ITMI941445A1 - Derivati aromatici iodurati e loro impiego diagnostico - Google Patents
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Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI AROMATICI IODURATI E LORO IMPIEGO DIAGNOSTICO"
L'"imaging" coi raggi X é una tecnica diagnostica ampiamente usata per individuare precocemente una serie di anomalie e/o condizioni patologiche nei tessuti viventi.
Un sostanziale miglioramento delle immagini ottenibili con tale procedura diagnostica é stato reso possibile grazie all'utilizzo come mezzi di contrasto di opportuni agenti opacizzanti. Tali composti si sono rivelati indispensabili per studiare particolari organi o distretti anatomici, di per sé dotati di bassissimo potere assorbente nei confronti della radiazione impiegata e quindi difficilmente in grado di fornire immagini radiografiche nette e ben leggibili.
Gli odierni mezzi di contrasto per radiologia contengono di preferenza, come molecole opacizzanti, composti aromatici neutri poliiodurati (una pubblicazione estensiva sullo stato dell'arte di questi agenti diagnostici é rappresentata dal lavoro di D.P. Swanson e coll. "Pharmaceuticals in Medicai Imaging", 1990, Mac Millan Pubi. Company). La caratteristica di questi prodotti è quella di comprendere almeno un nucleo benzenico in cui tre atomi di idrogeno sono stati sostituiti da tre atomi di iodio. Un alto assorbimento dei raggi X richiede un'alta concentrazione di iodio e di conseguenza detti agenti di contrasto vengono utilizzati in soluzioni molto concentrate.
La presente invenzione si riferisce a nuovi mezzi di contrasto particolarmente utili per l'indagine diagnostica roentgenografica del corpo umano e animale ed ha per oggetto i nuovi composti di formula generale (I)
<(>I<)>,
in cui:
A rappresenta un gruppo di formula (II)
(II),
dove
X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo di formula (III)
(II),
e R rappresenta un atomo di H oppure un gruppo CH3,
C è un gruppo di formula (IV)
(IV),
in cui
m e n =0 oppure 1 con la condizione che non assumano contemporaneamente lo stesso valore.
R1 e R2 possono essere eguali o differenti fra loro, e rappresentano un atomo di idrogeno, o un residuo alchile (C1-C6) lineare o ramificato, o un residuo idrossialchile (C1-C6) lineare o ramificato recante da 1 a 5 gruppi -OH,
B é uguale a C oppure a un gruppo di formula (V)
(V),
dove C1 e C2 possono essere eguali o differenti fra loro e sono precedentemente definiti come C,
intendendosi che fra i composti di formula (I) sono compresi anche i possibili enantiomeri, diastereoisomeri e/o rotameri.
I composti di formula generale (I) possono essere preparati con metodi di sintesi facenti parte della normale tecnica industriale. Ad esempio i composti preferiti di formula generale (I) sono realizzabili mediante una sintesi convergente che prevede:
1) sintesi di un composto di formula (VI)
(VI),
in cui
A) il gruppo Y è eguale a -NHCORi e i sostituenti Z1 e Z2, eguali o differenti fra loro, sono il gruppo -C0C1, oppure,
B) il gruppo Y é uguale al gruppo -OH e i sostituenti Z1 e Z2, eguali o differenti fra loro, sono il gruppo -CON(R1R2), dove R1 e R2 sono definiti come in precedenza;
2) sintesi di un composto di formula (VII)
(VII),
in cui R, R1, R2 sono definiti come in precedenza e W corrisponde a un gruppo amminico o a un gruppo uscente, ad es. un alogeno, caratterizzato dal fatto di possedere un gruppo funzionale in grado di reagire con il gruppo acilico o con il fenato del precedente composto di formula (VI);
3) reazione di aggancio tra i due composti (VI) e (VII), a dare il prodotto di formula (Vili):
(Vili),
nel caso in cui i gruppi Z1 e Z2 presenti sul composto (VI) siano uno eguale a un gruppo ammidico e l'altro a un cloruro acilico. Quando invece entrambi i gruppi Z1 e Z2 corrispondono a un cloruro acilico allora si ha la formazione del prodotto di formula (IX)
(IX),
4) sblocco degli eventuali gruppi protettivi.
La reazione di condensazione avviene preferibilmente in ambiente basico, in presenza di un agente di condensazione, scelto fra ammine terziarie, potassio idrossido, sodio idrossido, sodio bicarbonato, calcio carbonato, potassio carbonato, preferibilmente in presenza di trietilammina (TEA), in solvente aprotico dipolare come dimetilformammide (DMF), dimetilacetammide (DMA) o dimetilsolfossido (DMSO). La temperatura non è critica . La reazione può avvenire in un intervallo di temperatura compreso fra 20 e 150°C, preferibilmente tra 40 e 100°C. Le funzioni ossidriliche presenti nei gruppi R1 e R2 possono eventualmente essere protette per trasformazione nei rispettivi esteri, preferibilmente acetati. Questi gruppi possono essere poi idrolizzati facilmente e completamente per trattamento con soluzioni alcaline acquose.
I composti di formula (I) appartengono alla classe dei mezzi di contrasto iodurati di tipo non ionico per diagnosi roentgenografiche, i quali sono mediamente caratterizzati da buona tollerabilità, in particolare nei confronti degli analoghi derivati di tipo ionico, impiegati in precedenza.
Purtroppo nell'ambito di questa classe, i composti che consistono sostanzialmente di nuclei aromatici monociclici triiodurati, nonostante le loro notevoli proprietà fisiche e farmacologiche, hanno lo svantaggio di risultare ancora troppo ipertonici rispetto al sangue ai dosaggi elevati e alle alte concentrazioni richieste per molti tipi di diagnosi. Questo fatto ha condotto allo sviluppo di prodotti dimeri e trimeri poliiodurati, con i quali la osmolalità, relativamente alla concentrazione in iodio, viene ulteriormente ridotta. Tuttavia soluzioni concentrate di tali composti risultano spesso troppo viscose. Inoltre un gran numero di prodotti, pur promettenti dal punto di vista teorico, non sono sufficientemente solubili. Per questo motivo sono stati cercati nuovi prodotti caratterizzati da elevate solubilità, bassa viscosità e osmolalità come pure da elevata tollerabilità intravenosa, intracisternale e intracerebrale e minima tendenza a dare effetti collaterali (dolore, innalzamento della temperatura, nausea, abbassamento di pressione e danni vasali).
I prodotti della presente invenzione sono generalmente caratterizzati da una buona solubilità in acqua, che supera anche i 100 g di composto per 100 ml di soluzione a 30°C.
Essi risultano inoltre caratterizzati da una bassa osmolalità senza che ad essa sorprendentemente venga a corrispondere un pur preventivabile aumento della viscosità.
I composti della presente invenzione possono essere usati come agenti opacizzanti nella preparazione di mezzi di contrasto non ionici per analisi roentgenografiche.
Essi possono essere formulati in un opportuno mezzo veicolante che sia farmacologicamente accettabile. Mezzi veicolanti adatti allo scopo comprendono, ad esempio, quelli utili alla somministrazione enterale o parenterale. Esempi non limitativi possono essere rappresentati sia da soluzioni acquose sterili tamponate contenenti trometamina, ioni fosfato, citrato, e/o bicarbonato, sia da soluzioni ionicamente bilanciate contenenti anioni e cationi fisiologicamente accettabili quali C1-, HCO3-, Ca<2+>, Na<+>, K<+ >e Mg<2+>. Le soluzioni dei mezzi di contrasto della presente invenzione possono anche contenere un piccolo quantitativo di un agente chetante fisiologicamente tollerabile quale ad esempio il sale di sodio e di calcio dell'EDTA, in concentrazioni tra 0,05 a 2mM, o anche eparina, ad un dosaggio variabile tra 5 e 500 unità per 100 mi di soluzione, o un altro opportuno agente anticoagulante. Soluzioni ipotoniche dei mezzi di contrasto della presente invenzione possono essere rese isotoniche con l'aggiunta di una adatta quantità di liquido di Merlis (Am.J.Phys., 131, 67-72, 1940). Utili concentrazioni in iodio di detti mezzi di contrasto possono variare, a seconda del tipo di impiego, tra 140 e 500 mgl/ml ad un dosaggio di 10-300 mi.
Un elenco assolutamente non limitante di composti preferiti dell'invenzione (descritti nella parte sperimentale), viene qui di seguito presentato per meglio esemplificare l'ampio potenziale applicativo della presente invenzione:
FORMULA GENERALE
R1 R2 R3 ESEMPIO 1 CH(CH2OH)2 CH2OH H CH2 (CHOH)CH2OH ESEMPIO 2 CH(CH2OH)2 CH2OH CH3 CH2 (CHOH)CH2OH ESEMPIO 3 CH(CH2OH)2 (S) CH(0H)CH3 H CH(CH2OH)2 ESEMPIO 4 CH(CH2OH)2 (S) CH(OH)CH3 CH3 CH(CH2OH)2
FORMULA GENERALE
R R1 R2
ESEMPIO 5 CH(CH20H)2 <S) CH(OH)CH3 H
ESEMPIO 6 CH<CH20H)2 <S) CH(0H)CH3 CH3
FORMULA GENERALE
R R1
ESEMPIO 7 CH(CH2OH)2 H
ESEMPIO 8 CH(CH2OH)2 CH3
I seguenti esempi hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per ottenere i composti dell'invenzione.
ESEMPIO 1
N- (2, 3-Diidrossipropil) -Ν' - [2- [3, 5 -bis [ [ [2-idrossi-l- (idrossimetil) -etil] amminocarbonil] -2, 4, 6-triiodofenilammino] -2-ossoetil] -5-[ (idrossiacetil) ammino] -2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossammide
A) N, N' -Bis [2-acetossi-l- (acetossimetil) etil] -5- [ (cloroacetil) ammino] -2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossammide
Una soluzione di 9,0 g di cloroacetil cloruro (0,08 mol) in 25 mi di DMF è gocciolata, in ca. 1 h, in una soluzione di 50 g di N,N'-bis-[2-acetossi-1-(acetossimetil)etil]-5-ammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (ottenuta con metodologie note a partire dal dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2547789) (0,0572 mol) in 100 mi di DMF mantenendo la temperatura tra 25 e 30°C. Dopo una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione è concentrata a 100 g e diluita con CHCI3 ottenendo cristallizzazione in 24 h. Il solido è filtrato, lavato con CHCI3, con MeOH e seccato ottenendo 42,4 g del composto A) (0,0446 mol).
Resa: 78% p.f.: 310°C (dee.)
Analisi elementare
TLC:Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25% =6:3 :1
Rivelatore: salda d’amido ed esposizione a luce UV (254 nm)
Rf= 0,89
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) N, N <1 >-Bis [2-idrossi-l- (idrossimetil) etil] -5- [ (amminoacetil) ammino] -2 , 4 , 6-triiodo-l , 3-benzendicarbossammide
Una sospensione di 41 g del composto A) (0,043 mol) in 11 di NH4OH 25% (ca. 13,5 mol) è agitata in autoclave a 38°C ottenendo soluzione in 2 h circa. Dopo 6 h nelle stesse condizioni ed una notte a temperatura ambiente la miscela è evaporata a secco, il residuo è sciolto con 250 ml di acqua e percolato su resina a scambio cationico Amberlite<® >IR 120. Dopo lavaggio con acqua a neutralità si percola NH4OH 2 M e si evapora a secco; il grezzo è ripreso con acqua a 80°C e, dopo due giorni a temperatura ambiente, la sospensione è filtrata, il solido è lavato con acqua e seccato ottenendo 14,8 g del composto B) (0,0194 mol). Le acque madri del primo getto, riunite ai lavaggi, sono percolate su resina polistirenica non funzionalizzata Amberlite<®>XAD 2 eluendo con acqua; dopo concentrazione a 100 mi e due giorni a temperatura ambiente il precipitato è filtrato, lavato con acqua e seccato ottenendo un secondo getto di prodotto desiderato (6 g; 0,0078 mol) con caratteristiche analitiche analoghe a quelle del primo getto. Resa: 63% p.f.: 285°C (dee.)
Analisi elementare
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25% = 4 : 3,5 : 2
Rivelatore: CI2 o-toluidina oppure salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) Rf= 0,47
Gli spettri <1>H-NMR, <33>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) N-(2,3-Diidrossipropil)-N'-[2-[3,5-bis[[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]amminocarbonil]-2,4,6-triiodofenilaminino]-2-ossoetil]-5-[(idrossiacetiì)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
Una sospensione di 5,33 g del composto B) (0,007 mol) in 80 mi di DMF è scaldata sotto azoto a ca. 60°C ottenendo una soluzione torbida che è raffreddata a 5°C ed addizionata di 0,91 g di TEA (0,009 mol). Nella miscela è gocciolata, in ca. 40' a 5°C, una soluzione di 5,25 g di 3-[[(acetilossi)acetil]ammino]-5-[[(2,3-diidrossipropil)ammino]carbonil]-2,4,6-triiodobenzoil cloruro (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2805928)(0,007 mol) in 50 mi di DMF; dopo agitazione per 2 h a 5-10°C e per 20 h a temperatura ambiente il solvente è evaporato, il residuo ripreso con CH2C12 ed il solido risultante è filtrato e seccato. Il prodotto è sciolto in 100 mi di acqua a 43°C e disacilato per aggiunta, in 3 h, di 23 mi di NaOH 1M (0,023 mol); la miscela di reazione è percolata su resina a scambio cationico Amberlite®IR 120 e resina a scambio anionico Duolite®A 30 B e l'eluato neutro è evaporato a secco ottenendo un residuo solido, che è scaldato all’ebollizione per 45* con EtOH ass.. Dopo una notte a temperatura ambiente il solido cristallino è filtrato, seccato e ripreso con acqua. L'insolubile è filtrato, la soluzione è concentrata e mantenuta a temperatura ambiente per 7 giorni. Il precipitato cristallino è filtrato, lavato con acqua ed essiccato ottenendo 6,2 g del composto del titolo (0,0043 mol).
Resa: 61% p.f.: 304°C (dec.)
Titolo HPLC: 98,6% (in area %)
Analisi elementare
Gli spettri <1>-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
N-(2,3-Diidrossipropil)-N'-[2-[3,5-bis[[i[2-idrossi-l-(idrossimetil)-etil]animino]carbonili-2,4,6-triiodofenil(metil)ammino]-2-ossoetil]-5-[(idrossiacetil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
A) N,N'-Bis[2-acetilossi-l-(acetilossimetil)etil]-5-[[cloroacetil]-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
15,2 g di cloroacetil cloruro (0,135 mol) è gocciolato, in ca 45 min, in una soluzione di 80 g di N,N'-bis[2-acetilossi-l-(acetilossimetil)etil]-5-metilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato con metodologie note a partire dal dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, ottenuto secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2547789) (0,09 mol) in 100 mi di DMF mantenuta a 30-35°C per raffreddamento con H2O. Dopo una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione è concentrata sotto vuoto e versata in 2,51 di NaHCO30,033 M a 10°C; il prodotto gommoso smiscelatosi è fatto cristallizzare a temperatura ambiente e, dopo 4 h, è filtrato ed agitato con H2O. Dopo filtrazione ed essiccamento a peso costante si ottengono 80,5 g del composto A) (0,084 mol).
Resa: 93% p.f.: 229°C
Analisi elementare
TLC:Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck.
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25% =4 :3 :2
Rivelatore : salda d ' amido ed esposizione a luce UV {254 nm) oppure KMn04 1% in NaOH 1 M Rf= 0, 95
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
B) N,N’-Bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[[amminoacetil]-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
Una sospensione di 25 g del composto A) (0,026 mol) in 450 mi di NH4OH 25% {ca 6 mol) è agitata in una autoclave da 700 mi a 50-55oC ottenendo soluzione in ca 45 min; dopo 7,5 h nelle stesse condizioni ed una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione è evaporata ad olio, sciolta con 130 mi di H2O e percolata su resina a scambio cationico Amberlite IR 120 lavando con acqua fino a neutralità. Il prodotto fissato dalla resina è eluito con NH4OH 2,5 M e dopo evaporazione a secco il residuo è sciolto con H2O; la sospensione ottenuta dopo una notte a temperatura ambiente è filtrata ed evaporata a secco. Il residuo è ripreso con MeOH a ca 40°C e la soluzione torbida è filtrata su Millipore. Dopo 4 giorni a temperatura ambiente il precipitato è filtrato, lavato con MeOH e seccato a peso costante ottenendo 10,3 g del composto B) (0,0133 mol).
Analisi elementare
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck.
Eluente: CHCI3 : CH3OH : ΝΗ,ΟΗ 25% - 6 : 3 : 1
Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) oppure KMnO4 1% in NaOH 1 M Rf- 0,20
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) N-(2,3-Diidrossipropil)-N'-[2-[[3,5-bisI[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2,4,6-triiodofenil](metil)animino]-2-ossoetil]-5-[(idrossiacetil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1 una sospensione di 6 g del composto B) (0,0077 mol) in 50 mi di DMF è fatta reagire con 0,93 g di TEA (0,0092 mol) e 5,8 g di 3-[[(acetilossi)acetil]ammino]-5-([(2,3-diidrossipropil)ammino]carbonil]-2,4,6-triiodobenzoil cloruro (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2805928) (0,0077 mol) in 40 mi di DMF. Si ottengono 8,2 g del composto C) (0,0056 mol).
Resa: 73% p.f.: >300°C (dee.)
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 3
(S)-N-[2-Idrossi-l-(idrossimetil)etil]-N'-[2-[3,5-bis {[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carbonili-2,4,6-triiodofenilammino]-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1 una sospensione di 7,62 g di Ν,Ν'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(amminoacetil)-ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato come descritto nell'ESEMPIO 1) (0,01 mol) in 115 mi di DMF è fatta reagire con 1,31 g di TEA (0,013 mol) e una soluzione di 7,64 g di (S)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil)ammino]-3-[( [2-idrossi-l-(idrossimetil) etil]ammino]carbonili-2,4,6-triìodobenzoil cloruro (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2805928) (0,01 mol) in 80 mi di DMF. Si ottengono 6,8 g del composto del titolo (0,0047 mol).
Analisi elementare
Gli spettri <1>R-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
ESEMPIO 4
(S)-N-[2-Idrossi-l-(idrossimetil)etil]-N'-[2-[[3,5-bis[[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carboni1]-2,4,6-triiodofenil](metil)ammino]-2-ossoetil] -5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, una sospensione di 8,4 g di N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[[amminoacetil]-metilammino] -2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato come descritto nell'ESEMPIO 2) (0,0108 mol) in 100 mi di DMF è fatta reagire con 1,4 g di TEA (0,0138 mol) e con 8,3 g di (S) 3-[[2-(acetilossi) -1-ossopropil]ammino]-5-[([2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino] carbonil]-2,4,6-triiodobenzoil cloruro (preparato come descritto nell 'ESEMPIO 3) (0,0108 mol) in 80 mi di DMF. Si ottengono 12,7 g del composto del titolo (0, 00868 mol) .
Resa: 80% p.f.: 293-295°C (dee.)
Titolo HPLC: 97% (in area %)
[α]ρ° = -2,21° (c 10, H20)
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 5
(S) -Ν,Ν, ' -Bis [ 2 — [ [ 3, 5- [bis [2-idrossi-l- ( idrossimetil) et il] amminocarbonil] -2, 4 , 6-triiodofenil] ammino] -2-ossoetil] -5- [ (2-idrossi-lossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, una sospensione di 5,9 g di N,N,-bis-[2-idrossi-l-<idrossimetil)etil]-5-[<amminoacetil)-ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato come descritto nell'ESEMPIO 1) (0,0077 mol) in 90 mi di DMF è fatta reagire con 1,01 g di TEA (0,01 mol) e con una soluzione di 2,73 g di (S)—5— [[2-(acetilossi)-1-ossopropil]animino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbonildicloruro (preparato come descritto nel brevetto DE 2547789) (0,00385 mol) in 35 mi di DMF. Si ottengono 3,2 g del composto del titolo (0,0015 mol).
Resa: 39% p.f.: 303-5°C (dee.)
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 6
(S)-N,N'-Bis[2-[[3,5-bis[[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]-carbonil]-2,4,6-triiodofenil](metil)ammino]-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-1-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, una sospensione di 5 g di N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[[amminoacetil]-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 2) (0,0064 mol) in 60 mi di DMF è fatta reagire con 0,84 g di TEA (0,0083 mol) e con una soluzione di 2,27 g di (S)-5-[[2-(acetilossi)-1-ossopropil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbonil diclouro (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2805928) (0,0032 mol) in 25 mi di DMF. Si ottengono 3,4 g del composto del titolo (0,000158 mol).
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 7
N, N'-Bis [2-idrossi-l- (idrossimetil) et il] -5- [ [ [ 3, 5 -bis [ [ [2-idrossi-l-(idrossimetil) etil] ammino] carbonil] -2, 4, 6-triiodofenossi] acetil] -ammino] -2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossammide
22,0 g di Ν,Ν'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[(cloroacetil)-ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (prodotto noto in letteratura CAS RN 77203-19-1) (0,028 mol), 21,84 g del sale sodico di N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-idrossi-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto EP 185130) (0,030 mol) e 4,2 g di NaI (0,028 mol) sono sospesi a t.a. e sotto battente di azoto in 220 mi di DMA e la miscela è scaldata ad 85°C per 55 h e a 100°C per 20 h. Dopo evaporazione del solvente il residuo ottenuto è ripreso in H2O e la soluzione è percolata su resina a scambio cationico Amberlite® IR 120 e resina a scambio anionico Amberlite<® >IRA 400 eluendo con acqua. L'eluato è concentrato a 500 mi, estratto con CH2CI2 e quindi evaporato. Per ebollizione del residuo vetroso con EtOH 90% (v/v) prende forma cristallina un solido che è scaldato a riflusso con H2O per 15 min; dopo filtrazione, lavaggio con EtOH assoluto ed essiccamento si ottengono 12,5 g del composto del titolo (0,0086 mol).
Resa: 30% p.f.: 288°C (dee.)
Titolo HPLC: 97,5% (in area %)
Analisi elementare
TLC:Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : ΝΗ,ΟΗ 25%(p/p) - 2 : 2 : 1 Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) oppure KMn041% in NaOH IN Rf= 0,35
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 8
Ν,Ν ' -Bis [2-idrossi-l- ( idrossimetil) et il] -5 - [ [ [ 3, 5 -bis [ [ [2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carbonili-2,4,6-triiodofenossi]acetil]-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
A) N,N'-Bis(2-acetilossi-l-(acetilossimetil)etil]-5-[(bromoacetil)-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
In una soluzione di 100 g di N,N'-bis[2-acetilossi-l-(acetilossimetil)etil]-5-metilammino-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (preparato con metodologie note a partire dal dicloruro dell'acido 5-ammino-2,4,6-triiodoisoftalico, ottenuto secondo la procedura descritta nel brevetto DE 2547789) (0,113 mol) in 100 mi di DMF sono gocciolati, in ca 60 min, 34 g di bromoacetilbromuro (0,169 mol) diluiti con 25 mi di DMF. Dopo una notte a temperatura ambiente, la miscela di reazione è concentrata a pressione ridotta. Per trattamento del residuo oleoso con 31 di NaHCO30,033 M a 10°C si ottengono 105,6 g del composto A) come solido bianco cristallino (0,105 mol).
Resa: 93% p.f.: 215-217°C
Analisi elementare
TLC:Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25% (p/p) = 6 :3 :1 Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV {254 nm) oppure KMn041% in NaOH 1 M Rf= 0,96
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) N,N'-Bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[[[3,5-bis[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2,4,6-triiodofenossi]acetil]-metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
26,37 g del composto A) (0,0262 mol) e 16,56 g di Ν,Ν'-bis[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]-5-idrossi-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide sale sodico (preparato secondo la procedura descritta nel brevetto EP 185130) (0,0228 mol) sono sciolti in 140 ml di l-metil-2-pirrolidone (prodotto disponibile commercialmente) a 100°C e in atmosfera di azoto. Dopo 5 h a 100°C, sono aggiunti 0,472 g di K2CO3 micronizzato (0,0034 mol). La miscela è mantenuta nelle stesse condizioni per altre 20 h quindi raffreddata a 20°C e disacetilata con 105 mi di MeONa 1M in MeOH (0,105 mol). Dopo 8 h a temperatura ambiente si concentra la soluzione ed il residuo oleoso (- 50 ml), ripreso con CH2CI2 fornisce un solido che sciolto in H2O è percolato su resina a scambio cationico Duolite<® >C20MB e resina a scambio anionico Duolite® A30B eluendo con H2O. La soluzione acquosa è evaporata a secco e il grezzo purificato per cromatografia su colonna. Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate a secco ottenendo un residuo vetroso che, cristallizzato da EtOH 90% (v/v) fornisce 8,25 g del composto del titolo (0,0054 mol).
Resa: 24% p.f.: 290°C
Titolo HPLC: 97,5% (in area %)
Analisi elementare
TLC:Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25 % (p/p) = 6 :3 :1 Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) oppure KMnO, 1% in NaOH IN Rf= 0,14
Gli spettri <1>NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (4)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) (I) in cui: A rappresenta un gruppo di formula (II) (II) X rappresenta un atomo di ossigeno o un gruppo di formula (III) (III), dove R rappresenta un atomo di H oppure un gruppo CH3, C è un gruppo di formula (IV) (IV), in cui m e n =0 oppure 1 con la condizione che non assumano contemporaneamente lo stesso valore, R1 e R2 possono essere eguali o differenti fra loro, e rappresentano un atomo di idrogeno, o un residuo alchile (C1-C6) lineare o ramificato, o un residuo idrossialchile (C1-C6) lineare o ramificato recante da 1 a 5 gruppi -OH, B é uguale a C oppure a un gruppo di formula (V) (V), dove C1 e C2 possono essere eguali o differenti fra loro e sono precedentemente definiti come C, intendendosi che fra i composti di formula (I) sono compresi anche i possibili enantiomeri, diastereoisomeri e/o rotameri.
- 2. Un composto secondo la rivendicazione 1, scelto nel gruppo costituito da: N-(2,3-diidrossipropil)-N'-[2-[3,5-bis[([2-idrossi-l-(idrossimetil)etil] amminocarbonil]-2,4,6-triiodofenilammino]-2-ossoetil]-5-[(idrossiacetil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide; N- (2, 3-diidrossipropil) -N' - [2- [ [3, 5-bis [ [ [2-idrossi-l- (idrossimetil) et il ] ammino] carbonài] -2, 4, 6-triiodofenil] (metil) animino] -2-ossoetil] - 5- [ ( idrossiacetil) animino] -2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzendicarbossammide (S)-N-[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-N'-[2-[3,5-bis[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]animino]carbonài]-2,4,6-triiodofenilammino]-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (S)-N-[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-N'-[2-[[3,5-bis[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2,4,6-triiodofenil](metil)ammino]-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)-ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (S)-Ν,Ν,'-bis[2-[[3,5-bis[[N-2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-amminocarbonil]-2,4,6-triiodo]fenil]ammino-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil)ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide (S)-N,N'-bis[2-[[3,5-bis([[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]-carbonài]-2,4,6-triiodofenil](metil)ammino]-2-ossoetil]-5-[(2-idrossi-l-ossopropil) ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide N,N'-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[[[3,5-bis[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]ammino]carbonài]-2,4,6-triiodofenossi]-acetil]ammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide N,N '-bis[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]-5-[([3,5-bis[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2,4,6-triiodofenossi]-acetil]metilammino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzendicarbossammide
- 3. Mezzo di contrasto per indagini diagnostiche roentgenografiche comprendente come componente opacizzante almeno uno dei composti di formula generale (I).
- 4. Uso dei composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di formulazioni diagnostiche roentgenografiche.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941445A IT1270088B (it) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Derivati aromatici iodurati e loro impiego diagnostico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941445A IT1270088B (it) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Derivati aromatici iodurati e loro impiego diagnostico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI941445A0 ITMI941445A0 (it) | 1994-07-12 |
| ITMI941445A1 true ITMI941445A1 (it) | 1996-01-12 |
| IT1270088B IT1270088B (it) | 1997-04-28 |
Family
ID=11369256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI941445A IT1270088B (it) | 1994-07-12 | 1994-07-12 | Derivati aromatici iodurati e loro impiego diagnostico |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1270088B (it) |
-
1994
- 1994-07-12 IT ITMI941445A patent/IT1270088B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1270088B (it) | 1997-04-28 |
| ITMI941445A0 (it) | 1994-07-12 |
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