TW202329954A - Ezh1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用 - Google Patents

Ezh1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202329954A
TW202329954A TW112100716A TW112100716A TW202329954A TW 202329954 A TW202329954 A TW 202329954A TW 112100716 A TW112100716 A TW 112100716A TW 112100716 A TW112100716 A TW 112100716A TW 202329954 A TW202329954 A TW 202329954A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
alkylene
membered
halogen
compound
Prior art date
Application number
TW112100716A
Other languages
English (en)
Inventor
韓開林
馬曉慧
李加文
萬致富
王小濤
董利明
唐海
周水平
蔡金勇
Original Assignee
大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 filed Critical 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司
Publication of TW202329954A publication Critical patent/TW202329954A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明涉及EZH1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用，具體包括式I或式II所示的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，本發明進一步包括所述化合物的藥物組合物，及它們作為EZH1/2抑制劑在製備治療相關疾病的藥物中的用途。

Description

EZH1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用
本發明屬於藥物領域，尤其涉及一種具有EZH1/2抑制活性的化合物，或其氘代化合物、或其立體異構體、藥學上可接受的鹽，及其在製備治療相關疾病的藥物中的用途。
癌症的治療方法目前主要包括放射療法、手術療法、藥物療法，靶向病灶的藥物治療已經成為當今臨床腫瘤治療的主要手段，但是由於腫瘤細胞耐藥性產生快，現階段人們對於腫瘤的轉移與復發基本仍是束手無策。
賴氨酸甲基轉移酶能夠對組蛋白和非組蛋白進行甲基化修飾，其異常表達與多種腫瘤的發生密切相關，十幾年來一度成為表觀遺傳領域的一個熱點。靶向賴氨酸甲基轉移酶，逆轉異常的組蛋白或非組蛋白甲基化水準被視為腫瘤治療的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一種多亞基蛋白的複合物，由EZH1(Enhancer of zeste homologue 1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)組成，用於催化H3K27三甲基化。PCR2複合物通過EZH2的SET結構域對核小體蛋白H3K9、27位賴氨酸進行甲基化修飾，然後觸發PCR1複合物在特定基因位點聚集從而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促進細胞增殖。研究表明無論EZH2過表達或者發生SET區域突變(Y641F、Y641N、A687V、A677G點突變)都導致H3K27me3的異常升高，促進多種類型腫瘤的生長發展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
但是現有技術中的EZH1/2抑制劑活性仍然不夠好，亟需一種活性更好的化合物。
本發明的目的在於提供一種新的靶向EZH1/2的小分子抑制劑。
在本發明的第一種實施方案中，本發明提供了一種式I或式II或所示的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽： 或 式I                                       式II 其中， X選自單鍵、O、NR X1或CHR X2； Y選自O、S、NR Y1或CHR Y2； Z選自C=O、O、S、NR Z1或CHR Z2； Q選自單鍵、O或S； 當X取單鍵時，Y和Z不能同時取O； R X1選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R X2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y1選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z1選自以下基團：氫、C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自以下基團：氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自以下基團：-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 7選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 8選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 或者，R 7、R 8與其直接相連的原子形成4~10元雜環；其中，所述的雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 71取代； 每個R 71分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基、鹵素取代的C 1~3烷基。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8分別獨立地選自氫、Cl、甲基、乙基、-CF 3。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2選自-(3~10元環烷基)、-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、-NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-(3~10元環烷基)、-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、鹵素、-O(C 1~6烷基)。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2選自 或 。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自單鍵、O、CHR X2；Y選自O、NR Y1或CHR Y2；Z選自-C=O、O、NR Z1或CHR Z2；Q選自單鍵、O或S； R X2選自氫、-C 1~3烷基； R Y1選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Y2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z1選自氫、-C 1~3烷基、-(3~6元環烷基)、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基。
在本發明的第一種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的R Y1選自甲基；R Y2選自氫、甲基；R Z1選自氫、甲基、乙基、環丙基。
在本發明的第二種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，包括如下式IIa所示的化合物： 式IIa Q選自單鍵、O或S； Z選自C=O、O、NR Z1或CHR Z2； Y選自O、NR Y1或CHR Y2；n取0或1； 當n取0時，Y和Z不能同時取O； R Y1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
在本發明的第二種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基； Q選自單鍵、O或S；Z選自C=O、O、NR Z1或CHR Z2；Y選自O或NR Y1； R Z1選自氫、-C 1~3烷基、-(3~6元環烷基)、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Y1選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基。
在本發明的第二種實施方案中，本發明的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的第三種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，包括如下式IIb所示的化合物： 式IIb Q選自單鍵、O或S；   Y選自O、NR Y1或CHR Y2； R Y1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 在本發明的第三種實施方案中，本發明的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基； Q選自單鍵；Y選自CHR Y2； R Y2選自氫、-C 1~3烷基。
在本發明的第三種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的第四種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，包括如下式IIc所示的化合物： 式IIc Q選自單鍵、O或S； A環選自4~10元雜環；其中，所述的雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 71取代； 每個R 71分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 在本發明的第四種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基；Q選自單鍵。「」
在本發明的第四種實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
在本發明的實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其中，式I或式II所示的化合物具體為：
在本發明的實施方案中，本發明所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：式I或式II所示的化合物具體為：
  182  183  184
  185  186  187
  188  189  190
  191   192  193
  194  195  196
  197  198  199
  200  201  202
 203  204  205
 206  207  208
  209  210  211
  212  213  214
 215  216 217
 218  219  220
 221  222  223
  224  225   226
  227  228  229
  230  231  232
  233  234  235
 236  237   238
 239  240  241
  242  243   244
 245  246  247
 248  249   250
 251  252  253
  254  255  256
  257  258  259
 260  261  262
 263 264
本發明還提供了一種如下所示的中間體化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
本發明還提供了本發明化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療EZH1/2介導的疾病的藥物中的用途。
進一步地，所述EZH1/2介導的疾病是與炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期綜合征相關的疾病中的一種或幾種。
本發明還提供了一種藥物組合物，它是以本發明所述化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽作為藥物活性成份，必要時加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。
本發明還提供本發明所述化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽的製備方法。
在本發明的一種實施方案中，式I化合物 的製備方法如下：
步驟a： 式I-a和式I-b化合物在縮合劑的條件下，通過醯胺縮合反應製備得到式I化合物；式I-b化合物通過商業途徑購買或通過一般有機合成方法可以合成得到；
步驟b： 式I-c化合物在鹼性條件下進行酯水解反應得到式I-a化合物，其中取代基R 10為C1-C6烷基基團，例如是甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。
步驟c: 式I-d在鹼性條件下通過環化反應製備得到式I-c化合物。
上述步驟a-c中，其中各中間體化合物式I-a、式I-b、I-c和I-d中取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8與前文的定義相同。
步驟a-c中，所述的縮合劑包括但不限於O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （HBTU）、O-(5-氯苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二醯亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二醯亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）、苯並三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （PyBOP）等；其中所述的鹼選自有機鹼或無機鹼，無機鹼選自鈉氫，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰或氫氧化鋇一種或兩種或多種；有機鹼選自N,N‑二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基醯胺鋰、正‑(C1‑6烷基)鋰、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鉀、六甲基二矽氮烷鈉、四甲基呱啶鋰、丁氧基鉀、戊氧基鉀、戊醇鉀一種或兩種或多種。其中所述的溶劑為為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種或兩種或多種。
在本發明的一種實施方案中，化合物II 的製備方法如下：
步驟a： 式II-a和式II-b化合物在催化劑和溶劑的條件下，通過羰基插入、偶聯反應反應製備得到式II化合物；式II-a化合物通過商業途徑購買或通過一般有機合成方法可以合成得到，其中催化劑為六羰基鉬、Pd(dppf)Cl2.DCM 、K2CO3；溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲苯、1，4-二氧六環中的一種或兩種或多種；其中取代基R 11為鹵素基團，包括F、Cl、Br或I。
步驟b: 式II-c和式II-d化合物在催化劑和溶劑的條件下，通過環合反應製備得到式II-b化合物；式II-c化合物通過商業途徑購買或通過一般有機合成方法可以合成得到，其中環合步驟中催化劑選用醇和醛形成縮醛反應的催化劑，包括但不限於PTSA（對甲苯磺酸）、PPTS（對甲苯磺酸吡啶鹽）+分子篩、質子酸、鹽酸、硫酸中的一種或兩種或多種，溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲苯、1，4-二氧六環中的一種或兩種或多種。
上述步驟a-b中，其中各中間體化合物式II-a、式II-b、II-c和II-d中取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8與前文的定義相同。
在本發明的一種施方案中，化合物IIb 的製備方法如下：
步驟a： 式IIb-a和式IIb-b化合物在縮合劑的條件下，通過醯胺縮合反應製備得到式IIb化合物；式IIb-b化合物通過商業途徑購買或通過一般有機合成方法可以合成得到；
步驟b： 式IIb-c化合物在鹼性條件下酯水解反應得到式IIb-a化合物，其中取代基R 10為C1-C6烷基基團，例如是甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。
步驟c: 式IIb-d在鹼性條件下通過環化反應製備得到式IIb-c化合物。
上述述步驟a-c中，其中各中間體化合物式IIb-a、式IIb-b、IIb-c和IIb-d的取代基R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8與前文的定義相同。
步驟a-c中，所述的縮合劑包括但不限於O-(7-氮雜苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-（苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽 （HBTU）、O-(5-氯苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-（苯並三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TBTU）、O-(N-丁二醯亞胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二醯亞胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸鹽（TNTU）、苯並三氮唑-1-基氧-三（四氫吡咯基）鏻鎓六氟磷酸鹽 （PyBOP）等；其中所述的鹼選自有機鹼或無機鹼，無機鹼選自鈉氫，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰或氫氧化鋇一種或兩種或多種；有機鹼選自N,N‑二異丙基乙胺、三乙胺、二異丙基醯胺鋰、正‑(C1‑6烷基)鋰、六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鉀、六甲基二矽氮烷鈉、四甲基呱啶鋰、丁氧基鉀、戊氧基鉀、戊醇鉀一種或兩種或多種。其中所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲基叔丁基醚、乙醚、DMF、水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一種或兩種或多種。
在本發明的另外兩種實施方案中，化合物IIc 、化合物IIa 的製備方法與化合物I和化合物IIb的製備方法類似。
以下為對本發明的名詞術語的解釋和說明：
「癌症」或「惡性腫瘤」是指以不受控制的細胞異常增殖為特徵的多種疾病中的任何一種，受影響的細胞在局部或通過血流和淋巴系統擴散到其他部位的能力的身體（即轉移）以及許多特徵結構和/或分子特徵中的任何一個。「癌細胞」是指經歷多步驟腫瘤進展的早期，中期或晚期階段的細胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、腦癌、骨癌、肝癌、腎癌、結腸癌和前列腺癌。在一些實施方案中，式I或式II的化合物用於治療選自結腸癌、腦癌、乳腺癌、纖維肉瘤和鱗狀細胞癌的癌症。在一些實施方案中，癌症選自黑素瘤、乳腺癌、結腸癌、肺癌和卵巢癌。在一些實施方案中，所治療的癌症是轉移性癌症。
自身免疫性疾病是由身體對體內正常存在的物質和組織的免疫反應引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼瘡性腎炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克羅恩病、自身免疫性中性白細胞減少症、幼年型關節炎、類風濕性關節炎、纖維肌痛、吉蘭巴厘綜合征、多發性硬化症和自身免疫性視網膜病變。本發明的一些實施方案涉及治療自身免疫疾病如牛皮癬或多發性硬化症。
炎症疾病包括以組織病理性炎症為特徵的多種病症。炎性疾病的例子包括尋常性痤瘡、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、腎小球性腎炎、炎症性腸病、盆腔炎、再灌注損傷、類風濕性關節炎、結節病、血管炎、房塵蟎引起的氣道炎症和間質性膀胱炎。炎性疾病與自身免疫性疾病之間存在顯著重疊。本發明的一些實施方案涉及炎性疾病哮喘的治療。免疫系統通常涉及炎症性疾病，在過敏反應和一些肌病中都有表現，許多免疫系統疾病導致異常炎症。EZH1/2介導的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本發明中提供的化合物和衍生物可以根據 IUPAC( 國際純粹與應用化學聯合會 ) 或CAS( 化學文摘服務社，Columbus，OH) 命名系統命名。
關於本發明的使用術語的定義：除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用於整篇說明書的該基團或者術語；對於本文沒有具體定義的術語，應該根據公開內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。
「取代」是指分子中的氫原子被其它不同的原子或分子所替換。
碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過首碼表示，例如，首碼Ca～b烷基表明任何含「a」至「b」個碳原子的烷基。因此，例如，「C1～4烷基」是指包含 1～4個碳原子的烷基。
「烷基」是指具有指定數目的成員原子的飽和烴鏈。例如，C1~6烷基是指具有1至6個成員原子，例如1至4個成員原子的烷基基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。代表性的支鏈烷基基團具有一個、兩個或三個支鏈。烷基基團可任選地被一個或多個如本文所定義的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和異丙基)、丁基(正丁基、異丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、異戊基和新戊基)和己基。烷基基團也可以是其他基團的一部分，所述其他基團為例如C1~C6 烷氧基。
「環烷基」、「環烷烴」是指具有碳原子且沒有環雜原子且具有單個環或多個環(包括稠合、並和)的飽和或部分飽和的環狀基團。對於具有不含環雜原子的芳族和非芳族環的多環體系，當連接點位於非芳族碳原子時，適用術語「環烷基」(例如5 ,6 ,7 ,8 ,-四氫化萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基基團，諸如環己烯基。環烷基基團的實例包括例如，金剛烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環辛基、環戊烯基和環己烯基。包括多雙環烷基環體系的環烷基基團的實例是雙環己基、雙環戊基、雙環辛基等。例如 、 、 。
「烯基」是指具有2至10個碳原子和在一些實施方案中2至6個碳原子或2至4個碳原子且具有至少1個乙烯基不飽和位點(＞C=C＜)的直鏈或支鏈烴基基團。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b個碳原子的烯基基團並且意在包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1 ,3-丁二烯基等。
「炔基」是指含有至少一個三鍵的直鏈一價烴基或支鏈一價烴基。術語「炔基」還意在包括具有一個三鍵和一個雙鍵的那些烴基基團。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
「鹵素」為氟、氯、溴或碘。
「鹵素烷基」指烷基中的氫原子可被一個或多個鹵素原子取代。例如C1～4鹵素烷基指氫原子被一個或多個鹵素原子取代的包含 1～4個碳原子的烷基。
「雜環」、 「雜環烷基」、 「雜環烷烴」指包含至少一個雜原子的飽和環或非芳香性的不飽和環；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子；
「芳雜環」指包含至少一個雜原子的芳香性不飽和環；其中雜原子指氮原子、氧原子、硫原子；
本發明的化合物也可在構成所述化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素，例如像氘(2H)、氚(3H)。氘代化合物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢，例如如體內半衰期增加或劑量需求減少等。因此，在本發明中，氘代物中氘原子的個數可以為1、2、3、4、5、6、7個或更多個；
「立體異構體」包括對映異構體和非對映異構體；本發明的化合物可以包含 不對稱中心或手性中心，因此存在不同的立體異構體。本發明的化合物所有的立體異構形式，包括但絕不限於，非對映體，對映異構體，阻轉異構體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發明的一部分。很多有機化合物都以光學活性形式存在，即它們有能力旋轉平面偏振光的平面。在描述光學活性化合物時，首碼D、L或R、S用來表示分子手性中心的絕對構型。這些立體異構體的化學結構是相同的，但是它們的立體結構不一樣。特定的立體異構體可以是對映體，異構體的混合物通常稱為對映異構體混合物。50：50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體，這可能導致化學反應過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術語「外消旋混合物」和「外消旋體」是指等摩爾的兩個對映異構體的混合物，缺乏光學活性。
術語「藥學上可接受的」是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相相容，並在生理上與受體相相容。
本發明所述藥物組合物，可以是任意一種可複用的藥物製劑形式，如：口服，注射，外用等形式，口服劑型包括但不限於：片劑，膠囊劑，口服液，顆粒劑，丸劑，混懸劑，注射劑選自水針，粉針，外用製劑選自貼劑，膏劑。所有制劑均可以按照製劑學常規技術製備，如以本發明化合物，或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽中的任意一項作為藥物活性成份，必要時加入藥學上可接受的載體，製備成適於服用的上述藥物劑型，其中，單位劑量的藥物活性成份可以是0.1mg-1000mg，如片劑的每片含有0.1mg-1000mg 優選5-500mg的藥物活性成份。
術語「鹽」和「可藥用的鹽」是指上述化合物或其立體異構體，與無機和/或有機酸和鹼形成的酸式和/或鹼式鹽，也包括兩性離子鹽（內鹽），還包括季銨鹽，例如烷基銨鹽。這些鹽可以是在化合物的最後分離和純化中直接得到。也可以是通過將上述化合物，或其立體異構體，與一定數量的酸或鹼適當（例如等當量）進行混合而得到。這些鹽可能在溶液中形成沉澱而以過濾方法收集，或在溶劑蒸發後回收而得到，或在水介質中反應後冷凍乾燥制得。本發明中所述鹽可以是化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或三氟乙酸鹽。
在某些實施方式中，本發明的一種或多種化合物可以彼此聯合使用。也可選擇將本發明的化合物與任何其它的活性試劑結合使用，用於製備調控細胞功能或治療疾病的藥物或藥物組合物。如果使用的是一組化合物，則可將這些化合物同時、分別或有序地對受試物件進行給藥。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
本發明的有益效果在於：本發明EZH1/2抑制劑體內外活性均優於的現有的EZH2抑制劑。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
化合物的結構是通過核磁共振（NMR）和質譜（MS）來確定的。NMR位移（δ）以（ppm）的單位給出。NMR的測定是用（Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300）核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO- d6），氘代氯仿（CDCl 3）,氘代甲醇（CD 3OD），內標為四甲基矽烷（TMS）。
LC-MS的測定使用島津液質聯用儀（Shimadzu LC-MS 2020（ESI））。HPLC的測定使用島津高壓液相色譜儀（Shimadzu LC-20A）。MPLC（中壓製備色譜）使用Gilson GX-281 反相製備色譜儀。薄層層析矽膠板用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm~0.5 mm。柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買于安耐吉化學、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛圍下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。實施例中無特殊說明，M是摩爾每升。 DCM：二氯甲烷；THF：四氫呋喃；DMF：N,N-二甲基甲醯胺； DIEA：N,N-二異丙基乙胺； HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯； TFA：三氟乙酸；DIPEA：N，N-二異丙基乙胺。
中間體實施例1:中間體IM-1的合成：
步驟 1、化合物IM-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-1-1 (1.0 g, 4.7 mmol)，用DCM (15 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入K 2CO 3(1.4 g, 10.1 mmol) 和Br 2(1.5 g, 9.4 mmol)，室溫反應16小時，TLC監測。反應結束後，加入水和DCM萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物IM-1 (1.2 g, 3.2 mmol, 68.8% 產率)。
中間體實施例2:中間體IM-2的合成：
步驟 1、化合物IM-2-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物Ph 3PCH 3Br (37.7 g, 105.6 mmol)，用超幹的THF (150 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入 t-BuOK (29.6 g, 264.3 mmol) 攪拌15分鐘後，加入IM-2-1 (20.0 g, 88.1 mmol)，室溫反應1小時，TLC監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮，殘餘物用石油醚溶解，過濾，濾液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，得到粗產物IM-2-2 (25.0 g, crude)。
步驟 2、化合物IM-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-2-2 (25.0 g, crude)，用DCM (200 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入K 2CO 3(25.5 g, 185.0 mmol) 和Br 2(28.2 g, 176.2 mmol)，室溫反應16小時，TLC監測。反應結束後，加入水和DCM萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物IM-2 (28.6 g, 74.3 mmol, 84.3% 產率)。
中間體實施例3:中間體IM-3a和IM-3b的合成：
步驟1、化合物IM-3-2的合成：
氮氣保護下，在乾燥的三口瓶中加入底物IM-3-1 (20.0 g, 108.7 mmol)，用THF (400 mL) 攪拌溶解後在氮氣保護和0℃下滴加加入LIHMDS (218.0 mmol, 167.7 mL)，在0℃下攪拌30分鐘後加入TMSCl (24.0 g, 221.0 mmol)，再次在0℃下攪拌1小時後加入PyHBr3 (53.0 g, 166.2 mmol)，在 0 ℃下反應1小時，TLC（PE : EA = 10 : 1）監測。反應結束後，將反應液加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，加入乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後得到粗產物IM-3-2 (30.0 g, crude)。LCMS (ESI+) m/z: 263.0, 265.0 [M+H]+
步驟2、化合物IM-3-4的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3-3 (19.0 g, 87.7 mmol)，用DMF (300 mL) 攪拌溶解後加入IM-3-2 (26.0 g, 98.8 mmol) 和 K2CO3 (40.0 g, 289.9 mmol)，在50℃下攪拌反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，用1 N HCl溶液調節反應液pH = 6，加入乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後得到粗產物IM-3-4 (39.6 g, crude)。LCMS (ESI+) m/z: 397.0 [M-H]-
步驟3、化合物IM-3-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3-4 (39.0 g, 97.8 mmol)，用MeOH (300 mL) 攪拌溶解後在0℃下加入NaBH4 (4.0 g, 105.8 mmol)，攪拌反應0.5小時，LC-MS監測。反應結束後，反應液減壓濃縮，加入水溶解粗產物，用1 N HCl溶液調節反應液pH = 6-7，加入乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化得到產物IM-3-5 (26.0 g, 64.9 mmol, 66.3% 產率)。LCMS (ESI+) m/z: 401.8 [M+H]+
步驟4、化合物IM-3-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3-5 (26.0 g, 64.9 mmol)，用THF (300 mL) 攪拌溶解後在0℃下加入PPh3 (21.0 g, 80.2 mmol) 和 DIAD (16.0 g, 79.1 mmol)，在0℃下攪拌反應0.5小時後轉室溫反應過夜，LC-MS監測。反應結束後，反應液減壓濃縮，通過中壓液相色譜純化得到粗產物IM-3-6 (26.0 g, crude)。LCMS (ESI+) m/z: 383.8 [M+H]+
IM-3-6可通過SFC拆分得到IM-3a 和 IM-3b, LCMS (ESI+) m/z: 383.1 [M+H]+。
IM-3a核磁：1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) δ 7.44 (s, 1H), 4.56 (dd, J = 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 19.4-1.92 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.50-1.39 (m, 4H).
中間體實施例4:中間體IM-4a，IM-4b，IM-4c和IM-4d的合成
步驟1、化合物IM-4-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-4-1 (2.0 g, 11.9 mmol)，用AcOH (20 mL) 攪拌溶解後滴加IM-4-2 (2.0 g, 14.8 mmol, 1.2 mL)，在60℃下攪拌2小時，LC-MS監測。反應結束後，反應液減壓濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後得到粗產物IM-4-3 (2.1 g, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 237.0 [M+H] +
步驟2、化合物IM-4-4和IM-4-4′的合成：
按照實施例IM-3中步驟2的合成方法，將步驟2中的IM-3-3替換為IM-4-3 (2.1 g, 8.9 mmol)，合成方法相同，得到的化合物IM-4-4和 IM-4-4′(1.8 g, 4.3 mmol, 48.3%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 419.3 [M+H] +。
步驟3、化合物IM-4-5和IM-4-5′的合成：
按照實施例IM-3中步驟3的合成方法，將步驟3中的IM-3-4替換為IM-4-4和 IM-4-4 ′(1.8 g, 4.3 mmol)，合成方法相同，得到的化合物IM-4-5 和IM-4-5′(1.3 g, 3.1 mmol, 71.8%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 421.3 [M+H] +。
步驟4、化合物IM-4a，IM-4b，IM-4c和IM-4d的合成：
按照實施例IM-3中步驟4的合成方法，將步驟4中的IM-3-5替換為IM-4-5和IM-4-5′ (1.3 g, 3.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經過SFC拆分得到IM-4a (72.0 mg, 178.5 μmol)，IM-4b (170.0 mg, 421.5 μmol)，IM-4c (74.0 mg, 183.5 μmol)和IM-4d (166.0 mg, 411.6 μmol)，LCMS (ESI +) m/z: 403.3 [M+H] +。
中間體實施例5:中間體IM-5a、IM-5b、IM-5c和IM-5d
步驟1、化合物IM-5-2和IM-5-3的合成：
按照實施例IM-3中步驟2的合成方法，將步驟2中的IM-3-3替換為IM-5-1 (2.0 g, 9.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物IM-5-2 (1.0 g, 2.3 mmol, 24.7%產率)，IM-5-3 (1.0 g, 2.3 mmol, 24.7%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 439.2 [M+H] +。
步驟2、化合物IM-5a和IM-5b的合成：
化合物IM-5a和IM-5b可以由化合物IM-5-2通過SFC拆分得到。
步驟3、化合物IM-5c和IM-5d的合成：
化合物IM-5c和IM-5d可以由化合物IM-5-3通過SFC拆分得到。
實施例1、化合物1的合成：
步驟1、化合物1-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物1-1 (200.0 mg, 0.9 mmol)，用DMF (5 mL) 攪拌溶解後加入IM-1 (411.2 mg, 1.1 mmol)，升溫至80 ℃反應16小時，TLC監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物1-2 (61.0 mg, 143.2 μmol, 15.9% 產率)。
步驟2、化合物1-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物1-2 (61.0 mg, 143.2 μmol)，NaOH (11.5 mg, 287.5 μmol)，用MeOH (2 mL) 和水 (2 mL) 攪拌溶解後，室溫反應16小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入水、再用二氯甲烷/甲醇(10/1體積比)溶液萃取6次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物1-3 (52.0 mg, 126.2 μmol, 88.3  % 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 412.1 [M+H] +
步驟3、化合物1-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物1-3 (52.0 mg, 126.2 μmol)，用DMF (2 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入DIPEA (49.0 mg, 0.4 mmol, 66.0 μL)，攪拌5分鐘後加入HATU (72.0 mg, 189.5 μmol)，繼續攪拌5分鐘後加入1-4 (19.2 mg, 126.1 μmol) 反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物1-5 (67.8 mg, 124.2 μmol)。LCMS (ESI +) m/z: 546.2 [M+H] +
步驟4、化合物1-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物1-5 (67.8 mg, 124.2 μmol)，用DCM (3 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入TFA (3 mL)，冰浴下攪拌1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物1-6 (20.0 mg, 44.9 μmol, 36.2%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 446.2 [M+H] +
步驟5、化合物1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物1-6 (20.0 mg, 44.9 μmol)，用MeOH (2 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入NaBH(OAc) 3(19.1 mg, 0.09 mmol)，甲醛 (45.0 mg, 37%wt, 1.5 mmol) 室溫下攪拌16小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物1 (3.0 mg, 6.5 μmol, 14.5% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 460.2 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.93 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 3H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H).
實施例2、化合物2的合成：
步驟1、化合物2-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-1 (1.2 g, 5.5 mmol)，用DMF (20 mL) 攪拌溶解後加入IM-2 (2.6 g, 6.8 mmol)，升溫至80 ℃反應16小時，TLC監測。反應結束後，待反應液恢復至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物2-2 (220.0 mg, 0.5 mmol, 9.2%產率)。
步驟2、化合物2-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-2 (220.0 mg, 0.5 mmol)，NaOH (40.0 mg, 1.0 mmol)，用MeOH (4 mL) 和水 (4 mL) 攪拌溶解後，室溫反應16小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入水、再用二氯甲烷/甲醇(10/1體積比)溶液萃取6次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物2-3 (212.0 mg, 0.5 mmol , 99.5%產率)。LCMS (ESI+) m/z: 426.2 [M+H]+
步驟3、化合物2-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-3 (212.0 mg, 0.5 mmol)，用DMF (5 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入DIPEA (66.8 mg, 0.5 mmol, 90.0 μL)，攪拌5分鐘後加入HATU (196.3 mg, 0.5 mmol)，繼續攪拌5分鐘後加入2-4 (94.3 mg, 0.6 mmol)反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物2-5 (110.0 mg, 0.2 mmol, 39.3% 產率)。LCMS (ESI+) m/z: 560.2 [M+H]+
步驟4、化合物2-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-5 (110.0 mg, 0.2 mmol)，用DCM (5 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入TFA (5 mL)，室溫下攪拌1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物2-6 (40.0 mg, 0.09 mmol, 43.5%產率)。LCMS (ESI+) m/z: 460.2 [M+H]+
步驟5、化合物2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-6 (40.0 mg, 0.09 mmol)，用MeOH (3 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入NaBH(OAc)3 (36.9 mg, 0.2 mmol)，甲醛 (87.0 mg, 37%wt, 0.9 mmol) 室溫下攪拌16小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物2 (2.0 mg, 0.04 mmol, 4.6% 產率)。LCMS (ESI+) m/z: 488.3 [M+H]+
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.50-4.46 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 7H).
實施例3、化合物3的合成：
步驟1、化合物3-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物2-3 (125.0 mg, 0.3 mmol)，用DMF (5 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入DIPEA (113.8 mg, 0.9 mmol, 153.4 μL)，攪拌5分鐘後加入HATU (111.5 mg, 0.3 mmol)，繼續攪拌5分鐘後加入3-1 (64.9 mg, 0.4 mmol)反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物3-2 (50.0 mg, 84.4 μmol, 28.8% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 592.2 [M+H] +
步驟2、化合物3-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物3-2 (50.0 mg, 0.08 mmol)，用DCM (2 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入TFA (2 mL)，冰浴下攪拌1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液，加入飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物3-3 (31.0 mg, 63.0 μmol, 74.7% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 492.2 [M+H] +
步驟3、化合物3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物3-3 (31.0 mg, 63.0 μmol)，用MeOH (2 mL) 攪拌溶解後，0 ℃下加入NaBH(OAc) 3(35.7 mg, 168.5 μmol)，甲醛 (84.4 mg, 37%wt, 844 μmol) 室溫下攪拌1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅，減壓濃縮反應液，用乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物3 (20.0 mg, 38.5 μmol, 61.0%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 520.3 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.96 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.43-4.40 ( m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H).
實施例4、化合物4的合成：
步驟1、化合物4-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物 4-1 (2.2 g, 10.0 mmol) 用氯仿 (20 mL) 溶解，加入乙醇 (20 mL) 和4 M的NaOH溶液 (20 mL)，加熱至60 °C攪拌反應4小時，待反應液冷卻後用稀鹽酸調節pH = 6，加入水和DCM萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用柱層析矽膠柱純化 ( PE : EA = 1 : 1 ) 後得到產物4-2 (1.2 g, 51.0% 產率) 為黃色固體。
步驟2、化合物4-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物 4-2 (1.2 g, 5.0 mmol) 用THF (10 mL) 溶解，緩慢加入NaBH 4, 室溫下攪拌2小時，反應完成後加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，用DCM萃取兩次，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮濾液，剩餘物用柱層析矽膠柱純化 ( DCM : MeOH = 10 : 1) 得到4-3 (1.1 g, 91.0% 產率) 為黃色固體。
步驟3、化合物4-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物4-3 (500.0 mg, 2.0 mmol)、4-4 (580.0 mg, 2.4 mmol)、PTSA (172.0 mg, 1.0 mmol) 溶於甲苯 (5 mL) 中，加熱至40 °C反應過夜，反應完成後將反應液過濾，濃縮濾液，剩餘物用柱層析矽膠柱純化 ( DCM : MeOH = 20 : 1) 得到4-5 (120.0 mg, 13.0% 產率) 為黃色固體。
步驟4、化合物4-7的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物4-5 (100.0 mg, 0.2 mmol)、 4-6 (94.0 mg, 0.6 mmol)、六羰基鉬 (55.0 mg, 0.2 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (20.0 mg, 0.02 mmol )、K 2CO 3(50.0 mg, 0.4 mmol)，溶解於1,4-dioxane (20 mL)中，氮氣保護下加熱到110 °C反應過夜，反應液冷卻後將反應液過濾，濃縮濾液，剩餘物用柱層析矽膠柱純化得到4-7 (65.0 mg, 53.0% 產率) 為黃褐色固體。
步驟5、化合物4-8的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物4-7 (50.0 mg, 0.09 mmol) 溶於THF (10 mL) 中，加入 1 N的LiAlH 4溶液 (10 mL) , 加熱至60 °C反應2小時, 待反應液冷卻後，冰浴條件下，向反應液中加入水 (0.5 mL)，15%的NaOH溶液 (0.5 mL) ，水 (1.5 mL) 。充分攪拌後過濾，濃縮濾液，剩餘物用柱層析矽膠柱純化 ( DCM : MeOH = 10 : 1) 得到4-8 (15.0 mg, 35.0% 產率) 為類白色固體。
步驟6、化合物4的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物4-8 (10.0 mg, 0.02 mmol) 溶於甲醇 (5 mL) ，加入甲醛溶液 (20 mg)，充分攪拌後加入NaBH 3CN (6.0 mg, 0.1 mmol), 室溫下攪拌2 小時，反應完成後用水淬滅反應，加入DCM萃取兩次，合併有機相，並用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濃縮濾液，剩餘物用Prep-MPLC純化得到4 (3.0 mg, 27.0% 產率)為白色固體產物。LCMS (ESI +) m/z: 502.2 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.81 – 4.73 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35 – 2.28 (m, 7H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 4H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.33 – 1.18 (m, 4H).
實施例5、化合物5的合成：
步驟1、化合物5-2的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的3-1替換為5-1 (26.0 mg, 154.6 μmol)，合成方法相同，得到化合物5-2 (51.0 mg, 88.5 μmol, 86.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 576.1 [M+H] +
步驟2、化合物5-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為5-2 (41.0 mg, 71.2 μmol)，合成方法相同，得到化合物5-3 (33.0 mg, 69.3 μmol, 97.3%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 476.0 [M+H] +
步驟3、化合物5的合成：
按照實施例3中步驟3的合成方法，將步驟3中的3-3替換為5-3 (33.0 mg, 69.3 μmol)，合成方法相同，得到化合物5 (15.0 mg, 29.8 μmol, 43.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 468.2 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.17 (s, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.04  (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.48-1.46 (m, 1H), 1.25-1.12 (m, 4H).
實施例6、化合物6和6′的合成：
步驟1、化合物6-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3a (1.5 g, 3.9 mmol)，用EtOH (10 mL)溶解後加入2 N NaOH (10 mL)，80℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入1 N HCl 調節pH = 6-7，再用EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物6-1 (1.5 g, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 369.1 [M+H] +
步驟2、化合物6-2的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為6-1 (250.0 mg, 1.4 mmol)，2-4替換為3-1，合成方法相同，得到化合物6-2 (292.0 mg, 545.7 μmol)，LCMS (ESI +) m/z: 535.1 [M+H] +。
步驟3、化合物6-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為6-2 (292.0 mg, 545.7 μmol)，合成方法相同，得到化合物6-3 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 491.0 [M+H] +。
步驟4、化合物6和6′的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物6-3 (48.0 mg, 97.8 μmol)，用DCE (2 mL)溶解後在0℃下加入NaBH(OAc) 3(103.0 mg, 0.5 mmol)和二甲胺 (22.0 mg, 0.5 mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅後加入EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮用Prep-MPLC純化後得到產物6 (6.3 mg, 0.01 mmol, 12.4%產率)和6′(6.3 mg, 0.01 mmol, 12.4%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 520.5 [M+H] +
化合物6核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 11.4, 4.2 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H),  2.32-2.30 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 4H).
實施例7、化合物7的合成：
步驟1、化合物7-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3b (1.5 g, 3.9 mmol)，用EtOH (10 mL)溶解後加入2 N NaOH (10 mL)，80℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入1 N HCl 調節pH = 6-7，再用EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物7-1 (1.5 g, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 369.1 [M+H] +
步驟2、化合物7-2的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為7-1 (250.0 mg, 677.9 μmol)，合成方法相同，得到化合物7-2 (292.0 mg, 546.0 μmol)，LCMS (ESI +) m/z: 535.1 [M+H] +。
步驟3、化合物7-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為7-2 (292.0 mg, 546.0 μmol)，合成方法相同，得到化合物7-3 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 491.0 [M+H] +。
步驟4、化合物7的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物7-3 (48.0 mg, 97.8 μmol)，用DCE (2 mL)溶解後在0℃下加入NaBH(OAc) 3(103.0 mg, 0.5 mmol)和二甲胺 (22.0 mg, 0.5 mmol)，室溫反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅後加入EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮用中壓液相色譜純化後得到產物7 (12.6 mg, 24.2 μmol, 24.8%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 520.3 [M+H] +
化合物7 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45-4.42 (dd, J=9.6, 1.8 Hz , 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 6H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.64-1.66 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H).
實施例8、化合物8和9的合成：
步驟1、化合物8和9的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為8-1 (35.5 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物8 (21.0 mg, 37.4 μmol, 18.0% 產率)和9 (20.0 mg, 35.6 μmol, 17.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 562.2 [M+H] +。
化合物8核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.50 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 2H).
化合物9核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 5H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.32-1.29 (m, 2H).
實施例9、化合物10和11的合成：
步驟1、化合物10和11的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為10-1 (14.0 mg, 123.7 μmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物10 (2.0 mg, 0.003 mmol, 20.0% 產率)和11 (2.0 mg, 0.003 mmol, 20.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 588.2 [M+H] +。
化合物10核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.48-2.46 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 3H).
化合物11核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.40-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.19-3.30 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.01-1.90 (m, 3H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.01-1.25 (m, 4H).
實施例10、化合物12和13的合成：
步驟1、化合物12-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-3b (1.5 g, 3.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物12-1 (1.5 g, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 369.1 [M+H] +。
步驟2、化合物12-2的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為12-1 (250.0 mg, 677.9 μmol)，合成方法相同，得到化合物12-2 (292.0 mg, 545.7 μmol)，LCMS (ESI +) m/z: 535.1 [M+H] +。
步驟3、化合物12-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為12-2 (292.0 mg, 545.7 μmol)，合成方法相同，得到化合物12-3 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 491.0 [M+H] +。
步驟4、化合物12和13的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為10-1 (14.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物12 (2.0 mg, 0.03 mmol, 20.0% 產率)和13 (2.0 mg, 0.003 mmol, 20.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 588.2 [M+H] +。
化合物12核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 3H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.25-1.06 (m, 4H).
化合物13核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 3H).
實施例11、化合物14和15的合成：
步驟1、化合物8和9的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為14-1 (83.0 mg, 733.2 μmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物14 (20.0 mg, 34.0 μmol, 8.4%產率)和15 (20.0 mg, 34.0 μmol, 8.4%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 588.2 [M+H] +。
化合物14核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.22-1.05 (m, 5H).
化合物15核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.68-2.64 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.26 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 5H), 1.43-1.37 (m, 4H).
實施例12、化合物16的合成：
步驟1、化合物16-1的合成：
按照實施例1中步驟4的合成方法，將步驟4中的1-5替換為1-3 (340.0 mg, 798.3 μmol)，合成方法相同，得到化合物16-1 (300.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 326.1 [M+H] +。
步驟2、化合物16-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物16-1 (300.0 mg, crude)，用DMF (5 mL) 攪拌溶解後加入16-2 (147.4 mg, 1.1 mmol)，升溫至90 ℃反應16小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用中壓液相色譜純化，得到產物16-3 (247.0 mg, 650.2 μmol, 81.4% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 380.2 [M+H] +。
步驟3、化合物16-4的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為16-3 (247.0 mg, 650.2 μmol,)，合成方法相同，得到化合物16-4 (240.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 366.1 [M+H] +。
步驟4、化合物16的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為16-4 (80.0 mg, 218.6 μmol,)，合成方法相同，得到化合物16 (15.0 mg, 28.2 μmol,, 12.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 532.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07 (dd, J= 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.00 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.47-0.40 (m, 2H), 0.06-0.01 (m, 2H).
實施例13、化合物17的合成：
步驟1、化合物17-1的合成：
化合物17-1由化合物1-3通過SFC拆分得到。
步驟2、化合物17-2的合成：
按照實施例1中步驟4的合成方法，將步驟4中的1-5替換為17-1 (300.0 mg, 0.7 mmol)，合成方法相同，得到化合物17-2 (300.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 326.1 [M+H] +。
步驟3、化合物17-4的合成：
按照實施例12中步驟2的合成方法，將步驟2中的16-1替換為17-2 (100.0 mg, 0.3 mmol)，16-2替換為17-3 (64.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物17-4 (132.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 384.1 [M+H] +。
步驟4、化合物17-5的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為17-4 (132.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物17-5 (90.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 370.1 [M+H] +。
步驟5、化合物17的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為17-5 (20.0 mg, 54.1 μmol)，合成方法相同，得到化合物17 (5.0 mg, 9.0 μmol, 17.2% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 536.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.41 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.90 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.66 -1.51 (m, 2H), 1.46-1.34 (m, 2H).
實施例14、化合物18和19的合成：
步驟1、化合物18和19的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為18-1 (17.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物18 (15.0 mg, 0.03 mmol, 18.3% 產率)和19 (20.0 mg, 0.04 mmol, 24.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 575.2 [M+H] +。
化合物18核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 8H), 2.33-2.31 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 3H).
化合物19核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 8H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 4H).
實施例15、化合物20和21的合成：
步驟1、化合物20和21的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為20-1 (20.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物20 (5.0 mg, 9.0 μmol, 8.7% 產率)和21 (9.0 mg, 0.02 mmol, 16.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 565.2 [M+H] +。
化合物20核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H).
化合物21核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.09-0.96 (m, 2H).
實施例16、化合物22和23的合成：
步驟1、化合物22和23的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為22-1 (48.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物22 (15.0 mg, 0.03 mmol, 25.0% 產率)和23 (15.0 mg, 0.03 mmol, 25.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 563.3 [M+H] +。
化合物22核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.43 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H).
化合物23核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.45 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.62-1.28 (m, 9H).
實施例17、化合物24的合成：
步驟1、化合物24-2的合成：
按照實施例12中步驟2的合成方法，將步驟2中的16-1替換為17-2 (100.0 mg, 0.3 mmol)，16-2替換為24-1 (58.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物24-2 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 372.1 [M+H] +。
步驟2、化合物24-3的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為24-2 (100.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物24-3 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 358.1 [M+H] +。
步驟3、化合物24的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為24-3 (30.0 mg, 0.08 mmol)，合成方法相同，得到化合物24 (1.3 mg, 2.5 μmol, 3.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 524.5 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.41 (m, 2H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H) , 1.47-1.38 (m, 2H).
實施例18、化合物25的合成：
步驟1、化合物25-2的合成：
按照實施例12中步驟2的合成方法，將步驟2中的16-1替換為17-2 (100.0 mg, 0.3 mmol)，16-2替換為25-1 (68.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物25-2 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 394.1 [M+H] +。
步驟2、化合物25-3的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為25-2 (100.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物25-3 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 380.1 [M+H] +。
步驟3、化合物25的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為25-3 (25.0 mg, 0.07 mmol)，合成方法相同，得到化合物25 (3.5 mg, 6.4 μmol, 9.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.6 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 5H), 1.63-1.58 (m, 5H), 1.39-1.36 (m, 2H).
實施例19、化合物26和27的合成：
步驟1、化合物26和27的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為26-1 (17.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物26 (15.0 mg, 0.03 mmol, 28.0% 產率)和27 (15.0 mg, 0.03 mmol, 28.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 564.2 [M+H] +。
化合物26核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.18-4.15 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.39 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 4H).
化合物27核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.22 (m, 3H), 2.16-2.14 (m, 7H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.80-1.79 (m, 3H), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 4H).
實施例20、化合物28和29的合成：
步驟1、化合物28和29的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為28-1 (20.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物28 (1.1 mg, 2.0 μmol, 1.9% 產率)和29 (1.2 mg, 2.0 μmol, 1.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 574.1 [M+H] +。
化合物28核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59 (s, 4H), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.29 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.75-1.74 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.24-1.09 (m, 3H), 0.89-0.80 (m, 2H).
化合物29核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59 (s, 4H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 5H), 1.47-1.24 (m, 5H).
實施例21、化合物30和31的合成：
步驟1、化合物25-2的合成：
化合物30和31由化合物16通過SFC拆分得到
LCMS (ESI +) m/z: 532.1 [M+H] +
化合物30核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.00 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.08-0.01 (m, 2H).
化合物31核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.03 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 6H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H), 0.95-0.80 (m, 2H), 0.58-0.45 (m, 2H), 0.25-0.10 (m, 2H).
實施例22、化合物32和33的合成：
步驟1、化合物32和33的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為32-1 (11.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物32 (11.0 mg, 0.02 mmol, 22.0% 產率)和33 (5.0 mg, 9.0 μmol, 9.0 % 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 532.1 [M+H] +。
化合物32核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H),, 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.91 (m 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 2H).
化合物33核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.05 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.88 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.25-1.11 (m, 4H), 0.85-0.81 (m, 2H).
實施例23、化合物34和35的合成：
步驟1、化合物34和35的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為34-1 (17.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物34 (18.0 mg, 0.03 mmol, 29.0% 產率)和35 (18.0 mg, 0.03 mmol, 29.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 564.3 [M+H] +。
實施例24、化合物36和37的合成：
步驟1、化合物36和37的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為36-1 (18.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物36 (18.0 mg, 0.03 mmol, 31.0% 產率)和37 (18.0 mg, 0.03 mmol, 31.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 580.2 [M+H] +。
實施例25、化合物38的合成：
步驟1、化合物38-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物17-2 (25.0 mg, 0.08 mmol)，用DCM(5 mL) 攪拌溶解後0℃下加入TEA (23.0 mg, 0.2 mmol)， 加入38-1 (10.3 mg, 0.08 mmol), 0 ℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，反應減壓濃縮得到粗產物38-2 (28.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 418.1 [M+H] +。
步驟2、化合物38-3的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為38-2 (28.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物38-3 (25.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 404.1 [M+H] +。
步驟3、化合物38的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為38-3 (25 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物38 (21.0 mg, 0.037 mmol, 47.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 570.5 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.64 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.02 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.20 (t, J= 7.4 Hz, 3H).
實施例26、化合物39和40的合成：
步驟1、化合物39和40的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為39-1 (12.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物39 (10.0 mg, 0.017 mmol, 17.0% 產率)和40 (10.0 mg, 0.017 mmol, 17.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 576.3 [M+H] +。
化合物39核磁： 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.98-3.94 (s, 1H), 3.89-3.86 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.63-2.59 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 5H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 4H).
化合物40核磁： 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.95 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.13-4.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.71-2.66 (s, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 7H), 1.58-1.52 (m, 1H).
實施例27、化合物41和42的合成：
步驟1、化合物41和42的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為41-1 (11.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物41 (14.0 mg, 0.02 mmol, 24.0% 產率)和42 (6.5 mg, 0.01 mmol, 11.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 576.3 [M+H] +。
化合物41核磁： 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.89 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.86-2.84 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 5H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 4H).
化合物42核磁： 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.95 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.74-2.65 (m,1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.98-1.90 (s, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 7H), 1.59-1.54 (m, 1H).
實施例28、化合物43和44的合成：
步驟1、化合物43和44的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為43-1 (11.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物43 (4.0 mg, 7.0 μmol, 9.0% 產率)和44 (6.0 mg, 0.01 mmol, 13.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 588.5 [M+H] +。
化合物43核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.69-4.51(m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.89-3.41 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-1.94 (m, 6H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.40-0.97 (m, 3H).
化合物44核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.69-4.51(m, 1H), 4.49-4.35 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.90-3.65 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 6H), 1.90-1.70 (m, 3H), 1.40-0.97 (m, 3H).
實施例29、化合物45和46的合成：
步驟1、化合物45和46的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為45-1 (10.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物45 (1.5 mg, 2.6 μmol, 3.0% 產率)和46 (1.5 mg, 2.6 μmol, 3.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z:574.4 [M+H] +。
化合物45核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.49-4.41 (dd, J= 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.40-4.33 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.30-4.25 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.93-3.87 (td, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.27-1.05 (m, 3H), 0.97-0.81(m, 2H).
化合物46核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48-4.34 (m, 3H), 4.32 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.74 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.45 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.64-1.26 (m, 10H).
實施例30、化合物47和48的合成：
步驟1、化合物47和48的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為47-1 (11.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物47 (1.0 mg, 1.7 μmol, 2.0% 產率)和46 (1.0 mg, 1.7 μmol, 2.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 588.2 [M+H] +。
化合物47核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.98-3.85 (td, J= 7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.09-3.02(m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11-1.81 (m, 4H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.92-0.81(m, 2H).
化合物48核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.07-3.01(m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 6H), 2.01 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.20 (m, 10H).
實施例31、化合物49和50的合成：
步驟1、化合物49-1-2的合成
在乾燥的單口瓶中加入底物49-1-1 (114.0 mg, 0.5 mmol)，用超幹THF (2 mL) 攪拌溶解後0℃下加入NaH (15.0 mg, 0.6 mmol) 反應半小時，加入碘甲烷(356.0 mg, 2.5 mmol)， 0 ℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水淬滅反應，用飽和氯化銨溶液和EA萃取三次反應液，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物49-1-2 (155.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 241.3 [M+H] +。
步驟2、化合物49-1的合成
按照實施例1中步驟4的合成方法，將步驟4中的1-5替換為49-1-2 (155.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物49-1 (70.5 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 141.2 [M+H] +。
步驟3、化合物49和50的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為49-1 (70.5 mg, crude)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物49 (32.0 mg, 0.05 mmol, 26.0% 產率)和50 (48.0 mg, 0.08 mmol, 39.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 616.2 [M+H] +。
化合物49核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.07 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.29 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06-1.89 (m, 6H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.34-1.09 (m, 8H).
化合物50核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.07 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.31 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 10H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.60-1.54 (m 1H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 3H).
實施例32、化合物51和52的合成：
步驟1、化合物51和52的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為51-1 (9.0 mg, 0.07 mmol)，合成方法相同，再通過Prep-MPLC拆分得到化合物51 (4.0 mg, 7.0 μmol, 12.0% 產率)和52 (6.0 mg, 0.01 mmol, 16.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 602.5 [M+H] +。
化合物51核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.52.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.26 (s, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.11-1.03 (m. 2H).
化合物52核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.52 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 3H), 1.30-1.28 (m, 3H).
實施例33、化合物53、54、55和56的合成：
步驟1、化合物53-1、54-1、55-1和56-1的合成：
以化合物53-1為例：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-5a (50.0 mg, 0.11 mmol)，合成方法相同，得到化合物53-1 (42.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 426.2 [M+H] +。
步驟2、化合物53-2、54-2、55-2和56-2的合成：
以化合物53-2為例：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為53-1 (42.0 mg, crude)，將3-1替換為1-4 (22.8 mg, 0.2 mmol)合成方法相同，得到化合物53-2 (30.0 mg, 0.05 mmol, 48.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 560.2 [M+H] +。
步驟3、化合物53-3、54-3、55-3和56-3的合成：
以化合物53-3為例：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為53-2 (30.0 mg, 0.05 mmol)，合成方法相同，得到化合物53-3 (18.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 460.2 [M+H] +。
步驟4、化合物53、54、55和56的合成：
以化合物53為例：
按照實施例2中步驟5的合成方法，將步驟5中的2-6替換為53-3 (18.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物53 (5.0 mg, 0.01 mmol, 20.5%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 488.2 [M+H] +。
化合物53核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.13-2.10 (m, 7H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 4H).
化合物55核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.18-1.12 (m,4H).
化合物56核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.17 (m, 9H), 2.13-2.09 (m, 6H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.82-1.76(m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 4H).
實施例34、化合物57和58的合成：
步驟1、化合物57-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物IM-3-6 (500.0 mg, 1.3 mmol)，用EtOH (3 mL)溶解後加入2 N NaOH (3 mL)，80℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入1 N HCl 調節pH = 6-7，再用EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物57-1 (502.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 368.8 [M+H] +
步驟2、化合物57-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為57-1 (502.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物57-2 (705.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 503.1 [M+H] +。
步驟3、化合物57-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為57-2 (705.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物57-3 (620.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 458.9 [M+H] +。
步驟4、化合物57和58的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (80.0 mg, 0.17 mmol)，將二甲胺替換為57-4 (49.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物57 (20.0 mg, 0.04 mmol, 22.0% 產率)和58 (3.0 mg, 5.6 μmol, 3.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 536.2 [M+H] +。
化合物57核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.61 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.37 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.57 (t, J= 11.8 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 6H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.29-0.98 (m, 5H).
化合物58核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.68 (s, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 3H), 3.94-3.68 (m, 3H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.80-1.69 (m,8H).
實施例35、化合物59和60的合成：
步驟1、化合物59和60的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為14-1 (37.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物59 (10.0 mg, 0.02 mmol, 16.5% 產率)和60 (10.0 mg, 0.02 mmol, 16.5% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 556.2 [M+H] +。
化合物59核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.46 (s, 1H), 7.11 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.49 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.37 (dd, J= 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.19-3.01 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16-2.11 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 5H), 1.34-1.14 (m, 3H).
化合物60核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.12 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 11.2, 5.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.49 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H).
實施例36、化合物61和62的合成：
步驟1、化合物61和62的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (20.0 mg, 0.04 mmol)，將二甲胺替換為8-1 (7.6 mg, 0.09 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物61 (4.4 mg, 8.3 μmol, 19.0% 產率)和62 (4.4 mg, 8.3 μmol, 19.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 530.6 [M+H] +。
化合物61核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.81 (s, 1H), 7.13 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.55 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.40 (dd, J= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.25-4.10 ( m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H).
化合物62核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 12.04 (s, 1H), 7.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 3H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 3H).
實施例37、化合物63的合成：
步驟1、化合物63的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (46.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為63-1 (11.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物63 (40.0 mg, 0.08 mmol, 77.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 514.2 [M+H] +。
化合物63核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.12 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.26 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.11-3.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.43 (m, 12H), 1.28-1.12 (m, 4H).
實施例38、化合物64和65的合成：
步驟1、化合物64和65的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (46.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為64-1 (13.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物64 (15.0 mg, 0.03 mmol, 28.2 % 產率)和65 (20.0 mg, 0.04 mmol, 37.6 % 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 532.3 [M+H] +。
化合物64核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.35-5.08 (m, 1H), 4.48 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 3H), 1.01-0.92 (m, 2H).
化合物65核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.48 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.21-2.13 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 8H), 1.68-1.49 (m, 10H).
實施例39、化合物66和67的合成：
步驟1、化合物66和67的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (46.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為66-1 (16.0 mg, 0.15 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物66 (12.0 mg, 0.02 mmol, 21.8 % 產率)和67 (18.0 mg, 0.03 mmol, 32.7 % 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 550.3 [M+H] +。
化合物66核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.25-1.11 (m, 3H), 1.11-0.93 (m, 2H).
化合物67核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (m, 6H), 1.68-1.48 (m, 10H).
實施例40、化合物68和69的合成：
步驟1、化合物68和69的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為68-1 (85.0 mg, 0.55 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經中壓液相色譜製備得到化合物68 (9.0 mg, 0.015 mmol, 13.8% 產率)和69 (10.0 mg, 0.017 mmol, 15.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 598.6 [M+H] +。
實施例41、化合物70和71的合成：
步驟1、化合物70和71的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (46.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為70-1 (9.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物70 (5.0 mg, 0.01 mmol, 9.7% 產率)和71 (12.0 mg, 0.02 mmol, 23.2%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 518.3 [M+H] +。
化合物70核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.19-5.04 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 6H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 2H).
化合物71核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.12-8.10 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.20-5.04 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 6H), 1.65-1.49 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 4H).
實施例42、化合物72、73、74和75的合成：
步驟1、化合物72和73的合成：
化合物72和73可由化合物59通過SFC拆分得到，LCMS (ESI +) m/z: 556.3 [M+H] +
化合物72核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.05 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 3H), 2.24-2.22 (m, 6H), 2.12-2.02 (m, 4H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 3H).
化合物73核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.00 (s, 1H), 7.20 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.39-4.24 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 4H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.24-2.21 (m, 6H), 1.95-1.60 (m, 10H), 1.51-1.48 (m, 1H).
步驟2、化合物74和75的合成：
化合物74和75可由化合物60通過SFC拆分得到。LCMS (ESI +) m/z: 556.1 [M+H] +。
化合物74核磁: 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.97 (s, 1H), 7.20 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.42-4.35 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.22 (m, 7H), 1.90-1.63 (m, 9H), 1.50-1.47 (m, 3H).
化合物75核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.98 (s, 1H), 7.19 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.55 (d, J= 5.4 Hz 2H), 4.42 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.76-3.51 (m, 4H), 3.18-3.02 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.18 (m, 8H), 2.15-1.98 (m, 5H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.42-1.22 (m, 5H).
實施例43、化合物76和77的合成：
步驟1、化合物76和77的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (40.0 mg, 0.09 mmol)，將二甲胺替換為10-1 (12.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物76 (7.5 mg, 13.5 μmol, 15.5%產率)和77 (7.5 mg, 13.5 μmol, 15.5%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 556.3 [M+H] +。
化合物76核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 6H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 0.92-0.80 (m, 2H), 0.46-0.43 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H).
化合物77核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.42 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.18-2.16 (m, 3H), 2.12-2.09 (m, 6H), 1.62-1.29 (m, 9H), 0.48-0.43 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H).
實施例44、化合物78和79的合成：
步驟1、化合物78和79的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (100.0 mg, 0.22 mmol)，將二甲胺替換為78-1 (40.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物78 (24.0 mg, 0.05 mmol, 21.8% 產率)和79 (18.0 mg, 0.04 mmol, 16.4% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 504.2 [M+H] +。
化合物78核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 10.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.52 (m, 6H), 1.52-1.43 (m, 3H).
化合物79核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.11 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.48 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 4H).
實施例45、化合物80和81的合成：
步驟1、化合物80和81的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為80-1 (19.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物80 (10.0 mg, 18.9 μmol, 17.3% 產率)和81 (5.0 mg, 9.4 μmol, 8.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 530.6 [M+H] +。
化合物80核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.81 (s, 1H), 7.13 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.51 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.38 (d, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.25-4.19 ( m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 3H).
化合物81核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 12.04 (s, 1H), 7.03 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.65-4.56 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 3H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 3H).
實施例46、化合物82的合成：
步驟1、化合物82的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為1-6 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為82-1 (20.0 mg, 0.3 mmol)，將DCE替換為MeOH，合成方法相同，得到化合物82 (5.0 mg, 10.2 μmol, 9.1 % 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 488.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.15 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.47-3.41(m, 2H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 6H).
實施例47、化合物83的合成：
步驟1、化合物83的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為1-6 (20.0 mg, 0.04 mmol)，將二甲胺替換為83-1 (8.0 mg, 0.09 mmol)，將DCE替換為MeOH合成方法相同，得到化合物83 (5.0 mg, 9.7 μmol, 21.6%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 516.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.12 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.62 (dd, J= 7.8, 5.8 Hz, 2H), 4.23 (q, J= 5.4, 4.8 Hz, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.84 (d, J= 9.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 4H).
實施例48、化合物84的合成：
步驟1、化合物84的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為1-6 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為84-1 (16.0 mg, 0.2 mmol)，將DCE替換為MeOH合成方法相同，得到化合物84 (6.0 mg, 12.0 μmol, 10.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 502.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.96-6.91 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 6H), 2.24 (m, 3H), 2.21-2.18 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.71-1.51 (m, 3H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.20-1.19 (m, 1H).
實施例49、化合物85的合成：
步驟1、化合物85的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (80.0 mg, 0.17 mmol)，將二甲胺替換為85-1 (80.0 mg, 0.7 mmol)，合成方法相同，得到的化合物後通過SFC拆分的到85 (60.0 mg, 0.1 mmol, 61.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 558.3 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.42 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 3H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 6H), 1.61-1.45 (m, 6H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 2H), 1.01 (m, 6H).
實施例50、化合物86和87的合成：
步驟1、化合物86和87的合成：
化合物86和87由化合物83通過SFC拆分得到LCMS (ESI +) m/z: 516.2 [M+H] +, 538.1 [M+Na] +
化合物86核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 4H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 4H).
化合物87核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.26-4.21 (m, 4H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 4H).
實施例51、化合物88和89的合成：
步驟1、化合物88和89的合成：
化合物88和89由化合物84通過SFC拆分得到
(115-NX-1, LKB) 化合物88核磁： 1H NMR (400 MHz, methanol- d 4) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.43-4.41 (m, 2H), 4.42-3.94 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.72-1.54 (m, 3H), 1.39-1.36 (s, 2H), 1.21-1.19 (m, 1H).
化合物89核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (m, 1H), 8.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.51-4.50 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 3H), 4.22-4.21 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 5H).
實施例52、化合物90的合成：
步驟1、化合物90的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為16-4 (50.0 mg, 0.14 mmol)，將3-1替換為2-4 (25.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物90 (15.0 mg, 0.03 mmol, 22.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 500.3 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.13 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.47 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.01 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.12-2.11 (s, 6H), 1.87-1.82 (m, 3H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 2H), 0.05-0.01 (m, 2H).
實施例53、化合物91的合成：
步驟1、化合物91-1的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為6-1 (250.0 mg, 0.7 mmol)，合成方法相同，得到化合物91-1 (300.0 mg, 0.6 mmol)，LCMS (ESI +) m/z: 503.2 [M+H] +。
步驟2、化合物91-2的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為91-1 (300.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物91-2 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 459.2 [M+H] +。
步驟3、化合物91的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為91-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為91-3 (43.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物91 (10.0 mg, 17.4 μmol, 17.4% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 574.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.12 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.45 (dd, J= 11.4, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 2H).
實施例54、化合物92的合成：
步驟1、化合物92的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為91-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為92-1 (28.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物92 (8.0 mg, 15.1 μmol, 13.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 530.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.13 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.45 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 2H).
實施例55、化合物93的合成：
步驟1、化合物92的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物91-2 (20.0 mg, 44.0 μmol)，用EtOH (5 mL)溶解後加入93-1 (4.0 mg, 88.0 μmol)和碳酸鉀 (18.0 mg, 0.13 mmol)，在80℃下反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮後用Prep-MPLC製備得到產物92 (1.1 mg, 2.3 μmol, 5.1% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 488.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.47 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.16-3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 6H), 2.08-2.07 (m,1H) 1.93-1.78 (m, 3H), 1.33 (m, 2H).
實施例56、化合物94的合成：
步驟1、化合物94-1的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為53-1 (250.0 mg, 0.6 mmol)，將2-4替換為5-1 (252.0 mg, 1.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物94-1 (300.0 mg, 0.5 mmol)，LCMS (ESI +) m/z: 576.2 [M+H] +。
步驟2、化合物94-2的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為94-1 (300.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物94-2 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 476.2 [M+H] +。
步驟3、化合物94的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為94-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物94 (10.0 mg, 0.02 mmol, 19.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 504.3 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.15 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 5H).
實施例57、化合物95和96的合成：
步驟1、化合物95和96的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為94-2 (1.3 g, 2.7 mmol)，將二甲胺替換為14-1 (929.0 mg, 8.0 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物95 (64.0 mg, 0.1 mmol, 4.1% 產率)和96 (190.0 mg, 0.3 mmol, 12.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 572.3 [M+H] +。
化合物95核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.92 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 4H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 5H).
化合物96核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.87-1.68 (m, 5H), 1.65-1.50 (m, 4H)
實施例58、化合物97和98的合成：
步驟1、化合物97和98的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為94-2 (1.0 g, 2.1 mmol)，將二甲胺替換為92-1 (220.0 mg, 2.5 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物97 (90.0 mg, 0.2 mmol, 7.8% 產率)和98 (180.0 mg, 0.3 mmol, 15.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.6 [M+H] +。
化合物97核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H).
化合物98核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 1H), 1.88-1.87 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 2H).
實施例59、化合物99和100的合成：
步驟1、化合物99-1的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為12-1 (250.0 mg, 0.7 mmol)，將3-1替換為5-1 (252.0 mg, 1.5 mmol)合成方法相同，得到化合物99-1 (300.0 mg, 0.6 mmol)，LCMS (ESI +) m/z: 519.1 [M+H] +。
步驟2、化合物99-2的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為99-1 (300.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物99-2 (250.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 475.2 [M+H] +。
步驟3、化合物99和100的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (200.0 mg, 0.4 mmol)，將二甲胺替換為92-1 (174.0 mg, 2.0 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物99 (20.0 mg, 0.04 mmol, 9.2% 產率)和100 (22.0 mg, 0.04 mmol, 10.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.6 [M+H] +。
化合物99核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.43 (dd, J= 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.21-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 2H).
化合物100核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.43 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.21-2.19 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.44-1.42 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 2H).
實施例60、化合物101和102的合成：
步驟1、化合物101和102的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (20.0 mg, 0.04 mmol)，將二甲胺替換為91-3 (17.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物101 (3.0 mg, 5.0 μmol, 12.1% 產率)和102 (3.0 mg, 5.0 μmol, 12.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 590.2 [M+H] +。
化合物101核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 5H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.71-2.73 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
化合物102核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46 (dd, J= 11.4, 2.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.46-3.45 (m, 5H), 3.24-3.23 (m, 4H), 2.71-2.73 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
實施例61、化合物103和104的合成：
步驟1、化合物103-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-3-6 (150.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物103-1 (100 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 369.1 [M+H] +。
步驟2、化合物103-2的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為103-1 (100.0 mg, crude)，將3-1替換為5-1 (68.5 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物103-2 (85.0 mg, 0.2 mmol, 60.5% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 519.2 [M+H] +。
步驟3、化合物103-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為103-2 (85.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物103-3 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 475.2 [M+H] +。
步驟4、化合物103和104的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的二甲胺替換為14-1 (17.9 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物通過Prep-MPLC得到化合物103 (10.0 mg, 17.5 μmol, 17.5% 產率)和104 (10.0 mg, 17.5 μmol, 17.5% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 572.2 [M+H] +。
化合物103核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.44 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.32-2.31 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.42-1.40 (m, 3H).
化合物104核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 4H), 2.36-2.34 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.91 (m, 4H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 4H).
實施例62、化合物105和106的合成：
步驟1、化合物105和106的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (30.0 mg, 0.06 mmol)，將二甲胺替換為28-1 (12.5 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物105 (3.0 mg, 5.0 μmol, 8.5% 產率)和106 (6.0 mg, 0.01 mmol, 17.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 558.1 [M+H] +。
化合物105核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.43 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 5H), 1.46-1.33 (m, 4H).
化合物106核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.57 (s, 4H), 4.45 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H),  1.73-1.71 (m, 4H), 1.50-1.52 (m, 2H).
實施例63、化合物107和108的合成：
步驟1、化合物107和108的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為94-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為26-1 (19.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物107 (5.0 mg, 0.01 mmol, 8.7% 產率)和108 (1.0 mg, 2.0 μmol, 1.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 548.3 [M+H] +。
化合物107核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.08 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.53 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.35 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.76-3.49 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H).
化合物108核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ12.16 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.43 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.08-4.06 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H).
實施例64、化合物109和110的合成：
步驟1、化合物109和110的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為109-1 (25.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物109 (7.5 mg, 0.01 mmol, 12.3% 產率)和110 (4.6 mg, 8.0 μmol, 7.6% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 578.3 [M+H] +。
化合物109核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 11.07 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.59-4.58 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.97-3.95 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.12 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.28-1.25 (m, 4H), 0.90-0.84 (m, 1H).
化合物110核磁： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.04 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.58-4.57 (m, 2H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 4H), 0.98-0.95 (m, 1H).
實施例65、化合物111和112的合成：
步驟1、化合物111和112的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (40.0 mg, 0.08 mmol)，將二甲胺替換為111-1 (14.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物111 (2.0 mg, 3.7 μmol, 4.4% 產率)和112 (4.0 mg, 7.4 μmol, 8.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 542.4 [M+H] +。
化合物111核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24-3.22 (m, 4H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H), 0.49 (s, 4H).
化合物112核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.18 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.34-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.66-1.57 (m, 5H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 3H), 0.48 (s, 4H).
實施例66、化合物113和114的合成：
步驟1、化合物113和114的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (40.0 mg, 0.08 mmol)，將二甲胺替換為113-1 (14.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物113 (2.0 mg, 3.7 μmol, 4.3% 產率)和114 (5.0 mg, 9.2 μmol, 10.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 542.3 [M+H] +。
化合物113核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.39-4.38 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 5H), 0.63-0.60 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H).
化合物114核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.43 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 2.23-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.75-1.74 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 3H), 1.37-1.34 (m, 5H), 1.24-1.23 (m, 1H), 0.58-0.57 (m, 1H), 0.30-0.28 (m, 1H).
實施例67、化合物115和116的合成：
步驟1、化合物115和116的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為43-1 (11.6 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物115 (12.0 mg, 0.02 mmol, 19.9% 產率)和116 (11.0 mg, 19.2 μmol, 18.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 572.3 [M+H] +。
化合物115核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 6.98 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.84-2.82 (m, 1H) 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 5H), 1.88-1.86 (m, 3H), 1.43-1.40 (m, 3H).
化合物116核磁： 1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 7.00 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.56-4.41 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.18 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.87-1.61 (m, 6H).
實施例68、化合物117和118的合成：
步驟1、化合物117和118的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (30.0 mg, 0.06 mmol)，將二甲胺替換為117-1 (15.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物117 (3.0 mg, 5.0 μmol, 8.2 % 產率)和118 (3.0 mg, 5.0 μmol, 8.2% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 580.4 [M+H] +。
實施例69、化合物119和120的合成：
步驟1、化合物119和120的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (30.0 mg, 0.06 mmol)，將二甲胺替換為119-1 (7.7 mg, 7.6 μmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物119 (1.5 mg, 2.7 μmol, 4.2% 產率)和120 (3.5 mg, 6.3 μmol, 9.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 280.8 [(M+H)/2] +。
化合物119核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.18 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 6H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.22-1.07 (m, 5H).
化合物120核磁： 1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (dd, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 3H).
實施例70、化合物121、122和123的合成：
步驟1、化合物121和122的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為99-2 (30.0 mg, 0.06 mmol)，將二甲胺替換為121-1 (6.3 mg, 6.3 μmol)，合成方法相同，得到的化合物經Prep-MPLC製備得到化合物121 (2.5 mg, 4.5 μmol, 7.1% 產率)和122 (2.4 mg, 4.3 μmol, 6.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 281.0 [(M+H)/2+H] +。
化合物121核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.86-4.39 (m, 3H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 4H).
化合物122核磁： 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4) δ 6.93 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.65-2.61 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.88-1.59 (m, 8H).
化合物123的合成：
步驟1、化合物123-1的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為IM-3-6 (100.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物123-1 (120.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 338.8 [M+H] +。
步驟2、化合物123-2的合成：
化合物123-2可以由化合物123-1通過SFC拆分得到。
步驟3、化合物123-3的合成：
按照實施例IM-3中步驟3的合成方法，將步驟3中的IM-3-4替換為123-2 (40.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物123-3 (36.2 mg, 0.1 mmol, 90.0%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 340.8 [M+H] +。
步驟4、化合物123-4的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物123-3 (8.0 mg, 0.02 mmol)，用DMF (1 mL) 攪拌溶解後在0℃和氮氣保護下加入NaH (9.4 mg, 0.2 mmol)，攪拌反應0.5小時後加入1-氟-2-碘-乙烷 (20.0 mg, 0.1 mmol)，在室溫下反應12小時，然後加入水 (5 mL) 繼續攪拌12小時，LC-MS監測。反應結束後，用4 N HCl溶液調節反應液pH = 6，加入石油醚和乙酸乙酯（8：1）萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物123-4 (8.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 372.8 [M+H] +
步驟4、化合物123的合成：
按照實施例3中步驟1的合成方法，將步驟1中的2-3替換為123-4 (8.0 mg, 0.02 mmol)，2-4替換為5-1 (3.6 mg, 0.02 mmol)合成方法相同，得到化合物123 (1.2 mg, 2.3 μmol, 9.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 523.4 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.85 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.44-4.42 (m, 2H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.70 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 3H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.18-1.15 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 3H).
實施例71、化合物124的合成：
步驟1、化合物124-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物124-1 (1.0 g, 4.4 mmol)，用THF (20 mL) 攪拌溶解後在0℃下加入EtMgBr (754.0 mg, 5.7 mmol)，攪拌反應16 h, TLC監測。反應結束後，加入飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用矽膠柱純化 (PE : EA = 5:1)，得到產物124-2 (500 mg, 2.5 mmol, 57.8% 產率)。
步驟2、化合物124-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物124-2 (500.0 mg, 2.5 mmol)，用THF (20 mL) 攪拌溶解後在0℃下加入LiHMDS (842.0 mg, 5.0 mmol)攪拌0.5 h後加入PyHBr 3(1.2 g, 3.8 mmol)，再攪拌反應2小時，TLC監測。反應結束後，加入飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後用矽膠柱純化 (PE : EA = 5:1)，得到產物124-3 (240.0 mg, 0.9 mmol, 34.3% 產率)。
步驟3、化合物124-4的合成：
按照實施例2中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-2替換為123-3 (240.0 mg, 0.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物124-4 (220.0 mg, 0.5 mmol, 61.5%產率)。
步驟4、化合物124-5的合成：
按照實施例IM-3中步驟3的合成方法，將步驟3中的IM-3-4替換為123-4 (220.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物124-5 (180.0 mg, 0.4 mmol, 81.4%產率)。
步驟5、化合物124-6的合成：
按照實施例IM-3中步驟4的合成方法，將步驟4中的IM-3-5替換為123-5 (180.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物124-6 (130.0 mg, 0.3 mmol, 75.5%產率)。
步驟6、化合物124-7的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物124-6 (130.0 mg, 0.3 mmol)，用MeOH/H 2O (20 mL)溶解後加入NaOH (131.0 mg, 3.0 mmol)，80℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，加入1 N HCl 調節pH = 6，再用EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物124-7 (130.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 382.8 [M+H] +
步驟7、化合物124-8的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為124-7 (130.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物124-8 (150.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 517.0 [M+H] +。
步驟8、化合物124-9的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為124-8 (150.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物124-9 (120.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 472.9 [M+H] +。
步驟9、化合物124的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為124-9 (80.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物124 (21.0 mg, 0.04 mmol, 24.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 502.6 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, CDCl 3) δ 10.11 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.07-4.05 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 3H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 5H).
實施例72、化合物125的合成：
步驟1、化合物125-1的合成：
按照實施例70中步驟4的合成方法，將步驟4中的123-3替換為2-2 (220.0 mg, 0.5 mmol)，1-氟-2-碘-乙烷替換為1-溴-2-氟-乙烷 (127.0 mg, 1.0 mmol)，合成方法相同，反應完成後向體系中加入水，室溫下攪拌半小時，LC-MS監測。反應結束後，加入1 N HCl 調節pH = 6，再用EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得化合物125-1 (35.0 mg, 0.07 mmol, 14.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 471.9 [M+H] +。
步驟2、化合物125-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為125-1 (35.0 mg, 0.07 mmol)，合成方法相同，得到化合物125-2 (20.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 606.1 [M+H] +。
步驟3、化合物125-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為125-2 (20.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物125-3 (16.5 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 506.1 [M+H] +。
步驟4、化合物125的合成：
按照實施例1中步驟5的合成方法，將步驟5中的1-6替換為125-3 (16.5 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物125 (8.0 mg, 15.4 μmol, 47.1%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 520.2 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, Methanol- d 4) δ 6.92 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.62-4.56 (m, 3H), 4.51 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.61-2.55 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 1H), 0.93-0.84 (m, 5H).
實施例73、化合物126的合成：
步驟1、化合物126-1的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為57-3 (46.0 mg, 0.1 mmol)，將二甲胺替換為64-1 (13.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物126-1 (167.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 532.3 [M+H] +。
步驟2、化合物126的合成：
按照實施例1中步驟5的合成方法，將步驟5中的1-6替換為126-1 (167.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物126 (18.0 mg, 0.03 mmol, 10.5%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.3 [M+H] +。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 12H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.62-1.38 (m, 5H), 1.32-1.13 (m, 3H).
實施例74、化合物127的合成：
步驟1、化合物127-1的合成：
化合物127-1可以由化合物2-3通過SFC拆分得到。
步驟2、化合物127-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物127-2 (636.7 mg, 2.9 mmol)，用DCM (5 mL)溶解後加入Et 3N (883.0 mg, 7.3 mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮後反應液，通過中壓液相色譜純化得到產物127-3 (500.0 mg, 2.0 mmol, 47.4% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 252.3 [M+H] +
步驟3、化合物127-4的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物127-3 (500.0 mg, 2.0 mmol)，用THF (20 mL)溶解後0℃和氮氣保護下加入LiAlH 4(75.2 mg, 2.0 mmol)，70℃下攪拌反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物127-4 (500.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 166.2 [M+H] +
步驟4、化合物127-5的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為127-1 (190.0 mg, 0.5 mmol)，將1-4替換為127-4 (148.0 mg, 0.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物127-5 (110.0 mg, 0.2 mmol, 43.0%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 574.1 [M+H] +。
步驟5、化合物127-6的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為127-5 (110.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物127-6 (98.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 474.0 [M+H] +。
步驟6、化合物127的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為127-6 (47.0 mg, 0.1 mmol)，加入甲醛水溶液 (30.0 mg, 1.0 mmol)，將DCE替換為MeOH合成方法相同，得到化合物127 (35.0 mg, 0.07 mmol, 69.7% 產率)。LCMS (ESI +) m/z : 502.3 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53-11.48 (m, 1H), 7.00 (s, 0.3H), 6.75 (s, 0.7H), 5.90 (s, 0.7H), 5.83 (s, 0.3H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 4.07-4.06 (m, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.18 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.09 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.80-1.79 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 4H).
實施例75、化合物128的合成：
步驟1、化合物128-2的合成：
按照實施例74中步驟2的合成方法，將步驟2中的127-2替換為128-1 (628.0 mg, 3.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物128-2 (284.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 284.4 [M+H] +。
步驟2、化合物128-3的合成：
按照實施例74中步驟3的合成方法，將步驟3中的127-3替換為128-2 (284.0 mg, 1.0 mmol)，合成方法相同，得到化合物128-3 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 198.3 [M+H] +。
步驟3、化合物128-4的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為127-1 (78.0 mg, 0.2 mmol)，將1-4替換為128-3 (73.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物128-4 (110.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 606.2 [M+H] +。
步驟4、化合物128-5的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為128-4 (30.0 mg, 0.05 mmol)，合成方法相同，得到化合物128-5 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 506.1 [M+H] +。
步驟5、化合物128的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為128-5 (50.0 mg, crude)，加入甲醛水溶液 (60.0 mg, 2.0 mmol)，將DCE替換為MeOH合成方法相同，得到化合物128 (10.0 mg, 18.7 μmol, 18.9% 產率)。LCMS (ESI +) m/z : 534.3 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (m, 1H), 6.98-6.77 (m, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.24-3.96 (m, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 6H), 2.54-2.53 (m, 4H), 2.48-2.47 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 5H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.35-1.27 (m, 2H).
實施例76、化合物129的合成：
步驟1、化合物129-2的合成：
按照實施例74中步驟2的合成方法，將步驟2中的127-2替換為129-1 (422.0 mg, 2.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物129-2 (282.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 268.3 [M+H] +。
步驟2、化合物129-3的合成：
按照實施例74中步驟3的合成方法，將步驟3中的127-3替換為129-2 (282.0 mg, 1.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物129-3 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 182.2 [M+H] +。
步驟3、化合物129-4的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為127-1 (37.0 mg, 0.09 mmol)，將1-4替換為129-3 (48.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物129-4 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 590.1 [M+H] +。
步驟4、化合物129-5的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為129-4 (60.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物129-5 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 490.0 [M+H] +。
步驟5、化合物129的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為129-5 (50.0 mg, crude)，加入甲醛水溶液 (60.0 mg, 2.0 mmol)，將DCE替換為MeOH合成方法相同，得到化合物129 (12.0 mg, 23.2 μmol, 22.7% 產率)。LCMS (ESI +) m/z : 518.3 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.45 (s, 1H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.12-6.04 (m, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.14-3.94 (m, 4H), 3.80 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.23-2.16 (m, 11H), 2.02-1.98 (m, 4H), 1.87-1.81 (m, 3H), 1.21-1.18 (m, 4H).
實施例77、化合物130的合成：
步驟1、化合物130-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物6-1 (520.0 mg, 1.4 mmol)，用DMF (5 mL)溶解後下加入PhI(OAc) 2(450.0 mg, 1.4 mmol)，I 2(358.0 mg, 1.4 mmol)和Pd(OAc) 2(317.0 mg, 1.4 mmol)，氮氣保護下100℃下攪拌反應24小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物130-1 (480.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 494.7 [M+H] +
步驟2、化合物130-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物130-1 (480.0 mg, crude)，用DMF (2 mL)溶解後下加入K 2CO 3(270.0 mg, 2.0 mmol)和MeI (275.0 mg, 2.0 mmol)，50℃下攪拌反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後得到粗產物130-2 (465.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 508.7 [M+H] +
步驟3、化合物130-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物130-2 (152.0 mg, 0.3 mmol)，用THF (3 mL)溶解後下再氮氣保護下-78℃緩慢滴加加入 n-BuLi (2.5 M, 240 μL)，-78℃下攪拌反應5分鐘後，加入NFSI (189.0 mg, 0.6 mmol)，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後用中壓液相色譜純化得到產物130-3 (46.0 mg, 0.1 mmol, 38.4%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 400.8 [M+H] +
步驟4、化合物130-4的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為130-3 (45.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物130-4 (45.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 386.8 [M+H] +。
步驟5、化合物130-5的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為130-4 (45.0 mg, crude)，將1-4替換為2-4 (21.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物130-5 (70.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 521.0 [M+H] +。
步驟6、化合物130-6的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為130-5 (70.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物130-6 (65.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 477.0 [M+H] +。
步驟7、化合物130的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為130-6 (65.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物130 (20.0 mg, 39.5 μmol, 29.0% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 506.1 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.40 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49 (dd, J= 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.12-4.00 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.15 (m, 10H).
19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -128.42.
實施例78、化合物131和132的合成：
步驟1、化合物131和132的合成：
化合物131和132可以由化合物130通過SFC拆分得到。
化合物131核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.46 (s, 1H), 8.40 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.26 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.76-1.41 (m, 10H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -128.42.
化合物132核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.39 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.48 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.16-2.15 (m, 9H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 3H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -128.42.
實施例79、化合物133的合成：
步驟1、化合物133-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物130-2 (110.0 mg, 0.2 mmol)，用DMSO (0.5 mL)和水(0.5 mL)溶解後下加入133-1 (5.0 mg, 65.8 μmol)，NaOH (52.0 mg, 1.3 mmol)和Cu(OH) 2(1.0 mg, 10.0 μmol)在120℃下攪拌反應6小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後用中壓液相色譜純化得到產物133-2 (50.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 384.8 [M+H] +
步驟2、化合物133-3的合成：
按照實施例77中步驟2的合成方法，將步驟2中的130-1替換為133-2 (50.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物133-3 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 412.9 [M+H] +。
步驟3、化合物133-4的合成：
按照實施例77中步驟2的合成方法，將步驟2中的130-1替換為133-3 (50.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物133-4 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 399.2 [M+H] +。
步驟4、化合物133-5的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為133-4 (25.0 mg, 0.06 mmol)，將1-4替換為2-4 (19.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物133-5 (35.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 533.0 [M+H] +。
步驟5、化合物133-6的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為133-5 (35.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物133-6 (30.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 489.0 [M+H] +。
步驟6、化合物133的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為133-6 (30.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物133 (7.6 mg, 14.7 μmol, 23.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 518.3 [M+H] +。
實施例80、化合物134和135的合成：
步驟1、化合物134和135的合成：
化合物134和135可以由化合物133通過SFC拆分得到。
化合物134核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.13 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.65-1.58 (m , 2H), 1.44-1.41 (m, 3H).
化合物135核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 8.13 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
實施例81、化合物136的合成：
步驟1、化合物136的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物9 (20.0 mg, 0.04 mmol)，用DCM (5 mL)溶解後下0℃下加入 m-CPBA (18.0 mg, 0.1 mmol)在0℃下攪拌反應4小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用中壓液相色譜純化得到產物136 (6.0 mg, 9.8 μmol, 27.6% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 610.5 [M+H] +
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.56 (s, 1H), 8.19 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.59 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.27-4.25 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 3H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.30-1.19 (m, 2H).
實施例82、化合物137和138的合成：
步驟1、化合物137-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物137-1 (36.0 mg, 0.2 mmol)，用THF (1 mL)溶解後下0℃下加入LiAlD4 (8.4 mg, 0.2 mmol)在0℃下攪拌反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物137-2 (36.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 187.2 [M+H] +
步驟2、化合物137-3的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為6-1 (36.0 mg, 0.1 mmol)，將1-4替換為137-2 (36.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物137-3 (14.0 mg, 26.1 μmol, 26.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 537.0 [M+H] +。
步驟3、化合物137-4的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為137-3 (14.0 mg, 0.03 mmol)，合成方法相同，得到化合物137-4 (14.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 493.0 [M+H] +。
步驟4、化合物137和138的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為137-4 (14.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (12.0 mg, 0.09 mmol)合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到137 (1.0 mg, 1.8 μmol, 6.3% 產率)和138 (2.5 mg, 4.4 μmol, 15.6% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 564.3 [M+H] +。
化合物137核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46-4.43 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H).
化合物138核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.63-1.31 (m, 9H).
實施例83、化合物139和140的合成：
步驟1、化合物139-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物139-1 (184.0 mg, 1.0 mmol)，用DCM (3 mL)溶解後加入(Boc) 2O (327.0 mg, 1.5 mmol)和TEA (202.0 mg, 2.0 mmol, 279.0 μL)，在25℃下攪拌反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物139-2 (280.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 284.4 [M+H] +
步驟2、化合物139-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物139-2 (100.0 mg, 0.4 mmol)，用MeOH (3 mL)和H 2O (1 mL)溶解後加入NaIO 4(150.0 mg, 0.7 mmol)，在25℃下攪拌反應36小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物139-3 (63.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 300.4 [M+H] +
步驟3、化合物139-4的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為139-3 (63.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物139-4 (40.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 200.3 [M+H] +。
步驟4、化合物139-5的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為6-1 (74.0 mg, 0.2 mmol)，將1-4替換為139-4 (40.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物139-5 (120.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 551.1 [M+H] +。
步驟5、化合物139-6的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為139-5 (120.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物139-6 (120.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 507.0 [M+H] +。
步驟6、化合物139和140的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為139-6 (120.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (41.0 mg, 0.5 mmol)合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到139 (25.0 mg, 43.3 μmol, 18.3% 產率)和140 (20.0 mg, 34.6 μmol, 14.6% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 578.1 [M+H] +。
化合物139核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.37 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.68 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.62-1.24 (m, 9H).
化合物140核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 12.04 (s, 1H), 8.37 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.73-2.71 (m, 5H), 2.27-2.25 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.62-1.24 (m, 9H).
實施例84、化合物141和142的合成：
步驟1、化合物141-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4a (166.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物141-1 (160.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物141-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為141-1 (160.0 mg, crude)，將1-4替換為2-4 (125.0 mg, 0.8 mmol)，合成方法相同，得到化合物141-2 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 523.4 [M+H] +。
步驟3、化合物141-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為141-2 (200.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物141-3 (180.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 479.4 [M+H] +。
步驟4、化合物141和142的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為141-3 (180.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到141 (55.0 mg, 0.1 mmol, 28.8% 產率)和142 (28.5 mg, 56.1 μmol, 14.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 508.1 [M+H] +。
化合物141核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52-4.89 (m, 1H), 4.24 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H).
化合物142核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.51 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 4H).
實施例85、化合物143和144的合成：
步驟1、化合物143-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4b (170.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物143-1 (160.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物143-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為143-1 (160.0 mg, crude)，將1-4替換為2-4 (125.0 mg, 0.8 mmol)，合成方法相同，得到化合物143-2 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 523.4 [M+H] +。
步驟3、化合物143-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為143-2 (200.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物143-3 (180.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 479.4 [M+H] +。
步驟4、化合物143和144的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為143-3 (180.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到143 (17.3 mg, 34.0 μmol, 9.1% 產率) 和144 (37.0 mg, 72.8 μmol, 19.4% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 508.1 [M+H] +。
化合物143核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52 (dd, J= 11.8, 2.2 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.24 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 2H).
化合物144核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.24 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.42-3.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H).
實施例86、化合物145和146的合成：
步驟1、化合物145-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4c (74.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物145-1 (70.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物145-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為145-1 (70.0 mg, crude)，將1-4替換為2-4 (33.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物145-2 (80.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 523.4 [M+H] +。
步驟3、化合物145-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為145-2 (80.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物145-3 (65.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 479.4 [M+H] +。
步驟4、化合物145和146的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為145-3 (65.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到145 (17.3 mg, 34.0 μmol, 25.1% 產率) 和146 (37.0 mg, 72.8 μmol, 53.7% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 508.1 [M+H] +。
化合物145核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.52 (dd, J= 11.4, 1.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 4H).
化合物146核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.51 (dd, J= 10.2, 2.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42-1.40 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 2H).
實施例87、化合物147和148的合成：
步驟1、化合物147-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4d (72.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物147-1 (65.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物147-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為147-1 (65.0 mg, crude)，將1-4替換為2-4 (30.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物147-2 (80.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 523.4 [M+H] +。
步驟3、化合物147-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為147-2 (80.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物147-3 (60.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 479.4 [M+H] +。
步驟4、化合物147和148的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為147-3 (60.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到147 (17.3 mg, 34.0 μmol, 27.2% 產率) 和148 (37.0 mg, 72.8 μmol, 58.2% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 508.1 [M+H] +。
化合物147核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.30 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.52 (dd, J= 12.0, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 3H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 4H).
化合物148核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.29 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.52 (dd, J= 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H).
實施例88、化合物149和150的合成：
步驟1、化合物149-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4b (200.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物149-1 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物149-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為149-1 (200.0 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (113.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物149-2 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 555.5 [M+H] +。
步驟3、化合物149-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為149-2 (200.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物149-3 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 511.4 [M+H] +。
步驟4、化合物149和150的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為149-3 (200.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (103.0 mg, 1.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到149 (27.3 mg, 46.9 μmol, 12.0% 產率)和150 (61.0 mg, 0.1 mmol, 26.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 582.2 [M+H] +。
化合物149核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.54 (s, 1H), 8.19 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.50-4.48 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.47 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 5H).
化合物150核磁：δ 11.54 (s, 1H), 8.19 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.52 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76-2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H).
實施例89、化合物151和152的合成：
步驟1、化合物151-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為IM-4b (200.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物151-1 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 389.3 [M+H] +。
步驟2、化合物151-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為151-1 (200.0 mg, crude)，將1-4替換為5-1 (100.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物151-2 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 539.1 [M+H] +。
步驟3、化合物151-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為151-2 (200.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物151-3 (200.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 495.1 [M+H] +。
步驟4、化合物151和152的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為151-3 (200.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (103.0 mg, 1.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到151 (4.0 mg, 7.1 μmol, 1.7% 產率)和152 (11.0 mg, 19.4 μmol, 4.8% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 566.2 [M+H] +。
化合物151核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.09 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.52-4.51 (m, 1H), 4.19 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.57-1.56 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 3H), 0.96-0.84 (m, 2H).
化合物152核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.43 (s, 1H), 8.09 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.50 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.23-2.21 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.51-1.39 (m, 5H).
實施例90、化合物153和154的合成：
步驟1、化合物153-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物153-1 (5.4 g, 29.6 mmol)，用ACN (50 mL)溶解後加入NBS (5.8 g, 32.0 mmol)，在25℃下攪拌反應3小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物153-2 (9.8 g, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 261.0 [M+H] +
步驟2、化合物153-3的合成：
按照實施例2中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-2替換為IM-3-2 (8.5 g, 32.3 mmol)，將2-1替換為153-2 (7.7 g, 29.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物153-3 (12.6 g, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 443.3 [M+H] +
步驟3、化合物153-4的合成：
按照實施例IM-3中步驟3的合成方法，將步驟3中的IM-3-4替換為153-3 (12.6 g, crude)，合成方法相同，得到化合物153-4 (7.0 g, 15.7 mmol, 55.1% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 445.3 [M+H] +
步驟4、化合物153-5的合成：
按照實施例IM-3中步驟4的合成方法，將步驟4中的IM-3-5替換為153-4 (7.0 g, 15.7 mmol)，合成方法相同，得到化合物153-5-0通過SFC拆分得到153-5 (2.4 g, 5.6 mmol, 35.8% 產率) 和153-5′(2.4 g, 5.5 mmol, 35.8%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 427.3 [M+H] +
步驟5、化合物153-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物153-5 (213.7 mg, 0.5 mmol)，用NMP (5 mL)溶解後加入Zn(CN) 2(117.7 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc) 2(22.5 mg, 0.1 mmol), X-phos (95.5 mg,0.2 mmol)和Na 2CO 3(53.0 mg, 0.5 mmol)，在氮氣保護下100℃攪拌反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應也冷卻至室溫，減壓濃縮後用中壓液相色譜純化得到產物153-6 (165.0 mg, 0.4 mmol, 88.4% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 373.4 [M+H] +
步驟6、化合物153-7的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為153-6 (165.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物153-7 (159.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 359.3 [M+H] +。
步驟7、化合物153-8的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為153-7 (159.0 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (150.0 mg, 0.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物153-8 (255.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 525.6 [M+H] +。
步驟8、化合物153-9的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為153-8 (255.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物153-9 (122.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 481.5 [M+H] +。
步驟9、化合物153和154的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為153-9 (48.0 mg, 0.1 mmol)，二甲胺替換為8-1 (17.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到153 (8.0 mg, 14.5 μmol, 14.5% 產率) 和154 (14.0 mg, 25.3 μmol, 25.4% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 553.4 [M+H] +。
化合物153核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.10 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.56-1.55 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 2H).
化合物154核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.10 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.51-4.50 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.45-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.66-1.20 (m, 10H).
實施例91、化合物155和156的合成：
步驟1、化合物155-1的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物153-5′ (214.0 mg, 0.5 mmol)，用NMP (5 mL)溶解後加入Zn(CN) 2(117.7 mg, 1.0 mmol), Pd(OAc) 2(22.5 mg, 0.1 mmol), X-phos (95.5 mg,0.2 mmol)和Na 2CO 3(53.0 mg, 0.5 mmol)，在氮氣保護下100℃攪拌反應2小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應也冷卻至室溫，減壓濃縮後用中壓液相色譜純化得到產物155-1 (165.0 mg, 0.4 mmol, 88.4%)。LCMS (ESI +) m/z: 373.4 [M+H] +
步驟2、化合物155-2的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為155-1 (165.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物155-2 (159.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 359.3 [M+H] +。
步驟3、化合物155-3的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為155-2 (159.0 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (150.0 mg, 0.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物155-3 (255.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 525.6 [M+H] +。
步驟4、化合物155-4的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為155-3 (255.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物155-4 (122.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 481.5 [M+H] +。
步驟5、化合物155和156的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為155-4 (48.0 mg, 0.1 mmol)，二甲胺替換為8-1 (17.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到155 (8.0 mg, 14.5 μmol, 14.5% 產率)和156 (14.0 mg, 25.3 μmol, 25.4%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 553.3 [M+H] +。
化合物155核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.12 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.57-1.38 (m, 10H).
化合物156核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (t, J= 4.2 Hz 1H), 7.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.29 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.98-3.96 (m, 1H), 3.90-3.88 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).
實施例92、化合物157和158的合成：
步驟1、化合物157-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為6-1 (73.0 mg, 0.2 mmol)，將1-4替換為157-1 (107.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物157-2 (248.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 543.1 [M+H] +。
步驟2、化合物157-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為157-2 (248.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物157-3 (150.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 499.0 [M+H] +。
步驟3、化合物157和158的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為157-3 (150.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到157 (22.0 mg, 42.8 μmol, 13.8% 產率) 和158 (28.0 mg, 54.5 μmol, 17.6%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 514.2 [M+H] +。
化合物157核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.48 (s, 1H), 8.10 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.21 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.35-1.10 (m, 5H), 0.95-0.90 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H).
化合物158核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.49 (s, 1H), 8.11 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.44 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.46-1.36 (m, 3H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H).
實施例93、化合物159和160的合成：
步驟1、化合物159和160的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為153-9 (67.0 mg, 0.1 mmol)，二甲胺替換為10-1 (32.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到159 (8.0 mg, 13.8 μmol, 9.9% 產率) 和160 (16.0 mg, 27.6 μmol, 19.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 579.3 [M+H] +。
化合物159核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.09 (t, J= 4.8 Hz,, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.21-1.11 (m, 2H), 0.92-0.81 (m, 2H), 0.47-0.42 (m, 2H), 0.41-0.36 (m, 2H).
化合物160核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.12 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.65-1.24 (m, 10H), 0.48-0.43 (m, 2H), 0.41-0.37 (m, 2H).
實施例94、化合物161和162的合成：
步驟1、化合物161和162的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為153-9 (96.0 mg, 0.2 mmol)，二甲胺替換為109-1 (48.0 mg, 0.4 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到161 (8.0 mg, 13.7 umol, 6.9% 產率) 和162 (16.0 mg, 27.4 μmol, 13.8%產率)，LCMS (ESI +) m/z: 585.4 [M+H] +。
化合物161核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.15 (t, J= 4.2 Hz,, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.55-3.50 (m, 1H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.96-0.80 (m, 2H).
化合物162核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (t, J= 4.2 Hz,, 1H ), 7.17 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.59-4.49 (m, 2H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.68-1.23 (m, 10H).
實施例95、化合物163和164的合成：
步驟1、化合物163和164的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為153-9 (72.0 mg, 0.15 mmol)，二甲胺替換為163-1 (37.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到163 (6.0 mg, 10.2 μmol, 6.8% 產率) 和164 (23.0 mg, 39.1 μmol, 26.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 589.2 [M+H] +。
化合物163核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.14 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.27-1.11 (m, 3H), 0.94-0.82 (m, 2H).
化合物164核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.53 (s, 1H), 8.10 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79-6.54 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.28 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.18-4.12 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.68-1.30 (m, 10H).
實施例96、化合物165和166的合成：
步驟1、化合物165-1的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為153-5 (214.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物165-1 (210.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 413.6 [M+H] +。
步驟2、化合物165-2的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為165-1 (210.0 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (184.0 mg, 1.0 mmol)，合成方法相同，得到化合物165-2 (352.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 579.5 [M+H] +。
步驟3、化合物165-3的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為165-2 (352.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物165-3 (453.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 535.5 [M+H] +。
步驟4、化合物165-4的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為165-3 (453.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (147.0 mg, 1.7 mmol)，合成方法相同，得到化合物165-4 (283.0 mg, 0.5 mmol, 55.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 606.6 [M+H] +
步驟5、化合物165-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物165-4 (283.0 mg, 0.5 mmol)，用THF (2 mL)和呱啶(2.3 mL)溶解後下加入165-5 (98.2 mg, 1.0 mmol)，CuI (44.0 mg, 0.2 mmol)和Pd(PPh 3) 4(270.0 mg, 0.2 mmol)，在氮氣保護下升溫至50℃下攪拌反應48小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，減壓濃縮反應液後用水和EA溶液萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮後用中壓液相色譜純化得到產物165-6 (150.0 mg, 0.2 mmol, 51.5%產率)。LCMS (ESI +) m/z: 623.9 [M+H] +
步驟6、化合物165和166的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物165-6 (150.0 mg, 0.2 mmol)，用MeOH (2 mL)和溶解後下加入K 2CO 3(69.0 mg, 0.5 mmol)，在25℃下攪拌反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，減壓濃縮反應液後用中壓液相色譜純化得到產物165 (18.0 mg, 0.03 mmol, 13.6% 產率) 和 166 (26.0 mg, 0.05 mmol, 19.6% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 552.3 [M+H] +
化合物165核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.99 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.26 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (m, 6H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.94-0.80 (m, 2H).
化合物166核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.02 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.13-6.05 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 6H), 1.67-1.20 (m, 10H).
實施例97、化合物167和168的合成：
步驟1、化合物167-1的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為IM-3a (250.0 mg, 0.7 mmol)，合成方法相同，得到化合物167-1 (170.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 338.8 [M+H] +。
步驟2、化合物167-2的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為167-1 (170.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物167-2 (116.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 367.9 [M+H] +。
步驟3、化合物167-3的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為167-2 (116.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物167-3 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 353.8 [M+H] +。
步驟4、化合物167和168的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為167-3 (100.0 mg, crude)，將1-4替換為167-4 (49.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物167 (13.0 mg, 30.7 μmol, 10.9% 產率) 和化合物168 (7.5 mg, 17.7 μmol, 6.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 423.1 [M+H] +。
化合物167核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.38 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.32 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.82-1.39 (m, 10H).
化合物168核磁： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.38 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.64-4.60 (m, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.32 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.17-2.15 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.26-1.12 (m, 5H).
實施例98、化合物169和170的合成：
步驟1、化合物169-2的合成：
按照實施例2中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-2替換為IM-3-2 (2.0 g, 7.6 mmol)，將2-1替換為169-1 (1.0 g, 5.0 mmol)，合成方法相同，得到化合物169-2 (875.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 383.1 [M+H] +
步驟2、化合物169-3的合成：
按照實施例IM-3中步驟3的合成方法，將步驟3中的IM-3-4替換為169-2 (875.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物169-3 (840.0 mg, crude)。LCMS (ESI +) m/z: 385.2 [M+H] +
步驟3、化合物169-4的合成：
按照實施例IM-3中步驟4的合成方法，將步驟4中的IM-3-5替換為169-3 (840.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物169-4 (200.0 mg, 0.6 mmol, 25.0% 產率)。LCMS (ESI +) m/z: 367.2 [M+H] +
步驟4、化合物169-5的合成：
化合物169-5可以由化合物169-4通過SFC拆分得到。
步驟5、化合物169-6的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為169-5 (86.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物169-6 (101.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 353.1 [M+H] +。
步驟6、化合物169-7的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為169-6 (101.0 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (105.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物169-7 (158.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 519.9 [M+H] +。
步驟7、化合物169-8的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為169-7 (158.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物169-8 (132.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 475.2 [M+H] +。
步驟8、化合物169和170的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為169-8 (132.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (48.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到169 (26.0 mg, 0.05 mmol, 17.1% 產率) 和170 (60.0 mg, 0.1 mmol, 39.5% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.6 [M+H] +。
化合物169核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.95 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11(s, 3H) 1.96-1.85 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.19-1.15 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -140.00.
化合物170核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.95 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.65-1.28 (m, 10H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -140.03.
實施例99、化合物171和172的合成：
步驟1、化合物171-1的合成：
化合物171-1可以由化合物169-4通過SFC拆分得到。
步驟2、化合物171-2的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為171-1 (86.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物171-2 (87.6 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 353.1 [M+H] +。
步驟3、化合物171-3的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為171-2 (87.6 mg, crude)，將1-4替換為3-1 (92.0 mg, 0.5 mmol)，合成方法相同，得到化合物171-3 (155.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 519.9 [M+H] +。
步驟4、化合物171-4的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為171-3 (155.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物171-4 (130.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 475.2 [M+H] +。
步驟5、化合物171和172的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為171-4 (130.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (48.0 mg, 0.6 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到171 (14.0 mg, 25.7 μmol, 9.4% 產率) 和172 (45.0 mg, 82.5 μmol, 30.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 546.4 [M+H] +。
化合物171核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.95 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.46-2.44 (m, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -139.76.
化合物172核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 7.95 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=11.4 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.65-1.26 (m, 10H).
19F NMR (564 MHz, DMSO- d 6) δ -140.03.
實施例100、化合物173和174的合成：
步驟1、化合物173和174的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為167-3 (20.0 mg, 0.06 mmol)，將1-4替換為173-1 (34.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物173 (1.0 mg, 2.0 μmol, 3.5%)和化合物174 (1.0 mg, 2.0 μmol, 3.5%)，LCMS (ESI +) m/z: 508.2 [M+H] +。
化合物173核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.17 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 12H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 1H).
化合物174核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.17 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.47 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 12H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.26-1.22 (m, 3H), 1.28-1.26 (m, 1H).
實施例101、化合物175和176的合成：
步驟1、化合物175-1的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為167-1 (320.0 mg, 1.0 mmol)，二甲胺替換為8-1 (85.0 mg, 1.9 mmol)，合成方法相同，得到化合物175-1 (275.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 410.2 [M+H] +。
步驟2、化合物175-2的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為175-1 (275.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物175-2 (340.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 396.2 [M+H] +。
步驟3、化合物175和176的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為175-2 (20 mg, 0.05 mmol)，將1-4替換為173-1 (17.0 mg, 0.1 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到化合物175 (3.5 mg, 6.4 μmol, 12.6% 收率)和化合物176 (3.5 mg, 6.4 μmol, 12.6% 收率)，LCMS (ESI +) m/z: 550.2 [M+H] +。
化合物175核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.17 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.74-2.72 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 2H).
化合物176核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.91 (s, 1H), 8.17 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.47 (dd, J= 10.2, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.67 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.65-1.20 (m, 10H).
實施例102、化合物177和178的合成：
步驟1、化合物177-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物177-1 (100.0 mg, 0.5 mmol)，用甲醇溶液 (5 mL) 攪拌溶解後加入177-2 (80.0 mg, 0.5 mmol)和叔丁醇鉀 (100.0 mg, 0.9 mmol)，升溫至80 ℃反應16小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物177-3 (100.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 172.3 [M+H] +。
步驟2、化合物177-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物177-3 (100.0 mg, crude)，用叔丁醇溶液 (1 mL) 攪拌溶解後加入177-4 (50.0 mg, 0.6 mmol)和叔丁醇鉀 (78.0 mg, 0.7 mmol)，升溫至80 ℃反應1小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物177-5 (90.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 183.3 [M+H] +。
步驟3、化合物177-6的合成：
氮氣保護下，在乾燥的三口瓶中加入底物177-5 (90.0 mg, crude)，用硼烷的四氫呋喃溶液 (1 mL) 攪拌溶解後，升溫至80 ℃反應5小時，LC-MS監測。反應結束後，待反應液冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮得到粗產物177-6 (50.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 187.3 [M+H] +。
步驟4、化合物177-7的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為6-1 (50.0 mg, 0.1 mmol)，將1-4替換為177-6 (50.0 mg, 0.3 mmol)，合成方法相同，得到化合物177-7 (34.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 537.2 [M+H] +。
步驟5、化合物177-8的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為177-7 (34.0 mg, crude)，合成方法相同，得到化合物177-8 (34.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 493.3 [M+H] +。
步驟6、化合物177和178的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為177-8 (34.0 mg, crude)，二甲胺替換為8-1 (19.0 mg, 0.2 mmol)，合成方法相同，得到化合物後通過Prep-MPLC製備得到177 (1.5 mg, 2.7 μmol, 3.9% 產率) 和178 (1.5 mg, 2.7 μmol, 3.9% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 565.2 [M+H] +。
化合物177核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.66 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.64-1.53 (m, 4H), 1.42-1.25 (m, 4H).
化合物178核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.51 (s, 1H), 8.01 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.71 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.36-1.10 (m, 3H), 0.92-0.80 (m, 2H).
實施例103、化合物179和180的合成：
步驟1、化合物179和180的合成：
化合物179和180可以由化合物123通過SFC拆分得到 LCMS (ESI +) m/z: 523.2 [M+H] +。
化合物179核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 2H), 4.48-4.43 (m, 2H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.84 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 4H).
化合物180核磁： 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 11.42 (s, 1H), 7.93 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.53-4.52 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 2H), 4.18 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 4H).
實施例104、化合物181的合成：
步驟1、化合物181-2的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物181-1 (3.0 g, 19.2 mmol)，用THF溶液 (50 mL) 攪拌溶解後在0℃下滴加加入LiHMDS (4.1 g, 25.0 mmol)，室溫攪拌0.5小時，加入PhNTf 2(8.9 g, 25.0 mmol)，LC-MS監測。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後通過矽膠柱純化得到產物181-2 (5.4 g, 18.7 mmol, 97.5% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 288.2 [M+H] +。
步驟2、化合物181-3的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物181-2 (2.9 g, 10.1 mmol)，用1,4-二氧六環溶液 (40 mL) 攪拌溶解後在加入2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷 (2.0 g, 12.0 mmol)，Pd(dppf)Cl 2(817.0 mg, 1.0 mmol)和K 3PO 4(3.2 g, 15.0 mmol)，在80℃下攪拌18小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後通過矽膠柱純化得到產物181-3 (350.0 mg, 1.9 mmol, 19.2% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 180.2 [M+H] +。
步驟3、化合物181-5的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物181-3 (180.0 mg, 1.0 mmol)，用1,4-二氧六環溶液 (4 mL)和水(1 mL) 攪拌溶解後在加入181-4 (92.0 mg, 0.3 mmol)，Pd 2(dba) 3(11.4 mg, 0.01 mmol)和Ag 2CO 3(138.0 mg, 0.5 mmol)和dppe (5.0 mg, 0.01 mmol)，在100℃下攪拌24小時，LC-MS監測。反應結束後，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥後通過矽膠柱純化得到產物181-5 (46.0 mg, 0.1 mmol, 12.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 378.2 [M+H] +。
步驟4、化合物181-6的合成：
在乾燥的單口瓶中加入底物181-5 (46.0 mg, 0.1 mmol)，PtO 2(5.0 mg, 0.02 mmol)，和MeOH (3 mL)，體系在一個大氣壓力氫氣氛圍下反應3小時得到化合物181-6 (13.0 mg, 0.03 mmol, 28.1% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 380.9 [M+H] +。
步驟5、化合物181-7的合成：
按照實施例6中步驟1的合成方法，將步驟1中的IM-3a替換為181-6 (13.0 mg, 0.03 mmol)，合成方法相同，得到化合物181-7 (12.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 366.8 [M+H] +。
步驟6、化合物181-8的合成：
按照實施例1中步驟3的合成方法，將步驟3中的1-3替換為181-7 (10.0 mg, 0.03 mmol)，將1-4替換為2-4 (8.0 mg, 0.05 mmol)，合成方法相同，得到化合物181-8 (12.0 mg, 0.02 mmol, 87.6% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 501.0 [M+H] +。
步驟7、化合物181-9的合成：
按照實施例3中步驟2的合成方法，將步驟2中的3-2替換為181-8 (12.0 mg, 0.02 mmol)，合成方法相同，得到化合物181-9 (8.0 mg, crude)，LCMS (ESI +) m/z: 456.9 [M+H] +。
步驟8、化合物181的合成：
按照實施例6中步驟4的合成方法，將步驟4中的6-3替換為181-9 (8.0 mg, 0.02 mmol)，合成方法相同，得到化合物181 (1.3 mg, 2.7 μmol, 15.3% 產率)，LCMS (ESI +) m/z: 486.0 [M+H] +。
生物學評價試驗：
測試實施例1：通過MTase-Glo方法評價化合物在EZH2和EZH1蛋白上的抑制效果。
將化合物溶解於DMSO中，並使用ECHO665將化合物進行梯度稀釋並轉移至384孔反應板中（Corning, 3824），加入只含有DMSO的樣品作為陽性對照 (最大信號對照) 和陰性對照 (最小信號對照)，同時確保每個反應孔中的DMSO最終含量為0.5%。蛋白配置於反應緩衝液 (50 mM Bicine, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, 0.01% BSA, pH 7.6)中， 使EZH2/SUZ/EED (BPS, 51003) 蛋白溶液和EZH1/SUZ/EED（BPS，51006）最終反應濃度分別為6.25 nM 和25 nM ，其中陰性對照(最小信號對照)使用等量的緩衝液來代替蛋白溶液。將配置好的蛋白溶液加入到384孔反應板，室溫預孵育15 min。將配置於反應緩衝液中的底物H3肽段 ( 金斯瑞定制合成，biotinylated Histone H3 (21-44) peptide (ATKAARKSAPATGGVKKPHRYRP-GG-K(Biotin)-OH) )與SAM（Promega，V7601）的混合液加入384孔板中，使H3肽段最終反應濃度為10 μM, SAM的最終濃度為3 μM，1000 rpm離心1 min，將384孔反應板置於恒溫搖床中於30 oC孵育3 h，孵育轉速為300 rpm。然後加入按照試劑盒MTase-Glo (Promega, V7601) 的實驗過程加入檢測試劑進行孵育。
孵育完成後，用BMG PHERAStar 讀數。根據陽性對照 (最大信號對照) 和陰性對照 (最小信號對照) 獲得的讀數發光（Luminescence）信號進行標準化，得到不同濃度化合物的抑制率。再通過GraphPad Prism 6 以log(inhibitor) vs. response-Variable slope模式擬合計算得出化合物對酶活性抑制的IC 50。擬合方程為：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩餘酶活性，X代表Log 後的已知化合物的濃度。
測試實施例1的結果式於表1 表1
化合物 測試實施例1 WT EZH2 IC 50（nM） 測試實施例1 WT EZH1 IC 50（nM） 化合物 測試實施例1 WT EZH2 IC 50（nM） 測試實施例1 WT EZH1 IC 50（nM）
1 27.5 1296 93 6.0 132.4
2 3.9 88.5 94 3.0 (mean, n=2) 8.1 (mean, n=3)
3 3.3 4.4 95 11.6 227
4 7208 ND 96 7.0 167
5 2.3 26 97 3.2455 (mean, n=2) 15.22
6 2.5 (mean, n=3) 4.0 (mean, n=3) 98 5.7 ND
6′ ND ND 99 93.4 ND
7 130 1080 100 127.7 ND
8 5.6 (mean, n=2) 6.2 101 3.1 5.5
9 3.1 ND 102 2.6 655
10 158 ND 103 ND ND
11 8.1 (mean, n=2) 4.8 104 ND ND
12 2.6 ND 105 ND ND
13 17.7 ND 106 ND ND
14 3.7(mean, n=2) 3.7 107 3.2 17.8
15 2.1 ND 108 5.0 69.3
16 5.2 29.6 109 2.0 3.8
17 4.6 16.5 110 2.7 15.4
18 3.5 7.4 111 13.4 27.3
19 3.4 26.3 112 ND 49.9
20 3.1 3.3 113 9.4 91.2
21 6.4 18.9 114 ND 267
22 2.1 2.3 115 4.9 74.8
23 2.4 8.1 116 ND 156
24 4.5 9.2 117 6.2 ND
25 1.6 8.3 118 ND ND
26 2.0 5.4 119 ND ND
27 2.3 14.4 120 ND ND
28 3.7 9.4 121 ND ND
29 3.3 5.8 122 ND ND
30 3.3 17.9 123 ND 84
31 66.3 491 124 16.1 326
32 5.1 5.7 125 33.9 307
33 3.6 9.4 126 20.3 (mean, n=2) 218
34 4.1 6.0 127 25.5 ND
35 3.4 7.4 128 9.5 ND
36 2.4 9.7 129 3.9 ND
37 3.1 5.9 130 12.6 201
38 2.3 4.7 131 3.1 46.8
39 4.0 7.3 132 7.3 722
40 ND 7.3 133 16.6 584
41 4.3 3.9 134 6.6 125
42 ND 8.6 135 80.1 5605
43 3.6 4.1 136 42.5 192
44 ND 13.5 137 ND ND
45 9.5 3.0 138 ND ND
46 ND 7.7 139 1256 8490
47 1.2 9.5 140 897 8914
48 ND 6.0 141 179 ＞10000
49 ND 2.2 142 1163 7611
50 ND 11.8 143 5.5 39.9
51 ND ND 144 15.6 769
52 ND ND 145 ND ND
53 3.0 (mean, n=3) 26.8 (mean, n=3) 146 ND ND
54 250 400 147 6.8 92.0
55 4.5 150 148 67.1 2825
56 340 810 149 2.3 3.3
57 21.7 260 150 11.6 22.2
58 35.8 2297 151 ND ND
59 9.6 7.0 152 ND 126
60 16.4 94.9 153 3.2 6.9
61 8.8 162 154 4.2 30.0
62 22.1 1441 155 21.4 585
63 11.5 375 156 67.0 366
64 16.6 254 157 ND 190
65 29.7 641 158 ND 3435
66 24.4 687 159 1.1 7.0
67 47.6 367 160 ND 31.6
68 59.3 ＞10000 161 3.7 5.5
69 84.6 879 162 ND 29.3
70 22.1 177 163 7.1 ND
71 41.8 564 164 ND ND
72 1254 ＞10000 165 3.6 5.7
73 51.3 196 166 ND 17.13
74 998 ＞10000 167 ND ND
75 48.1 199 168 ND ND
76 7.6 270 169 6.0 5.8
77 27.3 142 170 ND ND
78 11.9 ND 171 ND ND
79 2.0 ND 172 ND ND
80 49.3 ND 173 ND ND
81 31.0 ND 174 3.1 7.2
82 85.1 ND 175 3.4 16.6
83 8.2 ND 176 ND ND
84 11.0 ND 177 1.5 2.3
85 10.5 ND 178 ND 17.5
86 20.1 ND 179 ND ND
87 780 ND 180 ND ND
88 29.5 ND 181 30.4 1347
89 1844 ND
90 18.6 (mean, n=2) 945 (mean, n=2)
91 3.8 27.3
92 2.5 33.1
測試實施例2：通過H 3K 27Me 3細胞方法評價化合物對Karpas-422細胞抑制H 3K 27Me 3甲基化效果
Karpas-422 (南京科佰, CBP60629 ) 細胞按照 15000 個細胞每孔在培養基中（80% 1640 (Hyclone, SH30809.01) + 20% FBS (Corning, 35-081-CV ) 接種于96孔板（Corning, 3894），然後加入不同濃度的化合物進行處理，不添加化合物的細胞生長組作為陽性對照 (最大信號對照) ，將培養基作為陰性對照 (最小信號對照)，同時確保每個反應孔中的DMSO最終含量為0.2%。使化合物和細胞在細胞培養箱（37 oC，5% CO 2）中孵育3天。將96孔板從細胞培養箱中取出平衡至室溫，取出25ul的細胞混懸液至於384孔板中，將CCK8（碧雲天，C0040）檢測試劑加入其中，於37 oC 孵育1 h，檢測OD405nm。剩餘的細胞按照試劑盒EPIgeneous H 3K 27Me 3cellular kit (Cisbio, 62KC3PAE)流程進行實驗， 用BMG PHERAStar讀取 HTRF信號。根據HTRF信號計算抑制率：先計算出陽性對照 (最大信號對照) 和陰性對照 (最小信號對照) 平均值，以抑制率=[1-(化合物信號值-陰性對照信號值)/(陽性對照信號值-陰性對照信號值)]×100%來計算出不同濃度化合物細胞的抑制率。通過GraphPad Prism 6 以log(inhibitor) vs. response-Variable slope模式擬合計算得出化合物對細胞活性抑制的IC 50。擬合方程為：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log 後的已知化合物的濃度。
測試實施例3：通過Cell Titer-Glo方法評價化合物對Karpas-422細胞抗增殖效果
Karpas-422 (南京科佰, CBP60629 ) 細胞按照 1000個細胞每孔在生長培養基中（80% 1640 (Hyclone, SH30809.01) + 20% FBS (Corning, 35-081-CV ) 接種于96孔板（Corning, 3894），共100 μL，然後加入25 μL稀釋於生長培養基中的5倍的不同濃度的化合物，其中不添加化合物的細胞生長組作為陽性對照 (最大信號對照) ，將培養基作為陰性對照 (最小信號對照)，同時確保每個反應孔中的DMSO最終含量為0.2%。然後將96孔細胞板放于細胞培養箱中（37 oC，5% CO 2）孵育3天。第四天，將細胞培養板從培養箱中取出，使用排槍將細胞輕輕上下吹打混勻，去除62.5 μL 細胞混懸液，加入50 μL生長培養基和12.5 μL的5倍不同濃度的化合物，再放于細胞培養箱中孵育4天。第八天，使用與第四天相同的方法處理細胞，然後讓其放于細胞培養箱中孵育3天。於第十一天，將細胞使用Cell-Titer Glo (Promega, G7573 )檢測細胞活率，使用酶標儀檢測luminescence的信號值。
以抑制率=[1-(化合物信號值-陰性對照信號值)/(陽性對照信號值-陰性對照信號值)]×100%來計算出不同濃度化合物對細胞的抑制率。通過GraphPad Prism 6 以log(inhibitor) vs. response-Variable slope模式擬合計算得出化合物對細胞活性抑制的IC 50。擬合方程為：Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log 後的已知化合物的濃度。
測試實施例2和3結果示於表2 表2
化合物 測試實施例2 H 3K 27Me 3抑制（Karpas-422） IC 50（nM） 測試實施例3 Karpas-422細胞抗增殖 IC 50（nM） 化合物 測試實施例2 H 3K 27Me 3抑制（Karpas-422） IC 50（nM） 測試實施例3 Karpas-422細胞抗增殖 IC 50（nM）
1 ND ND 93 ND ND
2 31.2 (mean, n=3) 42.4 (mean, n=2) 94 2.8 (mean, n=2) 5.1
3 2.1 7.6 (mean, n=2) 95 ND ND
4 ND ND 96 ND ND
5 7.9 23.2 97 8.2 (mean, n=2) 5.3 (mean, n=2)
6 0.59 (mean, n=2) 1.3 (mean, n=2) 98 462 ND
  6′ ND ND 99 ND ND
7 ＞1000 ＞1000 100 ND ND
8 2.4 (mean, n=2) 1.8 101 2.2 3.8
9 14.2 ND 102 ND ND
10 ND ND 103 ND ND
11 1.7 1.5 104 ND ND
12 9.4 ND 105 ND ND
13 ND ND 106 ND ND
14 6.8 3.3 107 56.9 ND
15 101 ND 108 ND ND
16 85.9 19.8 109 1.8 2.5
17 12.0 ND 110 21.3 ND
18 22.8 17.7 111 ND ND
19 284 89.5 112 ND ND
20 3.2 1.6 113 ND ND
21 ND ND 114 ND ND
22 1.8 ND 115 ND ND
23 22.8 ND 116 ND ND
24 9.8 ND 117 39.4 26.1 (mean, n=2)
25 17.3 ND 118 ND 209
26 3.4 ND 119 ND 12.9
27 11.4 ND 120 ND 31.5
28 8.2 ND 121 92.3 35.8
29 34.2 ND 122 ND 472
30 23.3 ND 123 ND ND
31 ND ND 124 133 ND
32 1.7 2.0 125 402 ND
33 7.7 ND 126 818 ND
34 6.2 5.8 127 ND ND
35 60.5 ND 128 43.2 ND
36 11.0 ND 129 ND ND
37 7.0 ND 130 209 115
38 11.5 ND 131 43.3 ND
39 ND ND 132 ND ND
40 8.3 ND 133 ND ND
41 ND ND 134 ND ND
42 47.1 ND 135 ND ND
43 4.1 ND 136 ND ND
44 ND ND 137 ND ND
45 6.6 ND 138 ND ND
46 65.8 ND 139 ND ND
47 8.9 ND 140 ND ND
48 27.9 ND 141 ND ND
49 2.8 ND 142 ND ND
50 23.8 ND 143 22.0 10.7
51 ND ND 144 ND ND
52 ND ND 145 ND ND
53 5.0 (mean, n=2) 14.1 (mean, n=2) 146 ND ND
54 ＞1000 ＞1000 147 83.0 ND
55 19.4 47.3 148 ND ND
56 944 ＞1000 149 3.6 2.7
57 ＞1000 ND 150 ND ND
58 ＞1000 ND 151 13.2 ND
59 233 ND 152 ND ND
60 ＞1000 ND 153 6.2 3.7
61 73.8 (mean, n=2) 93.8 154 ND ND
62 504 ND 155 ND ND
63 616 341 156 ND ND
64 896 ND 157 ND ND
65 ND ND 158 ND ND
66 ND ND 159 1.4 2.3
67 ND ND 160 ND ND
68 ND ND 161 2.2 2.4
69 ND ND 162 ND ND
70 201 ND 163 1.9 1.7 (mean, n=2)
71 ND ND 164 ND ND
72 ND ND 165 1.4 1.2 (mean, n=2)
73 ＞1000 ND 166 ND ND
74 ND ND 167 ND ＞1000
75 245 ND 168 ND ＞1000
76 7.6 ND 169 4.2 1.8
77 260 ND 170 ND 46.8
78 370 ND 171 ＞1000 ＞1000
79 ND ND 172 ND 373
80 ND ND 173 ND 124
81 ＞1000 ND 174 ND 5.6
82 ND ND 175 16.1 13.6
83 ND ND 176 ND 197
84 ND ND 177 ND ND
85 95.5 ND 178 ND ND
86 ＞1000 ND 179 ND 36.6
87 ND ND 180 ND 10.8
88 310 ND 181 410 ND
89 ND ND
90 ND ND
91 11.7 ND
92 22.0 ND
測試實施例4：Karpas-422皮下移植模型評價抗EZH2 Y641N突變型人彌漫性大B-細胞淋巴瘤的抗腫瘤活性
1、實驗材料
Karpas-422為人彌漫性大B-細胞淋巴瘤細胞。NCG小鼠，雌性，7周齡，體重19-22克，購自成都藥康生物科技有限公司。
2、實驗方法
收取對數生長期的Karpas-422細胞，計數，調整細胞終濃度，加入完全液化的Matrigel基質膠1 : 1混勻，於小鼠右側腋下接種1 × 10 7細胞/只，接種體積為100 μL/只，腫瘤平均體積達到約188 mm 3時隨機分組（n = 7）。化合物(DS-3201、化合物8和化合物97)所用溶劑為DMSO : Solutol : HPBCD (20%, W/V) = 5 : 20 : 75。從分組日開始，口服給予實施例A、實施例B或實施例C的化合物，劑量設定為72或144 mg/kg/天，劑量方案為一天2次，連續28天(BID × 28)。實驗期間，每天進行一次動物活動觀察，給藥前對每只動物稱量一次體重，每週2次用遊標卡尺測量腫瘤長徑和短徑。在實驗結束後，將所有存活的實驗動物處死。
3、資料分析
腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5（a × b 2），a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑；
腫瘤生長抑制程度TGI(％)＝(1-TVCt/TVCc) × 100；
TVC＝(測試結束日每個個體的腫瘤體積)-(分組日每個個體的腫瘤體積)；
TVCt:給藥組的平均TVC；TVCc:未給藥組的平均TVC。
結果見說明書附圖圖1-圖3。
本發明的化合物在對EZH2和EZH1激酶的抑制活性、Karpas 422細胞抑制活性和對Karpas 422細胞抗增殖活性方面明顯由於其他化合物。
測試實施例5：X1LNCaP皮下移植模型評價前列腺癌的抗腫瘤活性
1、實驗材料
LNCaP為人前列腺癌細胞，X1LNCaP細胞系來源於LNCaP細胞系：將LNCaP細胞接種於小鼠，從小鼠體內取出約300-500 mm 3的異種移植瘤，分離腫瘤細胞並培養。將這些再培養的細胞接種到小鼠體內，模型命名為X1LNCaP異種移植模型。BALB/c nude小鼠，雄性，6-8周齡，體重18-20克，購自LC。
2、實驗方法
將含1 × 10 7個細胞的0.2 mL細胞懸液（細胞懸於RPMI-1640 : Matrigel = 100 uL : 100 uL）皮下接種於小鼠右後背。腫瘤體積達到約100-150 mm 3時隨機分組（n = 3）。化合物(DS-3201、化合物97和化合物169)所用溶劑為DMSO : Solutol : HPBCD (20%, W/V) = 5 : 20 : 75。從分組日開始，口服給予DS-3201、化合物97或化合物169，劑量設定為60 mg/kg/天，劑量方案為一天2次，連續28天(BID × 28)。實驗期間，每天進行一次動物活動觀察，給藥前對每只動物稱量一次體重，每週2次用遊標卡尺測量腫瘤長徑和短徑。在實驗結束後，將所有存活的實驗動物處死。
3、資料分析
腫瘤體積的計算公式為：V = 0.5（a × b 2），a和b分別表示腫瘤的長徑和短徑；
腫瘤生長抑制程度TGI(％)＝(1-（TV Treatment/Dx-TV Treatment/D1）/(TV Control/Dx-TV Control/D1) × 100%；結果見圖4。
無
圖1是化合物DS-3201對小鼠腫瘤生長的抑制圖； 圖2是化合物8 對小鼠腫瘤生長的抑制圖； 圖3是化合物97對小鼠腫瘤生長的抑制圖； 圖4是化合物97和169對小鼠腫瘤生長的抑制；
無

Claims (23)

  1. 一種式I或式II所示的EZH1/2抑制劑的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽： 或 式I                                           式II 其中， X選自單鍵、O、NR X1或CHR X2； Y選自O、S、NR Y1或CHR Y2； Z選自C=O、O、S、NR Z1或CHR Z2； Q選自單鍵、O或S； 當X取單鍵時，Y和Z不能同時取O； R X1選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R X2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y1選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z1選自以下基團：氫、C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z2選自以下基團：氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自以下基團：氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自以下基團：-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 7選自以下基團：氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 8選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 或者，R 7、R 8與其直接相連的原子形成4~10元雜環；其中，所述的雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 71取代； 每個R 71分別獨立選自以下基團：氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
  2. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基、鹵素取代的C 1~3烷基。
  3. 根據請求項2所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8分別獨立地選自氫、Cl、甲基、乙基、-CF 3。
  4. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 2選自-(3~10元環烷基)、-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、-NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-(3~10元環烷基)、-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、鹵素、-O(C 1~6烷基)； 優選，所述R 2選自 或 。
  5. 根據請求項4所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  6. 根據請求項1-5任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  7. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：X選自單鍵、O、CHR X2；Y選自O、NR Y1或CHR Y2；Z選自-C=O、O、NR Z1或CHR Z2；Q選自單鍵、O或S； R X2選自氫、-C 1~3烷基； R Y1選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Y2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z1選自氫、-C 1~3烷基、-(3~6元環烷基)、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基。
  8. 根據請求項7所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述的R Y1選自甲基；R Y2選自氫、甲基；R Z1選自氫、甲基、乙基、環丙基。
  9. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：包括如下式IIa所示的化合物： 式IIa Q選自單鍵、O或S； Z選自C=O、O、NR Z1或CHR Z2； Y選自O、NR Y1或CHR Y2；n取0或1； 當n取0時，Y和Z不能同時取O； R Y1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Z2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
  10. 根據請求項9所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基； Q選自單鍵、O或S；Z選自C=O、O、NR Z1或CHR Z2；Y選自O或NR Y1； R Z1選自氫、-C 1~3烷基、-(3~6元環烷基)、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Z2選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基； R Y1選自氫、-C 1~3烷基、鹵素取代的-C 1~3烷基。
  11. 根據請求項9所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 更優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  12. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：包括如下式IIb所示的化合物： 式IIb Q選自單鍵、O或S；Y選自O、NR Y1或CHR Y2； R Y1選自氫、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R Y2選自氫、鹵素、氰基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
  13. 根據請求項12所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基；Q選自單鍵；Y選自CHR Y2； R Y2選自氫、-C 1~3烷基。
  14. 根據請求項12所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選為，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  15. 根據請求項1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：包括如下式IIc所示的化合物： 式IIc Q選自單鍵、O或S； A環選自4~10元雜環；其中，所述的雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 71取代； 每個R 71分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 1選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 1b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-NR 1bC(O)R 1c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 1bR 1c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 1b取代； R 1b、R 1c分別獨立選自氫、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 2選自-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)；其中，所述的亞烷基、環烷基、雜環烷基可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2b取代； R 2b分別獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)R 2c、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cR 2d、-C 0~2亞烷基-NR 2cC(O)R 2d、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 2c、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2c取代； R 2c、R 2d分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； 其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 2e取代； R 2e分別獨立地選自氫、氰基、硝基、-OH、鹵素、-C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-O(3~10元環烷基)、-O(3~10元雜環烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 3選自氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、-OH、-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、鹵素取代的-C 1~6烷基、-C 0~2亞烷基-OR 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)R 3b、-C 0~2亞烷基-C(O)NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bR 3c、-C 0~2亞烷基-NR 3bC(O)R 3c、-C 0~4亞烷基-S(O) 2R 3b、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)； R 3b、R 3c分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 4選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)；其中，所述的烷基、亞烷基、環烷基、雜環烷基、芳環、芳雜環可進一步被一個、兩個或三個獨立的R 4b取代； R 4b分別獨立選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、C 1~6烷基、鹵素取代的C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 5選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)； R 6選自氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、-C 1~6烷基、鹵素取代的-C 1~6烷基、-O(C 1~6烷基)、-O(鹵素取代的C 1~6烷基)、-NH 2、-NH(C 1~6烷基)、-N(C 1~6烷基) (C 1~6烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元環烷基)、-C 0~2亞烷基-(3~10元雜環烷基)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳環)、-C 0~2亞烷基-(5~10元芳雜環)。
  16. 根據請求項15所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 1、R 3、R 4、R 5、R 6分別獨立地選自氫、鹵素、-C 1~3烷基；Q選自單鍵。
  17. 根據請求項15所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ； 優選，所述R 2具體選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  18. 根據請求項1-5任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：式I或式II所示的化合物具體為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  19. 根據請求項1-5中任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，其特徵在於：式I或式II所示的化合物具體為：  182、  183、  184、   185、  186、  187、   188、  189、  190、   191、   192、  193、   194、  195、  196、   197、  198、  199、   200、  201、  202、  203、  204、  205、   206、  207、  208、   209、  210、  211、   212、  213、  214、  215、  216、 217、  218、  219、  220、  221、  222、  223、   224、  225、   226、   227、  228、  229、   230、  231、  232、   233、  234、  235、  236、  237、   238、  239、  240、  241、   242、  243、   244、  245、  246、  247、  248、  249、  250、  251、  252、  253、   254、  255、  256、   257、  258、  259、  260、  261、  262、  263或 264。
  20. 一種如下所示的中間體化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 。
  21. 一種如請求項1-19任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療EZH1/2介導的疾病的藥物中的用途。
  22. 一種如請求項21所述的用途，其特徵在於：所述EZH1/2介導的疾病是與炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期綜合征相關的疾病中的一種或幾種。
  23. 一種藥物組合物，其特徵在於：它是以請求項1~19任一項所述的化合物、或其氘代化合物、或其立體異構體、或其藥學上可接受的鹽，加上藥學上可接受的輔料製備而成的製劑。
TW112100716A 2022-01-27 2023-01-07 Ezh1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用 TW202329954A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210105673.8 2022-01-27
CN202210105673 2022-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202329954A true TW202329954A (zh) 2023-08-01

Family

ID=87325501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112100716A TW202329954A (zh) 2022-01-27 2023-01-07 Ezh1/2抑制劑及其製備和抗腫瘤治療中的應用

Country Status (3)

Country Link
CN (1) CN116496263A (zh)
TW (1) TW202329954A (zh)
WO (1) WO2023142754A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9822103B2 (en) * 2013-11-22 2017-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of lysine methyl transferase
BR112016020621B1 (pt) * 2014-03-17 2022-06-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Composto, composição farmacêutica, inibidor de atividade da enzima ezh1 e/ou ezh2, agente terapêutico para tumores, e, agente antitumor
KR102578297B1 (ko) * 2015-07-30 2023-09-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 성인 t 세포 백혈병 림프종의 치료 및/또는 예방제
CA3050221C (en) * 2017-01-19 2021-09-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition used for treatment of htlv-1-associated myelopathy
AU2019255310B2 (en) * 2018-04-18 2022-11-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US20230365541A1 (en) * 2020-03-13 2023-11-16 Haisco Pharmaceuticals Pte. Ltd. Inhibitor of enhancer of zeste homologue 2, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN116496263A (zh) 2023-07-28
WO2023142754A1 (zh) 2023-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115192577B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN109415372B (zh) 螺-内酰胺nmda受体调节剂及其用途
JP7290638B2 (ja) Ｗｅｅ１阻害剤としての大環状化合物及びその使用
EP3495354A1 (en) Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof
HU230420B1 (hu) Adenozin A2a receptor anatgonisták
CN110256313B (zh) 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用
US11986480B2 (en) Heterocyclic compound
CA3160899C (en) Spiro compound serving as erk inhibitor, and application thereof
JP7368637B2 (ja) 線維芽細胞活性化タンパク質を阻害するための化合物
TW202344252A (zh) 一種喜樹鹼衍生物，基於其的抗體－藥物偶聯物和藥物組成物，及其應用
JP7129728B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤として使用される縮環誘導体
CA3054459A1 (en) Azetidine derivative
WO2021228284A1 (zh) 新型sting激动剂及其制备方法和应用
WO2007080324A2 (fr) Derives de pyrido-pyrimidone, leur preparation, leur application en therapeutique.
CN108884099B (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法
EP2119720A1 (en) Novel vinblastine derivatives, their preparation, use and pharmaceutical compositions comprising the said derivatives
TWI723366B (zh) 二肽哌啶衍生物
WO2023142754A1 (zh) Ezh1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用
AU2021309147A1 (en) Codrug that disintegrates in intestine, preparation therefor, and use thereof
US20230076435A1 (en) Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof
CN117402150A (zh) Ezh1/2抑制剂及其制备和抗肿瘤治疗中的应用
RU2428414C2 (ru) Способ получения амидов креатина
US20180125992A1 (en) Drug delivery conjugates of tertiary amine containing drugs
CN114790164B (zh) 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途
CN116102534B (zh) 共价PARP PROTACs衍生物及其应用