TW309521B

TW309521B -

Info

Publication number: TW309521B
Application number: TW082100672A
Authority: TW
Inventors: Nagai Mitsuo; Koichi Kikuchi
Original assignee: Eizai Co Ltd
Priority date: 1992-02-04
Filing date: 1993-02-02
Publication date: 1997-07-01
Also published as: DK0554794T3; CN1075145A; AU668827B2; KR970005192B1; NZ245800A; CA2088702A1; PH31171A; ES2118842T3; AU3217693A; EP0554794B1; US5631402A; JP2721631B2; KR970002634B1; DE69319939D1; US5389643A; US5599972A; FI120260B; US5578603A; NO930353L; ATE169015T1

Description

A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製五、發明説明（，）發明領域本發明為有鼷胺基苯甲酸衍生物，尤其可當作藥物者，及其製法。相鼷技術在腸胃病中如腹充分自覺，心灼热，噁心及驅吐等不定訴症病人之比例近年直昇，現己達6096以上β 大多數這些不定訴症乃由消化道之機能不正常而起。例如，已知如慢性潭炎等上爾不定訴症病人乃呈延瀝空胃之狀態，而如以空腹及腹痛為主症之剌激&腹症候群等下胃不定訴症病人乃呈賭蟠動過度之狀態β 己確認窘迫及焦嫌為任何不定訴症之原因，故諝不定訴症為現代病之一也不為過。杜巴明拮抗劑，諝節平滑肌浬動之向肌肉劑及乙醒臛 _相颺促進劑如今用以輕減上逑腸窗不定訴症。但杜巴明拮抗_引起強力不良反騾，如巴金遜氏病，故須小心使用；諏節平滑肌運動之向肌肉剤引起如便铋等不良反應；而乙齷臛鐮釋放促進劑不有效地當作纊吐或精神安定劑，故仍不滿意。鑑此，本發明者們研究開發蕖物有效治療腸爾不定訴症之所有各型病人，不引起任何強力不良反醮而對焦處有抑制活性，此常見諸瑄種病人之一背景因素。經此研究之結果，上述要求可由兼具5 -羥基色胺（以下簡稱5 HT3 )拮抗及乙醯雎鹼（以下簡稱ACh)釋放促進 (請先閲讀背面之注舟？事喟再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（* ) 活性之藥物來逢成β故為找出以充分平衡活性比兼具此二活性之化合物更進一步研究結果，發現此目的可由如下述式（I)胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽來逢成。本發明乃其於此發現來完成。雖然可當作蓁物之胺基苯甲酸衍生物掲示於英画専利 A 1 5 9 3 1 4 6 / 1 9 8 1 (BEECHAN 集匾公司，1981年 6 月 15 日公告），2125398/ 1984(00以18(；11?;8点1{〇02纟6;8八1^03-P A T E N T G fi B Η ,及 S A N D 0 Z S A , 1 9 8 4 年 3 月 7 日公告）及 2205095/ 1988(必治妥施贵寶公司及必治公司，1988年11 月 30 日公告）美圃専利 4797406/ 1985(SAND0Z-PATENT GMBH,及 SANDOZ SA, 1 98 5年 4 月 24 日公告）及 50 0 1 1 3 3 /1991(SAND0Z AG,1991年3月19日公告），歐洲專利 -A 189002/1986(SAND0Z AG，1986年 7 月 30日公告}, 2 2 0 0 1 1 / 1 9 8 7 (BEECHAM 集 1 98 7年 4 月 29 日公告）及 3 0 2 6 9 9/ 1 9 8 9 (F0RD0NAL SA及 WALTON SA,1 9 8 9年 2月 8B 公告）及英囲專利-B 2169292/ 198MSAND0Z公司，1988 年9月21日公告），本發明化合物之结構並不相同。發明之總括本發明化合物為如下式U), U-2)或（1-3)之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽： <請先閲^背面之注*事項再蜞寫本頁> -裝- 訂，-

P 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

本紙張尺度通中國B家揉毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A6 B6 五、發明説明（+ ) 式中R1為氰烷基，氱烯基，取代琛烷基，取代或未取代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或不飽和雜琛烷基，或飽和或不飽和雜琛基； R2為胺基，醯胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為-〇-或-HH-, A為0或S , 但若R1為飽和或不飽和雜琛基時，四氫呋喃基及1,3-苯駢二枵茂烷基除外；若R1為飽和或不飽和雜琢烷基時，其中飽和或不飽和雜環基排除四氫呋哺基及1,3 -苯駢二嗒茂烷基；若A為氣而R1為豳素取代低烷基時，-A-排除- 〇- (CH2 )r -CF3 (其中r為0〜4之整數）；若R1 為未取代環烷基烷基時，排除- (CH2)m-R(其中R為環烷基而m為1〜6之整數

經濟部中央標準局R工消費合作社印製式中R1為氣烷基，氛烯基，取代琛烷基，取代或未取代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或不飽和雜琛烷基，或飽和或不飽和雜琛基； <請先閲沭背面之';±*事項再塡寫本頁)

本紙張尺·度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）五、發明説明（f) A6 B6 R2為胺基，醯胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為豳素； X 為-0-或- NH-, A為0或S , R4為低烷基或芳烷基，及

(猜先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) hr. 丨裝· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製式中R1為氯烷基，氡烯基，取代琢烷基，取代或未取代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或不飽和雜環烷基，或飽和或不飽和雜琢基； R2為胺基，睡胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為 _0_或- fiH-, A為0或Se 本發明胺基苯甲酸衍生物之待例包括： (1) 呈式（I), (1-2)及（1-3)及（1-3)之化合物，但Ri為炔基； (2) 呈式（I), (1-2)及（1-3) 及化合物，但R2為胺基； -6 -

P 本紙張尺度迺用中圃國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A6 B6 五、發明説明（上） (3)呈式（I)之化合物，但式（I)中R1為氛烷基，氰烯基，取代環烷基，取代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或不飽和雜環烷基或飽和或不飽和雜琛基，或為- CH(CH3 )Ri (其中為環戊基）； (4 )如下式（II )化合物

式中R I為炔基； R2為胺基，睡胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為-0-或- NH-; (5)呈式（1-2)及（1-3)之化合物；及 (6 )如下式（I - 3 - 1)化合物： {锖先閲讀背面之>±音？事項再塡寫本頁) —裝- -ϋ I · 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

本發明胺基苯甲酸衍生物之蕖理容許鹽之特例包括：本紙張尺度通用中® a家標毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（) (1)如上述本發明胺基苯甲酸衍生物特例化合物（1>〜（6) 之藥理容許鹽， (2 )如下式< I - 2 - 1 )之化合物：

經濟部中央標準局R工消費合作社印製本發明也有两5-羥基色胺拮抗性或乙醯嫌齡釋放促進作用能呈效之疾病之防治劑，内含本發明胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鼸為有效成分。又本發明有闋如提昇腸潭機能（如空窗機能）之雨、鎮吐剤、精神安定劑、剌檄性腹症候群、老人痴呆症，阿滋海黙庄病或依賴病之防治薄，内含本發明胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽為有效成分》本發明為有關蕖理組成物，内含治療有效量本發明胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽及藥理容許載釀。本發明又有鼸用本發明胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽來製造5 -羥基色胺拮抗作用或乙醱臛鑛釋放促進作用有效之疾病治療劑。本發明為有關對5-羥基色胺拮抗作用或乙醯瞻鯆（釋放促進作用呈效疾病之人投予醫藥有效量本發明胺基苯甲 (請先閱^背面之注念事項再填寫本頁)

本紙張尺度遴用中國繭家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（1 ) 酸衍生物或其藥理容許豔之治病法。本發明也有闋如下式（a)胺基苯甲酸衍生物或其_理容許鹽：

COOH

式中R3為鹵素，Rs為可有取代之C3 - !〇低炔基。本發明亦有酾胺基苯甲酸衍生物（a)或其藥理容許鱷之製法，乃令胺基及羧基被對有機合成惰性之保護基保護之4-胺基-5-鹵櫛酸衍生物與炔酵在三苯瞵及偶氮羧酸二烷酯之存在下反應後，解除保護基〇本發明之進一步範圍及實用性可由下文明白，但詳細説明及實例乃示本發明之適宜實例，僅供説明，在本發明範園内之種種變化及修飾可由下文明白。發明之詳述式（1),(1-2)及（1-3)中，構成R1豳素-取代低烷基之低烷基之直或分枝鏈Ci- 8烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三戊基，卜甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,2-二甲基丙基，己基，異己基， 1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1,卜二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) (請先閱讀背面之注悉事項再碩寫本頁)

11 30S521 A6 B6 五、發明説明（s) 基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，卜乙基丁基， 2-乙基丁基，H2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，卜乙基-1-甲基丙基，卜乙基-2-甲基丙基，庚基及辛基。又構成鹵素取代低烷基之曲素包括氟，氯，溴及碘，齒素取代數宜為1〜3。又鹵素可结合構成低烷基之任一硪，但若胺基苯甲酸衍生物乃選自包括化合物（1}之化合物時，式（I)中- A-R1為呈式- 〇- (CH2 )r -CF3 (式中 Γ為〇〜4之整數）之基除外。構成R1氰烷基之烷基為如在鹵素取代低烷基所定義之低烷基（下面籣稱上述低烷基）β氡基可結合構成烷基之任何磺，烷基宜取代箸1或2梅氰基。如R1定義之烯^為從上逑低烷基衍生者，其中一以上C-C摩鍵代之以C*C雙鍵。可存在於任意位置。如R1定義之炔基為從上述低烷基衍生者，其中一以上C-C 章鍵代之以參鍵。炔基之例如下，惟本發明炔基不限於此： -CH-CH*-CaCH . -CH-C = CH . ' -CH-CsC-CHa . I I I CHj CiHi CH, -CH-CaCH , -CHiCHiCeC-CHt . -CH,CsC-CH3 . CH, -CHtCHtCeCH , <請先閲讀背面之注念事項再塡寫本一®) 裝- 訂，

經濟部中央標準局8工消費合作社印製紙本遇 c" H c H-

—CH !s) IN一(c 一準 -镖 I家國 a "CH*C = CH * fcCH*~C=C~CHa » CiH, -CH-CH,CsC-C,H, . -CH-CsC-CsH» . CHa . C,H, 10- __ 晒 n— 规格（210 X 297 公¢) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（°| ) -C - CsCH -CH-Cs〇Hcd !h/ch* 、ch3 其特別適宜例包活如下式基： -CH-CsC-CH* , -CH-C = CH 士 -CH-CH*C = CH .iHi U ^ 如H1定義之氰烯基為如上述烯基而在任意位置取代著一或二锢氰基β 構成如R1定義之取代琢烷基之琢烷基為（：3 - 8 ,宜 C 5 - 6者，取代基之適例包括低垸基，低烷氣基，羧基，氰基及胺基。構成如R1定義之取代或未取代琢烷基烷基之琢烷基為如前述琛烷基。此取代琛烷基烷基之取代基為如前述取代琛烷基之取代基β 構成如R1定義之取代或未取代琢烷基烷基之烷基為如前述低烷基。it取代或取代琛烷基可連結構成烷基之任何碩，而烷基宜取代著一餾取代或未取代環烷基。若R1為未取代琛烷基烷基時，此烷基宜為分枝烷基。若胺基苯甲酸衍生物乃遘自化合物（I)而R1為未取代琛烷基烷基時，此未取代琛烷基烷基排除- (CH2)m-R(R 為琛烷基，β為1〜6之整數）。 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)

C •丨裝- 訂- 本紙張尺·度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 _HC_ 五、發明説明（P ) R1飽和或不飽和雑琢基為有1或2籲0, H及/或S 之飽和或不飽和5〜7員琢基。若胺基苯甲酸衍生物乃選自化合物（I)時，飽和或不飽和雜琛基排除四氳呋哺基1,3 -苯駢二枵茂烷基。構成R1飽和或不飽和雜琛烷基之飽和或不飽和雜琛基為如前在飽和或不飽和雜琢基所述之雜琛基。若胺基苯甲酸衍生物乃選自化合物（I)時，構成飽和或不飽和雜琛烷基之飽和或不飽和雜環基排除四氫呋喃基及1,3-苯駢二鸣茂烷基。飽和或不飽和雜琛烷基之烷基為上逑低烷基。此飽和或不飽和雜琛基可直接構成烷基之任何硪而烷基宜取代著一锢飽和或不飽和雜琢基。構成R2醯胺基之醱基可為從萑自脂族飽和羧酸，脂族不飽和羧酸，飽和及不飽和磺環羧酸，雜琢羧酸，羥基羧酸及烷氣基羧酸之任何羧酸衍生者，此睡基之例包括低烷醒基，如甲醛基，乙醱基，丙酵基，丁醛基，戊醯基，異戊醛基及特戊醯基；芳醯基；如苄酷基，甲苯甲醯基及萊甲醛基；及雜芳睡基，如呋喃甲醛基，菸鏟醛基及異菸_醯基。醛胺基可為單取代〔-NH-(醱基）〕或二取代〔-N-(醛基X),其中醛基X及Y可相同或相異〕，而以 (醯基Y) 前者較佳。 _ 1 2 _ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2iO X 297公釐） .裝. 訂-

-P 經濟部中央標準局8工消費合作社印繁 Λϋ Η(. 309521 五、發明説明（彳I ) {-靖先閲讀背面之注*亊頊再埸寫本頁) R 2羧胺基為-Ν Η - C 0 0 Η。構成R2烷胺基之烷基為前述低烷基。此烷胺基可為單取代〔-ΝΗ-(烷基 >〕或二取代〔-Ν-(烷基X), (烷基Υ) ，其中烷基X及Υ可相同或相異〕，宜前者〇 R3鹵素包括《, m .澳及碘，尤宜氣。 R4低烷基為如前在R1所述低烷基》構成R4芳烷基之烷基為如前在R1所述低烷基。此尺4 芳烷基為構成芳烷基之低烷基之篇被芳基取代者》 R 5 C3-10低炔基為前在R1所述炔基，但為c3-10 者。式U)之Rs c3_10低炔基包括炔丙基，1-丙炔-1-基，1-丁炔-1-基，2 -丁炔-1-基，3 -丁炔-1-基，3 -丁炔-2-基，1-戊炔-1-基，1-戊炔-3-基，1-戊炔-4-基，經濟部中央標準局R工消費合作社印" 2 -戊快-1-基，3 -戊快-1-基，3 -戊快-2-基，4 -戊炔-1-基，3-甲基-1-丁炔-1-基，2-甲基-3-丁炔-卜基，3-甲基-1-丁炔-3-基，1-己炔-1-基，1-己炔-3-基，1-己炔 -4 -基，1-己快-5-基，2 -己快-1-基，2 -己炔-4-基，2-己快-5-基，3 -己快-1-基，3 -己炔-2-基，4 -己快-1-基 ,5-己炔-1-基，1-甲基-3-戊炔-2-基，3,3-二甲基-l-丁炔-卜基，2,2-二甲基-3-丁炔-l-基，4-庚炔-l-基， 4 -庚炔-2-基及4 -庚炔-3-基。若R4有取代基時，此為如低烷基，低琛烷基，低烯基，低鹵烷基，低烷氣基， -1 3 - 本紙張Μ適用中團國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公》) 五、發明説明（/>) 氰基，低氰烷基，芳基或芳烷基或鹵素。本發明之藥理容許鹽包括無機酸鹽，如獼酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸如乙酸順丁烯二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸蘧及甲苯确酸邇 :及胺基酸覼，如精胺酸蘧，天冬胺酸蘧及麩胺酸鹽》又本發明之胺基苯甲酸衍生物可形成如納，鉀，鈣或鎂等金羼蘧，或以水合物存在。本發明之藥理容許蘧包括造些金羼鹽及水合物。本發明化合物雖可以幾何或光學異構物存在，但皆包括在本發明《> 玆説明本發明化合物之適宜群，最適宜群為如下式（II) 化合物。 <jfr先閲^背面之ii*事項再瑣寫本頁) .裝·

yip. 經濟部中央樣準局β工消費合作社印製式中為炔基，X,R2及R3各同前。 X尤宜- NH-, R2尤宜胺基或醯胺基，R3尤宜氱。 R1炔基之尤其適宜例如下：

-CH-CsC-CHj . -Cli-CeCH . -CH-CH.C®CH I I I CH, C,H, CHj 本發明化合物具有5-羥基色胺拮抗及乙醯胺_釋放促一 1 4 - 本紙張尺度遘用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 Hfi 五、發明説明（丨>) 進活性。5-羥基色胺拮抗乃指5-HT3拮抗。本發明之特性化合物為（-)-内-4-胺基-5-氰- N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺邇酸鹽。化合物（I), (1-2)及（1-3)可由胺基苯甲酸衍生物（a) 或其蕖理容許鼸製造 (I - 2 )及（I - 3〉之中間體。啊匕合物 <请1閱¾背面之注*事项再墒寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製合赞I ( a )為化合珍（I ) , (j - 2 ) ⑼^為合成化合物山C I - 23或CI - 3 )之原料化合物（a)為新穎化合物。特佳之化合物（a)為如下化合物及其蕖理容許鹽： 4-胺基-5-氣-2-((3-戊炔-2-基）氣基}笨甲酸， 4-胺基-5-氣-2-{(1-戊炔-4-基）氣基）苯甲酸， 4-胺基-5-氣戊炔-3-基）《基}苯甲酸， 4-胺基-5-氛-2-{(3-丁快-2-基）氣基}苯甲酸， 4-胺基-5-氣-2-{(2-己炔-4-基）氣基}苯甲酸，及 4-胺基-5-氣己炔-3-基）氣基）苯甲酸。化合物（a)雖可以幾何或光學異構物存在，但均在本發明内。若最後産物（I)，（1-2)或（1-3)為光學活性物質，可以光學活性物質（a)為原料，或若以消旋鼸（a)為原料時，可在合成之任何製程進行光學解析^» Η説明本發明化合物之代表製法。製法 1 R2為胺基之化合物（I)依如下裂法製造： (製程1) 15- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .裝- 0 A(j 五、發明説明（β)

Α-Η (III) R'-Z (V) 或 R，-OH (VI)

CO,Q

NHAc (IV) (·,&先閱^背面之"*事哨再蜞寫本頁) η. 裝- 經濟部中央標準局8工消費合作社印42 式中R 1 ， *·»·♦ MA* ，方在此製或（VI)反化合物 — CP 甘 ΡΠ *甲悬中小時β 化合物羧酸酯在性氣大氣之溶液及小時並使 R3及Α各同前，Q為低烷基，鹵素取代低烷基，芳烯基或芳基；Z為鹵素；Ac為乙醯基。程，.化合物（I V )乃令化合物（III )與化合物（V ) 應來製造》 (111)與化合物（卩）反應時，溶劑之適例為1«-醯胺及二甲亞fin,宜在0〜lotrc反應30分〜3 (UI )與化合物（VI)之反應乃令三苯瞵與偶氮二四氫呋喃或笨等溶薄I中或無任何溶劑下，於惰下，宜-80〜（TC先後加化合物（VI)與四氪呋喃化合物（III )與四氳呋喃之溶液來反應3 0分〜數昇至室溫，得化合物（I V ) β -16- 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 ΒΓ. 五、發明説明（乂 (製程2)

CO,Q

A-R' NHAc IV) 硫酸 00,0

A-R1 NH*

(VII 式中R1 ,R3 ,A，Q及Ac各同前。在此製程，將製程1所得之化合物（IV)脱乙醛化。硫酸宜用等笛置或過量。所用溶則尤宜酵溶剤，如甲酵或乙酵。反應溫度宜約0〜5(TC。 (製程 3) {猜1聞汸背-3之：'/J.*事項再場寫衣頁} C. 丨裝- 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

C02Q

A-R'

(VII

强驗如MaOH或KOH 17 本紙張尺度通呷中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ 6 Η6 五、發明説明（4

COiH

A-R1

(V I I I 式中R1 ,R3，A及Cl各同前e 在此製程，將製程2所得之化合物（VII)水解水解乃在室溫〜l〇fl°C如甲酵或乙酵等酵溶劑中有2當量以上如NaO Η或KG Η等強齡之存在下進行，得化合物 (VB )。 (製程 4)

C0,H

i_D I Λ (VllO (IX) (X) (1#1"閲汸背面之1£*事哨再堆"本頁} -裝.

NH, 或 ch3

OH 經濟部中央榡準局war工消費合作社印製

-18 1/ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λϋ Hfi 五、發明説明（|7 ) 式中R1 ，R3 ,Α及X各同前。在此製程，將製程3所得之化合物（VI〉與3 -胺基胺烷 (IX)或暖酵（X)線合來製造。此縮合乃在適當之脱水劑之存在下進行，例如二琛己基碩化二亞胺等碩化二亞胺。也可將化合物（VI)轉換成如其酐，習用混合酐（包括化合物（W)部分與其他硪酸部分之酐），其醛基疊氮，其與羥基苯駢三畦-Ν-羥基丁二醛亞胺（Ν-羥基苯駢三睡與Ν-羥基丁二醯亞胺之混合物）等之活性酯，或其酵氛等反匾性衍生物，而將此與化合物（IX)或（X)反應。這些反應可在無任何溶劑或在對反應為惰性之溶如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，氣仿，四氛化磺，Ν， Ν -二甲基甲酵胺或毗啶等之存在下進行。若反應乃在溶劑中進行，併用無機齡，如硪酸氫納，碩酸鉀，磺酸納或NaOH,或有機如三乙胺或吡啶等可得更適宜結果。製法2 R2為胺基之化合物（I)也可依如下製法製造： (製程1) (請先閱沭背面之寧項再塡"本頁) 裝_ 訂· 經濟部中央標準局員工螭費合作社印製

R'-Z (V) 本紙張又度適用中BBI家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> 五、發明説明（丨5ϊ CO,Rj

A-R1 NHAc

Λ 6 HG

(XII 式中R 1 ，R 3 , A , Z及Ac各同前。在此製程，化合物（XII)乃令化合物（XI)與化合物（V)在鹸之存在下反應數小時來製造。此鹼宜為磺酸錚或磺酸納，惟任何鹹均可用於此。只要對反應為惰性，任何溶劑均可採用。反應溫度宜為約0〜1 0 0 °C。 (製程 2) CO.R1

NHAc A-R1 (XII) Φ. —裝- 訂

P 經濟部中央標準局R工消費合作社印繁 C〇5R'

(XIII) -20 本紙張&度適用中國國家棣準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521

Λϋ HC 五、發明説明（) 式中R 1 , K 3 , A及A c各同前。在此製程，將依製程1所得之化合物（XII)脱乙醯化成化合物（X I I I )。此脱乙酵化可依常法進行，例如將化合物（XII)在笛量或過量硫酸及如甲酵或乙酵等溶劑之混液中處理數小時。反蘸溫度宜為約0〜50°C^ (製程 3) C05H'

A-R' (XIK)

CO

(VIII) (請先閱^背面之：/£*事項再螭寫本頁} 丨裝.

D 經濟部中央標準局8工消費合作社印製式中R1 ,R3及A各同前β 在此製程，將製程2所得之化合物（XIII)水解β 水解可依常法進行，例如將化合物（XIII)在如甲酵或乙醇等醇溶劑中有2當量以上如NaOH或Κ0Η等強齡之存 -21 本紙張尺度遘用中國國家镲準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） Λ 6 Η6 五、發明説明（邛）在下，於室溫〜100°C處理數小時β (製程4)

COaH

式中R1 ，R3，A及X各同前。在此製程，目的物（I)'乃仿製法1之製程4製造。製法3 R2乃選自胺基除外之前在R2所述基之化合物（I)可依如下製法製造： (製程1 ) (蜻先閒沭背面之ί£*事項冉埙寫本頁) -6.. 丨裝，訂. 6. 經濟部中央標苹居S工消費合作社印裝

-22- 本紙張又度適用中困國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG H6 五、發明説明（) C〇7〇

(凊先閑沭背面之"-*事項再项'"本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印裝式中R1 ，R3 ,Α及Q各同前，R2i為選自胺基除外之前在R 2所述之基。在此製程，化合物（VII)乃依常法睡化或烷化成化合物 UI V) 〇化合物（VII)之醯化法之例包括令化合物（VII)與如醒氣或酐等適當醯化劑反應之方法；在如二琢己基硪化二亞胺等磺化二亞胺等適當脱水劑之存在下醛化之方法；及製備給予所望酵基之羧酸之反應性衍生物，即化合物 (VII)之反應性衍生物，如其醛基叠氮，習用混合酐（含化合物（VII)部分與其他磺酸部分之酐）或其與N -羥基苯駢三唑- fj-羥基丁二醯亞胺之活性酯等，而將此反應性衍生物處理之方法。化合物（UI)之烷化法之例包括將化合物（VII)與如院基鹵或磺酸烷酯等適當烷化劑來烷化之方法；將如上製法製造之化合物（VII)之醛胺基衍生物以如二硼烷等邇原劑來邇原之方法；及將化合物（V I I )與適當醛縮合成亞胺（有- N= CH-R之化合物）而將此亞胺以如硼氫化納等適 -2 3 - 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟBf. 五、發明説明（21 ) 當邇原_來灌原之方法。此睡化或烷化可在無任何溶劑或在對反醮惰性溶劑之存在下，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋_，氣仿，四氣化磺，Ν,Ν -二甲基甲醒胺及吡啶中進行。有時在如硪酸氫納，磺酸鉀.硪酸納或NaOH等無機鹼或如三乙胺或吡啶等有機齡之存在下進行趦化或烷化可得更佳結果。又若化合物（VII)之烷化乃經其與β之縮合來進行時，在乙酸銨等之存在下反應則可得更佳結果》 (製程 2)

COtQ

(XIV) (请先閑为背面之汰-事項再塡寫本頁) .裝.

P CD,Η

A-R1 (XV) 經濟部中央標牟局B工消費合作社印製式中R1 ，R3 ，A，Q及R21各間前。在此製程，將製程1所得化合物（XIV)水解 -2 4 本紙張尺度迺用中®國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Μ, Η() 五、發明説明（幻）水解乃依常法進行，例如令化合物（XIV)在如甲酵或乙酵等適笛溶劑中有2當置以上如NaOH或ΚΟΗ等餘之存在下處理數小時而形成化合物（X V )。反應溫度宜為室瀨〜約100 °Ce (製程 3)

C0，H

(硪尤"为背面之：;£*事項再塡寫本頁) ό -裝. 0 經濟部中央標準局8工消費合作社印製式中R1 ，R3 ,Α,Χ及1121各同前。在此製程，目的物（1)”乃令製程2所得化合物UV)與 3-胺基咹烷（IX)或暖醇（X〉縮合來製造。此縮合乃在適當脱水劑之存在下進行，例如二琛己基硝化二亞胺等磺化二亞胺。也可將化合物（X V )轉變成其 -25- 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛϋHf. 五、發明説明（外）反應性衍生物，如酐，習用混合酐（包括化合物（XV)部分及其他硪酸部分之酐），其醏基疊氮，其與N-羥基苯駢三唑-N-羥基丁二醯亞胺等之活性酯，或其醢氛，而將此反應性衍生物與化合物（IX)或（X)縮合。造些反應可無任何溶劑或在對反應惰性溶劑如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，氛仿，四氯化碩，Ν,Ν -二甲基甲醯胺及吡啶中進行。若反應在溶劑中進行，併用無機溶薄I,如硪酸氳納，硝酸鉀，磺酸納或NaOH,或有機齡，如三乙胺或吡啶則可得更佳結果。製法4 R2為遘自胺基除外之上述R2之基之化合物（I)也可依如下製法製造： (製程 1) COiR1

(汝先《汸背面之注"事項再塡寫本頁) 6. 丨裝_ 訂· 經濟部中央標準局8工消費合作社印紫 -26- 本紙张&度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟ Β6 五、發明説明（<) CO.R1 ,<rA'R， (XVI ) 式中R1 ，R3 ,Α及RU各間前。在此製程，化合物（XIII)乃仿製法3之製程1來醯化或烷化或化合物（X V I )。 (製程 2) COtR*

A-R'

(XVI (請先閲讀背面之注念事頊再塡寫本頁)

C〇aH

A-R1 (XV) 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製式中R1 ，R2成，R3及A各同上。在此製程，將製得1所得化合物（XVI)仿製法3之製程2來水解成化合物（XV)。 (製程 3) 2 7 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λϋ Hfi

五、發明説明（4 ) COiH

(IX) 〔XV) f3 (X) 或

OH (請先閲讀背面之注*事碲再塡寫本頁) €

CH, 式中R 1 ，R , R 3, A及x各同前β (ir 在此製程，目的物（I) n乃將製程2所得化合物（XV)與 3-胺基暖（IX)或暖酵（X)仿製法3之製程3來縮合製造。製法5 R2為選自胺基除外之上述R2之基之化合物（I)也可依如下製法製造： (製程 1 ) -裝- 訂經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 2 8 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）五、發明説明（2Ί

CO,H

CO* Η

A-R' A6 Hfi (VIII) (XV) 請閲 η 背· 事項- 再頁經濟部中央標準局R工消t合作杜印« 在此製程，化合物（VIII)乃依常法醯化或烷化成化合物（xv)〇化合物（VIII)之醯化法之例包括令化合物（VIII)與如醯氣或酐等適當醯化劑反應之方法；在如二琛己基磺化二亞胺等碩化二亞胺等適當脱水劑之存在下醯化之方法；及製備給予所望酵基之羧酸之反應性衍生物，即化合物 (VIII)之反應性衍生物，如其醛基疊氮，習用混合酐（含化合物（VIU)部分舆其他磺酸部分之酐）或其與N-羥基苯駢三唑-N-羥基丁二醯亞胺之活性酯等，而將此反應性衍生物處理之方法。化合物（VIII)之烷化法之例包括將化合物（VIII)與如烷基鹵或磺酸烷酯等適當烷化劑來烷化之方法：將如上 -29 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) AG IU> 五、發明説明（a?) 醯化法製造之化合物（viiu之醯基衍生物以如二硼烷等邇原_來邇原方法；及將化合物（VIII)與適當醛縮合成亞胺而將此亞胺以如硼氫化納等適當遲原劑來邏原之方法。此醯化或烷化坷在無任何溶剰或在對反應惰性溶剤之存在下，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，氣仿，四氣化碩，N , N -二甲基甲醯胺及毗啶中進行。有時在如硪酸氫納，磺酸鉀，磺酸鈉或NaOH等無機鹼或如三乙胺或吡啶等有機鱷之存在下進行醯化或烷化可得更佳結果。又若化合物（VIII)之烷化乃經其與適當醛之縮合來進行時，在乙酸銨等之存在下反應則可得更佳結果。 (製程 2) 〇〇,Η

(i/r-twfr背-δ N->.£*事i'fi再蜞駕本頁)

C 經濟部中央標準局β:工消費合作社印¾

本紙5失心度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公t) Λ6 Bfi 五、發明説明) 式中R 1 ，R 3 , A , X及R 2 4各同前。在此製程，目的物（I)"乃令製程1所得化合物（XV)與 3-胺基暖烷（IX)或暖酵（X)仿製法3或4之製程3縮合來製造。以上所有製法總括如下反應圖，其中如製法1-1乃指製法1之製程1。 (請先W"背面之"*事項再碭寫本頁) -ο. -裝- 訂‘ 經濟部中央標準局®:工消費合作社印紫本紙張K度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* )

30£5S Λ6 Bii 五、發明説明（川） CO.Q•ψ·

A-H (Π!)

CO,H V

Α·Η (XI) NHAc co,q

AH' (iV) KHAcI t 製法1-2) COvQ 丨m1 (VI!)

WHAc 1 i製法2-t ) C0,R' λ-R* (ΧΠ) KHAcI (製法2-2 > COtR* kr

BJ . 〇tm>v R. (製法洲》L製法· w (製法）η·(製法 3-1} / \ 1-3) ¢-3)/ 即·、,（取虎 <製法

4-1) rA'R(xvn (製法4-2)

法法法製製製 c c C ---.!「-)— JI.------>0-------裝------訂---.---ot f請-lfvii?背面N、vi*亊項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

Μ/ ) 4 4 1 2 法法製製 CH 本紙張尺度適用中围國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 今發明説明（y) 下面舉實驗卿説明本發明化合物之作用。實驗例1 對抗2 -甲基5 -羥基色胺誘導之回腸收縮之拮抗作用本實驗乃依Sanger等之方法〔見歃洲_理雜誌，159, U3〜1 2 4 ( 1 9 8 9 )〕。將Hartley雄天竺鼠之非末端回賜其端負重0.5克來懸浮於Krebs-Henseleit液（37°C )而通入含95% 〇2及5%C02之混合氣髓。回腸之收縮作等長测定。讓回放置1小時以上來安定化後，液中加供試化合物之溶液，30分後，非累積地加2-甲基-5-羥基色胺。依Rossub等之方法〔見 Arch.Int.Pharnacodyn., 143,299(1963)〕從供試化合物引起之2-甲基-5-羥基色胺誘導收縮之劑量-反應曲線之向右移來算出？纟2值。此實驗以BRL 24682為對照。結果如表1。經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -33- 本紙張&度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）五、發明説明（31) Λ6 Η(ί 經濟部中央標準局8工消費合作社印製表1 供試化合物（例） P A 2 2 8.68 4 (-)-異構物 8.57 36(0-異構物 8.72 38( + )-異構物 9.02 2 1 8.46 2 5 9.05 26 9.33 2 7 9.39 2 9 9.34 3 2 9.03 3 3 8.21 42 ( + )-異構物 8.92 BRL 24682 7.80 (凊·1""背面之""寧項再蜞寫本頁) 實驗例2 對抗小獵犬之西絲粕誘導暱吐之活性用饉重7〜1 2公斤之小獵犬。各由其前足靜脈投予3 ng/kg四絲鉑（Signa産品）（1 nl/kg生理食鹽水）1小畤後，各由另一前足靜脲對照組投予生理食鹽水ϋ . ；! m I / k g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> -^ 4-

Μ, HO 五、發明説明（幻），而試驗組投予供試化合物/生理食薩水。從投予西絲鉑起5小時期間記錄《吐頻度，侬下式計算供試化合物之抑制率。結果如下表2。試驗組之平均頻度抑制率（％ ) = 1 - - X 100 對照組之平均頻度表供試化合物對抗西絲鉑誘導曛吐之抑制（96 ) 例 0.03 rag/kg 0.1 « g/k g 0 . 3 b g / k g 4 (-)-異構物 3 7 78 2 1 10 0 42 ( + )-異構物 5 9 9 2 <请1間^背&之-£*事36再,4寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製實驗例 3空胃機能提高活性本實驗乃依Decktor等之方法〔見歃洲藥理雜誌，147 ,313〜316(1988)] 6 @Fischer雄鼠（醱重 160-180克} 斷食18小時後，將含甲基纖維素，牛肉汁，乾酩素，蔗 3 5- 本紙张尺度適用中國國家標半（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG Bfi 五、發明説明（外）糖及玉米澱粉之試驗食物3 el 口服。1小時後，各取出胃，從殘留在宵之試驗食物之重量計算空爾率《>比較投藥鼠與未投任何供試化合物之對照鼠之空胃率。各供試化合物（5 il/kg)乃在投予試驗食物前1小時口服。本實驗以BRL 24682為對照。結果如表3。表 3 (硪1閱"背妇之11*寧項再堉^本頁) 經濟部中喪標準局R工消費合作社印髮供試化合物（例）空爾功能上昇率（％) 2 2 4.5 4 (-)-異構物 3 1.1 37( + )-異構物 15.3 38( + )-異構物 2 0.5 2 1 18.9 24 13.2 2 5 2 6.3 2 7 17.2 2 9 2 0.6 3 2 18.3 4 0消旋體 16.2 42 ( + )-異構物 2 2.2 43 (-)-異構物 12.9 BRL 24682 12.9 ΛΟ Bf; 五、發明説明（并）實驗例 4由霣場刺激誘導之天竺鼠回腸收縮增進作用本實驗乃依S a n g e r等之方法〔見英國藥理雜誌，9 1 , 7 7 〜87(1987)〕。分離天竺鼠之非末端回賜之縱肌肉，而其端荷重 0.5克在 Magnus 管 Krebs-Henseleit 液（37% )垂直懸掛，液内通入含95%02及5%C02之混合氣醸。肌肉收縮作等長測定《肌肉以鉑II極施予轚場刺瀲毎10秒一次來誘導肌肉收縮。收縮經放出乙醯膽鐮來引起。肌肉安定化後，供試化合物之溶液以間隔10分累積地加入 Magnus管。供試化合物之作用乃按起始收编之％表示。由於放出乙醛腾_而增加收縮之各供試化合物之最低鼸度如表4。 (請先閲沐背面之注悉事項再塡寫本頁} Φ. ’裝· 訂- ip 經濟部中央標準局肖工消費合作社印製 -3 7 - 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG m 五、發明説明（·Η ) 表 4

經濟部中夹標準局R工消費合作社印K 供試化合物引起回腸收縮增强之最r氐濃度 (例） (μΜ) 21 0.052 46 0.16 22 >100 23 >100 24 0.17 20消旋禮 0.11 37 ( + )-異構物 0.048 38 (-)-異構物 0.13 2消旋體 0.05 4 ( + )-異構物 ’ 0.056 36 (-)-異構物 0.26 40消旋體 0.22 42 ( + )-異構物 0.086 43 (-)-異構物 0.47 25 1.0 26 >100 27 0.25 28 >100 29 0.26 30 0.038. 31 >100 32 >100 33 1.8 BRL 24682 0.086 (靖^閱沐背面之注^事項再墦萬本頁) € -裝- 訂 -38 ~ 本紙張又度適用中困a家襻準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΗΓ) 經濟部中央標準局8工消費合作社印裝五、發明説明（1) 從以上藥理試驗之結果得知，本發明化合物具有5 - Η T 3 拮抗及ACh放出加速活性，故有效提昇如空爾功能等賭胃功能，而可當作鎮吐劑。故本發明化合物當作5-HT3拮抗劑及ACh釋放促進劑，基於這些活性可當作醫此乙醛胺敵釋放促進活性乃基於本發明化合物之5-HT4 作用劑。本發明化合物對種棰病有效，例如刺檄性腹症候群；反射性食道炎，由慢性胃炎，宵下垂，胃手術後症候群引起之腸胃症狀（如心灼熱，厭食，噁心，皤吐，腹痛及腹脹）等；由投予抗癌蕖或照射引起之窗腸症狀及胃腸失調；焦廉；Η頭痛；健忘症候群；老人痴呆症；阿滋海黙病；及依賴。尤其本發明化合物極能平衡5-ΗΤ3 拮抗與ACh釋放促進活性，故對腸潭症狀及賜胃失調極有效》且本發明化合物毒性低而安金性高，故造點也有用。若依例4及43製造之化合物各對老鼠口服一週，以高逹30 mg/kg2 _置不見毒性。又上二化合物各對小獵犬口服，劑量逹1.5 ng/kg不見毒性。本發明化合物以錠，粉末，顆粒，膳囊，糖漿或吸入劑之型當作上逑病之防治劑投予β其劑量雖依症狀之程度，年齡及病之種類而顯著地不同，但成人毎日劑董為 -3 9- (請先閲f?背面之注*事项再螭"本頁) 本紙张尺度適用中國0家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG Kfi 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明（A) 約 0.01〜lOOmg，宜 Q.1〜500mg,尤宜 0.1〜ldOfflg,此可一日分1〜數次投予。若本發明化合物注射時，劑量一般為1 ~3,000m g/ kg ，宜約 3〜10Q0；ug/kge 依本發明製劑乃用習知載體依常法製造。詳言之，本發明之口服固醱製劑乃於有效成分加充《料，必要時加粘合劑，崩散劑，潤滑劑，著色雨及/或矯味劑，而將所得混合物依常法作成錠，包衣錠，顆粒，散劑或膠囊。充《料之例包括乳糖，玉米澱粉，Μ糖，《萄耱，花楸醇，結晶纖雒素及二氣化矽；粘合劑包括聚乙烯酵，聚乙烯醚，乙基纖雒素，甲基纖維素，阿拉伯膠，黃耆膠，明膠，蟲膠，羥丙基鐵維素，羥丙基甲基繼維素，檸樣酸鈣，糊精及果醪；潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石，聚乙二酵，矽石及硬化植物油；著色酬包括製藥許可添加者；矯味劑包括可可粉，薄荷藥，芳香粉，薄荷油，冰片及桂皮粉。當然，必要時錠及顆粒可適當地被覆糖，明膠等。本發明之注射劑可於有效成分加所需PH調節劑，緩衝劑，安定及/或肋溶麵，而將此混合物依常法配方成皮下，肌肉或靜脈注射劑。下面舉例説明本發明，惟本發明不限於此。例中Me為甲基，Ac為乙醯基。 -4 0 - (請先閱沐背面之注t事頊再塡R本頁) 本紙張<^1適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 B6 五、發明説明（) 例 A 4 -乙醯胺基-5-氮-2- {(3 -戊炔-2-基）氣基）苯甲酸甲酯 COOMc

NHAc 將三苯瞵146.4克溶在四氫呋_50〇111，而在-65°(：氮氣流下依序漸次滴加偶氮羧酸二乙酯97.2克，3-戊炔-2-酵33.2克及4-乙醯胺基-5-氣柳酸甲酯80克/四氫呋喃 1.4公升溶液。昇至室溫而攪拌過夜後，減壓蒸除溶劑。殘渣溶在乙酸乙酯200«1而攪拌滴加正己烷1.3公升β濾除結晶而真空濃縮後，在矽膠柱層析，得74. 3克目的物。 !H-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.65 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.85-4.94 (m, 1H)P 7.72 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 例 B 4-胺基-5-氣-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸甲酷 (請先閲沭背面之注*事項再頌寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

一 4 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 309521

Λ6 BG 修正δ3· 7· 7 頁年月a 補充五、發明説明（抑）將4-乙醯胺基-5-氰-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸甲酯73.3克懸浮於甲酵700*1,而在0°0：滴加濃硫酸7 3 Β1»昇至室溫而檯拌過夜後，漸漸倒入飽和硪酸氫納水 5公升中β濾集结晶而水洗後，乾嫌而得66.5克目的物，無色結晶。 .]H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1.66 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.81 (d, J=2.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H). 4.41 (bs, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.82 (s, 1H) 例 C 4-胺基-5-氛-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸 (凊先閲讀背面之;±*事項再項寫本頁)

經濟部中央標準局S工消費合作社印製將 4-胺基-5-氛-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸甲酯5 6 . 0克懸浮於1 · 3公升甲酵，而加5 N N a 0 Η 1 4 0 π 1 ,在 50 Ό攪拌6小時後，在室溫攪拌3日，次加水1公升後，以2Ν HC1酸化。濾集結晶而水洗後，乾燥而得51 . 5克目的物，無色結晶。

Hi-NMR (400 MHz, CDC13) fi ppm; 1.50 (d.J=6.5 Hz, 3H). 1.79 (d, J=2.0 Hz, 3H), 4.81-4.84 (m, 1H), 6.07 (bs, 2H). 6.53 (s. 1H), 7.56 (s, III)

熔點；114-116° C -4 Λ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（2iOX 297公釐）

Λ6 HG 五、發明説明（4丨）. 例 D (S)-4-胺基-5-氦-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸

經濟部中央揉準局R工消贽合作社印髮將（± )-4-胺基-5-氣-2- ((3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸15.2克溶在乙酵105111,而在室溫加< + )去氫松脂乙胺 17.1克/乙酵15b1,放在桌上2小時。濾集結晶而以少量乙醇洗淨後，溶在IN NaOfl而以二镢甲烷萃取。將水相以濃SS酸酸化後，以氯仿萃取而乾燥，真空濃縮，得 4 . 2 3克白色結晶。將此溶在乙酸乙酯70b1而加（S)-(-) -萊基乙胺2.67b1後，放在皋上1小時。濾集結晶而以少鼉乙酸乙酯洗淨後，溶在1N鹽酸。次以氣仿萃取而乾燥後，真空濃縮，得2 . 2 3克白色結晶。將此再溶於乙酸乙醣45nl，而加（S)-(-) -萊基乙胺1.41 ml,在桌上放置1小時。濾集結晶而以少量乙酸乙酯洗淨後，溶在1N鹽酸，次以氱仿萃取而乾燥後，真空潑縮，得1.50克（99.6% ee)目的物，白色結晶。例 1内-4-胺基-5-氣甲基-8-吖雙環[3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺 -43- 本紙張又度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公；Sf ) 五、發明説明)

經濟部中央標準局B工消費合作社印製將40〇Bg 4-胺基-5-氛-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸及40〇Bg内-3-胺基-8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛烷溶在20ml吡啶，而在室溫攪拌下加5N NaOH 0.38·1, 攪拌10分後，加650ng 1，3 -二琛己基硪化二亞胺。在室溫攪拌8小時後，加30β1水，濾除不溶物。濾液以NaOH 水齡化後，以氡仿萃取-而以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠層析（10%甲酵/氣仿），得450ieg目的物，白色結晶。 iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.56-1.65 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 5H), 1.95-2.13 (m, 4H), 2.18 (s·, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.89 (bs, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p. ； 173-175° C例 2内-4 -胺基-5 -氣-N - ( 8 -甲基-8 -吖雙環〔3 · 2 · 1 ] 辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺蘧酸馥 (请先閱"背面之"*事頊再塡罵本頁) 本紙张又度通用中國國^:標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 Hfi 五、發明説明（f·今）

N、

Me · HC1 將4 5 0 mg内-4-胺基-5-氯-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕辛-3-基）-2- {(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲睡胺溶在5騰1 乙酵，而依序加乙酵-鹽酸及乙醚，濾集所析出之鹽，得3 2 0 »g目的物，淡橙色結晶。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.60 (d. J=6.5 Hz. 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.98-2.48 (m, 8H), 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.75-3.93 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.95 (bs, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H) {蜻先閲讀背面之注*事頊再項寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 309521

BO 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（#) 將80〇Bg例2製迪之消旋修飾者用對掌柱（Daicel化學工業公司；C h i r a 1 c e 1 0 D )及動相溶_ (乙酵：己烷：三乙胺=20: 80: 0.1)予以高性能液相層析（HPLC),得370 ng(-)異構物及300iag( + )異構物。 (-)異構物 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 1.68-1.83 (m, 5H) 1.84 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.85- 1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.9^ (qq, J=3.0, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) (+ )-異構物 ^-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.66-1.79 (m, 5H) 1.84 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.85- 1.94 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H). 2.32 (s, 3H). 3.10-3.18 (m, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.93 (qq, J=3.0, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H)

m.p. ; 144-145° C 例 4 (-) -内-4-胺基-5-氨- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醒胺鹽酸鹽 -4 6 - 本紙張又度通用中國a家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —-•--Γί.------ό------裝------訂·—.—'Ό (請先閲¾背面之>x*事項再塡罵本頁) 309521 Λ6Hf. 五、發明説明（料）

將1.85克（-)内-4-胺基-5-氛- N-(8-甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}笨甲醒胺溶在9b1乙酵後，依序加2.46ml 2N鹽酸及90ml水而凍乾，得1.99克目的物（-)異構物鹽酸镰。質 ifm/z (FAB); 376 (M++1) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.03-2.45 (m, 8H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 5.96 (bs, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.0 Hz, 1H). 9.92 (s, 1H) 例 5-19 仿例1製得下列化合物e 例 5内-4 -胺基-5 -氯- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3·2·1〕辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基]苯甲醯胺 (靖九閱沭背面之：·χί事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -47- 本紙張尺及通用中國Η家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐）五、發明説明（％ )

N.

Me

AG {ifrilMfr 背面.v;£* 爭¾再½¾本頁)

iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.03 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.52 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.84-2.12 (m, 6H), 2.14 (s, 3H) , 3.03 (bs, 2H), 3.93-4.02 (tn, 1H) . 4.94 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.67 (s. 1H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p. ； 182-184° C .裝，訂- .6. 經濟部中央標準局R工消費合作社印掣本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*) Λ('. Bf) 五、發明説明（4；?) 例 6内-4-胺基-5-氯- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔辛-3-基）-2-炔丙氣基苯甲酵胺 .1

〇^NH

Cl NH, ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.50-1.70 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.71 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.88 (d, J=2.0 Hz, 2H), 5.99 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H) 例 7内-4 -胺基- 2- (2 -丁炔轉基）-5 -氯- N- (8 -甲基- 8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺

Me ——.—t-------Ο------^------訂*—：——D (請1¾¾背面.vii*寧邛再¾寫本頁) 經濟部中决標準局8工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm ； 1.51-1.58 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.84 (t, J=2.5 Hz, 3H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.15 本紙张尺度逯用中國國家檫準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 五、發明説明（β ) (s, 3H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.96-3.98 (m, 1H), 4.82 (q, J=2.5 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.50 (s, 1H)( 7.69 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H) m.p. ; 188-191° C 例 8内-4 -胺基-5 -氣- N- (8 -甲基-8-P丫雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-2-(3 -戊炔氣基）苯甲睡胺

^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.58-1.68 (m, 2H), 1.71 (t, J=2.5 Hz, 3H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.66 (tq, J=6.5, 2.5 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.5 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.5 Hz, 1H) 例 9内-4-胺基-2- {(3-丁炔-2-基）氣基）-5-氛-N-(8 -甲基-8-吖雙環[3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺 (冰先Mf?背面之炫*事項再蜞寫本頁) -裝. 訂- 6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

-SO- 本紙張&度遴中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠）

AG 五、發明説明（竹） h-NMR (400 MHz. dg-DMSO) b ppm； 1.52-1.60 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H). 3.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.93-3.99 (ra, 1H), 5.14 (dq, J = 3.0, 6.5 Hz, III), 5.97 (bs, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.68 (s. 1H). 7.81 (d, J=6.5 Hz, 1H) 例10内-4-胺基-5-氛-2-{(4-庚炔-3-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛[3_2.1〕辛-3-基）笨甲醒胺

(凊先閲汸背面之：·1*事項再場罵本頁) ο. •裝- " 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, CDClg) 8 ppm； 1.10 (t, J=8.0 Hz. 3H), 1.12 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.71-2.31 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (bs, 2H), 4.20 (dd, J=4.0, 11.0 Hz, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H) 例11内-4-胺基-5-氮-2- {(4 -庚炔-2-基）氣基} -N-(8-甲基-8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）笨甲醯胺

—P -51- 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS)肀4規格(210 X 297么、货·）五、發明説明（β )

Λΰ HG %-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 6H) , 2.08-2.18 (in, 3H) . 2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.52 (A2BX type, J = 2.5, 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.64 (A2BX type, J=2.5, 2.5, 16.0 Hz, 1H), 3.20 (bs, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H) 例12内-4-胺基-5-氣-2- {(2 -己炔-4-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺

{請先閲沭背面之-£-事頊再埙寫本頁) Λν. -裝- 訂. 01 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 • ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) b ppm; 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.50-1.63 (m, 211), 衣紙张尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λϋ Hf> 五、發明説明（Λ/ ) 1.70-1.80 (m, 2H), 1.83 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.85-2.13 (m. 6H), 2.16 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H). 5.92 (bs, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H)例13内-4-胺基-5-氦-2- {(3 -己炔-2-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲酷胺

(凊先閲沭背面之-1*寧哨再塡駡本頁) •裝. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO+CDCl3) 6 ppm; 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.15-2.23 (in, 5H), 3.00-3.13 (m, 2H) , 3.93-4.00 (m, 1H), 5.12 (qt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (bs, 2H) , 6.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H) m. p . ； 144-145° C 例14内-4-胺基-5-氱己炔-3-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3·2·1〕辛-3-基）笨甲醯胺訂. D. * >3 - 本紙张&度過《1中因國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A7 B7 五、發明説明（β )

Η*

C 補充

Ο NH

I X

Ue (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央搮準局貞工消费合作社印笨例 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 6H), 2.15 (s. 3H), 3.00 (bs, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H). 4.98 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.94 (bs, 2H), 6.60 (s. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1H) 内琛雙氮辛 1 5 J I 1 基 2 按3. 基胺氣醱丙甲氛苯 I \—/ 3 <基

8 I 基甲 * β #fv - N 54 本紙張尺度逋用中國躪家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Me

CN ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO). 6 ppm; 1.52-1.59 (m, 2H), 1.65-1.74 (m. 2H), 1.95-2.15 (m, 6H), 2.13 (S, 3H), 2.66 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.0 HZ, 2H), 5.90 (bs, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H) 例17内-4-胺基-5-氱-2-1環戍基CA基）-N - ( 8 -甲基-8 P丫雙環〔3 · 2 · 1〕辛-3 -基)笨甲碰胺 n- m I - I --11 ·-----— I - .......--SJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装

55 本紙張尺度適用中•國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局8工消費合作社印製 Λ() _Β6_五、發明説明（β) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.18-1.35 (m, 5H), 1.43-1.65 (m, 6H), 1.66-1.83 (m, 4H), 1.93-2.23 (in, 8H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.22-4.31 (m. 1H), 5.84 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.5 Hz, 1H)例18内-4-胺基-5-氛-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1：!辛-3-基）-2-(四氳- 4H -吡喃-4-氣基）苯甲醯胺 (jffil閲？？背面之il-ft·?事项再塡寫本頁) .0

-裝- ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.53-1.80 (m, 6H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.51-4.61 (m, 1H), 5.85 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H). 7.68 (s, 1H), 7.85 (d. J=6.0 Hz, 1H) 例19内-4-胺基- 5-m-2-(4-甲氣基環己氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2_1〕辛-3-基）苯甲醛胺 -5 - 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）

-D ΛΟ Hfi 五、發明説明（β)

JH-NMR (400 MHZ, dg-DMSO) δ ppm; 1.20-1.35 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.95-2.25 (m, 10H), 3.23 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.30-4.43 (mp 1H), 5.83 (bs, 2H), 6.57 (S, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=5.0 Hz, 1H) 例 20-34 仿例2製造下列化合物。例20内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((1-戊炔-3-基）氣基}苯甲醒胺鹽酸鹽 (請先閱沐背面之ix*事項再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製

'Me · HC1 -57 - 本紙張疋度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐>

Λ6 Β6 五、發明説明（4 ) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) t ppm; 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (m, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (S, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜 IB / z ( F A B > ; 3 7 6 ( M + + 1 ) 例21内-4-胺基-5-氨-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛 -3-基）-2-炔丙氛基苯甲睡胺《酸通

C1 NH， ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm;

1.90-2.10 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 4H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.72 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01 (bs, 2H)， 6.53 (s, 1H)， 7.62 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.0 Hz, 1H) m.p. ； 242-245* C 例22内-4-胺基- 2-(2-丁炔氣基）-5-氣- H-(8-甲基- 8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）笨甲醯胺鹽酸鹽本紙張尺度通用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） ------Γ1Ι------0------裝------·π------01 (枏先閲¾背4JV‘>i*事項再堝萬本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製五、發明説明（q)

Me HC1 AG ΗΓ,

^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm； 1.86 (bs, 3H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). 3.80-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.8 (bs, 2H), 6.00 (bs, 2H), 6.50 (S, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H) 質譜 m/Z (FAB); 362 (M++1) m.p.； 263-265eC 例23内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1 辛-3-基）-2-(3-戊炔氣基）苯甲醒胺鼸酸鹽經濟部中央標準局MX工消費合作社印製

Me

HCI 1.74 (t, 2.5 Hz, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (ra, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64-2.73 -夂气- 本紙張又及通W中團Η家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公缓> . — il-卜 —」.，------(------裝------方——.— — 'D (靖先閱¾背*之>1*事項再塡寫本頁) Λ (, li(i 五、發明説明（β ) (m, 5H), 3.80-3.93 (m, 2H), 3.95-4.03 (m. 1H), 4.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H) m/z (FAB); 376 (M++l) 例24内-4-胺基-2-〖（3-丁炔-2-基）氣基）-5-氣-N-(8 甲基-8-吖雙環〔3_2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸邇

Me · HC1 .0 -丨裝· ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.97-2.30 (m, 6H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.61 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.68 (bs, 2H), 5.12 (dq, J=3.0, 6.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d. J=6.0 Hz, 1H), 10.68 (bs, 1H)

質播m/z (FAB) ; 362 (M++l) m.p.; 154-158°C 例25内-4-胺基-5-氛-2- {(4 -庚炔-3-基）氣基）-N-(8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 • ϋ 本紙張&度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）訂經濟部中央標準局β工消費合作社印絜 Λΰ ΗΓ> 五、發明説明（θ )

Me · HC1 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 0.98-1.08 (m, 6H), 1.78-2.30 (m, 10H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.63 (d. J=5.0 Hz, 3H), 3.83 (bs, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H) 例26内-4-胺基-5-氯-2-((4-庚炔-2-基）氣基）-N-(8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽

Me · HC1 {凊先閎"背面之沈*事項再螭寫本頁) -0Γ. 裝· ,11_ ip 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 !H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) 6 ppm; 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.00-2.16 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.63 (d, J=5.0 Hz, 3H). 3.84 (bs, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 10.40 (bs, 1H) -t?/ * 各紙張尺戍通用中國a家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） Λ (3 ΒΓ, 五、發明説明（) 例27内-4-胺基=5-氛-2-{(2-己炔-4-基）氣基} -Ν-(8 甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽

•Me HC1 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.85-2.10 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 3.81-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H),

5.95 (bs, 2H), 6.61 (s. 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p.; 137-141®C 例28内-4-胺基-5-氛-2- {(3 -己快-4-基）氣基} -N-(8· 甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醒胺鹽酸邇

Me · HC1 經濟部中央標準局ΚΓ工消費合作社印製

^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) β ppm; 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 \\7., 311), 1.98-2.33 (m, 8H), 2.38-2.58 (in, 2H), 2.65 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 本紙張尺度遴用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）五、發明説明（“） Λ 6 H6 1H), 5.11 (qt, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.98 (bs. 2H), 6.61 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.0 Hz. 1H) m.p. ； 134~136eC例29内-4-胺基-5-氛-2-{(l-己炔-3-基）氣基} -N-(8-甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺蘧酸鹽

ί 卜------η-------裝-------ΤΤ <请先間沭背I&.VVX*事項再«寫本頁) 娌濟部中央標準局R工消费合作社印轚 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.67-2.15 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.63 (d, J=5.0 Hz, 3H). 3.70 (s, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.95-4.02 (ra, 1H), 4.96 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H). 7.82 (d, J=6.0 Hz, 1H) 本紙m尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）

308521

AG 五、發明説明Ui) 質辑 m/z (FAB); 390 (M%1) m.p·; 138-140·C 例30内-4-胺基-5-氦- 2- (2 -氟乙氣基）-N-(8 -甲基-8 吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺醣酸*

Ue HC1

^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.94-2.23 (m, 6H), 2.40-2.52 (m. 2H), 2.62 (bs, 3H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 6.04 (bs, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H) m.p.； 260-262"C 例31内-4-胺基-5-籯- 2-(2-氰丙氧基）-N-(8-甲基-8 吖雙瓖〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲酷胺鹽酸鹽 (jsJLIVJ^背* 之.it*寧項再埸 wr 本頁) ή 丨裝. 0.

經濟部中央標準局8工浈費合作社印K

-bif

Me

CN 衣紙張尺度通用中國两家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公;t ) HC1 五、發明説明（63 ACBf. ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) β ppm； 2.03-2.13 (m, 6H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64 (d. J=5.4 Hz, 3H). 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.93 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, J=4.8 Hz, 1H), 10.14 (bs, 1H) 質譜 m/z (FAB); 377 (M+H) + m.p.; 130-132*C 例32内-4 -胺基-5-氯- 2- U-琛戊基乙氣基）-N-(8 -甲基 8-吖雙琢〔 .1〕辛-3-基）苯甲釀胺鼸酸鹽

HCI ------裝------訂------o- rjfr先閱沐背面>、/!*事項冉塡K本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印¾ ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppra; 1.16-1.33 (m, 5H), 1.43-1.65 (m, 4H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.38-2.65 (m, 5H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.65 (s. 1H), 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 10.55 (br s, 1H) m.p. ; 154-156° C - 衣紙張/U1遴W中飄飄家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 B6 五、發明説明（外）例33内-4-胺基-5-氰- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-(四氫- 4H -吡喃-4-氣基）苯甲醯胺邇酸蘧

一一 Ν' 'Me HC1 iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.55-1.68 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 6H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.64 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 3H), 4.50-4.59 (m, 1H), 5.88 (bs. 2H), 6.63 (S, 1H), 7.61 (s. 1H), 7.90 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p.； 226-228eC 例34内-4-胺基-5-氱- 2- (4 -甲氣基琿己氣基）-N-(8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 ,I w----If —r^-------o------裝------ (请先閱沭背4/之ixi事項再塡寫本頁) 經濟部中央樣準局ΜΓ工消費合作社印製

-L· b

Me · HC1

本紙张尺度適用中國西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 Λϋ Β6 五、發明説明（β) JH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 1.20- 1.30 (m, 1H), 1.38-1.58 (m, 2H). 1.60-1.75 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 7H) 2.20- 2.30 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 5.88 (bs, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d. J=5.0 Hz, 1H) 例35 •(-)-内-4-胺基-5-氣-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基）苯甲酵胺 • (Ό -内-4-胺基-5-氛- M- (8 -甲基-8-_ 丫雙琿[3.2.1〕辛-3-基）-2-((卜戊炔-3-基）氣基}苯甲醯胺

(请先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) ο: ’裝· 訂.

-CV 經濟部中央標準局R工消費合作社印製仿例3製得目的物。(-)-異構物 * m.P.:179〜182。。 -6 7 * 本紙張又度適用中國囲家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉經濟部中央標準局R工消費合作社印52 五、發明説明（从） ( + )-異構物 • η·ρ·:183 〜184°C 例 3 6-38 仿例4製得下列化合物。例 36 ( + )-内-4 -胺基-5-氣- Ν- (8 -甲基- 8-1丫雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-2-{<3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醏胺鹽酸邇 Ο ΝΗ ifVN·

(請先閑沭背面又注*事項再衊s本頁) •Me HC1 • ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) b ppm; 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H) 2.65 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 1H), 5.98 (bs, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d. J=5.0 Hz, 1H) 猶m/z (FAB): 376 (M、l) [α]〇25=97.25β (c = 1.09, MeOH) 例37 (-) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((卜戊快-3-基）氣基）苯甲醏胺鹽酸鹽本紙張&度通用中鷗B家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> 309521 Λ 6 Β6 五、發明説明（έ/

HCI

^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (ra, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=G.O Hz, 3H). 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs. 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 赏譜m/z (FAB); 376 (M、l) [α]„25=-74.55β (c = 1.12, MeOH) m.p.; 144-147°C 例38 ( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1 辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基）苯甲醛胺鹽酸鹽經濟部中央標準局8工消費合作社印製

Me -- 本紙张&度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） HC1

Λ6 HG 五、發明説明（β ) 【H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (m, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H). 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜 m/z (FAB); 376 (M++l) [ct]D25=76.36e (c = 1.10, MeOH) m.p·; 146-148eC 例39内-4 -胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琢〔3.2·1] 辛-3-基）-2-{(4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺

(凊先閎汸背面之·;1ί事項再填寫本頁) .裝. 訂. 0 經濟部中央標举局8工消費合作社印製將10克4-胺基-5-氣-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸及10克内-3-胺基-8-甲基-8 -吖雙環[3.2.1〕辛烷溶在50ml吡啶，而依序加9.4ml 5N NaOH及16」克二環己基磺化二亞胺，在室溫攪拌過夜後，加水而濾除不溶物。將濾液以5N NaOH鐮化而以氣仿萃取後，以無水硫酸 ijl乾燥而真空濃縮，在矽膠柱層析（10%甲醇/氣仿）， -)0- 衣紙張尺度遴用中西困家標芈（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） AG Bf) 五、發明説明、0 ) 得10. 7克目的物，無色結晶β ^-NMR (400 MHz, CDClg) ft ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.01-2.13 (in, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX 型，J = 3.0, 7.0，17.0 Hz, 1H). 2.68 (A2BX 塑，J=3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H)， 3.13-3.19 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.31-4.38 (bs, 2H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) m.p.； 208~209eC 例 40内-4-胺基-5-氱- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醱胺鹽酸鹽

經濟部中央標準局R工消費合作社印製將130mg内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基}苯甲酵胺溶在2 b1乙醇，在冰冷下以20%鹽酸/乙醇來酸化後，加乙嫌集結晶而乾燥，得140ng目的物，無色結晶。一 9! 一本紙張&度適用中國困家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲沭背面之"-*事項再塌寫本頁)

經濟部中央標準局肖工消脅合作社印繫 Λϋ Μ_ 五、發明説明（7(7 ) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.03-2.14 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 5H), 3.01 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H) m.p. ； 139-141eC 例4 1 • ( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醛胺 •(-) -内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基}苯甲醏胺 (請先閱为背面之*事項再塡寫本頁) i裝_

將165克消旋髏用對掌柱（Daicel化學工業公司出品； Chiralcel 0D)及動相溶劑（乙醇：己烷：三乙胺= 20: 80: 0.1)予以高性能液相層析，得480 m g( + )-異構物及 45〇Bg(-)-異構物。 ( + )-異檐物 -72 - 衣紙张&度適用中因國家镲準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）訂. r、經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Λ6 H6五、發明説明（7/ ) ^-NMR (4〇〇 MHz, CDClg) δ ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX -型，J=3.0, 7.0, 17.0 Hz, 1H), 2.68 (A2BX 型J = 3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H), 3.13- 3.19 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (s. 1H)(-)-異構物 ^-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX type J = 3.0, 7.0, 17.0 Hz, 1H), 2.68 (A2BX type, J=3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H), 3.13- 3.19 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.33 (bs, 2H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (s. 1H) 例 42 ( + )-内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-B 丫雙琛〔3.2.1〕辛-3-基〉-2-{(4-戊炔基）氣基）苯甲醯胺鹽酸鹽 <請先《为背面之注"事項再塥寫本頁)

-7 3 - 本紙掁尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟ Hf. 五、發明説明（：/>) 將309mg( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙瓌〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醛胺溶在1·5·1乙酵，而依序加0.411ml 2N鹽酸及15el水後，凍乾而得3 3 3克（ + )-異構物鹽酸鹽。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.44 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.07-2.17 (m. 4H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 5H), 3.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.65 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 5.91 (bs, 2H), 6.59 (s. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.87 (s. 1H) 質柳/z (FAB) ； 376 (M++l) 例43 (-) -内-4-胺基-5-氱- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醒胺邇酸鹽

仿例42製得目的物。 -----,· I Γ h----------^------裝------訂------ (猜先閲Λ'背*之/I*辜邛再蜞WT本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印t 本紙張尺度適用中囲國家櫺準（CNS)甲4规格（2i0 X 297公釐） Λ6 H6 五、發明説明（为） iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) fi ppm； 1.42 (d, J=6.0 Hz, 3H). 2.04-2.13 (m, 4H). 2.23-2.27 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 5H), 3.01 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜m/z (FAB); 376 (M++l). [a]D25=-8.88。（c = 1.07, MeOH) 例44 内-4-乙醯胺基-2-(3-丁炔氣基）-5_氣-N-(8- 甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺

NHAC (請先聞为背面之注5事項再埙寫本頁> 〇丨裝- 訂經濟部中央標準局0CT工消費合作社印製將2 6 0 b g 4 -乙酵胺基-2 - ( 3 - 丁炔氣基）-5 -氣苯甲酸及 216 » g内-3 -胺基-8 -甲基-8 -吖雙琛〔3 · 2 . 1〕辛烷溶在 5ml 吡啶，而依序加〇·2η1 5N NaOH 及 30〇Bg l，3-二琛己基碩化二亞胺。在室溫攢拌過夜後，加水而濾除不溶物。將濾液以NaOH水鹹化而以氛仿举取。有機相以飽和食鹽水洗灌而以無水硫酸鎂乾燥後，真空濃编而在矽醪柱層析（10%甲醇/氰仿），得130«ig目的物，無色結晶。 —~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) AG B(i 309521 五、發明説明（7屮） iH-NMR (400 MHz, CDClg) » ppm； 1.85-1.93 (m, 2H), 2.06 (t, J=3.0 Hz, 1H), 2.13-2.18 (m, 2H). 2.27 (s, 3H), 2.30-2.38 (m. 4H), 2.78 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.23 (s, 1H). 8.33 (s, 1H) 例45内-4-胺基- 2- (3"•丁快氣基）-5 -氛- N_(8_甲基- 8-吖雙琛〔3.2_1〕辛-3-基）苯甲醯胺 (蜻先閱讀背面之注*事項再塡寫本頁)

.裝- 訂· 6 將13〇Bg内-4-乙酵胺基- 2-(3-丁炔氣基）-5-氣-甲基-8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺溶在5 ml甲醇，而加200ng NaOH與1 Bl水之溶液。在室溫攪拌過夜後，濾集沈澱而水洗，乾燥而得12QBg目的物，無色結晶〇 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 經濟部中央螵举局典工消費合作社印緊 1.58-1.64 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 4H). 2.12 (s, 3H), 2.72 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.02 (m, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.17 (t, J=7.0 Hz, 2H), 5.88-5.92 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H) * "___ 本紙張又度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公藿） 309521 Λ6 Ββ 五、發明説明（例46内-4-胺基- 2-(3-丁炔氧基）-5-|Κ-Ν-<8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醱胺邇酸鹽

(请先《沭背面之注*寧項再蟥寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -8 -吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲睡胺溶在1 Bl乙酵與 7 m 1水之混液，而加2 8 m 1 2 H H C 1後，涞乾而得2 0 n g目的物，無色結晶。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 2.06-2.15 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.15 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.0 Hz. 1H) 質讃·πι/ζ (FAB); 362 (M++l) m.p. ; 226~229eC例47 (S) -内-4-胺基-5-氣- N- (8, 8-二甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2- {(3 -戊炔-2-基）氣基}苯甲醯胺碘化物本紙张尺度逯用中B國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 309521 Λ6 Bfi 五、發明説明（4 )

<請先《^背*之注*事項再埸寫本頁> 經濟部中央標準局β工消費合作社印製將 3flfleig (S)-(-) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基- 8- ST 雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醛胺溶在2 «1乙酵，而在室溫加0.1ml甲基碘，懺拌 4小時。濾集結晶而以少董冷乙酵洗2次後，乾燥而得 2 57 Bg目的物，白色結晶。 1H-NMR(400 MHz, drDMSO) 6 ppm; 1.59-1.60 (d, 3H), 1.82-1.83 (d, 3H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.16-2.20 (d, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H). 2.50-2.59 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). 3.12 (s, 3H), 3.84 (br.s, 2H), 4.10-4.16 (dd, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.60 (s. 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92-7.95 (d, 1H)•質譜 m/z (FAB) ; 3 9 0 (M+ ).in . P 1 9 5 T (分解）例48 (S) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3. 2.1] 辛-3-基）-2- { (3 -戊炔-2-基）氣基）苯甲醛胺8-氣化物 —— 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ό. -裝- 訂. 五、發明説明（7 7 )

/〇 \c Λ6 B6 經濟部中央標準局βτ工消費合作社印製將1.13克（S)-内-4-胺基-5-氱- N-(8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲睡 .胺溶在50«il二氛甲烷，而在冰冷下加0.81克間氣過苯甲酸，携拌半小時。反應完成後，依序以飽和碩酸氳銷及飽和食鹽水洗灌，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶_,以異丙醚處理，得0.4 0克目的物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm： 1.65, 1.67 (2xd, J=6.5Hz, 3H), 1.83, 1.84 (2xd, J=1.5 Hz, 3H), 1.90-2.40 (m, 6H), 2.47-2.57 (m, 1H). 2.79-2.86 (m, 1H) , 3.27, 3.30 (sx2, 3H), 3.43, 3.66 (2xm, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.41, 4.45 (2xbr.s, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.42, 6.43 (sx2, 1H), 8.08, 8.10 (2xs, 1H), 8.00, 8.14 (2xbr.d, J=5.5 Hz, 1H) •質譜 m / z ( F A B ) ; 3 9 2 { M + 1 > 例4 9 ( S )-外-4 -胺基-5 -氣-N - ( 8 -甲基-8 -吖雙環[3 . 2 . 1〕辛-3-基）-2-〖（3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醛胺 -79- ---L--.---- --.-------^------裝------訂------^、 v_、' * * (請先閱沭背面之注意事項再蜞寫本1) 本紙张尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）五、發明説明（)

Λ6 B6 (請先w背面之;±*事頊再瑣寫本頁) 從外-3-胺基暖烷及（S)-4 -胺基-5-氣-2- ( (3 -戊炔- 2-基）氣基}苯甲酸仿例1製得目的物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) b ppm; 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.83 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.73-1.88 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.42 (br.s, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.64 (br.d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H) •質譜 m / z { F A B ) ; 3 7 Μ M + + 1 ) 例50 (S) -外-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8 -吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲_胺鹽酸馥 —裝，訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製

本紙張尺·度適用中國圃家樣华（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 B6 五、發明説明（1)仿例2製得目的物β 'H-NMR (400 MHz, ds-DMSO) & ppm; 1.63 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.81 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.88-2.25 (m, 8H), 2.61 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.21 (m, 1H). 4.98 (m. 1H), 6.59 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 10.94 (br.s, 1H)•質譜 b/z (FAB); 376(M+ +1)如上所述，本發明顯然可變化種種方式。遒種變化並不離本發明之精神及範圍，所有造種變化為業者自明而包括在下逑申讅專利範困之内。 (请先閑讀背面之';1*事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -8 I 一本紙張又度適用中國國家律準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）

Claims

309521 恭月日 85.

申請專利範圍第82 100672號「胺基苯甲酸衍生物」專利菜 (86年5月6日修正）杰申讅專利範圍： 1.—種如下式（I)之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽

(I) 式中R1為1KCi - 6院基，Ci - e院氣C3 - β琛院基，鹵素取代Ci - β烷基，C no炔基，或毗喃基； R2為胺基或醯胺基； R3為氣； X 為-NH-, A 為Ο I 2.—種如下式（1-2)之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局負工消費合作社印製

SC1L (I - 2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 309521 is8 C8 D8 、申請專利範圍 1 C 氰為 1 C 代取素 iH 0 中，式基基烷 1 C 胺醛或基 .，胺氯為為 2 3 R R 烷基基 C 烷基環箱 β毗 -或 3 c , 氣基烷炔 Η Ν- 為 A 4 R f 1 o C 為為 1 C 苯或基烷及基烷許容 yl 理藥其或物生衍酸甲苯基胺之 3- I /|\ 式下如 lt—1 種 1 3

u^o N ο nn ml —Jn 1^1 n^i ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1、一一eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 C 氰為 X C 代取素 lnK 0 中，式基 1 C 基烷經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 3 R R A C 基烷基 β 胺 -0 或. 基 .，Η 胺氣-HOC 為為為為第園R1 範中利其專，請鹽申許如容 C 為烷Ϊ * 瑪喃 6 4 -或 3 C * 氣基烷炔 H·-理藥其或物生衍酸甲苯基胺之項基炔 n^i a— m n^^i ^m · ί-Ι 2 • ml tn_— ffla^i ult 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公鼙） 309521 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5. 如申諝專利範圃第1項之胺基苯甲酸衍生物或其_理容許邇\其中R2為胺基。 6. 如申請專利範園第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽，其中胺基苯甲酸衍生物乃選自式中R1為氮 Cl - β院基，Cl - 6院氣C3 - β環焼基，窗素取代Cl - β烷基，C3-ie炔基，或毗喃基；或-ch(ch3 )RM式中R'為環戊基）之化合物（I)。 7. 如申請專利範圍第6項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽，其中化合物（I)式中R2為胺基者。 8. —種用作5 -羥基色胺拮抗劑之醫藥組成物，内含如申請專利範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽為有效成分。 9. 一種用作乙醯胺瞻鹸釋放促進劑之醫藥組成物，内含如申謓專利範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽為有效成分。 10. —種用作空胃功能提昇劑之醫藥組成物，内含如申請專利範園第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽為有效成分。 11. 一種用作鎮吐劑之路藥組成物，内含以如申諸專利範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽為有效成分。 12. 如申請專利範圔第8或9項之醫藥组成物，用以防治刺檄性腹症候群，内含如申請專利範圍第1項之胺 -3- iw. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂彖紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 309521 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍分成效有為 0 許容 I» 理藥其或物生衍酸甲苯基蕖其惑物生衍酸甲苯基胺之項 IX 負圔範利 * 讅串如式下如自選係鹽許容理物合化

CH 2 C R 中基炔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 2 3 R R 基胺醛或基胺為氯為為藥其或物生衍酸甲苯基胺之項 2 第圍範利專請申如式下如呈偽鹽許容理訂 i 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .

容 DC 理藥其物生衍酸甲苯基胺之 3 ξ 圍範利專請申如式下如呈偽鹽許本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公犛）霹 • L. 309521 六、申請專利範圍

ο 2 鹽許容理藥其或物生衍酸甲苯基胺 a /IV 式下如 It 種 JR i>° nh2 為 5 R 氣為 3 R 中式 ο 基炔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 i 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中阈W家螵牵（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）