ITMI932718A1 - Derivati del pirrolo e loro impieghi - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: ?DERIVATI DEL PIRROLO E LORO IMPIEGHI"
L'"imaging" coi raggi X ? una tecnica diagnostica ampiamente usata per individuare precocemente una serie di anomalie e/o condizioni patologiche nei tessuti viventi.
Un sostanziale miglioramento delle immagini ottenibili con tale procedura diagnostica ? stato reso possibile grazie all'utilizzo come mezzi di contrasto di opportuni agenti opacizzanti. Tali composti si sono rivelati indispensabili per studiare particolari organi o distretti anatomici, di per s? dotati di bassissimo potere assorbente nei confronti della radiazione impiegata e quindi difficilmente in grado di fornire immagini radiografiche nette e ben leggibili. Gli odierni mezzi di contrasto per radiologia contengono di preferenza, come molecole opacizzanti, composti aromatici neutri poliiodurati (una pubblicazione estensiva ed aggiornata sullo stato dell'arte di questi agenti diagnostici ? rappresentata dal lavoro di D.P. Swanson e coll. "Pharmaceuticals in Medicai Imaging", 1990, Mac Millan Pubi. Company). La caratteristica di questi prodotti ? quella di comprendere almeno un nucleo benzenico in cui tre atomi di idrogeno sono stati sostituiti da tre atomi di iodio. Un assorbimento accettabile dei raggi X richiede un'alta concentrazione di iodio e di conseguenza i detti agenti di contrasto devono essere utilizzati in soluzioni molto concentrate.
La presente invenzione si riferisce a nuovi mezzi di contrasto particolarmente utili per l?indagine diagnostica roentgenografica del corpo umano e animale ed ha per oggetto i nuovi composti di formule generali (I) e (II)
in cui:
m e n indipendentemente fra loro possono variare tra 0 e 5,
R pu? essere eguale a in cui
R2 rappresenta H, a eare o ramificato oppure
lineare o ramificato recante da 1 a 7 gruppi -OH, oppure rappresentano un gruppo poliossaalchilico di formula
in cui G rappresenta
R3 e R4 eguali O differenti fra loro, hanno gli stessi significati di R2, oppure rappresentano un gruppo di formula in cui Rg pu? essere uno dei gruppi
PO2H O un derivato funzionale degli stessi, oppure corrispondono a un gruppo di formula in cui R6 rappresenta un gruppo ammoni co quaternario di natura alifatica o aromatica, oppure un gruppo di formula
in cui m ? definito come in precedenza, oppure ancora R3 e R4 possono rappresentare un residuo organico neutro o ionico contenente da uno a due nuclei aromatici triiodurati, oppure R3 e R4 considerati assieme possono rappresentare un residuo (C3-C7), eventualmente interrotto da atomi di O, S, N, eventualmente sostituito da gruppi funzionali idrofili e/o radiopachi,
R1 ha gli stessi significati di R e pu? essere diverso o
uguale allo stesso.
Nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni carbossiliche e/o fenoliche libere, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con basi organiche fisiologicamente accettabili selezionate preferibilmente fra amine primarie, secondarie o terziarie, oppure amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele.
Nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni cationiche, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con anioni di addi organid fisiologicamente accettabili quali acetato, fumarato, sucdnato, ossalato, dtrato, glutammato, aspartato o con anioni di addi inorganid quali ad esempio doruri, bromuri, ioduri o solfati.
I nuovi derivati del pirrolo, oggetto della presente invenzione, hanno la peculiarit? di possedere ben quattro atomi di iodio al posto dei rispettivi idrogeni. Tale sostituzione porta ad avere, nel caso del tetraiodopirrolo, una concentrazione in iodio pari al 89%. Una concentrazione cos? elevata di iodio consente di poter somministrare i composti dell'invenzione in concentrazione minore, riducendo cos? la possibilit? che si verifichino effetti collaterali indesiderati.
Fino ad ora i derivati del tetraiodopirrolo non sono mai stati usati come mezzi di contrasto roentgenografici, n? un loro possibile impiego con tale tecnica diagnostica ? stato anticipato o suggerito dalla prior-art nota. Sono invece documentate sin dall'ottocento propriet? del tetraiodopirrolo per usi terapeutici, ad esempio, contro la sifilide, l'angina pectoris, il diabete etc.
Dall'esame della letteratura brevettuale risulta che due brevetti, risalenti alla fine del secolo scorso, rivendicano la preparazione del tetraiodopirrolo (o Iodol ?): il primo per iodurazione diretta del pirrolo con KI e KIO3 e il secondo per reazione degli analoghi tetrabromo e tetracloro pirroli con KI (Ciamician e Silber, Pat. N? 35130 D.R.P:; Kalle & co., Pat. N? 38423 D.R.P.).
Nella domanda di brevetto EP-A-50457 (Population Res. Ine.) sono rivendicati composti polimerici radiopachi contenenti una miscela di a) un estere dell?addo 2-cianoacrilico, b) un additivo radiopaco stabile, scelto fra addi iodocarbossilid, iodofenoli, iodometani, iodotiofeni, iodoammine, etc. Sono rivendicati 40 spedfici additivi, tra cui anche il N-metiltetraiodopirrolo. La percentuale molare di iodio presente nella miscela a) pi? b) ? del 4-6%. Gli additivi permettono una ispezione "in situ" delle giunture adesive a base di cianoacrilato e possono essere usati per applicazioni industriali e mediche, specialmente per l analisi delle saldature e cuciture interne, ad esempio di arterie o intestini, o dell'avvenuta sterilizzazione femminile, per chiusura delle tube, senza dover rioperare la paziente [nel corrispondente brevetto europeo concesso sono stati accettati come additivi radioopachi solamente lo iodoformio e il triiodo fenolo, gli unici effettivamente esemplificati].
I prodotti della presente invenzione sono caratterizzati da una elevata solubilit?, bassa viscosit? e osmolalit? come pure da buona tollerabilit?.
I composti oggetto della presente invenzione, in vista di un loro impiego diagnostico ottimale, possono anche essere legati o inglobati in biomolecole o in macromolecole aventi la caratteristica di concentrarsi selettivamente nell'organo o nel tessuto in esame. La selettivit? d'organo pu? anche essere ottenuta grazie all'inglobamento di detti composti in liposomi.
Questi composti posseggono un largo campo di applicazione, in quanto si possono somministrare per via intravasale, (ad esempio intravenosa, intraarteriale, intracoronarica, intraventricolare etc.), intratecale, intraperitoneale, in tralinfatica, intraca vitale e intraparenchimale. Sia i composti solubili sia quelli meno solubili sono adatti per la somministrazione orale o enterale, e quindi in particolare per la visualizzazione del canale gastrointestinale. Per somministrazione parenterale sono preferibilmente formulati come una soluzione o sospensione acquosa sterile, il cui pH pu? variare per esempio tra 6,0 e 8,5, eventualmente grazie all?utilizzo di agenti tamponanti basici fisiologicamente accettabili (per es. il tris[idrosssimetil] amminometano o TRIS).
Tale formulazione pu? anche essere liofilizzata e fornita come tale in modo da essere ricostituita al momento dell'uso. Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavit? corporee tali agenti possono essere formulati come una soluzione o sospensione contenente opportuni additivi adatti per esempio ad incrementare la viscosit?.
Per somministrazione orale possono venire formulati secondo metodi di preparazione comunemente impiegati in tecnica farmaceutica: eccipienti, come edulcoranti o aromatizzanti, possono ugualmente essere aggiunti secondo tecniche di formulazione farmaceutica note.
Le soluzioni o sospensioni di Scili complessi si possono anche formulare come aerosol per essere impiegate in aerosol-broncografia.
I composti oggetto della presente invenzione hanno, inoltre, mostrato delle propriet? antisettiche estremamente interessanti. Tale caratteristica li rende assai promettenti sia per uso topico che, in particolare per la sterilizzazione di apparecchiature medicali (ad es., endoscopi etc.).
E' quindi uno degli aspetti caratterizzanti dell'invenzione la possibilit? di utilizzare i composti di formula generale (I) e (II), come efficace alternativa alle composizioni utilizzate comunemente a tale scopo nella prassi medica.
I seguenti esempi sperimentali hanno lo scopo di illustrare le migliori condizioni sperimentali per ottenere i composti dell'invenzione e non sono assolutamente limitanti della stessa.
ESEMPIO 1
Addo 2,3,4, 5-tetraiodopirrol-l-acetico
A) 2, 3,4,5 -Tetraiodopirrolo
Una soluzione di 232,4 g di I2 (0,9156 moli) e 364,7 g di KI (2,197 moli) in 2300 mi di H20 ? gocdolata, in ca. 2 h, in una soluzione di 15,36 g di pirrolo (prodotto disponibile commerdalmente) (0,2289 moli) in 536,6 mi di NaOH 5M (2,683 moli) agitata a 5-10?C. Dopo Ih alla stessa temperatura ed una notte a temperatura ambiente la miscela di reazione ? acidificata a pH 2,5 con 146,33 mi di HC137% (p/p) (1,7672 moli). Il predpitato, filtrato e lavato con H20 ? sdolto in acetone e trattato con carbone Carbopuron 4N. La soluzione ? filtrata ed evaporata a pressione ridotta e il residuo, per trattamento a caldo con EtOH ass., assume forma cristallina. Il predpitato ? filtrato, lavato con EtOH ass. e seccato. Si ottenengono 94,00 g di 2,3,4,5-tetraiodopirrolo (0,1647 moli).
Resa:72%. p.f.: 150?C (dee.)
Titolo HPLC: 99,8% (in area %)
A li i l
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano : AcOEt = 8 : 2 (v/v)
Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) oppure
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) Estere etilico dell'acido 2,3/4, 5-tetraiodopirrol-l-acetico
Ad una soluzione di 22,9 g del composto A) 2,3,4,5-tetraiodopirrolo (40,13 mmoli) in 170 mi di DMF sono aggiunti 16,05 mi di MeONa 2,5 M in MeOH (40,13 m moli) lasciando in agitazione per 15 min in atmosfera di azoto. Il MeOH ? eliminato a pressione ridotta e nel residuo sono gocciolati (30 min) 10 g di iodoacetato di etile (prodotto preparato al momento dell'uso da BrCH2COOEt e 4 equivalenti di KI in acetone) (46,73 mmoli). La soluzione ? mantenuta a temperatura ambiente per 1,5 h. Dopo diluizione con H20, precipita un solido intensamente colorato che ? filtrato, ridisciolto in DMF e trattato con carbone Carbopuron 4N. La soluzione ? filtrata ed evaporata a secco. Si cristallizza da EtOH ass. e si ottengono 20 g dell'estere etilico dell?addo 2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetico (30,45 mmoli).
Resa:76% p.f.: 21 6 ?C
Titolo HPLC: 100% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Superspher RP18 ??\ 250 x 4 mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di
Flusso: 1,5 mi min-1;
Temperatura: 40 ?C;
Rivelazione (UV): 220 nm.
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: n-esano : AcOEt = 8 : 2 (v/v)
Rivelatore: Rivelatore: salda d'amido ed esposizione a luce UV (254 nm) oppure KMn04 1% in NaOH IN Rf= 0,55 Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) Acido 2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetico
Ad una soluzione di 23,2 g del composto B) estere etilico dell'acido 2, 3, 4, 5-tetraiodopirrol-1 -acetico (35/32 mmoli), in 840 mi di una miscela diossano (750 mi) / H2O (90 mi), sono aggiunti velocemente (10 min) 36 mi di NaOH 1M (36 mmoli) e la soluzione finale ? mantenuta a temperatura ambiente per 4 h. La miscela di reazione ? trattata con carbone Carbopuron 4N , filtrata, quindi acidificata con HC1 37% (p/p) e diluita in 500 1 di H2O, fornisce un solido che ? filtrato e purificato per cromatografia (gel di silice (prodotto E. Merck art 9385): eluente:CHCl3 : MeOH : NH4OH 25% (p/p) = 7,5 : 2 : 0,3 (v/v/v)). Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate e diluite con 200 mi di H20. Acidificando la fase acquosa con 40 mi di HCl 1M precipita un solido che ? filtrato, lavato con H2O ed essiccato a pressione ridotta. Si ottengono 21,5 g dell'acido 2,3,4,5-tetraiodopirrol-1-acetico (34,20 mmoli)
Resa: 95% p.f.: 153 ?C (dee.)
Titolo HPLC: 100% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Superspher RP-18 ??? 250 x 4 mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di
Flusso: 1,5 mi-min-1;
Temperatura: 40 eC;
Rivelazione (UV): 220 nm.
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente:
Rivelatore: esposizione a luce UV (254 nm) o KMn04 1% in NaOH lNRf= 0,26
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
N-[2-(2-idrossietossi)etil]-2, 3, 4, 5,-tetraiodopirrol-l-acetammide
1,56 g dell'estere etilico dell'acido 2,3, 4, 5-tetraiodopirrol-l -acetico (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 1) (2,37 mmoli) e 7,49 g di 2-(2-amminoetossi)etanolo (prodotto disponibile commercialmente) sono intimamente miscelati e scaldati a 80 ?C e dopo 1,5 h si ha completa soluzione. L'EtOH che si libera durante la reazione ? allontanato direttamente sottovuoto. Dopo 4h la reazione ? terminata. Si riprende la soluzione con HzO e si ha precipitazione del prodotto desiderato, che viene filtrato, lavato ed essicato. Si ottengono 1,5 g di N-[2-(2-idrossietossi)etil]-2, 3, 4, 5,-tetraiodopirrol-lacetammide (2,09 mmoli).
Resa: 88%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: 3
Rivelatore: 4
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 3
N-[3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il]-2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetammide
A) Acido 4-nitrobenzensolfonico 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il estere
6,7 g di trietilammina (TEA) (0,06 moli) sono gocciolati, in 10 minuti, in una soluzione di 20,4 g di 4-nitrobenzensolfonil cloruro (ottenuto come da procedura descritta in F. Gialdi, R. Ponci, "Il Farmaco" Vol XIV, 751, 1959) (0,06 moli) e di 20,4 g di 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocosan-l-olo (ottenuto come da procedura descritta in Liebigs Ann. Chem. 1980, 858-862) (0,06 moli) in 60 mi di AcOEt.
Dopo 2 h alla temperatura di 20 ?C si elimina, per filtrazione, il cloridrato di TEA precipitato lavandolo per tre volte con porzioni da 10 mi di AcOEt .
I filtrati sono riimiti, lavati con 30 mi di H2O, 20 mi di HC1 2N e poi con H2O sino a neutralit?.
La fase organica ? evaporata a secco, cos? da ottenere un olio denso che ? usato direttamente nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione.
Si ottengono 25 g di acido 4-nitrobenzensolfonico 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il estere (0,047 moli).
Resa: 79 %
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: MeOH
Rivelatore: luce UV (254 nm) Rf= 0,76
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e di MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) 3,6,942, 15,18,21 -eptaossadocosilammina
9,2 g del composto A), acido 4-nitrobenzensolfonico 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il estere (0,0175 moli), sono sciolti in NH4OH a 60 ?C in 10 minuti. Dopo 2,5 h a 60 ?C, si raffredda, si evapora N?4?? in eccesso ed il grezzo ? sciolto in 70 mi di H2O e percolato su resina a scambio cationico Duolite? C20MB. L'eluato ? concentrato a pressione ridotta e il grezzo ? purificato per flash cromatografia. Si ottengono 3,3 g di 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocosilammina (0,0098 moli).
Resa:56%
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: 3 4
Rivelatore: soluzione di ninidrina 0,2% in EtOH Rf= 0,42
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
C) N-[3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il]-2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetammide
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO, 2, 3 g dell'estere etilico dell'acido 2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetico (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 1) (0,00457 moli) e 23,27 g del composto B, 3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocosilammina, (0,0685 moli) sono fatti reagire. Si ottengono 3,82 g di N-[3,6,9,12,15,18,21-eptaossadocos-l-il]-2,3,4,5-tetraiodopirrol-l-acetammide (0,0040 moli).
Resa:88%
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Composti di formule generali (I) e (II) m cui:m e n indipendentemente fra loro possono variare tra 0 e 5, R pu? essere eguale a H, -OR2, -NR3R4 in cui R2 rappresenta H, alchile (C1-C8) lineare o ramificato oppure idrossialchile (C1-C8) lineare o ramificato recante da 1 a 7 gruppi -OH, oppure rappresentano un gruppo poliossaalchilico di formulain cui G rappresenta H, CH3, CH2CH3/ R3 e R4 eguali o differenti fra loro, hanno gli stessi significati di R2, oppure rappresentano un gruppo di formula in cui R5 pu? essere uno dei gruppiO un derivato funzionale degli stessi, oppure corrispondono a un gruppo di formula in cui R6 rappresenta un gruppo ammonico quaternario di natura alifatica o aromatica, oppure un gruppo di formulain cui m ? definito come in precedenza, oppure ancora R3 e R4 possono rappresentare un residuo organico neutro o ionico contenente da uno a due nuclei aromatici triiodurati, oppure R3 e R4 considerati assieme possono rappresentare un residuo (C3-C 7), eventualmente interrotto da atomi di O, S, N, eventualmente sostituito da gruppi funzionali idrofili e/o radiopachi, R1 ha gli stessi significati di R e pu? essere diverso o uguale allo stesso e, nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni carbossiliche e/o fenoli che libere, la presente invenzione ha per oggetto nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni carbossiliche e/o fenoliche libere, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con basi organiche fisiologicamente accettabili selezionate preferibilmente fra amine primarie, secondarie o terziarie, oppure amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele e, nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni cationi che, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con anioni di addi organid fisiologicamente accettabili quali acetato, fumarato, sucdnato, ossalato, citrato, glutammato, aspartato o con anioni di addi inorganici quali ad esempio doruri, bromuri, ioduri o solfati.
- 2. Mezzo di contrasto particolarmente utile per l'indagine roentgenografica del corpo umano o animale comprendente composti di formule (I) e (II) in cui:m e n indipendentemente fra loro possono variare tra 0 e 5, R pu? essere eguale a in cui R2 rappresenta H, alchile (C1-C8) lineare o ramificato oppure idrossialchile (C1-C8) lineare o ramificato recante da 1 a 7 gruppi -OH, oppure rappresentano un gruppo poliossaalchilico di formulain cui G rappresenta H, CH3, CH2CH3, R3 e R, eguali o differenti fra loro, hanno gli stessi significati di R2, oppure rappresentano un gruppo di formula -(CH2)1.2R5 in cui R? pu? essere uno dei gruppiO un derivato funzionale degli stessi, oppure corrispondono a un gruppo di formula in cui ? rappresenta un gruppo ammonico quaternario di natura alifatica o aromatica, oppure un gruppo di formulain cui m ? definito come in precedenza, oppure ancora R3 e R4 possono rappresentare un residuo organico neutro o ionico contenente da uno a due nuclei aromatici triiodurati, oppure R3 e R4 considerati assieme possono rappresentare un residuo (C3-C7), eventualmente interrotto da atomi di O, S, N, eventualmente sostituito da gruppi funzionali idrofili e/o radiopachi, R1 ha gli stessi significati di R e pu? essere diverso o uguale allo stesso e, nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni carbossiliche e/o fenoliche libere, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con basi organiche fisiologicamente accettabili selezionate preferibilmente fra amine primarie, secondarie o terziarie, oppure amminoacidi basici, oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele e, nel caso in cui i composti di formula (I) e (II) contengano funzioni cationiche, la presente invenzione ha per oggetto anche i sali di detti composti con anioni di acidi organici fisiologicamente accettabili quali acetato, fumarato, succinato, ossalato, citrato, glutammato, aspartato o con anioni di acidi inorganici quali ad esempio cloruri, bromuri, ioduri o solfati.
- 3. Uso di composti di formule generali (I) e/o (II) secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di formulazioni diagnostiche roentgenografiche.
- 4. Uso di composti di formule generali (I) e/ o (II) secondo la rivendicazione 1 come antisettici per uso topico e/o per la sterilizzazione di apparecchiature medicali.
- 5. Uso di composti di formule generali (I) e (II) secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di composizioni sterilizzanti.
- 6. Composizioni ad azione sterilizzante per uso topico e/o per la sterilizzazione di apparecchiature medicali, comprendenti almeno uno dei composti di formule generali (I) e/o (II) secondo la rivendicazione 1.
- 7. Metodo per la sterilizzazione di apparecchiature medicali consistente neH'impiego di composizioni sterilizzanti contenenti composti di formule generali (I) e (II) secondo la rivendicazione 1.
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