 16 18,9 • · · ..... ............... ........——— 1 - 19 13,2 • · * ———T- i. .. m, , , n- 20 26,3 • — ......
···*!* 22 17,2 • · · ' ...... ............ ........................ .........................—....
:···: 24 20,6 ·· · 11 M 1....................................... .......................
• · · : .· 30 raseeminen muunnos 16,2 ·.· · 32 ( + )-isomeeri__22,2_ 33 (-)-isomeeri__12,9_ BRL 24682__12,9_ • · · • · • · • · · • · · ·♦·: Kokeellinen esimerkki 4 • · · 1 • · • · • · ·
Vaikutus sähkökenttästimuloinnilla aiheutetun marsun suonen su- • · · pistuksen lisäämiseen • · • · • · · Tämä koe suoritettiin Sanger et al.:n menetelmän mukaan [ks.
Br. J. Pharmacol., 9JL, 77-87 (1987)]. Marsun ei-päättyvän suo- 35
Ien pitkittäinen lihas irrotettiin ja suspendoitiin pystysuoraan Krebs-Henseleit-liuokseen (37°C) Magnuksen putkessa käyttämällä 0,5 g:n kuormaa lihaksen päässä. Liuoksen läpi kuljetettiin kaasuseos, joka sisälsi 95% happea ja 5% hiilidioksidia. Lihaksen supistuminen määritettiin isometrisesti. Lihakseen kohdistettiin sähkökenttästimulaatio käyttämällä pla-tinaelektrodia kerran 10 sekunnissa aiheuttamaan lihaksen supistuminen. Supistuminen aiheutui asetyylikoliinin vapautumisesta. Kun lihas oli stabiloitunut, koeyhdisteen liuosta lisättiin kumulatiivisesti Magnuksen putkeen 10 minuutin välein. Koeyhdisteen vaikutus on esitetty prosentteina perustuen alkuperäiseen supistukseen. Kunkin koeyhdisteen minimikonsentraa-tio, jolla lisäys todettiin supistuksessa asetyylikoliinin vapautumisesta johtuen, on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4
Koeyhdiste (Esim. yh- Minimikonsentraatio, joka äidistä) heuttaa lisäyksen suonen su- __pistumisessa (μΜ)_ 16 __0,052_ : 36 0,16 • · · ^““““—————“———^— 17 >100 • · · _ ----- ------- — is >ioo • · · ' ' - 1 ......................·— ' .1.1 *::: 19 0,17 • · ........ ...... - *···’ 15 raseeminen muunnos 0,11 • · · .... -............... ....... ' • · · ; ·’ 27 ( + ) -isoomeeri 0,048 • · · -- ' ................................ .11 *·* * 28 (-) -isomeeri__0,13_ 2 raseeminen muunnos 0,05 • *· ^ - ; 4 ( + ) -isomeeeri 0,056 • · · •mmJ 26 (-) -isomeeeri__0,26_ 30 raseeminen muunnos__0,22_ .···. 32 ( + ) -isomeeeri 0,086 • · " ' *** 33 (-) -isomeeeri 0,47 * · · ' ' —1 ......
: 20 1,0 • · · ' 21__>100_ 22 __0,25_ 23 __>100_ 36 24__0,26_ BRL 24682__O, 086_
Edellä olevien farmakologisten tulosten perusteella voidaan ymmärtää, että tämän keksinnön yhdisteellä on 5-HT3-antagonismia ja ACh:n vapautumista kiihdyttävä vaikutus, ja että se on sen vuoksi vaikuttava lisäämään maha-suolialueen toimintaa, kuten mahan tyhjenemistoimintaa ja on käyttökelpoinen oksennuksen vastalääkkeenä.
Sen mukaisesti tämän keksinnön yhdiste toimii 5-HT3-antagonis-tina ja ACh:n vapautumista kiihdyttävänä aineena, ja on näin ollen käyttökelpoinen näihin vaikutuksiin perustuvana lääkkeenä .
Asetyylikoliinin vapautumista kiihdyttävä vaikutus perustuu tämän keksinnön yhdisteen 5-HT4-agonistiin.
Tämän keksinnön yhdiste on vaikuttava erilaisissa sairauksissa, ja spesifisiä esimerkkejä sairauksista ovat ärtyneen suolen syndrooma; takaisinvuoto-ruokatorventulehdus; mahasuolialueen oireet (kuten sydämen polte, anoreksia, pahoinvointi, oksente- • » : lu, vatsakipu ja vatsan venyminen) , jotka aiheutuvat kroonises- • · · ta gastriitista, mahanlaskeuma, mahanpoiston jälkeiset ongelmat • · · · .···. tai vastaavat; mahasuolialueen oireet ja mahasuolialueen toi-• · minnanvajaus, joita edustavat oireet, joita aiheuttavat syöpä- • · lääkkeen antaminen tai säteilyärsytys; tuskaisuus; migreeni; • · · • · · * muistamattomuussyndrooma; seniilidementia; Alzheimerin tauti; ja riippuvuus. Erityisesti tämän keksinnön yhdisteellä on erin- ··♦ • · · '·* * omainen tasapaino 5-HT3-antagonismin ja ACh:n vapautumista ··· ·...· kiihdyttävän vaikutuksen välillä, niin että se on äärettömän tehokas käytettäväksi mahasuolialueen oireissa sekä mahasuoli- ···· ,···. alueen vajaatoiminnassa.
• · • · · :*·*: Edelleen tämän keksinnön yhdiste on vähemmän myrkyllinen ja ;***. erittäin turvallinen ollen siis arvokas myös tässä suhteessa.
·« · 37
Kun yhdisteitä, jotka valmistettiin seuraavien esimerkkien 4 ja 43 mukaan, annettiin oraalisesti rotalle viikon ajan, ei ilmennyt mitään myrkyllisyyttä annoksella jopa 30 mg/kg.
Edelleen, kun ylläolevia kahta yhdistettä kumpaakin annettiin oraalisesti beaglelle, ei mitään myrkyllisyyttä ilmennyt annoksella jopa 1,5 mg/kg.
Tämän keksinnön yhdistettä annetaan terapeuttisena aineena ja ehkäisevänä aineena yllämainittuihin sairauksiin tabletin, jauheen, rakeiden, kapselin, siirapin tai inhalaation muodossa. Vaikka niiden annos huomattavasti vaihtelee riippuen oireen suuruudesta, iästä ja sairauden laadusta, aikuisen päiväannos on noin 0,01-1000 mg, edullisesti 0,1-500 mg, vielä edullisemmin 0,1-100 mg, joka voidaan antaa yhdessä tai useammassa erässä päivän aikana.
Kun tämän keksinnön yhdistettä annetaan injektiona, annos on yleensä 1-3000 ug/kg, edullisesti noin 3-1000 ug/kg. Tämän keksinnön mukaiset valmisteet valmistetaan käyttämällä tavanomaisia kantajia tavanomaisella tavalla.
.*. : Tarkemmin, kiinteä valmiste annettavaksi oraalisesti tämän kek- • ·· • · . .·. sinnön mukaisesti valmistetaan lisäämällä täyteaine ja tarpeen • · · mlm vaatiessa sideaine, hajotusaine, luistoaine, väriaine ja/tai ’lii makuaine vaikuttavaan ainesosaan ja muodostamalla saatu seos • · • · .*·* tabletiksi, päällystetabletiksi, rakeiksi, jauheeksi tai kapse-• · · • ·* liksi tavanomaisilla tavoilla.
• · · • · · • · ·
Esimerkkejä täyteaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sak- karoosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksi- .···. di; esimerkkejä sideaineista ovat polyvinyylialkoholi, polyvi-• · ’** nyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, t ...i’ tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, • · · hydroksipropyylimetyyliselluloosa, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini; esimekkejä liukastusaineesta ovat magnesiums tea- • · · ,···, raatti, talkki, polyetyleeniglykoli, piidioksidi ja kovetettu • · kasviöljy; esimerkkejä väriaineesta ovat kaikki farmaseuttisiksi lisäaineiksi hyväksytyt; ja esimerkkejä makuaineista ovat 38 kaakaojauhe, minttuyrtti, aromaattinen jauhe, minttuöljy, bor-neoli ja jauhettu kanelinkuori. Luonnollisesti tabletti ja rae voivat sopivasti olla päällystettyjä sokerilla, gelatiinilla tai vastaavalla tarpeen vaatiessa.
Tämän keksinnön mukainen injektio valmistetaan lisäämällä pH:n säätäjää, puskuria, stabiloijaa ja/tai liuotusainetta aktiiviseen aineosaan tarvittaessa ja muodostamalla seos injektioksi annettavaksi ihon alle, lihaksen sisään tai suonen sisään tavanomaisella menetelmällä.
Esimerkit Tämän keksinnön esimerkit kuvataan nyt seuraavana.
Esimerkeissä Me merkitsee metyyliryhmää ja Ac asetyyliryhmää.
Esimerkki A
Metyyli-4-asetoamido-5-kloori-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksijbentso-aatti • · • · · • · · COOMc a .Vr • · NHAc • · · • · · • * ·
Trifenyylifosfiinia (146,4 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin .'j*. (500ml) . Saatuun liuokseen tiputettiin pienissä eris- .···. sä -65°C:ssa typpivirrassa dietyyliatsokarboksylaattia (97,2 • · *·* g), 3-pentyn-2-olia (33,2 g) ja metyyli-4-asetoamido-5-kloori- salisylaatin (80 g) liuos tetrahydrofuraanissa (1,4 1) tässä * · · järjestyksessä. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin huoneenläm-pöön ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä.
• · · .···. Liuotin poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyli-• · asetaattiin (200 ml) ja n-heksaania (1,3 1) tiputettiin pisa-roittain sekoittaen. Näin muodostuneet kiteet suodatettiin pois 39 ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin si-likageelipylväskromatografiällä, jolloin saatiin 74,3 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm; 1,65 (d, J=5,5 Hz, 3H), 1,82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,85-4,94 (m, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7,88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H)
Esimerkki B
Metyyli-4-amino-5-kloori-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsoaatti COOMc ✓ »*2 • · · • ·· • ·
Metyyli-4-asetoamido-5-kloori-2-{ (3-pentyn-2-yyli)oksi}bentso- ..*·* aatin (73,3 g) suspensioon metanolissa (700 ml) lisättiin pisa-·»· roittain konsentroitua rikkihappoa (73 ml) 0° C:ssa. Reaktio- Γ**: seoksen lämpötila nostettiin huoneenlämpötilaan. Kun reaktio- • · seosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmmössä, se kaadettiin vähän kerrallaan kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesi-liuokseen (5 1) . Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suo- • · · l: dattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 66,5 • · *1* g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
• · · 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm; • · • · · .:. 1,66 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,81 (d, J=2.0 Hz, • · · • · · 3H), 3,81 (s, 3H), 4,41 (bs, 2H), 4,70-4,78 • · · (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,82 (s, 1H)
Esimerkki C
40 4-amino-5-kloori-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsoehappo COOMe /
Nllj
Metyyli-4-amino-5-kloori-2- { (3-perityn-2-yyli) oksi }bentsoaatin (56,0 g) suspensioon metanolissa (1,3 1) lisättiin natriumhyd-roksidin vesiliuosta (5N) (140 ml). Saatua seosta sekoitettiin 6 tuntia 50° C:ssa, ja sitten 3 päivää huoneenlämmössä. Saatuun seokseen lisättiin vettä (1 1), ja tehtiin sen jälkeen happamaksi 2N vetykloridihapolla. Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 51,5 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
. . 1h-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; • · · • · · • · . 1,50 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,79 (d, J=2,0 Hz, • · · 3H) , 4,81-4,84 (m, 1H) , 6,07 (bs, 2H) , 6,53 ··· • · (s, 1H), 7,56 (s, 1H) * · · • · • · • · · • · · • · ·
sp.: 114-116 °C
··· • · · • · » ·· · • · • · • · ·
*·. Esimerkki D
»··· • · · (S) -4-amino-5-kloori-2- { (3-pentyn-2-yyli) oksi} bent soehappo ··· • · · • · · ··* • » • · 41 COOH /
XsX
aly' : ΝΉ2 ( + ) -4-amino-5-kloori-2-{ (3-perityn-2-yyli) oksi }bentsoehappoa (15,2 g) liuotettiin etanoliin (105 ml), ja saatuun liuokseen lisättiin (+)-dehydroabietyyliamiinin (17,1 g) liuos etanolissa (15 ml) huoneenlämmössä. Saatu seos asetettiin pöydälle 2 tunniksi. Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja pestiin pienellä määrällä etanolia. Sitten kiteet liuotettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen (IN), ja suoritettiin uuttaminen dikloorimetaanilla. Vesifaasi tehtiin happamaksi konsentroidulla vetykloridihapolla, ja uutettiin sitten kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin vakuu-missa, jolloin saatiin 4,23 g valkoisia kiteitä.
Nämä kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin (70 ml), ja saatuun liuokseen lisättiin (S)-(-)-naftyylietyyliamiinia (2,67 ml).
·.*·· Näin muodostunut seos asetettiin pöydälle 1 tunniksi. Näin muo- :.·.ί dostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja pestiin *:· pienellä määrällä etyyliasetaattia. Sitten kiteet liuotettiin :***: IN vetykloridihappoon ja suoritettiin uuttaminen kloroformilla.
• · ·
Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin vakuumissa, joi- • · loin saatiin 2,23 g valkoisia kiteitä.
• · · Nämä kiteet liuotettiin edelleen jälleen etyyliasetaattiin (45 ··· ·.* · ml) ja saatuun liuokseen lisättiin (S) - (-)-naftyylietyyliamii-··· ·#..ϊ nia (1,41 ml). Näin saatu seos asetettiin pöydälle 1 tunniksi. Näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ja pestiin pienellä määrällä etyyliasetaattia. Sitten kiteet liuo- • · *!* tettiin IN vetykloridihappoon ja suoritettiin uuttaminen kloro- ··· : formilla. Orgaaninen faasi kuivattiin ja konsentroitiin vakuu- ««· missä, jolloin saatiin 1,50 g (99,6 %) otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
Esimerkki 1 42
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli) - 2-{ (3-perityn-2-yyli) oksi}bentsamidi
0 Nil V
fr? NH, 400 mg 4-amino-5-kloori-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsoehappoa ja 400 mg endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania liuotettiin 20 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 0,38 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta sekoittaen huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 650 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 8 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 30 ml vettä. Saatu seos suodatettiin liukenemattomien aineiden poistamiseksi ja suodos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin :1·.· vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi • 1 ; kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja tislattiin liu- ··· ottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistettiin silikageelikroma- • · ·· .···. tografialla (10% metanoli/kloroformi) , jolloin saatiin 450 mg • · otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä.
• · 1H-NMR (400 MHz, dö-DMSO) δ ppm; 1,56-1,65 (m, 5H), 1,75-1,85 (m, 5H), 1,95-2,13 ··· • · · • · · .···. (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) , 3,00-3,13 (m, 2H) , • · ··· 3,93-4,00, (m, 1H) , 5,05-5,13 (m, 1H) , 5,89 (bs, • M» ··.1.**: 2H) , 6,59 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,87 (d, J=6,0 :T: Hz, 1H) ··· • · • · ♦ ·· sp.: 173-175°C.
Esimerkki 2 43
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi HC1
0 Nil V
ci '^Y' MH, 450 mg endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidia liuotettiin 5 mlraan etanolia, minkä jälkeen lisättiin etanolipi-toista vetykloridihappoa ja dietyylieetteriä tässä järjestyksessä. Näin muodostunut suola otettiin talteen suodattamalla. Saatiin 320 mg otsikon yhdistettä kalpean oransseina kiteinä.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,60 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,82 (d, J=2.0 Hz, 3H) , • · 1,98-2,48 (m, 8H) , 2,64 (d, J=6,0Hz, 3H) , t • · · * !··-. 3,75-3,93 (m, 2H) , 3,95-4,05 (m, 1H) , 5,05-5,13 • · • · · (m, 1H) , 5,95 (bs, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 7,63 (s, • · ··· V ; 1H), 7,92 (d, J=5,0 Hz, 1H) 1 · · • ♦ · • · · • « · ·...· Esimerkki 3 • · · ::: (-) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt- • · *...· 3-yyli) -2-{ (3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi • M • · · • · · ( + ) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt- • · 3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi 44 O NH v NH.
800 mg:lie esimerkissä 2 valmistettua raseemista muunnosta suoritettiin korkean erotuskyvyn nestekromatografia (HPLC) käyttäen kiraalista kolonnia (Daicel Chemical Industries, Ltd:n tuote CHIRALCEL OD) ja liikkuvan faasin liuotinta (etanoli:heksaani: trietyyliamiini = 20:80:0,1), jolloin saatiin 370 mg (-)-isomeeriä ja 300 mg (+)-isomeeriä.
(-)-isomeeri 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1,68-1,83 (m, 5H) 1,84 (d, J=3,0 Hz, 3H), « · •V·:* 1,85-1,95 (m, 2H) , 2,05-2,15 (m, 2H) , 2,20-2,29 • · · (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 3,11-3,18 (m, 2H) , • · ·· 4,18-4,25 (m, 1H) , 4,35 (bs, 2H) , 4,93 (qq, • · · ·· · : V J=3.0, 7.0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,98 (d, J=5.5 • · · • · ·
Hz, 1H), 8,09 (S, 1H) ··· • · · • · · • * · • · ( + )-isomeeri 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm; • · · • · • · \l, 1,66-1,79 (m, 5H) 1,84 (d, J=3,0 Hz, 3H) , • · · • · · 1,85-1,94 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,20-2,31 ·»· (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,10-3,18 (m, 2H), 45 4,16-4,24 (m, 1H), 4,93 (qq, J=3,0, 7,0Hz, 1H), 6,46(s, 1H), 7,98 (d, J=5,5Hz, 1H), 8,08 s, 1H) sp.: 144-145°C.
Esimerkki 4 (-)-endo-4-Amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt- 3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksijbentsamidihydrokloridi · HC1 0 NH V NH* 1,85 g (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo- [3.2.1] okt-3-yyli) -2- { (3 -perityn-2-yyli) oksi}bentsamidia liuo-
: tettiin 9 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 2,46 ml 2N
··· ··· vetykloridihappoa ja 90 ml vettä tässä järjestyksessä. Saatu M·· .·*·. seos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 1,99 g otsikon (-)-iso-*·· :·.·. meerihydrokloridia.
• · • · ··· * · i • · · ... MZ m/z (FAB); 376 (M++l) • · · • · · ····. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ppm; ··· .:. 1,62 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,84 (d, J=2,0 Hz, 3H) , ··♦· 2,03-2,45 (m, 8H) , 2,67 (d, J=5,0 Hz, 3H) , V ** 3,82-3,91 (m, 2H) , 4,00-4,05 (m, 1H) , 5,10-5,14 ··· • · (m, 1H), 5,96(bs, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,93(d, J=5,0Hz, 1H), 9,92 (s, 1H)
Esimerkit 5-14 46
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 1 yhdiste.
Esimerkki 5
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli)-2-{(l-pentyn-3-yyli)oksi}bentsamidi 0 NH .
NH: ·.’·: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; Λ · · 1,03 (t, J=8,0 Hz, 3H) , 1,52 (t, J=12,0 Hz, 2H) , ··· 1,68-1,74 (m, 2H) , 1,84-2,12 (m, 6H) , 2,14 (s, ··« ♦ ♦ · :V 3H), 3,03 (bs, 2H), 3,93-4,02 (m, 1H), 4,94 (t, ·«· • · « *** * J=4,0 Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 6,60 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H) • · · ·· · sp.: 182-184°C.
« »·· ···« ·♦· • · • « • · · .···. Esimerkki 6 • · · • · · ·...· Endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3- yyli)-2-propargyylioksibentsamidi 47 iV»
O KH V
A 0 Joj ^
Nh: 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,50-1,70 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,93-2,13 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 3,71 (t, J=2,0 Hz, 1H), 3,94-4,01 (m, 1H), 4,88 (d, J=2,0 Hz, 2H), 5,99 (bs, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,99 (d, J=5,0 Hz, 1H)
Esimerkki 7 • · :.*·· Endo-4-amino-2- (2-butynyylioksi) -5-kloori-N- (8-metyyli-8-» atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidi S (ApSle
; ·· 0 NH V
:: NH* • · · m • · 9 · .··*. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; • ·· :T: 1,51-1,58 (m, 2H), 1,75-1,83 (m, 2H), • · · *···' 1,84 (t, J=2,5 Hz, 3H) , 1,95-2,10 (m, 4H) , 2,15 (s, 3H), 3,00-3,03 (m, 2H) , 3,96-3,98 (m, 1H) , 48 4,82 (q, J=2,5 Hz, 2H), 5,97 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,06 (d, J=7.0 Hz, 1H) sp.: 188-191°C.
Esimerkki 8
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-(3-pentynyylioksi)bentsamidi n
0 NH V
NH* 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; Σ/.j 1,58-1,68 (m, 2H) , 1,71 (t, J=2,5 Hz, 3H) , • · · 1,73-1,80 (m, 2H) , 1,90-2,10 (m, 4H) , 2,66 (tq, • · · • · · · ;**·. J=6,5, 2,5 Hz, 2H) , 3,00-3,10 (m, 2H) , 3,95-3,97 • · · Γ*!: (m, 1H) , 4,12 (t, J=6,5 Hz, 2H) , 5,90 (s, 2H) , : 6,49 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,90 (d, J=6,5 Hz, 1H) • · · • · · • · · • · • · • · · • · · ···· Esimerkki 9 * · · - • · • · • · ·
Endo-4-amino-2- { (3-butyn-2-yyli) oksi} -5-kloori-N- (8-metyyli-8- • · · atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) bentsamidi * · • · ·»· 49 f~'^r^N''Ue O NH v NH, 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,52-1,60 (m, 2H), 1,64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.71- 1,78 (m, 2H), 1,95-2,08 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,97-3.03 (m, 2H), 3,70 (d, J=3.0Hz, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H), 5,14 (dq, J=3.0, 6,5 Hz, 1H), 5,97 (bs, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,81 (d, J=6.5 Hz, 1H)
Esimerkki 10 • · ........— .1 ........
• · · • · · • · : Endo-4-amino-5-kloori-2-{ (4-heptyn-3-yyli) oksi}-N- (8-metyyli-8- • · · .:. atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) bentsamidi • · · · ia fVs.
0 NH V
5 JK" ..:r NH, • · · • · • · ··· .:. ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; • · · 1,10 (t, J=8,0 Hz, 3H) , 1,12 (t, J=8.0 Hz, 3H) , ·*· 1.71- 2,31 (m, 12H), 2,32 (s, 3H), 3,16 (bs, 2H), 50 4,20 (dd, J=4,0, 11,0 Hz, 1H), 4,35 (bs, 2H), 4,73-4,78 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,98 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H)
Esimerkki 11
Endo-4-amino-5-kloori-2-{(4-heptyn-2-yyli)oks i}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidi
0 NH V
NHi 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.10 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,52 (d, J=6.0 Hz, 3H), • · • · · / 1,74-1,92 (m, 6H) , 2,08-2,18 (m, 3H) , 2,26-2,34 e · · • · · .:. (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,52 (A2BX tyyppiä, J=2,5, ···· :.***: 7,5, 16,0 Hz, 1H) , 2,64 (A2BX tyyppiä, J=2,5, 2,5, ·· · 16,0 Hz, 1H) , 3,20 (bs, 2H) , 4,16-4,24 (m, 1H) , ♦ · · ♦ ♦ · 4,33(br s, 2H), 4,52-4,63 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), :T: 7,96 (bs, 1H) , 8,10 (s, 1H) ··· • · • · • 1 · ·«« · · ···· .···. Esimerkki 12 • · - • ·· :T: Endo-4-amino-5-kloori-2-{(2-heksyn-4-yyli) oksi}-N-(8-metyyli-8- atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli)bentsamidi 51 o m\ v NH j 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1.02 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,50-1,63 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,83 (d, J=2,0 Hz, 3H), 1,85-2,13 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,88-4,94 (m, 1H), 5,92 (bs, 2H), 6,58 (S, 1H), 7,68 (S, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1 H)
Esimerkki 13 • · • · · • · · • · . Endo-4-amino-5-kloori-2-{ (3-heksyn-2-yyli) oksi}-N- (8-metyyli-8- • · · • · · atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) bentsamidi • · · · r::= i^pNne
0 NH V
O ci'Ar hh» • · · · • · · • · **:** 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO+CDCI3) δ ppm; • · · • · · 1.02 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,55-1,65 (m, 5H) , • · • · • · · 1,73-1,85 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,15-2,23 (m, 5H), 3,00-3,13(m, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 52 5,12 (qt, J=6,5, 2,0 Hz, 1H), 5,93 (bs, 2H), 6,59 (S, 1H), 7,69 (S, 1H), 7,89 (d, J=6,0 Hz, 1 H) sp.: 144-145°C.
Esimerkki 14
Endo-4-amino-5-kloori-2-{(l-heksyn-3-yyli) oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidi
0 NH J
... ; NH, • · · * · ’-H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; ··· .*···. 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,40-1,60 (m, 4H) , • · • · · :*·*: 1,62-1,78 (m, 2H) , 1,80-2,22 (m, 6H) , 2,15 (s, • · · • · · **' ' 3H) , 3,00 (bs, 2H) , 3,70 (S, 1H) , 3,90-4,00 (m, .·;·. 1H) , 4,98 (t, J=4,0 Hz, 1H) , 5,94 (bs, 2H) , 6,60 • * · (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,76 (d, J=6,0 Hz, 1H) ·*» « • · · ···· • · * • · • · * Esimerkit 15-24 • · · - • · · • · ·
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimer- • · · kin 2 yhdiste.
53
Esimerkki 15
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli) -2-{(l-pentyn-3-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi · HC1 0 NH / V- ci^r nh2 1H-NMR (4 00 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,02 (t, J=8,0 Hz, 3H), 1,82-2,12 (m, 6H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,62 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,82 (bs,2H), 3,93-4.03 (m, 1H), 4,93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6,62 . . (S, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, J=5,0 Hz, 1H) • · · • · · MS m/z (FAB) ; 376 (M++l) • · · • · · • · · ·· ·· • · · • · .*** Esimerkki 16 • · · • · • ·
Endo-4-amino-5-kloori- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yy-li)-2-propargyylioksibentsamidihydrokloridi • · · • · ·
9 l^pNle HOI
:***: X X
7 X
NHj • » · 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 54 1,90-2,10 (m, 2H), 2,11-2,30 (m,4H), 2,41-2,53 (m,2H), 2,63 (s,3H), 3,72 (t, J=2,0Hz, 1H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,94-4,03 (m, 1H), 4,86 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,01 (bs, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,00 (d, J=5,0 Hz, 1H) sp.: 242-245°C.
Esimerkki 17
Endo-4-amino-2-(2-butynyylioksi)-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi · HC1
0 NH V
*··,· Ύ o s' ώ 4r ~
.:. Cr Y
—: NHj • · · • · • · • · · :·.*. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; • · • · · V : 1,86 (bs, 3H), 2,00-2,06 (m, 2H), 2,15-2,31 (m, 4H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,80-3,88 • ♦ · • · « (m, 2H) , 3,96-4,04 (m, 1H) , 4,8 (bs, 2H) , 6,00 • · · ·:· (bs, 2H) , 6,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 8,05 (d, ···· J=7,0 Hz, 1H) : MS m/z (FAB) ; 362 (M++l) • · · • · • · ··» sp.: 263-265°C.
55
Esimerkki 18
Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt-3-yyli)-2-(3-pentynyylioksi)bentsamidihydrokloridi · HC1 0 NH V NH, - 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,74 (t, 2,5 Hz, 3H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 4H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,64-2,73 (m, 5H), 3,80-3,93 (m, 2H), 3,95-4,03 (m, 1H) 4,10 (t, J=6,5 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), :*·.· 7,65 (s, 1H) , 7,93 (d, J=7,0 Hz, 1H) • · \.V MS m/z (FAB) ; 376 (M+ + l) • · · ·· ·· • · · • · • · • · · • · · ί .* Esimerkki 19 • ·· • · · • · ·
Endo-4-amino-2-{(3-butyn-2-yyli)oksi}-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2,1] okt-3-yyli) bentsamidihydrokloridi • · · ··· • · • · • · · • · · • · · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · ··· • * • · • · · · HC1 56
o m V
nh2 ^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,63 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,97-2,30 (m, 6H), 2,46-2,57 (m, 2H), 2,61 (d, J=5,0 Hz, 3H), 371 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,95-4,00 1H), 6,62 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,88 (d, J=6,0
Hz, 1H), 10,68 (bs, 1H) MS m/z (FAB); 362 (M++l) » · • · · • · · .*.·.* sp.: 154-158 °C .
• · « «·· • · · ·»·· • ·· • · • · • · ·
Esimerkki 20 • · • · • · · V * Endo-4-amino-5-kloori-2-{(4-heptyn-3-yyli)oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi ··· • · · • » « • · · • · • · ··:!· HCl ;··*. 0 NH v ·;·' 'W' o x NHs 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 57 0,98-1,08 (m, 6H), 1,78-2,30 (m, 10H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,63 (d, J=5,0 Hz, 3H), 3,83 (bs, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,90-4,96 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,94 (bs, 1H)
Esimerkki 21
Endo-4-amino-5-kloori-2-{(4-heptyn-2-yyli)oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi · HC1
0 NH V
nh2 • · · • · · • · :.:V 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; ·ι· ’III 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H) , 1,40 (d, J=4,0 Hz, 3H) , • · • · :v. 2,00-2,16 (m, 6H), 2,18-2,30 (m, 2H), 2,40-2,54 • · • · 0 : (m, 2H) , 2,57-2,66 (m, 2H) , 2,63 (d, J=5,0 Hz, ... 3H) , 3,84 (bs, 2H) , 3,94-3,99 (m, 1H) , 4,53-4,62 • · · • « · .···. (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,92 (d, • · • · · .:. J=5,0 Hz, 1H), 10,40 (bs, 1H) ···· • · · • · • · • · · » • · · V· Esimerkki 22 ··· • · • · ··«
Endo-4-amino-5-kloori-2-{(2-heksyn-4-yyli) oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi · HC1 58 O NH V NH, 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,01 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,84 (d, J=2,O Hz, 3H), 1,85-2,10 (m, 6H), 2,23-2,33 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,65 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3,81-3,88 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 4,88-4,95 (m, 1H), 5,95 (bs, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,92 (d, J=6,O Hz, 1H) * · • · » • · · • · • · · sp.: 137-141°C.
·· · • · ·· • · · • 1 • · ··· • · · • · · • ·
Esimerkki 23 • · · - • · ·
Endo-4-amino-5-kloori-2-{(3-heksyn-2-yyli)oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi • · 1 • · • · ··· • · · ···· • · · • · • · ··· • « · • 1 · • · · · · • · • · • · · · HC1 59 0 NH V nh2 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,04 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,60 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,98-2,33 (m, 8H), 2,38-2,58 (m, 2H), 2,65 (d, J=5,0 Hz, 3H), 3,80-3,90 (m, 2H) 3,96-4,04 (m, 1H), 5,11 (qt, J=6,5, 2,0 Hz, 1H), 5,98 (bs, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,94 (d, J=5,0 Hz, 1H) . . sp.:134-136°C • · · • · · • · • · · • · · • · · • · ·
Esimerkki 24 • · ·— 1 • » • · · • · · • Endo-4-amino-5-kloori-2-{(l-heksyn-3-yyli) oksi}-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt-3-yyli) bentsamidihydrokloridi • · · • · · 9 rV”'·· 0B» ' "Cl ä ^ NH, 1H-NMR (400 MHz, dö-DMSO) δ ppm; 60 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42-1,55 (m, 2H) 1,67-2,15 (m, 6H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,63 (d, J=5,0 Hz, 3H), 3,70 (s, 1H) 3,78-3,85 (m, 2H), 3,95-4,2 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,82 (d, J=6,0 Hz, 1H) MS m/z (FAB); 390 (M++l) sp.:138-140°C.
Esimerkki 25 (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt- 3-yyli)-2-{(l-pentyn-3-yyli)oksi}bentsamidi .‘.J ( + ) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1] okt- • · . 3-yyli) -2-{ (l-pentyn-3-yyli)oksijbentsamidi o rV’'>.
o NH .
:·». V ( ioj
!.·· ’· Cl^T
NH.
• · ··· .:. Otsikon yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin ··· · .···. 3 yhdiste.
• · ··· (-)-isomeeri • t# • ·
’**·* sp. :179-182°C
(+)-isomeeri 61 sp.:183-184°C Esimerkit 26-28
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 4 yhdiste.
Esimerkki 26 (+)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- 3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi · HC1
0 NH V
.·. : NH2 • · · • · • · · • · · • · · • · · 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; • · • · · :*·*: 1,60 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,82 (d, J=2,0 Hz, 3H) , • · • · · V : 1,95-2,09 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 2,23-2,32 (m, 2H) , 2,33-2,45 (m, 2H) , 2,65 (d, J=5,0 Hz, • · · 3H) , 3,82-3,86 (m, 2H) , 3,98-4,03 (m, 1H) , •i* 7,63 8s, 1H) , 7,92 (d, J=5,0 Hz, 1H) ···· • · · MS m/z (FAB); 376 (M++l) • · · • · · *:!.* [a] d25=97,25° (c=l, 09 , MeOH) • · • · • · · 62
Esimerkki 27 (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- 3-yyli)-2-{(l-pentyn-3-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi V - HCl 0 NH .
y NH1 1H-NMR (400 MHz, d6~DMSO) δ ppm; 1,02 (t, J=8,0 Hz, 3H), 1,82-2,12 (m, 6H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,62 (d, J-6,0 Hz, 3H), 3,72 (s, 2)9, 3,82 (bs, 2H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,93 (t, J=4,0 Hz, 1H, • · • · · • · · 1H) • · · • · · ·:· MS m/z (FAB) ; 376 (M++l) ···· • · · • · [a] d25=-74,55° (c=l, 12 , MeOH) • · · • · • · • · · • · · • · · sp. :144-147°C.
* · · • · · • · · • · • · • · · • · · • ••I Esimerkki 28 * · · • · • · • · · ( + ) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt- • · · 3-yyli)-2-{ (l-pentyn-3-yyli) oksi}bentsamidihydrokloridi · • · · 63 V · HC1 0 NH .
Y X
(ΐΎ.
Λ MH* 1H-NMR (400 MHz, d6~DMSO) δ ppm; 1,02 (t, J=8,0 Hz, 3H), 1,82-2,12 (m, 6H), 2,21-2,24 (m, 2H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,62 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,93-4,03 (m, 1H), 4,93 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, J=5,0 Hz, 1H) MS m/z (FAB); 376 (M++l) [a] d25=-76,36° (c=l.10, MeOH) • · • · · *· / sp. :146-148°C.
• · · • · · • · · • · » • · · · • · · • ·
Esimerkki 29 • · · *—"* • · • · :T: Endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3- yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli) oksi}bentsamidi I Me
0 NH V
9 v : Cl^Sr .···. NH} • · * · · 64 10 g 4-amino-5-kloori-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsoehappoa ja 10 g endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania liuotettiin 50 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 9,4 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 16,1 g disykloheksyylikarbo-di-imidiä tässä järjestyksessä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli, minkä jälkeen lisättiin vettä. Saostuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja saatu suodos tehtiin emäksiseksi 5N natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% metanoli/kloro-formi), jolloin saatiin 10,7 g otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1,54 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,74-1,88 (m, 4H), 2,01-2,13 (m, 3H), 2,21-2,30 (m, 2H), 2,30 (s, . . 3H) , 2,58 (A2BX tyyppiä , J=3,0, 7,0, 17,0 HZ, 1H), • · · • · · . 2,68 (A2BX tyyppiä, J=3,0, 5,0, 17,0 Hz, 1H) , • · · 3,13-3,19 (m, 2H) , 4,18-4,23 (m, 1H) , 4,31-4,38 • · · • · il1:’ (bs, 2H) , 4,60-4,69 (m, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 7,89 • · · • · • · (d, J=3, 0 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) • · · • 1 · • · · sp. :208-209°C.
9 99 9 • • · · ·»·· • · · • · • · ’Γ Esimerkki 30 • · · • · · • · · .·1·. Endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3- • · · yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi 65 · HC1 0 NH V NH, 130 mg endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]-okt-3-yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidia liuotettiin 2 mlraan etanolia. Saatu liuos tehtiin happamaksi lisäämällä 20% vetykloridihappo/etanolia jäillä jäähdyttäen, minkä jälkeen lisättiin dietyylieetteriä. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 140 mg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,41 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,03-2,14 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 2,60-2,68 . . (m, 5H), 3,01 (t, J=3,0 Hz, 1H), 3,80-3,85 (m, • · · • · · * · : 2H) , 3,98-4,00 (m, 1H) , 4,60-4,66 (m, 1H) , 6,57 • · · (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,86 (d, J=3.0 Hz, 1H) • · · • · • · • · · • · · • i i • · • · • ·· V : sp. :139-141°C.
• · · • · · • · · 1 3-yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi · · * ·
Esimerkki 31 • 1 • · · **“ (+)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.l]okt- • · **”’ 3-yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi • · · • · · • · · ( -) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt- • · 66 O NH V NH 2 1,65 g raseemista muunnosta käsiteltiin korkean erotuskyvyn nestekromatografiällä käyttäen kiraalista kolonnia (Daicel Chemical Ltd.:n tuote CHIRALCEL OD) ja liikkuvan faasin liuotinta (etanoli:heksaani:trietyyliamiini = 20:80:0,1), jolloin saatiin 480 mg (+)-isomeeriä ja 450 mg (-)-isomeeriä.
(+)-isomeeri
Hl-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 1.54 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,71-1,88 (m, 4H), 2,01-2,13 (m, 3H), 2,21-2,30 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,58 (A2BX tyyppiä, J=3,0, 7,0, 17,0 Hz, 1H), • · 2.68 (A2BX tyyppiä, J=3,0, 5,0, 17,0 Hz, 1H) , • · · • ♦ · 3,13-3,19 (m, 2H), 4,18-4,23 (m, 1H), 4,35 (bs, ···· :**·· 2H) , 4,64 (tq, J=6,0, 6,0 Hz, 1H) , 6,32 (s, 1H) , • · · ·· · • · · 7,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H) • * · • · · • · · « · · * * (-)-isomeeri * · · ' ' • · • · • · * 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; • · · ···· 1.54 (d, J=6,0 Hz, 3H) , 1,71-1,88 (m, 4H) , • · · 2,05-2,15 (m, 2H) , 2,20-2,30 (m, 2H) , 2,30 (s, ♦ * ♦ 3H) , 2,58 (A2BX tyyppiä J=3,0, 7,0, 17,0 Hz, 1H) , 2.68 (A2BX tyyppiä, J=3,0, 5,0, 17,0 Hz, 1H), 67 3,13-3,19 (m, 2H), 4,15-4,24 (m, 1H), 4,33 (bs, 2H), 4,64 (tq, J=6,0, 6,0 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H) , 7,89 (d, J=5,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H)
Esimerkki 32 (+)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- 3-yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi o »Cv · "C1 ...iorVx
Nil, 309 mg (+)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidia liuotettiin 1,5 ml:aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 0,411 ml 2N vetykloridihappoa ja 15 ml vettä tässä järjestyksessä. Saatu • · ·.*·· seos pakastekuivattiin, jolloin saatiin 333 mg (+)-isomeerihyd- :: : rokloridia.
• * · • · · ··«· 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; M · : ·** 1,44 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 2,07-2,17 (m, 4H) , • · · • · · • · · 2,26-2,37 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 2H), 2,65-2,71 O’: (m, 5H) , 3,00 (t, J=2,5 Hz, 1H) , 3,82-3,93 (m, ·· · • · **:** 2H) , 4,01-4,05 (m, 1H) , 4,65 (tq, J=6,0, 6,0 Hz, • · · *::: ihj, 5,91 (bs, 2h), 6,59 (s, ih), 7,69 (s, ih), • · • · 7,88 (d, J=5,0 Hz, IH) , 9,87 (s, IH) • ♦ · • ♦ · .·... MS m/z (FAB); 376 (M++l) • · ··· (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- 3-yyli)-2-{(4-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi
Esimerkki 33 68 £Γ^ΡΝ"Μβ · hci nh,
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 42 yhdiste.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5 ppm; 1,42 (d, J=6,0 Hz, 3H), 2,04-2,13 (m, 4H), 2,23-2,27 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 5H), 3,01 (t, J=3,0 Hz, 1H), 3,80-3,84 (m, • · 2H) , 3,96-4,00 (m, 1H) , 4,64 (tq, J=6,0, 6,0 Hz, • · · 1H) , 6,57 (s, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,87 « · · .···. (d, J=5, 0 Hz, 1H) • · ··· MS m/z (FAB) ; 376 (M++l) • · • · · • · · *** ’ [a] D25=-8,88° (c=l, 07 , MeOH) • · · • · · • · · • · · • ·
Esimerkki 34 • · · ···· .···. Endo-4-asetamido-2- (3-butynyylioksi) -5-kloori-N- (8-metyyli-8-• · ··· mlm atsabisyklo [3.2.1] okt-3 -yyli) bentsamidi • · 1 2 3 • · · ·· • · 2 • · 3 69 fVN, O Ml v NHAc 260 mg 4-asetamido-2-(3-butynyylioksi)-5-klooribentsoehappoa ja 216 mg endo-3-amino-8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]oktaania liuotettiin 5 ml:aan pyridiiniä, minkä jälkeen lisättiin 0,2 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta ja 300 mg 1,3-disykloheksyyli-karbodi-imidiä tässä järjestyksessä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli, minkä jälkeen lisättiin vettä. Näin saostuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä tavallisen suolan vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä (10% metanoli/kloroformi) , jolloin saatiin 130 mg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
• · • · · • ·· • · • · · 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; • · · ···· . 1,85-1,93 (m, 2H), 2,06 (t, J=3,0 Hz, 1H), • * · ·· · i V 2,13-2,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, • ·· • · · • · · 4H), 2,78 (dt, J=3,0, 7,0 Hz, 2H), 3,20-3,28 (m, :T: 4H), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,35 (t, J=7,0 Hz, 2H), • · · ’•;·** 7,75-7,78 (m, 1H) , 8,05-8,09 (m, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) ·*· • ♦ • · ♦ ·· • · · « · · ··· • · • · • · ·
Esimerkki 35
Endo-4-amino-2-(3-butynyylioksi)-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsa- bisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidi 70 . ifV"'·· NHä 130 mg endo-4-asetamidi-2-(3-butynyylioksi)-5-kloori-N-(8-me-tyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidia liuotettiin 5 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 200 mg natriumhydroksidia 1 ml:ssa vettä. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä yön yli. Reaktiojärjestelmässä saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 120 mg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
• · XH-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; • · · • · · 1,58-1,64 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,94-2,09 ·♦·· (m, 4H) , 2,12 (s, 3H) , 2,72 (dt, J=3,0, 7,0 Hz, ··· ·· ♦ ί *·Σ 2H) , 2,96-3,02 (m, 3H) , 3,27-3,32 (m, 2H) , • ·· • · · • · · 3,92-3,96 (m, 1H), 4,17 (t, J=7,0 Hz, 2H), 5,88-5,92 (m, 2H) , 6,50 (s,lH), 7,70 (s, 1H) , ··· : 7,88 (d, J=7,0 Hz, 1H) ··· ··♦· ··· • · • · ···
Esimerkki 3 6 • · · — - • · · • · *···* Endo-4-amino-2- (3-butynyylioksi) -5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsa-bisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidihydrokloridi 71 · HCl
0 NH V
ci'^y NH.
20 mg endo-4-amino-2-(3-butynyylioksi)-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)bentsamidia liuotettiin seokseen, joka sisälsi 1 ml etanolia ja 7 ml vettä, minkä jälkeen lisättiin 28 ui 2N vetykloridihapon vesiliuosta. Saatu seos pakaste-kuivattiin, jolloin saatiin 20 mg otsikon yhdistettä värittöminä kiteinä.
^-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 2,06-2,15 (m, 4H), 2,23-2,30 (m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,69 (dt, J=3,0, 7,0 Hz, :/.: 2H) , 3,01 (t, J=3,0 Hz, 1H) , 3,81-3,86 (m, 2H) , • · · *·:β·* 3,96-4,01 (m, 1H) , 4,15 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 6,51 « · · !···. (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,91 (d, J=7,0 Hz, 1H) • · ··· MS m/z (FAB) ; 362 (M++l) • · ··· • · · • · · sp. :226-229°C.
··· • · • · ·· · ··· .···. Esimerkki 37 • · ··· (S) -endo-4-amino-5-kloori-N- (8,8-dimetyyli-8-atsoniabisyklo- .*·*. [3.2.1] okt-3-yyli) -2- { (3-pentyn-2-yyli) oksi}bentsamidi jodidi • · · 72
Me ν^'“'
Jft' NHj τ- 300 mg (S)- (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyk-lo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidia liuotettiin 2 ml .-aan etanolia, minkä jälkeen lisättiin 0,1 ml metyyli jodidia huoneenlämmössä. Kun saatua liuosta oli sekoitettu neljä tuntia, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kahdesti pienellä määrällä kylmää etanolia ja kuivattiin, jolloin saatiin 257 mg otsikon yhdistettä valkoisina kiteinä .
1H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) δ ppm; 1,59-1,60 (d, 3H), 1,82-1,83 (d, 3H), 1,90-1,96 • · (m, 2H) , 2,16-2,20 (d, 2H) , 2,38-2,42 (m, 2H) , • · · 2,50-2,59 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H) , ···· :1: 3,84 (br.s, 2H) , 4,10-4,16 (dd, 1H) , 5,03-5,11 ··· ·· · : V (m, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,6 0 (s, lH), 7,62 (s, ··· • « · ’’ * 1H) , 7,92-7,95 (d, lH) MS m/z (FAB) ; 390 (M+) ··· • · • · ··· • ·· *11! sp. : 195°C (haj . ) • · • · ··· m ··· • · · • · · • · • · ···
Es imerkki 3 8 (S)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt- 3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi-8-oksidi 73 0 f
°γ^Η N
nh2 1,13 g (S)-endo-4-amino-5~kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo-[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidia liuotettiin 50 ml:aan dikloorimetaania, minkä jälkeen lisättiin 0,81 g m-klooriperbentsoehappoa jäillä jäähdyttäen. Saatua liuosta sekoitettiin puoli tuntia. Kun reaktio oli tapahtunut, näin saatu reaktioseos pestiin kylläisellä natriumvetykarbonaa- • · · *. *: tin vesiliuoksella ja kylläisellä tavallisen suolan vesiliuok- sella tässä järjestyksessä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla.
..*·* Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös käsiteltiin di-isopropyy- ϊ ϊ lieetterillä, jolloin saatiin 0,40 g otsikon yhdistettä.
·· · • · · • · • « :T: XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 1,65, 1,67 (2xd, J=6,5Hz, 3H), 1,83, 1,84 (2xd, ··· • · · • · · l·.' J=l,5 Hz, 3H) , 1,90-2,40 (m, 6H) , 2,47-2,57 (m, • · • · · 1H) , 2,79-2,86 (m, 1H) , 3,27, 3,30 (sx2, 3H) , ·»·· 3,43, 3,66 (2xm, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,41, 4,45 ··· :*·*: (2xbr.s, 2H) , 4,88 (m, 1H) , 6,42, 6,43 (sx2, 1H) , • · · 8,08, 8,10 (2xs, 1H) , 8,00, 8,14 (2xbr.d, J=5,5 Hz, 1H) 74 MS m/z (FAB); 392 (M++l)
Esimerkki 39 (S)-ekso-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidi Y Me nh9
Otsikon yhdiste valmistettiin ekso-3-aminotropaanista ja (S)-4-amino-5-kloori-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsoehaposta samalla tavalla kuin esimerkin 1 yhdiste.
• · ·.*·; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm; • · · 1,68 (d, J=6,5 Hz, 3H) , 1,83 (d, J=2,0 Hz, 3H) , • · · 1,73-1,88 (m, 4H) , 1,92-2,02 (m, 2H) , 2,05-2,14 • · · :*·*: (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 4,32 (m, · · · 1H), 4,42 (br.s, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 6,48 (s, 1H) , 7,64 (br.d, J=5,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H) • · · :1: MS m/z (FAB) ; 376 (M+ +1) ··· ···
• •M
• · · • · ♦ · • Esimerkki 40 ··· - • ♦ · • · * :1: (S) -ekso-4-amino-5-kloori-N- (8-metyyli-8-atsabisyklo [3.2.1] okt- ♦ ·· 3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}bentsamidihydrokloridi 75 O , NH 1—— N.
γ'' «e-HCl o r a jp NH,
Otsikon yhdiste valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkin 2 yhdiste.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm; 1,63 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,81 (d, J=l,5 Hz, 3H), 1,88-2,25 (m, 8H), 2,61 (d, J=6,0 Hz, 3H), 3.85 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,64 (d, J-5,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 10,94 (br.s, 1H) MS m/z (FAB); 376 (M++l) • · • i · • ·· • · • · · • ♦ · ··· ··· ···· ··· • · • » ··· ·· · ♦ · · • · • · ··· • · · • · · «·· • · · • · · • · · • m • · • · · • · * ··*· • · · • · • · ··· ··· • · · • · · 1 • · • · • · »

Claims (5)

76
1 VV (Vwä“r1 (i) /V l_/7y4 I vVv ^=wa-r1 rKDv • · · 3’ λγ • · 1 o • · R ··» AV • · » • · ♦ • · • · • · · • · · • · · j ossa • · · • ♦ · • · · R1 on aikenyyliryhmä tai alkynyyliryhmä; • · • « ··♦ * o . . R on amino-, karboks ι amino -, alkyyliammo- tai asyyliaminoryh- • · · · .···. mä, jossa asyyliryhmä on formyyli, asetyyli, propionyyli, buty-• · *·’ ryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, bentsoyyli, toluo- ··· *.* : yyli, naftoyyli, furoyyli, nikotinoyyli tai isonikotinoyyli; • ♦ · • ♦ • · ··· R on halogeeniatomi; 77 R4 on Ci-g-alkyyliryhmä tai aralkyyliryhmä; X on -O- tai -NH-; ja A on -O- tai -S-, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi yhdiste, jolla on kaava C02H Λτ R (a) jossa R1, R2, R3 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen reaktiivinen johdannainen kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 9h3 CH3 i i
1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen aminobentsoehappojohdannaisen valmistamiseksi, jolla on seuraava yleinen kaava (I), (1-2) tai (1-3), tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi: Γ7\ COX-( I N-CH,
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mukainen amino- bentsoehappojohdannainen, jossa R1 on alkynyyliryhmä, tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mukainen aminobentsoehappojohdannainen, jossa R2 on aminoryhmä, tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola.
3 Oi O s V V : V nh2 tai OH • · · • ♦ ♦ • · · b) kaavan (1-2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, X ja A tarkoittavat samaa • · · ^ .*··. kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on • · *·* kaava • · · • · · · .**·. R4-Hal • · • · · ··· . 4 ί,ί ! jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, tai • · · • · • · • · · c) kaavan (1-3) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1, R2, R3, X ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan, 78 ja haluttaessa i) rasemaatin muodossa oleva kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mu kainen yhdiste erotetaan optisesti aktiiviseksi isomeeriksi ja/tai ii) kaavan (I), (1-2) tai (1-3) mukainen yhdiste muutetaan far makologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • » : j*. että valmistetaan aminobentsoehappojohdannainen, jolla on seu-• · · rava kaava (1-1-1) , (1-2-1) tai (1-3-1), tai kaavan (1-1-1) tai • · · · .···. (1-3-1) mukaisen aminobentsoehappojohdannaisen farmakologisesti • · hyväksyttävä suola • · · • · • · ·♦· « · · ♦ · · • · · • « · • · · « · · • · • · ··· ··· »··· ·· · • · • · • · · ♦ · · • · · ··* • · • · • ♦ · 79 cijoj nh2 Me θ"° i c/N^ (1-2-1) nh2 /° |<^\e =.=:= °γΝΗ l> =:;:- ioT4 :·:;. (1-3-1) ox nh2 • · · • · · • · · il
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · · että valmistetaan (-)-endo-4-amino-5-kloori-N-(8-metyyli-8-atsabisyklo[3.2.1]okt-3-yyli)-2-{(3-pentyn-2-yyli)oksi}- • · ‘Γ bentsamidihydrokloridi. • · · • · 1 • · · · · • · • · • · · 80
FI930462A 1992-02-04 1993-02-02 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi FI120260B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1895992 1992-02-04
JP1895992 1992-02-04
JP23553392 1992-09-03
JP23553392 1992-09-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930462A0 FI930462A0 (fi) 1993-02-02
FI930462A FI930462A (fi) 1993-08-05
FI120260B true FI120260B (fi) 2009-08-31

Family

ID=26355729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930462A FI120260B (fi) 1992-02-04 1993-02-02 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5389643A (fi)
EP (1) EP0554794B1 (fi)
JP (2) JP2721631B2 (fi)
KR (3) KR970005192B1 (fi)
CN (1) CN1039909C (fi)
AT (1) ATE169015T1 (fi)
AU (2) AU653094B2 (fi)
CA (1) CA2088702C (fi)
DE (1) DE69319939T2 (fi)
DK (1) DK0554794T3 (fi)
ES (1) ES2118842T3 (fi)
FI (1) FI120260B (fi)
HU (1) HU221301B1 (fi)
MX (1) MX9300638A (fi)
NO (1) NO302821B1 (fi)
NZ (2) NZ245800A (fi)
PH (1) PH31171A (fi)
TW (1) TW309521B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30413A (en) * 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
AR037524A1 (es) * 2001-11-14 2004-11-17 Sucampo Ag Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion
WO2005007600A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Eisai Co., Ltd. Novel methods using aminobenzoic acid compounds
WO2005099698A1 (ja) * 2004-04-15 2005-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. 安定化された４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－３－イル]－２－［１－メチルブタ－２－インイルオキシ］ベンズアミド含有組成物
CN114315585B (zh) * 2022-03-04 2022-05-13 中国医学科学院药用植物研究所 一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0220011A3 (en) * 1985-10-12 1990-01-03 Beecham Group Plc Use of azabicloalkylbenzamides in the treatment of gastrointestinal motility disorders, migraine, emesis, cluster headaches, trigeminal neuralgia and arrhythmia
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
MX9206075A (es) * 1991-10-24 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos antagonistas del receptor 5-hidroxitriptamina y composiciones farmaceuticas que los contienen

Also Published As

Publication number Publication date
FI930462A (fi) 1993-08-05
HUT69691A (en) 1995-09-28
DE69319939D1 (de) 1998-09-03
AU653094B2 (en) 1994-09-15
CN1075145A (zh) 1993-08-11
AU6890894A (en) 1994-09-29
NO930353D0 (no) 1993-02-02
EP0554794A1 (en) 1993-08-11
JPH107674A (ja) 1998-01-13
PH31171A (en) 1998-03-20
FI930462A0 (fi) 1993-02-02
NZ264220A (en) 1995-03-28
JP2721631B2 (ja) 1998-03-04
KR970005192B1 (ko) 1997-04-14
DK0554794T3 (da) 1999-04-26
KR930017882A (ko) 1993-09-20
HU9300283D0 (en) 1993-04-28
TW309521B (fi) 1997-07-01
AU3217693A (en) 1993-08-05
US5578603A (en) 1996-11-26
ATE169015T1 (de) 1998-08-15
CN1039909C (zh) 1998-09-23
KR970009570B1 (en) 1997-06-14
HU221301B1 (en) 2002-09-28
DE69319939T2 (de) 1999-02-18
MX9300638A (es) 1993-08-01
ES2118842T3 (es) 1998-10-01
AU668827B2 (en) 1996-05-16
CA2088702C (en) 2003-08-12
EP0554794B1 (en) 1998-07-29
JPH06128254A (ja) 1994-05-10
US5631402A (en) 1997-05-20
KR970002634B1 (en) 1997-03-07
NZ245800A (en) 1995-03-28
NO930353L (no) 1993-08-05
US5389643A (en) 1995-02-14
US5599972A (en) 1997-02-04
NO302821B1 (no) 1998-04-27
CA2088702A1 (en) 1993-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2244604T3 (es) Feniletilaminas y variantes de anillos condensados como profarmacos de catecolaminas y su uso.
AU603004B2 (en) 1-((2-pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
PT89779B (pt) Processo para a preparacao de derivados da piperidina
FI120260B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aminobentsoehappojohdannaisten valmistamiseksi
AU2015353118B2 (en) Tripeptide compound, preparation method therefor, and application thereof
WO2011000915A1 (en) Isoform-selective hcn blockers
EP0641312A1 (en) Synthetic aryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists
KR20200035077A (ko) 통증 및 통증 관련 상태 치료를 위한 새로운 프로판아민 유도체
EP0642496A1 (en) Synthetic heteroaryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists
CS219941B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alcylamine
NO170580B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
MX2007009007A (es) Derivados de acido aminobutanoico que inhiben carnitina palmitoil transferasa.
US8178551B2 (en) Orally bioavailable prodrugs of (+)-3-hydroxymorphinan for Parkinson&#39;S disease prevention or treatment
FI105097B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 4-amino-2-(4,4-dimetyyli-imidatsolidin-2-on-1-yyli)pyrimidiini-5-karboksyylihappo-[N-metyyli-N-(3-trifluorimetyylifenyyli)amidin] hydrokloridisuolan valmistamiseksi
WO2023202554A1 (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
EP2513042A2 (en) Solid dapoxetine
WO1998038155A1 (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
US9056814B2 (en) Polymorphic form of a calcimimetic compound
WO2011124712A1 (en) 7,11-methanocycloocta [b] quinoline derivative as highly functionalizable acetylcholinesterase inhibitors
DE3701209A1 (de) Prolin-derivate
TW202329954A (zh) Ezh1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用
WO2017144598A1 (en) Cocrystals of lorcaserin
CA2353972A1 (en) Processes for the preparation of novel naphthyridine derivatives
US20100305159A1 (en) Crystalline form of piperidine compound
KR20050023401A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 사용가능한 3,6-이치환된아자비시클로 [3.1.0]헥산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

FG Patent granted

Ref document number: 120260

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed