CN1090572A - “新的多碘化合物，它们的制备方法，和含有它们的造影剂” - Google Patents
“新的多碘化合物，它们的制备方法，和含有它们的造影剂” Download PDFInfo
- Publication number
- CN1090572A CN1090572A CN93118233A CN93118233A CN1090572A CN 1090572 A CN1090572 A CN 1090572A CN 93118233 A CN93118233 A CN 93118233A CN 93118233 A CN93118233 A CN 93118233A CN 1090572 A CN1090572 A CN 1090572A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- represent
- formula
- compound
- represent group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AATKUCJWGIYQSO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentaiodo-6-(2-iodophenyl)benzene Chemical group IC1=CC=CC=C1C1=C(I)C(I)=C(I)C(I)=C1I AATKUCJWGIYQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 glycol epoxide Chemical class 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 6
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WNOPTETZVQQYAA-NTSWFWBYSA-N (2R,3S)-2,3,4-trihydroxyhex-4-enal Chemical compound CC=C(O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WNOPTETZVQQYAA-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N Trihydroxybutane Chemical group CCCC(O)(O)O GTTSNKDQDACYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRRUVLSCRZAALV-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical group [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)[N+](=O)[O-].C1(=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 JRRUVLSCRZAALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=COC=CO1 LXOHISCRPIDIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC(C)=O WTLNOANVTIKPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFOCJBJYWXIQA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-2-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)C(O)=O LZFOCJBJYWXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GFGURBBHVJTXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRSTVXBRQIIPF-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)butane-1,2,3-triol Chemical compound CNCC(O)C(O)CO QGRSTVXBRQIIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFTAOQYVJBZEKM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)CNCC(C(CO)O)O Chemical class C1=CC=C(C=C1)CNCC(C(CO)O)O NFTAOQYVJBZEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L EDTA monocalcium salt Chemical compound [Ca+2].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O NVTRPRFAWJGJAJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-5-nitrobenzoate Chemical class COC(=O)C1=CC(I)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GHZUTMKPZFZYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003690 nonionic contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明的主题是下述通式的新的多碘化的化合
物：
其中R1和R2可以彼此相同或不同，并代表式
为：
的基团，
和R3和R4可以彼此相同或不同，并代表式为
的基团，R1，R2，R3和R4总共含有至少
10个羟基，上述化合物可以用于放射照相的造影
剂。
本发明的另一主题是制备这些化合物的方法和
含有这些化合物的造影剂。
Description
本发明涉及新的多碘化的化合物，它们可以用于放射照相中使用的造影剂。
本发明还涉及制备这些化合物的方法和含有这些化合物的造影剂。
因此本发明的主题是下式的多碘化的化合物：
其中R1和R2可以彼此相同或不同并代表下式的基团：
R3和R4可以彼此相同或不同并代表下式的基团：
其中R5和R6，和R7和R8可以彼此相同或不同并代表氢原子、直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6羟基或多羟基烷基，其任意附加地含有一个或多个C1-C6烷氧基的基团，特别是甲氧基或乙氧基、直链或支链的C1-C6烷氧基（C1-C6）烷基或直链或支链的C1-C6羟基或多羟基烷氧基（C1-C6）烷基，所说的取代基R1、R2、R3和R4总共含有至少10个羟基。
优选的化合物是通式（Ⅰ）的那些化合物，其中：R5、R6和R8选自-CH3、-CH2OH、-CH2-CH2OH、-CHOH-CH2OH、
-（CHOH）4-CH2OH、-CH2OCH3，R7如上述定义。
优选的基团
是其中的R5代表
基团，和R6选自-CH3、-CH2-CH2OH和
优选的基团
是其中的R7如上述定义，R8选自-CH3、-CH2OH、
本发明优选的化合物是通式（Ⅰ）的化合物，其中：R1和R2代表基团
和R3和R4代表-NH-CO-CHOH-CH2OH基团（1号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
（2号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表-NH-CO-CH3基团（3号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
（4号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
（5号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
（6号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH2OH（8号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CHOH-CH2OH（9号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3R4代表基团-NH-CO-CH2OH（10号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH3（11号化合物）;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CHOH-CH3（12号化合物）。
本发明的通式（Ⅰ）的化合物可以通过烷基化和/或酰化反应来制备。
本发明通式（Ⅰ）的化合物可以特别地由包含下列步骤的方法来制备：
a）偶合式（Ⅱ）和（Ⅲ）的苯衍生物：
其中X选自氯、溴和碘，和R′1和R′2代表其中的R表示C1-C6烷基的-CO2R基团，和R′3和R′4代表-NO2基团，由此制得式（Ⅳ）的化合物：
其中R′1，R′2，R′3和R′4如上述定义;
b）用胺
，R5和R6如上述定义，使基团-CO2R酰胺化;
c）将硝基还原成氨基;
d）在标准的条件下碘化;
e）任意地用常用保护基团保护羟基;
f）用式为R′8-COCl的酰氯将芳香氨基酰化，R′8表示如上述定义的其中的羟基用常用保护基团保护的基团R′5;和，或者
g）用式为Z-R7和试剂任意地将酰氨基烷基化，Z是不稳定基团如Cl、Br或I和R7如上述定义，和使保护的羟基脱保护;或
h）使保护的羟基脱保护和任意地用式Z-R7的试剂将酰氨基烷基化，Z是不稳定基团如Cl、Br或I和R7如上述定义。
步骤a）的反应优选地是在合适的溶剂，如二甲苯、硝基苯、硝基甲苯、DMF或吡啶中，在金属催化剂，如根据Ullman方法的铜（E.Fanta，Chem，Rev.，64，613，1964）存在下进行。
步骤c）的反应是在披钯木炭上或雷纳镍[Sic]上进行的用氢的催化还原，或化学还原。
步骤d）的碘化反应是在标准的条件下进行，例如使用含水的ICl或I2，在KI/乙胺存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
步骤f）和g）的酰化和烷基化反应是在标准的条件下，在有强碱的存在下进行。
本发明式（Ⅰ）的化合物还可以由包含下列步骤的方法制备：
a1）偶合如上述的式（Ⅱ）和（Ⅲ）苯衍生物，由此获得如上述的式（Ⅳ）的化合物;
b1）皂化酯基-CO2R由此获得-CO2H基团;
c1）在标准的条件下氯化酸基由此获得-COCl基团;
d1）用式为
（R5和R6如上述定义）的胺使-COCl基团酰胺化;
e1）将硝基还原成氨基;
f1）在标准的条件下碘化;
g1）任意地用常用的保护基团保护-OH基;
h1）用如上述步骤f）中所述的式为R′8-COCl的酰氯酰化芳香氨基，和，或者;
i1）任意地用上述步骤g）中所述的式为Z-R7的试剂使氨基烷基化，和使-OH基团脱保护，或
j1）使-OH基团脱保护和任意地用上述步骤h）中所述的式为Z-R7的试剂使氨基烷基化。
本发明的式（Ⅰ）的化合物还可以由包含下列步骤的方法来制备：
a2）偶合式（Ⅱ）和（Ⅲ）的苯衍生物：
其中X选自氯、溴和碘，和R′1和R′2表示其中的R代表H或C1-C6烷基的基团-CO2R和R′3和R′4代表-NO2基团，由此获得式（Ⅳ）的化合物：
其中R′1，R′2，R′3和R′4如上述定义;
b2）将硝基还原成氨基;
c2）在标准的条件下碘化，和，或者
d2）将-CO2R[SiC]基团氯化成COCl，接着
e2）用式为R′8COCl（R′8代表如上述定义的R8基团）的酰氯酰化芳香氨基，或
d2′）用式为R′8COCl（R′8表示如上述定义的R8基团）的酰氯酰化芳香氨基，羟基已在这之前被预先保护，接着
e2′）将-CO2R基团氯化成-COCl，和
f2′）用式为
（R5和R6如上述定义）的胺使-COCl基团酰胺化。
用于上述步骤f2）和d1）中的式为
的胺，其大部分是已知的和商业上可获得的，另外，用于制备本发明优选化合物的上述氨基醇可以由下列方法制备：
1号氨基醇的制备：
a）式为
的化合物的制备
在30℃下将2g（13.7mmol）的根据在Barker R.等人的J.Am.Chem.Soc.，2301，1960中所述的方法获得的2，4-亚乙基-D-赤藓糖溶解于10cm3的水中，在0℃下逐滴向其中加入10cm3含水的甲胺溶液（40%）。在回到室温后，连续搅拌2小时，然后在室温下，在披钯木炭存在下使溶液还原。接着滤去催化剂并将滤液浓缩至干。在乙醚中固化之后得到1.7g的标题产物，即收率为77%。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.74
TLC（CH2Cl2/MeOH 8/2）Rf：0.17
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）200 MHz 98.2（C-CH3），80.3（CH-O），70.5（CH2-O），63.4（CHOH），53.1（CH2-N），36.5（NH-CH3），20.7（C-CH3）.
b）式为
的化合物的制备
将1.5g（9.3mmol）在步骤a）中获得的产物溶解在20cm3的2N HCl中。在50℃下将溶液搅拌5小时。在浓缩和通过H+树脂提纯后，将溶液蒸发至干。将残留物溶解在乙醚中。在过滤和干燥后，获得0.8g的标题产物（收率为64%）。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.18
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）200 MHz 74.5（CH-CH2OH），69.6（CHOHCH2），63.3（CH2OH），54.7（CH2），36.12（NHCH3）MS（DCI/NH3）m/z;153（M+N+H4）;136（M+H+） 基峰
2号氨基醇的制备
a）式为
化合物的制备：
该化合物是根据上面所述的方法制备。
2，4-亚乙基-D-赤藓糖（6g，41mmol）的还原胺化反应是在有氨基丙二醇（1.2当量）存在下，在乙醇中（40cm3）进行的。
在硅胶柱色谱分离之后，获得收率为73%的标题产物。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.73
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）（200 MHz）（98，C-CH3），（80.2-80.5，CH-O），（70.2-70.4，CH2-O），（70.3，CHOH），（64.5-64.6，CH2-OH），（62.2-63.1，CHOH），（52.9-53，CH2），（50.8-51，CH2），（20.5，CH3）.
b）式为
化合物的制备：
用5N HCl（50cm3）处理上面步骤中获得的6g（29.8mmol）的产物以使其脱保护。在50℃下将反应混合物搅拌4小时。蒸发后，使残留物通过H+树脂进行提纯。在浓缩和乙醚中固化后获得2.6g的标题产物（收率为54.7%）。
TLC（二噁烷/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.39
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
74.3（CH-CH2OH，丁三醇链），70.3（CH-CH2）×2，64.5-64.6（CH2OH，丁三醇链），63.3（CH2OH），52.8（CH2N）×2
MS（DCI/NH3）m/z
196（M+H+）基峰，178（M+H+-H2O），
160（M+H+-2H2O）136，122，109，92.
3号氨基醇的制备
如同使用甲胺（用于制备1号氨基醇）和使用氨基丙二醇（用于制备2号氨基醇）那样，在相同的还原胺化条件下，在有2，4-亚乙基-D-赤藓糖存在下使用乙醇胺来制备标题产物。
a）式为
化合物的特性：
TLC（CH2Cl2/MeOH/NH3：8/2/1）Rf：0.56
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）97.9（C-CH3），80.5（CH-O），70.2（CH2OH），62.9（CHOH），60.2（CH2-O），51.6（CH2-N），50.7（CH2-N），20.4（CH3）.
b）式为
化合物的特性：
特性：
TLC（CH2Cl2/MeOH/NH2[SiC]55/30/10）Rf：0.25
TLC（dioxane/H2O/NH3：8/3/2）Rf：0.48
13C NMR（DMSO）（δ，ppm）
74.5（CHOHCH2OH），70.2（CHOH-CH2），63.5（CHOHCH2OH），
60.4（CH2-CH2OH），52.5（CH2-CHOH），51.8（CH2CH2OH）.
采用上述的操作条件和使用含有2，4-亚乙基-D-赤藓糖的丝氨醇，由相同的方法制得式为
的氨基醇。
下式氨基醇的制备：
丁烯-3，4-二醇是根据美国专利4，661，646中描述的重排方法从丁烯-1，4-二醇（可以从Aldrich-Strasbourg公司购买）制得的。
丁烯-3，4-二醇的环氧化反应是根据在美国专利3，352，898中描述的方法进行的，并由此制得3，4-环氧-1，2-丁二醇。
二醇环氧化物的开环是用苄胺（0.5当量）进行的，并获得双（2，3，4-三羟基丁基）苄胺。
在有披钯木炭存在下，在氢气氛下的脱苄基反应之后获得了双（2，3，4-三羟基丁基）胺。
很显然，本发明不仅包括外消旋变体形式的式（Ⅰ）化合物，而且还包括立体异构体，如对映体、非对映异构体、atropisomers和顺式-反式，内向-外向和E-Z异构体，这些立体异构体是由于存在有不对称碳原子和/或由于因碘原子和/或式（Ⅰ）化合物的取代基R1至R4引起的位阻而发生的旋转障碍所产生的。
本发明的另一主题是含有至少一种式（Ⅰ）化合物的造影剂。
这些造影剂可用于人和动物的放射照相中。
本发明优选的药物形式的造影剂由化合物的水溶液所组成。根据本发明的一个实施方案，所说的化合物被封入脂质体中。
水溶液通常每100ml总共含有5至100g的化合物，这种溶液的可注射量通常在1至1000ml之间变化。该溶液还可以含有添加剂，如钠盐，特别是柠檬酸钠，肝素和乙二胺四乙酸钙二钠。
这些组合物可以通过任何用于碘化的非离子造影剂的常用途径给药。它们可以经肠的或非肠道的（静脉内的途径，动脉内的，角膜或晶状体浑浊化腔的途径）和特别是经蛛网膜下腔给药。
以下给出的是制备本发明化合物的实施例。
实施例1
3，3′-双[（2，3-二羟基）丙酰]氨基-5，5′-双[N-2-羟基乙基-N-2，3，4-三羟基丁基]氨基甲酰基-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯[Sic]（1号化合物）的制备。
1）3-碘代-5-硝基苯甲酸的制备
将120g（0.72mol）的3-硝基苯甲酸加入到在10℃下搅拌30分钟而溶解在2750ml 20%发烟硫酸中的122g（0.53mol）的H5IO6和400g碘中。室温下搅拌12小时后，将该溶液缓慢地倒入冰中，过滤出生成的沉淀物并在将其溶解在氢氧化钠溶液之前先用20%的亚硫酸氢钠进行洗涤，然后通过纸进行过滤。在用HCl酸化后得到170g经过滤和干燥后的白色结晶。
收率＝81%
熔点＝172℃
TLC（甲苯60/甲乙酮25/HCOOH5）Rf＝0.75
碘纯度＝99%
1H NMR（DMSO）8.5ppm（s，2H芳香族质子）
8.7ppm（s，1H芳香族质子）
13ppm（m，COOH，可与D2O交换的1H）
2）3-碘代-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
将180g（0.614mol）步骤1）制得的化合物溶解在1800ml甲醇和10ml 98%的H2SO4中，保持回流状态24小时。蒸除三分之一的甲醇之后，将所得的溶液冷却并过滤出沉淀物形式的酯。在将所得的产物溶解在2000ml乙醚中之后，用1000ml水洗涤醚相，然后用MgSO4干燥和蒸发至干。得到181g白色结晶。
收率＝90%
熔点＝88℃
碘纯度99%
TLC（CH2Cl270/MeOH30）：Rf＝0.95
IR 1720（COOCH3）
1520（NO2）
1H NMR（DMSO）3.9ppm（s，COOCH3，3H）
8.5ppm（s，2H芳香族质子）
8.7ppm（s，1H芳香族质子）
3）5，5′-二甲氧基羰基-3，3′-二硝基联苯的制备
将86g（0.28mol）步骤2）中制得的化合物加热至220℃，在加入86g铜之后，逐渐地将温度提高到270℃并再加入20g铜，在冷却之前将该混合物保持在上述温度下1小时。在用CH2Cl2萃取和通过硅藻土过滤之后，将有机相蒸发至干。
残余的糊用2×500ml石油醚洗涤，然后将其溶解在乙醚中，过滤出生成的褐色沉淀物并经硅胶色谱提纯，蒸发后得到20g褐色结晶。
收率＝40%
熔点＝159℃
TLC（CH2Cl2）：Rf＝0.6
1H NMR（DMSO）3.9ppm（s，COOCH3，6H）
8.5ppm（ls，4H，芳香族质子）
8.7ppm（ls，2H，芳香族质子）
4）5，5′-二羧基-3，3′-二硝基联苯的制备
将14g（0.038mol）步骤3）中制得的化合物在100ml25%的含水NaOH溶液中回流18小时。
将所得的溶液冷却;在将其酸化后，用乙酸乙酯萃取生成的沉淀并用H2O洗涤。蒸发后用乙醚洗涤，得到12g白色结晶。
收率＝95%
熔点＞300℃
TLC（甲苯60/甲乙酮25/HCOOH25）：Rf＝0.8
1H NMR（DMSO）：5.3ppm（m，COOH，2H，可与D2O交换）
8.65至8.8（3s，6H，芳香族质子）。
5）3，3′-二硝基-5，5′-双（N-羟乙基-N-2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基联苯[Sic]的制备
将1.66g（0.005mol）步骤4）中制得的化合物加入到60ml SOCl2和0.1ml二甲基甲酰胺的溶液中，将溶液回流5小时。蒸除SOCl2之后，将所得的糊状物溶解在CH2Cl2中并在50℃下将其逐滴倒入一溶液中，该溶液含有溶解在20ml二甲基乙酰胺中的3.3g（0.02mol）的N-2-羟乙基-N-2，3，4-三羟基丁胺和2.8ml（0.02mol）的三乙胺。加完后，在60℃下将混合物搅拌1小时并然后在室温下搅拌12小时。在三乙胺盐酸盐过滤之后，将溶剂蒸发。所得的糊状物通过H+/OH-树脂提纯并然后再用硅胶色谱提纯。溶剂蒸发后和通过H+树脂之后，得到3.1g白色结晶。
收率＝100%
TLC＝（CH2Cl260/MeOH[SiC]40）Rf＝0.5。
6）3，3′-二氨基-5，5′-双[N-2-羟乙基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
a）硝基的还原
在60℃下，在6×105Pa的氢气压力下将在500ml高压釜中的溶解于60ml甲醇之中的1.3g（0.002mol）步骤5）中制得的化合物在1g 10%含有Pa/C存在下搅拌5小时。过滤去催化剂后，将所得的溶液用于下面的步骤。
TLC（CH2Cl240/MeOH60）：Rf＝0.15。
b）用ICL[SiC]碘化
将4.35ml（0.024mol）的70%ICl溶液逐滴加入到步骤a）中制备得到的溶液中。加完后，将反应混合物在18℃下保持18小时，然后在室温下放置12小时。将得到的褐色溶液蒸发，然后用在20ml MeOH中的1.45ml70%的ICl重新碘化。在80℃经过10小时后，蒸出溶剂，得到的糊状物用丙酮洗涤。将所得产物溶解在乙醚中，然后使其干燥，得到2.1g白色结晶。
收率＝80%
TLC（CH2Cl270/MeOH30）：Rf＝0.3。
7）3.3′-二氨基-5，5′-双[N-乙酸基-乙基-N-（2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
在5℃下，将64.6ml乙酸酐逐滴加入到42g（0.0317mol）溶解在300ml吡啶中的步骤6）中制得的化合物中，室温下搅拌4小时后，将反应粗产物倒入用750ml 5N HCl酸化后的冰冷的水中。过滤出生成的沉淀物并将其溶解在CH2Cl2中。用水洗涤有机相，然后用MgSO4干燥。在蒸发和通过SiO2/洗脱液ACOEt[SiO]提纯之后，得到20g用乙醚洗涤的并干燥的白色结晶。
收率：38%
碘纯度：99%
TLC（ACOEt）[SiC]：Rf＝0.8。
8）3，3′-双[（2-异丙基-1，3-二氧戊环-5-基）羰基氨基]-5，5′-双[（N-乙酸基乙基-N-（2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
a）4-（2-二甲基-1-二氧戊环-1-3-基]羧酸的氯化物的制备。
将1.15ml（0.02mol）的草酰氯加入到2.2g（0.012mol）在0.05ml吡啶和12ml乙醚中的4-（2-二甲基二氧戊环-1-3-基）羧酸的钾盐中。在0℃下搅拌2小时和在室温下搅拌18小时后，将溶液蒸发至干。
b）将步骤a）中制得的化合物缓慢地加入到2.7g（0.002mol）步骤7）制得的化合物的溶液中。在35℃下反应16小时后，将溶液倒入Et2O中，经过滤得到了白色结晶（3g）。
收率：93%
TLC（ACOEt）[SiC]：Rf＝0.75。
9）3，3′-双[（2，3-二羟基）丙酰基]氨基-5，5′-双[N-2-羟乙基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
在有3.4g在300ml MeOH中的K2CO3的存在下，在室温下将23g（0.012mol）步骤8）制得的化合物搅拌18小时。蒸发后，在25℃将残留物置于150ml 2N HCl中搅拌12小时，在H+树脂和OH-树脂上除去无机物之后，将其蒸发得到14g（78%）粗产物。通过硅胶提纯后得到8g（60%）纯的化合物。
TLC CH2Cl250/MeOH50：Rf＝0.1
碘纯度：99%。
实施例2
3，3′-双（乙酰氨基）-5，5′-双[（N-2，3，4-三羟基丁基-N，2，3-二羟基丙基]氨基甲酰基-2，2′4，4′，6，6′-六碘代联苯[SiC]（3号化合物）的制备
1）5，5′-二羧基-3，3′-二氨联苯的制备
将28.6g（0.086mol）实施例1的步骤4）制得的化合物悬浮在pH为6.4的350cm3水中。向其中加入3g Pd/C，并在80℃下在5×105Pa的压力下将整个混合物加氢4小时。将通过硅藻土过滤去Pd/c所得的溶液的pH值调回至6并使氨基酸沉淀。
过滤后得到17g膏状固体。
收率：78%
TLC CH2Cl2/MeOH/NH3：55/30/10
Rf＝0.8。
2）5，5′-二羧基-3，3′-二氨基-2，2′4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
将14.5g（0.053mol）步骤1）的化合物悬浮在10当量70%ICl、150cm3H2O、600cm3甲醇和2.5cm3的浓盐酸中。将整个混合物保持在80℃72小时。最大限度地浓缩反应混合物。将得到的褐色油在750cm3水中搅拌24小时。过滤由此得到的褐色沉淀物。
毛重：46.5g
收率：68%。
TLC（乙醇）：Rf＝0.7。
3）3，3′-双（二乙酰氨基）-5，5′-二羧基-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
将8.8g（0.086mol）步骤2）制得的化合物溶解在150cm3DMAC和6.1cm3乙酰氯（10当量）中并在45℃下搅拌56小时。
将略经浓缩的反应混合物倒入200cm3冰冷的水中。沉淀物过滤后得到10g膏状固体。
收率：97%
TLC（乙醇）：Rf＝0.45。
4）3，3′-双（二乙酰氨基）-5，5′-二（氯甲酰基）-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
将9.3g（0.0078mol）步骤3）制得的化合物溶解在100cm3亚硫酰氯中，并回流16小时。在蒸除亚硫酰氯之后，通过在戊烷中搅拌使产物结晶。
重量（obt）：9.3g
收率：97%
TLC（乙醇）：Rf＝0.8。
5）3，3′-双（乙酰氨基）-5，5′-双（[（N-2，3，4-三羟基丁基-N，2，3-二羟基丙基）]氨基甲酰基-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
将8.7g（0.0071mol）步骤4）制得的化合物溶解在100cm3DMAC中。
向其中加入4cm3（4当量）三乙胺以及5.5g（4当量）N-2，3-二羟基丙基-N-2，3，4-三羟基丁胺。
将整个混合物在70℃下回流4小时（用HPLC监控）。在反应介质浓缩后，将粗产物溶解在100cm3水中并通过加入2N NaOH将其pH值调节至10.5，并在50℃保持5小时。通过H+/OH-树脂除去无机物质之后，用硅胶色谱提纯得到3.5g纯的化合物。
TLC：CH2Cl250/MeOH50：Rf＝0.1
碘纯度：98%。
实施例3
3，3′-双[（2-羟甲基-3-羟基）丙酰基]氨基-5，5′-双[N-（2-羟乙基）-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯[SiC]（2号化合物）的制备
1）3，3′-双[（2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基）-羰基]氨基-5，5′-双[N-（2-乙酸基乙基）-N-[2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′-6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
a）2-异丙基-1，3-二噁烷基-5-羧酸[SiC]的氯化物的制备
将70g（0.0385mol）的2-异丙基-1，3-二噁烷基-5-羧酸（SiC）逐份加入至400ml的DMAC溶液中。将混合物冷却至0℃，然而滴加入31.2ml（0.423mol）的SOCl2，滴加完后，混合物在室温下放置5小时。
b）将80g（0.0482mol）实例1的化合物逐份加至步骤a）得到的溶液中，在45℃下反应24小时后，用水使溶液沉淀。过滤后，将得到的沉淀物溶解在CH2Cl2中。有机相用水洗涤，然后用MgSO4干燥。在蒸发和通过SiO2（洗脱液ACOEt）提纯后得到70g米色结晶。
收率：73%
TLC（ACOEt）：Rf＝0.85。
2）3，3′-双[（2-羟甲基-3-羟基）丙酰基]氨基-5，5′-双[N-（2-羟乙基）-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯[SiC]的制备
在室温下在900ml MeOH中的9g K2CO3存在下将70g（0.0355mol）步骤1）得到的化合物搅拌18小时。蒸发后，在25℃下在400ml HCl中将残留物搅拌12小时。
通过用H+树脂和OH-树脂除去无机物之后，进行蒸发，得到41g（76%）白色结晶。
TLC（CH2Cl250/MeOH50）：Rf＝0.2
碘纯度：97.5%
实施例4
3，3′-双[2-羟基丙酰氨基]-5，5′-双[N-（2，3-二羟基丙基）-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯（5号化合物）的制备
1）3，3′-二硝基-5，5′-双（N-2，3-二羟基丙基-N-2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基联苯[SiC]的制备
将12.5g（0.0376mol）实施例1的步骤4）得到的化合物加入到100ml SOCl2和0.1ml DMF的溶液中。将溶液回流5小时。蒸出SOCl2后，将得到的糊状物溶解在CH2Cl2中并在20℃下将其逐滴倒入一溶液中，该溶液含有溶解在80ml DMAC中的20.5g（0.105mol）的N-2，3-丙二醇-N，2，3，4-三羟基丁胺[SiC]和14.6ml（0.105mol）三乙胺。加完后，在室温下将混合物搅拌4小时。在过滤去三乙胺盐酸盐后，使溶剂蒸发。通过H+树脂来提纯得到的糊状物。溶剂蒸发后，得到33g褐色油。
收率＝100%
TLC（CH2Cl2/60：MeOH/40）：Rf＝0.15。
2）3，3′-二氨基-5，5′-双[N-2，3-二羟基丙基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯的制备
a）硝基的还原：
在30℃下，在106Pa的氢气压力下，在有12g 10%含水Pd/c存在下，在100ml高压釜中将溶解在800ml MeOH中的21g（0.0306mol）步骤1）得到的化合物搅拌5小时，过滤出催化剂后的溶液用于下一步骤。
TLC（CH2Cl2/15：MeOH/85）：Rf＝0.15
b）用ICl进行碘化：
将54ml（0.3mol）70%的ICl溶液逐滴加入到步骤a）得到的溶液中。加完后，在室温下将反应混合物放置12小时。将溶液倒入2000ml乙醚中，过滤出得到的沉淀物并用乙醚洗涤。干燥后，得到的产物再次用500ml甲醇中的54ml（0.3mol）的70%ICl进行碘化。在50℃下12小时后，对上述溶液再次同样的处理。得到的沉淀物用300ml甲醇中的27ml ICl（SiC）（0.15mol）作第三次碘化。
在50℃下12小时后，对上述溶液再次进行同样的处理。得到一种膏状结晶。
重量＝19g
收率＝45%
TLC（CH2Cl2/60：甲醇/40）：Rf＝0.25。
3）3，3′-二氨基-5，5′-双[（N-2，3-二乙酸基丙基-N-2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯的制备
在5℃下将30ml乙酸酐逐滴加入溶于110ml吡啶中的步骤2）得到的19g（0.0137mol）化合物中，在室温下搅拌12小时后，将粗反应产物加入到用150ml的5N HCl酸化的冰水中。滤出生成的沉淀物并将其溶解在CH2Cl2中，有机相用水洗涤，然后用MgSO4干燥，在蒸发和通过SiO2（洗脱液为ACOEt）提纯后，得到11g黄色结晶。
收率＝46%
碘纯度＝98.2%
TLC（ACOEt）[SiC]：Rf＝0.8。
4）3，3′-双[2-（乙酸基丙酰氨基）]-5，5′-双[N-2，3-二乙酸基丙基-N-（2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯
a）2-乙酸基丙酸的氯化物的制备
将40ml亚硫酰氯逐滴加入到溶解在60ml异丙醚中的50g（0.378mol）的2-乙酸基丙酰羧酸[SiC]中，回流6小时后，蒸除溶剂并使残留物减压蒸馏。得到了白色液体。
收率＝60%
重量＝30g
b）酰化
将5.5g（0.036mol）步骤a）得到的化合物缓慢地加入到溶解在40ml DMAC中的11g（0.006mol）步骤3）得到的化合物的溶液中。
在40℃下16小时后，将溶液倒入冰冷的水中。过滤出产物并将其溶解在CH2Cl2中，用H2O洗涤并用MgSO4干燥。在蒸发和通过SiO2（洗脱液为ACOEt）提纯之后，得到3g黄色结晶。
收率＝35%
TLC（ACOEt）：Rf＝0.7。
5）3，3′-双[2-羟基丙酰氨基]-5，5′-双[N-（2，3-二羟基丙基）-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
在有500mg在60ml甲醇中的K2CO3的存在下，在室温下将3g（0.0015mol）步骤4）得到的化合物搅拌12小时，蒸发后和通过H+树脂除去无机物之后，然后再蒸发，得到1g产物。
收率＝70%
TLC（CH2Cl250/MeOH50）Rf＝0.3。
实施例5
3，3′-双[（2-羟基甲基-3-羟基丙酰基）氨基]-5，5′-双[N-甲基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯（6号化合物）的制备
1）3，3′-二硝基-5，5′-双（N-甲基-N-2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基联苯[SiC]的制备
将80g（0.241mol）实施例1的步骤4）[SiC]得的化合物加入到600ml SOCl2和0.1ml DMF的溶液中，将溶液回流5小时。在蒸馏出SOCl2后，将得到的糊状物溶解在CH2Cl2中并在20℃下将其逐滴倒入加一溶液中，该溶液含有溶解在500ml DMAC中的78g（0.578mol）N-甲基-2，3，4-三羟基丁胺和80ml（0.578mol）三乙胺。加完后，将混合物在室温下搅拌4小时。过滤去三乙胺盐酸盐之后，使溶剂蒸发。通过H+树脂提纯得到的糊状物。在溶剂蒸发后，得150g褐色的油。
收率＝100%
TLC（CH2Cl2/75：甲醇/50）：Rf＝0.3。
2）3，3′-二氨基-5，5′-双[N-甲基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
a）硝基的还原
在30℃，106Pa的氢气压力下在100[SiC]ml高压釜中，在10g 10%含水Pd/c存在下，将溶解于700ml甲醇的上述步骤1）得到的20g（0.0353mol）的化合物搅拌5小时。滤去催化剂后，溶液用于下一步骤。
TLC（CH2Cl2/40：甲醇/60）：Rf＝0.4。
b）用ICl碘化
将62ml（0.353mol）10%[SiC]ICl的溶液逐滴加入到步骤a）得到的溶液中。加完后，将反应混合物在室温下放置12小时。将溶液倒入2000ml的乙醚中，过滤出由此得到的沉淀物并用乙醚洗涤。干燥后，得到的产物再次用300ml甲醇中的31ml70%的ICl（0.17mol）进行碘化。在50℃12小时后，对上述溶液再次进行同样的处理，得到膏状结晶。
重量＝21g
收率＝55%
TLC（CH2Cl2/70：甲醇/30）：Rf＝0.4。
3）3，3′-二氨基-5，5′-双[N-甲基-N-（2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
在5℃下，将17.8乙酸酐逐滴加入到溶解在68ml吡啶中的11.4g（0.009mol）步骤2）得到的化合物中，在室温下搅拌12小时后，将粗反应产物倒入用75ml 5N HCl酸化的冰冷的水中。过滤去生成的沉淀物，然后将其溶解在CH2Cl2。有机相用H2O洗涤并用MgSO4干燥。在蒸发和通过SiO2（洗脱液为AcOEt）提纯之后，得到9g白色的结晶。
收率＝66%
碘纯度＝98%
TLC（AcOEt）[SiC]Rf＝0.8。
4）3，3′-双[（2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基）羰基氨基]-5，5′-双[N-甲基-N-（2，3，4-三乙酸基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′，6，6′-六碘代联苯的制备
a）2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基羧酸的氯化物的制备
将1.8g 2-异丙基-1，3-二噁烷-5-基羧酸（10.5×10-3mol）溶解在10ml DMAC中。将混合物的温度调至0℃，然后向其中逐滴加入0.85ml（12×10-3mol）SOCl2。加完后，将混合物在室温下放置5小时。
b）酰化
将2g（1.32×10-3mol）步骤3）得到的化合物加入到步骤a）得到的溶液中。在45℃12小时后，将溶液倒入水中。过滤后，将产物溶解在CH2Cl2中并用水洗涤和用MgSO4干燥。在蒸发和通过SiO2（洗脱液AcOEt）提纯之后，得到1g结晶。
收率＝50%
碘纯度＝98.5%
TLC（AcOEt）Rf＝0.85。
5）3，3′-双[（2-羟基甲基）-3-羟基丙酰氨基]-5，5′-双[（N-甲基-N-（2，3，4-三羟基丁基）氨基甲酰基]-2，2′，4，4′6，6′-六碘代联苯的制备
在有70ml甲醇中的0.6g K2CO3存在下，在室温将6g（0.00328mol）步骤4）得到的化合物搅拌12小时。蒸发后，在室温下将残留物在40ml 5N HCl中搅拌12小时。在通过H+树脂和OH-树脂除去无机物之后，再进行蒸发，得到3.75g的白色结晶。
收率＝78%
碘纯度：98.7%
TLC（CH2Cl2/50：甲醇/50）Rf＝0.2。
Claims (9)
1、下述通式的多碘化的化合物：
其中R1和R2彼此可以相同或不同，并代表下式的基团：
R3和R4可以彼此相同或不同，并代表下式的基团：
其中R5和R6及R7和R8可以彼此相同或不同，并代表氢原子，直链或支链的C1-C6烷基、直链或支链的C1-C6羟基-或多羟基烷基，其任意附加地含有一个或多个C1-C6烷氧基、直链或支链的C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基或直链或支链的C1-C6羟基-或多羟基烷氧基(C1-C6)烷基，所说的取代基R1，R2，R3和R4总共至少含有10个羟基。
2、根据权利要求1的式（Ⅰ）的多碘化的化合物，其中基团
代表下列基团：
3、根据权利要求的式（Ⅰ）的多碘化的化合物，其中基团-N-CO-R6代表下列基团
R7
R7如权利要求1中所定义。
4、根据权利要求1的式（Ⅰ）的多碘化的化合物，其中R1和R2是相同的并代表下列基团：
R3和R4是相同的并且其定义如权利要求1中所述。
5、根据权利要求1至5任何一项权利要求的式（Ⅰ）的多碘化的化合物，其中
-R1和R2代表基团：
和R3和R4代表基团-NH-CO-CHOH-CH2OH;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH3;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH2OH;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CHOH-CH2OH
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH2OH;
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CH3
-R1和R2代表基团
和R3和R4代表基团-NH-CO-CHOH-CH3。
6、制备权利要求1的式（Ⅰ）化合物的方法，它包括下列步骤：
a）偶合下式的化合物
X选自氯、溴和碘，R′1和R′2代表基团-CO2R，R是C1-C5烷基和R′3和R′4代表硝基，所述偶合反应是在合适的溶剂中在金属催化剂存在下进行的，并由此制得式（Ⅳ）的化合物：
b）用式为
的胺使基团-CO2R酰胺化，
R5的R6如下权利要求1所定义;
c）将硝基还原成氨基;
d）在标准的条件下进行碘化;
e）使用常用的保护基团任意地保护羟基;
f）用式为R′8-COCl的酰氯使芳香氨基酰化，R′8相当于如权利要求1所定义的R8，其中羟基已被保护;和，或者
g）用式为Z-R7的试剂任意地将酰氨基酰化，Z是选自Cl、Br和I的不稳定基团。R7如权利要求1中所定义，和使保护的羟基脱保护，或
h）使保护的羟基脱保护和用式为Z-R7的试剂任意地将酰氨基烷基化，Z是选自Cl、Br和I的不稳定基团和R7如权利要求1中所定义。
7、制备权利要求1的式（Ⅰ）化合物的方法，它包括下列步骤：
a）偶合式（Ⅱ）和（Ⅲ）的苯衍生物：
X选自氯、溴和碘，R′1和R′2代表基团-CO2R，R代表H或C1-C6烷基，R′3和R′4代表-NO2基团，由此得到式（Ⅳ）的化合物：
其中R′1，R′2，R′3和R′4如上述定义，
b）将硝基还原成氨基，
c）在标准的条件下碘化，和，或者
d）将-CO2R基团氯化成COCl，接着
e）用式为R′8COCl的酰氯将芳香氨基酰化，R′8相当于如权利要求1定义的R8，或
d′）用式为R′8COCl的酰氯将芳香氨基酰化，R′8相当于如权利要求1定义的R8，羟基已预先被保护，接着
e′）将-CO2R基团氯化成COCl，和
f）用下式的胺将COCl基团酰胺化：
R5的R6如权利要求中所定义。
8、用于X射线放射学的造影剂，它包括至少一种权利要求1至6的任何一项权利要求所述的化合物。
9、根据权利要求8的造影剂，它是由所说化合物的含水溶液所组成。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9210270 | 1992-08-25 | ||
| FR9210270A FR2695125B1 (fr) | 1992-08-25 | 1992-08-25 | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1090572A true CN1090572A (zh) | 1994-08-10 |
Family
ID=9433015
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN93118233A Pending CN1090572A (zh) | 1992-08-25 | 1993-08-25 | “新的多碘化合物，它们的制备方法，和含有它们的造影剂” |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618977A (zh) |
| EP (1) | EP0656884A1 (zh) |
| JP (1) | JPH08500355A (zh) |
| CN (1) | CN1090572A (zh) |
| AU (1) | AU4964493A (zh) |
| CA (1) | CA2142986A1 (zh) |
| FI (1) | FI950874A (zh) |
| FR (1) | FR2695125B1 (zh) |
| HU (1) | HUT70943A (zh) |
| IL (1) | IL106768A0 (zh) |
| NO (1) | NO950665L (zh) |
| PL (1) | PL307587A1 (zh) |
| TR (1) | TR26907A (zh) |
| WO (1) | WO1994004488A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA936188B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6310243B1 (en) | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| GB9419206D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| GB9419203D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Nycomed Innovation Ab | Contrast media |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US6265610B1 (en) * | 1999-01-12 | 2001-07-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Contrast media for angiography |
| WO2007042504A2 (fr) | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
| WO2017165841A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Nanoprobes, Inc. | Iodine-based particles |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| IL90326A (en) * | 1988-06-02 | 1993-05-13 | Guerbet Sa | Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them |
-
1992
- 1992-08-25 FR FR9210270A patent/FR2695125B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-08-23 IL IL106768A patent/IL106768A0/xx unknown
- 1993-08-24 PL PL93307587A patent/PL307587A1/xx unknown
- 1993-08-24 US US08/387,721 patent/US5618977A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-24 WO PCT/FR1993/000824 patent/WO1994004488A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1993-08-24 HU HU9500578A patent/HUT70943A/hu unknown
- 1993-08-24 CA CA002142986A patent/CA2142986A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-24 AU AU49644/93A patent/AU4964493A/en not_active Abandoned
- 1993-08-24 JP JP6505969A patent/JPH08500355A/ja active Pending
- 1993-08-24 EP EP93919397A patent/EP0656884A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-08-24 ZA ZA936188A patent/ZA936188B/xx unknown
- 1993-08-25 TR TR00731/93A patent/TR26907A/xx unknown
- 1993-08-25 CN CN93118233A patent/CN1090572A/zh active Pending
-
1995
- 1995-02-22 NO NO950665A patent/NO950665L/no unknown
- 1995-02-24 FI FI950874A patent/FI950874A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0656884A1 (fr) | 1995-06-14 |
| TR26907A (tr) | 1994-08-22 |
| HUT70943A (en) | 1995-11-28 |
| NO950665L (no) | 1995-04-24 |
| NO950665D0 (no) | 1995-02-22 |
| US5618977A (en) | 1997-04-08 |
| FR2695125B1 (fr) | 1994-12-23 |
| ZA936188B (en) | 1994-06-24 |
| HU9500578D0 (en) | 1995-04-28 |
| IL106768A0 (en) | 1993-12-08 |
| PL307587A1 (en) | 1995-05-29 |
| JPH08500355A (ja) | 1996-01-16 |
| CA2142986A1 (en) | 1994-03-03 |
| FI950874A0 (fi) | 1995-02-24 |
| AU4964493A (en) | 1994-03-15 |
| WO1994004488A1 (fr) | 1994-03-03 |
| FR2695125A1 (fr) | 1994-03-04 |
| FI950874A (fi) | 1995-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1293078C (zh) | 咪唑并稠合化合物 | |
| CN1096454C (zh) | 苯并呋喃酮衍生物的制备方法 | |
| CN1027588C (zh) | N-苯烷基取代的α-氨基羧基酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1179960C (zh) | 吲哚衍生物和其在治疗骨质疏松中的应用以及其它应用 | |
| CN1020095C (zh) | 制备二氯苯胺衍生物的方法 | |
| CN1906159A (zh) | 前列腺素硝基氧衍生物 | |
| CN1069726A (zh) | 四氢咔唑衍生物的制备方法 | |
| CN1249749A (zh) | 2,3－二氮杂萘酮 | |
| CN1145897A (zh) | 新的芳基(烷基)丙基酰胺，制备此类酰胺的方法和含此类酰胺的药物组合物 | |
| CN1922161A (zh) | 1－哌嗪－和1－高哌嗪－羧酸酯衍生物、制备和其治疗用途 | |
| CN1960965A (zh) | 氨基－烷氧基－庚酸烷基酯的合成 | |
| CN1993344A (zh) | 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物 | |
| CN1031842A (zh) | 新二唑 | |
| CN1047497A (zh) | 抗炎药氨基苯酚衍生物 | |
| CN1183156C (zh) | 杂环化合物、其中间体和弹性蛋白酶抑制剂 | |
| CN1091636A (zh) | 药物 | |
| CN1022407C (zh) | 苯氧基烷基羧酸衍生物及其制备方法 | |
| CN1251836A (zh) | 单环β－内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
| CN1090572A (zh) | “新的多碘化合物，它们的制备方法，和含有它们的造影剂” | |
| CN1803784A (zh) | 4－苯基－1－哌嗪基、－哌啶基和－四氢吡啶基衍生物 | |
| CN1505624A (zh) | 哌嗪子基衍生物及其作为pde4抑制剂的用途 | |
| CN85107303A (zh) | 碘代三氨基苯化合物的制备方法 | |
| CN1021440C (zh) | 新型碘化非离子三碘苯化合物及含该化合物的造影剂的制备方法 | |
| CN1063443C (zh) | 新的苯并噻唑衍生物 | |
| CN88102858A (zh) | 可用作抗高血压剂的肼衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |