ES2819529T3 - Derivados de bis(amida) de ácido etilendiaminotetraacético y sus respectivos complejos con Mn(II) para el uso como agentes de contraste para MRI - Google Patents

Derivados de bis(amida) de ácido etilendiaminotetraacético y sus respectivos complejos con Mn(II) para el uso como agentes de contraste para MRI Download PDF

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Zoltán Garda
Ferenc Kalman
László Krusper
Gyula Tircso
Imre Toth
Simona Ghiani
Alessandro Maiocchi
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que: n es 2; R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo aromático no sustituido de 5-6 miembros; o un anillo saturado no sustituido de 6-7 miembros; o un anillo saturado de 5-7 miembros sustituido (i) con uno o más hidroxilos y con un grupo adicional seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo y cicloalquilalquilo; o (ii) con un grupo seleccionado del grupo que consiste en acilo, carboxilo, aminocarbonilo sustituido en el nitrógeno del aminocarbonilo con un polihidroxialquilo, Ar y -Y-Ar, en donde Y es un resto seleccionado de alquilo, acilo, carbamoílo y Ar es arilo opcionalmente sustituido; o un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros que comprende un segundo heteroátomo, estando sustituido dicho segundo heteroátomo con -Y-Ar donde Y y Ar son como se definen anteriormente; o un anillo bicíclico saturado de 8-11 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo y opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bis(amida) de ácido etilendiaminotetraacético y sus respectivos complejos con Mn(II) para el uso como agentes de contraste para MRI
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo del diagnóstico por imagen y a nuevos agentes de contraste que poseen una inercia cinética mejorada. Más en particular, se refiere a nuevos derivados de bisamida de ácido etilendiaminotetraacético sustituidos, su preparación y sus aplicaciones como ligandos potenciales para la preparación de agentes de contraste para MRI basados en Mn(II).
Estado de la técnica
La obtención de imágenes por resonancia magnética (MRI) es una renombrada técnica de diagnóstico por imagen usada cada vez más en el diagnóstico clínico para un número creciente de indicaciones.
En la MRI, el contraste se debe básicamente a las diferencias existentes en los tiempos de relajación T1 longitudinal y T2 transversal de protones del agua en los diferentes órganos y tejidos del cuerpo, lo que permite la adquisición in vivo de imágenes tridimensionales de alta resolución de la distribución de agua.
La intensidad de la señal registrada en MRI proviene, esencialmente, del valor local de la velocidad de relajación longitudinal, 1/T1, y la velocidad transversal, 1/T2, de protones del agua, y se incrementa con el incremento del valor de 1/T1 ( de la velocidad de relajación longitudinal de protones del agua) mientras que disminuye con el incremento de 1/T2. En otras palabras, cuanto más corto es T1, mayor es la intensidad de la señal registrada en MRI, mejor es la imagen diagnóstica.
La fuerte expansión de la MRI médica se ha beneficiado adicionalmente del desarrollo de una clase de compuestos, los agentes de contraste para MRI, que actúan al provocar una variación drástica de las velocidades de relajación de protones del agua próximos en los tejidos/órganos/fluidos en los que se distribuyen, añadiendo así una importante información fisiológica a la impresionante resolución anatómica comúnmente obtenida en las imágenes de MRI sin contraste.
La mayoría de los agentes de contraste usados en la práctica clínica son complejos de ion Gd(III) paramagnético formados con diferentes ligandos. Aunque estos agentes de contraste se usan ampliamente en el campo diagnóstico, puede ser deseable tener agentes de contraste basados en iones metálicos endógenos.
Entre los posibles sustitutos del ion Gd(lII), el catión Mn(II) tiene un gran potencial debido a que es un ion metálico endógeno, que es así mejor tolerado por sistemas vivos y organismos biológicos (ya que tienen una ruta eficaz para controlar su homeostasis). Un agente de contraste comercial usado en MRI que contiene ion Mn(II) como centro paramagnético es el llamado Mangafodipir (Teslascan, ya no disponible en el mercado de los EE. UU.).
El Mangafodipir se puede usar en los diagnósticos del hígado gracias a la diferente absorción de Mn(II) de las células hepáticas sanas y anormales. En el caso del Mangafodipir, los iones Mn(II) liberados después de la disociación del complejo son absorbidos debido a la baja inercia cinética del complejo. Aunque el manganeso es un elemento esencial, su liberación se tiene que controlar en sistemas vivos y mantenerse al nivel más bajo posible debido a que la sobreexposición a Mn(II) da como resultado su acumulación en el cerebro conduciendo a neurotoxicidad con síntomas parkinsonianos. Por esta razón, es muy deseado el uso de complejos de Mn(II) no disociativos como agentes de contraste.
Por lo tanto, para ser considerado como un agente de contraste para MRI potencialmente valioso, un complejo de Mn(II) presentará una alta estabilidad termodinámica, y posiblemente cinética, que impida la liberación de ion metálico tóxico.
Se conocen en la técnica agentes de contraste que contienen ion Mn(II) y que exhiben alta estabilidad cinética contra la liberación de ion metálico tóxico. A modo de ejemplo, las patentes US 5.419.894 y US 5.693.310 describen derivados de bisamida de CDTA y sus complejos con Mn(II).
El solicitante ha encontrado ahora un nuevo grupo de ligandos de bisamidas de CDTA que forma complejos sin carga con el ion Mn(II) que tiene buena estabilidad termodinámica y alta inercia cinética para la aplicación in vivo.
Sumario de la invención
Un aspecto de la invención se refiere a nuevos derivados de bisamida de ácido etilendiaminotetraacético de fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
n es 2; y
R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo aromático no sustituido de 5-6 miembros; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado no sustituido de 6-7 miembros; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-7 miembros sustituido (i) con uno o más hidroxilos y un resto adicional seleccionado de: alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo; o (ii) con un resto seleccionado de: acilo, carboxilo, aminocarbonilo sustituido en el nitrógeno del aminocarbonilo con un polihidroxialquilo, Ar, -Y-Ar, en donde Y es un resto seleccionado de alquilo, acilo, carbamoílo y Ar es arilo opcionalmente sustituido; o
R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros que comprende un segundo heteroátomo, estando sustituido dicho segundo heteroátomo con -Y-Ar donde Y Ar son como se definen anteriormente; o
R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo bicíclico saturado de 8-11 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo y opcionalmente sustituido.
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden tener dos átomos de carbono asimétricos (marcados con asteriscos “*” en la fórmula I), indicados de otro modo como átomos de carbono quirales, y así pueden dar lugar a diastereoisómeros e isómeros ópticos. A menos que se disponga otra cosa, la presente invención incluye además todos estos posibles diastereoisómeros así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según otro aspecto, la invención se refiere a los respectivos complejos de derivados de ácido etilendiaminotetraacético sustituidos de la fórmula general I con un ion Mn(II) o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere al uso de estos complejos como agentes de contraste, en particular para el diagnóstico por imagen de un órgano o tejido del cuerpo de un ser humano o un animal mediante el uso de la técnica de MRI.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación para la preparación de los ligandos proporcionados, sus compuestos complejos con un ion Mn(II), o sales fisiológicamente aceptables de los mismos y su uso en la preparación de un agente de diagnóstico.
La invención se refiere además a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto de complejo de Mn(II) de la invención, o una sal farmacéutica del mismo, mezclado con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables. Dichas composiciones son útiles en particular como medios de contraste para MRI, para proporcionar imágenes diagnósticamente útiles de órganos o tejidos del cuerpo de un ser humano o un animal.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente divulgación describe un método para el diagnóstico por imagen de un órgano, un tejido o una región corporal mediante el uso de una técnica de MRI que comprende el uso de una dosis eficaz de un compuesto de la invención.
Descripción detallada de la invención
En la presente descripción, y a menos que se disponga otra cosa, el término "alquilo" comprende dentro de sus significados una cadena lineal o ramificada que comprende átomos de carbono.
El término "acilo" comprende dentro de sus significados una cadena lineal o ramificada que comprende un átomo de oxígeno con enlace doble y un grupo alquilo.
El término "hidroxialquilo" comprende dentro de sus significados cualquiera de las cadenas alquílicas correspondientes en las que un átomo de hidrógeno está remplazado por grupos hidroxilo.
El término "polihidroxialquilo" comprende dentro de sus significados cualquiera de las cadenas alquílicas correspondientes en las que más de un átomo de hidrógeno está reemplazado por grupos hidroxilo.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático y, preferiblemente, un anillo fenílico.
El término "anillo cicloalquílico", según se usa en la presente, se refiere a un anillo cicloalifático y, preferiblemente, un anillo carbocíclico C5-C7 , p. ej., un anillo ciclopentílico.
El término "anillo heterocicloalquílico" comprende dentro de sus significados un heterociclo saturado que tiene 2 heteroátomos iguales o diferentes en la cadena cíclica.
El término "anillo bicíclico", según se usa en la presente, se refiere a una molécula que presenta dos anillos.
La unión de los anillos se puede producir a través de una cadena no ramificada de átomos que conecta dos átomos de carbono de un anillo, como en los compuestos puenteados, o a través de un solo átomo compartido por los dos anillos, como en los compuestos de tipo espiro.
A partir de todo lo anterior, habiendo definido los significados de alquilo y arilo, cualquier nombre compuesto tal como cicloalquilalquilo y similar debe estar claro para un experto.
Solo como un ejemplo, y a menos que se disponga otra cosa, el término cicloalquilalquilo comprende dentro de sus significados un alquilo sustituido adicionalmente con un cicloalquilo (p. ej., ciclopentilmetilo = C5H11CH3-).
El término "sal farmacéuticamente aceptable", según se usa en la presente, se refiere a derivados de los compuestos de la invención en los que el compuesto original se modifica al convertir cualquiera de los grupos ácido libre o básicos, si están presentes, en la correspondiente sal por adición con cualquier base o ácido considerados convencionalmente como farmacéuticamente aceptables.
El término "cantidad eficaz" o "dosis eficaz", según se usa en la presente, se refiere a cualquier cantidad de un complejo quelado paramagnético de la fórmula (I) según la invención o una composición farmacéutica del mismo, que sea suficiente para cumplir su propósito o propósitos diagnósticos pretendidos: es decir, por ejemplo, visualizar ex vivo un elemento biológico incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos o el diagnóstico por imagen in vivo de órganos, tejidos o regiones corporales de un paciente.
A menos que se indique otra cosa, con "paciente individual" o "paciente", según se usa en la presente, se hace referencia a un paciente humano o animal vivo, y, preferiblemente, un ser humano que esté sometido a una valoración diagnóstica por MR.
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a derivados de bisamida de ácido etilendiaminotetraacético sustituidos de la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
Figure imgf000005_0001
en donde n, R1 y R2 son como se definen anteriormente.
La invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 2.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo aromático no sustituido de 5-6 miembros, preferiblemente 5 miembros.
En una realización alternativa, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado no sustituido de 6-7 miembros.
En una realización alternativa, en la fórmula (I) anterior, R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-7 miembros, preferiblemente 6 miembros, sustituido con uno o más, preferiblemente un, hidroxilo y un resto adicional seleccionado de: alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilalquilo, preferiblemente metilo, hidroximetilo, ciclopentilmetileno o ciclohexilmetileno.
Preferiblemente, el resto hidroxilo está en la posición meta o para con respecto al átomo de N, los restos metilo o hidroximetilo están en la posición orto o meta y los restos ciclopentilmetileno o ciclohexilmetileno están en la posición para.
Si el resto adicional es un metilo o hidroximetilo en la posición orto, el resto hidroxilo en el anillo saturado está más preferiblemente en la posición meta.
Si el resto adicional es un metilo o hidroximetilo en la posición meta, el resto hidroxilo en el anillo saturado está más preferiblemente en posición meta o para.
Si el resto adicional es un ciclopentilmetileno o ciclohexilmetileno, el resto hidroxilo en el anillo saturado está más preferiblemente en la posición para.
En una realización adicional, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-7 miembros, preferiblemente 5-6 miembros, sustituido con acilo, preferiblemente carboxilo.
Preferiblemente, el anillo saturado está sustituido con carboxilo en la posición meta o para, más preferiblemente en la posición para.
En otra realización, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-7 miembros, preferiblemente 6 miembros, sustituido con un resto aminocarbonilo que a su vez está sustituido en el nitrógeno del aminocarbonilo con un polihidroxialquilo, preferiblemente bis(hidroximetil)metilo [-CH(CH2OH)2], 2,3,4,5,6-hidroxihexilo [-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH)] o, más preferiblemente, 2,3-hidroxipropilo [-CH2-CH(OH)-CH2(OH)].
Preferiblemente, el anillo saturado está sustituido en la posición para.
En otra realización, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-7 miembros, preferiblemente 6 miembros, sustituido con Ar o con -Y-Ar en donde Y es preferiblemente metileno (-CH2-), carbonilo (-CO-), aminocarbonilo (-CO-NH-) y Ar es preferiblemente fenilo.
Si el anillo saturado está sustituido con Ar o con -Y-Ar en donde Y es metileno, el residuo fenilo preferiblemente no está sustituido o está sustituido con uno o dos hidroxilos o con un resto seleccionado de nitro, amino, sulfónico, hidroxialquilo, más preferiblemente hidroximetilo. Preferiblemente, el anillo saturado está sustituido en la posición para con fenilo o fenilmetileno en donde el residuo fenilo no está sustituido o está sustituido con dos restos hidroxilo en las posiciones orto o con un resto seleccionado de nitro, amino, sulfónico, hidroximetilo en la posición para.
Si Y es carbonilo, el residuo fenilo preferiblemente está sustituido con uno o dos hidroxilos.
Preferiblemente, el anillo saturado está sustituido en la posición para con fenilcarboxi, en donde el residuo fenilo está sustituido con un resto hidroxilo en la posición para.
Si Y es aminocarbonilo, el residuo fenilo preferiblemente está sustituido con uno o dos hidroxilos o con un hidroxialquilo. Preferiblemente, el anillo saturado está sustituido en la posición orto o para, más preferiblemente en la posición para, con un residuo fenilaminocarbonilo, en donde el residuo fenilo está además sustituido con dos restos hidroxilo, uno en la posición orto y el otro en la para (con respecto al C ligado al grupo aminocarbonilo) o, más preferiblemente, ambos en las posiciones orto, o con un hidroxilo o hidroxialquilo en la posición para.
En una realización adicional, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros que comprende un segundo heteroátomo, preferiblemente N, estando dicho segundo heteroátomo sustituido con -Y-Ar en donde Y es preferiblemente carbonilo y Ar es preferiblemente fenilo sustituido con uno o, preferiblemente, dos restos hidroxilo. Preferiblemente, el segundo heteroátomo en dicho anillo heterocicloalquílico de 6 miembros está en la posición para con respecto al átomo de N. Preferiblemente, el segundo heteroátomo está sustituido con un residuo carbonilfenilo, en donde el fenilo está sustituido a su vez por dos restos hidroxilo, uno en la posición orto y el otro en la para o, más preferiblemente, ambos en las posiciones orto.
En una realización alternativa, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo de tipo espiro de 10 o 11 miembros, que contiene preferiblemente un heteroátomo adicional, preferiblemente O, y preferiblemente sustituido con un hidroxilo, preferiblemente en la posición para. En una realización adicional, R1 y R2 en la fórmula (I) anterior, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo puenteado de 8 miembros, preferiblemente sustituido con uno o dos hidroxilos, más preferiblemente uno, preferiblemente en la posición para.
Los siguientes son ejemplos preferidos de compuestos de fórmula (I) :
Figure imgf000006_0001
Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Según otro aspecto, la invención se refiere a los respectivos complejos de los compuestos de fórmula I que se ilustran anteriormente con un ion Mn(II) o sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En ciertas realizaciones, la forma diastereoisómera R,S se prefiere particularmente, p. ej., para los complejos con Mn(II) del Compuesto 2, el Compuesto 9 y el Compuesto 12.
Los presentes complejos de Mn(II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son adecuados para el uso como un agente de contraste para MRI.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula (I) en la forma de complejo con Mn(II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agentes de contraste, en particular para el diagnóstico por imagen de un órgano o tejido corporal de un ser humano o un animal mediante el uso de la técnica de MRI.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación para la preparación del compuesto de fórmula I, sus compuestos complejos con un ión Mn(II) o sales fisiológicamente aceptables de los mismos y su uso en la preparación de un agente diagnóstico.
Los compuestos de fórmula (I), y los complejos con Mn(II) de los mismos, se pueden preparar a través de un procedimiento sintético general que comprende las siguientes etapas:
a) síntesis de dianhídrido de CDTA;
b) reacción de apertura del dianhídrido de CDTA en presencia de una amina secundaria para dar la correspondiente bisamida;
c) complejación de la bisamida obtenida con un ion Mn(II) y aislamiento del complejo de Mn(II), o la sal del mismo. En el caso de que la amina secundaria no esté disponible comercialmente, se puede sintetizar en una etapa intermedia entre a) y b), según procedimientos conocidos por los expertos en la técnica pertinente, a modo de ejemplo mediante una reacción de acoplamiento simple entre una amina y un ácido carboxílico añadiendo grupos protectores.
Opcionalmente, se puede realizar una separación por HPLC de la mezcla racémica bien antes o bien después de la complejación del Mn(II) con el compuesto de fórmula I. Si es antes de la complejación, se tiene que usar una columna quiral; si es después de la complejación, se puede usar ventajosamente una columna de HPLC estándar (tal como una columna preparativa C18 RP).
Las etapas individuales del procedimiento general anterior, incluyendo cualquier variante de las mismas, se pueden llevar a cabo según métodos convencionales conocidos en la técnica.
El dianhídrido de CDTA se puede obtener según se divulga, a modo de ejemplo, en estas publicaciones:
G. Sosnovsky, S. W. Li, R. N. U. Maheswara, Z. Naturforsch. (1985), 40b, 1558-62; G. Sosnovsky, R., N. U. Maheswara, J. Lukszo, R. C. Brasch, Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (1986), 41B(9), 1170-7;
N. Kensuke, T. Yasuyuki, Y. Kunitoshi, O. Akira, C. Yoshiki, M. Shigeru, Bulletin of the Chemical Society of Japan (2001), 74(3), 571-577.
La reacción de apertura del dianhídrido de CDTA para dar la bisamida correspondiente se puede obtener según se divulga, a modo de ejemplo, en esta publicación:
T. Zhang, J.-M. Liu, X.-F. Huang, B. Xia, C.-Y. Su, G.-F. Luo,Y.-W. Xu, Y.-X. Wu, Z.-W. Mao, R.-L. Qiu, Journal of Hazardous Materials (2013), 262, 464-471.
La complejación de los compuestos de fórmula (I), p. ej., con un ion Mn(II), se puede realizar, a modo de ejemplo, mediante la adición estequiométrica de un derivado de Mn(II) adecuado, particularmente una sal de Mn(II) (p. ej. MnCI2), o un óxido (p. ej. MnO), a una solución del ligando (p. ej. agua), al trabajar según métodos experimentales muy conocidos.
Finalmente, cualquiera de los grupos ácidos libres (p. ej. carboxílico) del complejo se puede convertir opcionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente. Las condiciones operativas para la salificación opcional de los compuestos de la invención están dentro del conocimiento normal del experto.
Una ejecución ejemplar del procedimiento general anterior que conduce a los compuestos de la fórmula (I) y de los complejos con Mn(II) de los mismos, se esquematiza en el siguiente Esquema:
Etapa 1
Figure imgf000010_0001
Etapa 2
Etapa 3
Figure imgf000011_0001
en las que, en la primera etapa, se hace reaccionar CDTA con anhídrido acético (preferiblemente en presencia de anhídrido acético y piridina) para dar el dianhídrido cíclico correspondiente. En la segunda etapa, se hace reaccionar dianhídrido de CDTA con una amina secundaria (preferiblemente en DMF seca) para dar la bisamida correspondiente. En la tercera, el derivado de bisamida de CDTA se compleja con el ion Mn(II) para dar el complejo de Mn(II) deseado de fórmula (I).
Ejemplos específicos de preparación de compuestos preferidos de fórmula (I) según la invención se proporcionan además en la siguiente sección experimental, que constituye una referencia general a las condiciones operativas que se emplean en los procedimientos anteriores.
Aunque sin querer limitarse por una teoría particular, el solicitante considera que la inercia cinética de los complejos con Mn(II) de los compuestos de fórmula (I) se puede mejorar significativamente como resultado del efecto combinado promovido por estos componentes estructurales peculiares. En particular, se puede plantear como hipótesis que la estructura rígida de los ligandos de la presente invención asegure una inercia cinética relativamente alta, lo que da como resultado una descomplejación insignificante del ion Mn(II). Más en particular, se plantea como hipótesis que el anillo saturado de 6 miembros de CDTA y/o los átomos de N terciarios de las amidas proporcionen una estabilidad sorprendente a los complejos de la invención. En vista de los valores de inercia cinética mejorados de los compuestos de la invención, la posible liberación del ion metálico desde el complejo se dificulta mucho o se evita sustancialmente. A modo de ejemplo, como se puede inferir de los datos experimentales, el porcentaje de la descomplejación con relación a la cantidad inyectada total se encuentra entre 0,3-3%, mientras que la semivida (medida a 25°C y pH=7,4) alcanza el valor de 984 horas.
Por otra parte, según se muestra en la Parte experimental, los valores de relajabilidad de los complejos de Mn(II) de la invención son comparables con los valores de relajabilidad de compuestos basados en Gd(III) conocidos.
Estos resultados hacen a los compuestos de complejos de Mn(II) de la invención adecuados como agentes de contraste inespecíficos, es decir como agentes de contraste para MRI adecuados para un uso general, similares a los agentes de contraste del mercado como Dotarem®, ProHance® y Magnevist®.
Los complejos de Mn(II) de los compuestos de fórmula (I), o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, encuentran así un uso ventajoso en la preparación de formulaciones farmacéuticas destinadas a un uso general en el diagnóstico por imagen de un órgano, un tejido o una región del cuerpo de un ser humano o un animal bien in vivo o bien in vitro, ex vivo.
La invención se refiere además a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) en la forma de complejo con Mn(II), o de una sal farmacéutica del mismo, mezclado con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes fisiológicamente aceptables.
Preferiblemente, la composición farmacéutica es una composición productora de contraste y, más preferiblemente, una composición productora de contraste para MRI que comprende al menos un complejo de Mn(II) según la invención.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un medio de contraste para MRI que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la invención y, especialmente, de un complejo de Mn(II) con un compuesto de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
La selección del complejo de Mn(II) con un compuesto de fórmula (I) tiene una amplia gama de aplicaciones ya que se pueden usar para administraciones intravasal, (a modo de ejemplo administración intravenosa, intraarterial, intracoronaria, intraventricular y similares), intratecal, intraperitoneal, intralinfática e intracavitaria. Por otra parte, son adecuados para la administración oral o parenteral y, por lo tanto, específicamente para la obtención de imágenes del tracto gastrointestinal.
A modo de ejemplo, para la administración parenteral, se pueden formular preferiblemente como soluciones o suspensiones acuosas estériles, cuyo pH puede variar de 6,0 a 8,5.
Estas formulaciones se pueden liofilizar y suministrar según están, para ser reconstituidas antes del uso.
Para el uso gastrointestinal o para inyección en las cavidades corporales, estos agentes se pueden formular como una solución o suspensión que contiene opcionalmente excipientes adecuados a fin de, por ejemplo, controlar la viscosidad.
Para la administración oral, se pueden formular según métodos de preparación usados habitualmente en la técnica farmacéutica o como formulaciones revestidas para ganar protección adicional contra el pH ácido del estómago evitando así, en el caso de iones metálicos quelados, su liberación que puede tener lugar particularmente a los valores de pH típicos de los fluidos gástricos.
También se pueden añadir otros excipientes, por ejemplo incluyendo edulcorantes y/o agentes aromatizantes, según técnicas conocidas de las formulaciones farmacéuticas.
Las soluciones o suspensiones de los compuestos de esta invención también se pueden formular como aerosol para ser usadas en broncografía aerosólica e instilación.
Por ejemplo, también se pueden encapsular en liposomas o incluso constituir los propios liposomas, como se indica anteriormente, y así se pueden usar como vesículas uni- o multilaminares.
En un aspecto preferido, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan en soluciones acuosas estériles isotónicas, opcionalmente tamponadas, para administración parenteral, y lo más preferiblemente para administración intravenosa o intraarterial.
Más preferiblemente, dicha composición diagnóstica tiene una concentración de complejo de Mn(II) con un compuesto de fórmula (I) de 0,002 y 1,0 M y se suministra, a modo de ejemplo, como una embolada, o como dos o más dosis separadas en el tiempo, o como una infusión de flujo constante o no lineal.
En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que incluye un compuesto de complejo de Mn(II) de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el diagnóstico por imagen, tanto in vitro (ex vivo) como in vivo, de sistemas, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos, patológicos originarios de un paciente mamífero, y preferiblemente un paciente humano, vivo, así como de un órgano, regiones o tejidos del cuerpo humano, incluyendo tumores o tejidos cancerosos, inflamaciones, en donde se produce deposición de fibrina, así como para comprobar el avance y los resultados del tratamiento terapéutico de dichas patologías. En un aspecto adicional, la presente invención trata de un método para la obtención de imágenes in vivo de un órgano, un tejido o una región corporal mediante el uso de la técnica de MRI, comprendiendo dicho método potenciar la señal generada por los protones del agua mediante el uso de un complejo de Mn(II) con un compuesto de fórmula (I) según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En una realización, dicho método comprende administrar a un paciente humano o animal del que se van a obtener imágenes una cantidad diagnósticamente eficaz de una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en la forma de complejo con un ion Mn(II) sometiendo a continuación al paciente que ha sido administrado al diagnóstico por imagen mediante el uso de la técnica de MRI.
Según una realización de la invención, el método de MRI anterior se realiza sobre cuerpos de seres humanos o animales a los que se ha administrado de forma previa adecuadamente una cantidad diagnósticamente eficaz de una composición de la invención como la definida anteriormente.
Más particularmente, según una realización, la presente invención se refiere a un método para la obtención de imágenes in vivo de un órgano o tejido del cuerpo de un ser humano o un animal mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende las etapas de:
a) someter a un ser humano o un animal al que se ha administrado previamente una composición de la invención que comprende un compuesto de fórmula (I) en la forma de un complejo de Mn(II), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y situado en un sistema de obtención de imágenes por MRI a una frecuencia de radiación seleccionada para excitar los núcleos de espín protónico distinto de cero del sustrato paramagnético activo; y
b) registrar una señal de MR procedente de dichos núcleos excitados.
En otro aspecto más, la invención proporciona un método para la obtención de imágenes in vitro (ex vivo) de muestras biológicas, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos originarios de un paciente mamífero, y preferiblemente un paciente humano, vivo mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de complejo de Mn(II) de fórmula (I), o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, con la muestra biológica de interés y a continuación obtener señales de MRI procedentes de dichas muestras mediante el uso de la técnica de MRI.
Ejemplos no limitativos de compuestos preferidos de la invención y productos intermedios para su preparación se presentan en la siguiente sección, destinada ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance.
Parte experimental
Ejemplo 1: síntesis de dianhídrido de CDTA
Figure imgf000013_0001
Con detalle, se mezclan 12,00 g de (0,0347 moles) de CDTA, 10,92 g (0,138 moles) de piridina y 66,0 cm3 (71,28 g, 0,700 moles) de anhídrido acético bajo N2 y se agitan durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añade gota a gota a éter dietílico, el precipitado amarillento formado se filtra a vacío sobre una frita de vidrio G3 y se seca hasta peso constante. Rendimiento: 3,52 g (34%).
Punto de fusión: T=214-218°C;
1H NMR [360 MHz, DMSO] 51,10 (4H, m, (CH2CH2) anillo), 1,62 (4H, t, (CHCH2) anillo), 2,72 (2H, m, (CHCH) anillo), 3,72 (8H, q, (NCH2);
13C NMR [100 MHz, DMSO] 524,1 (2C CH2 anillo); 26,7(2C CH2 anillo); 48,4 (2C CH); 60,76 (4C NCH2); 165,7 (4C COO);
IR: 1768 cm-1 (>C=O) y 1100 cm-1 (>C-O-C<);
EA (Cu H18N2 Os *1/2 CH3COOH): C, 52,29 %; H, 6,14 % y N, 8,60 %) (esperado: C, 52,94 %; H, 5,92 % y N, 8,23 %).
Ejemplo 2: preparación del Compuesto 2
El Compuesto 2 se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Figure imgf000014_0001
Con detalle, se mezclan 0,264 g (0,000851 moles) de dianhídrido de CDTA obtenido en el Ejemplo 1 y 0,29 g (0,00341 moles) de piperidina en 15 ml de DMF seca bajo N2 y se agitan durante 18 horas a 50-60°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite pardusco resultante se deja cristalizar a 4°C durante 48 horas (el producto se puede precipitar mediante la adición de acetona, si no se produce la cristalización). Los cristales se filtran a vacío sobre una frita de vidrio G3, se lavan con 3x5 cm3 de acetona fría y se secan hasta peso constante. Rendimiento: 0,16 g (39 %).
Punto de fusión: T= 180-185°C;
1H NMR [360 MHz, D2O, pD= 12,5] 50,8-1,8 (18H, m, 4CH2 anillo, 6CH2 piperidina), 2,3 (2H, d, CHCH), 2,7-3,9 (16H, m, 8H NCH2, 8H NCH2 piperidina);
13C NMR [100 MHz, D2O, pD= 12,5] 527,5 (2C CH2 anillo), 28,9 (4C CH2 piperidina), 29,2 (2C CH2 anillo), 29,7 (4C CH2 piperidina), 47,2 (4C CH2 piperidina), 49,8 (2C CON), 64,5 (2C COOH);
IR: 1634 cm-1 (>C=O);
EA (C24H40N4O6*H2O): C, 57,91 %; H, .8,35 % y N, 11,56 %) (esperado: C, 57,81 %; H, 8,49 % & N, 11,24 %);
MS (ESI) m/z 481,300(M+H)+ 35%; 503,282(M+Na)+ 100%; 519,250(M+K)+ 13%.
Ejemplo 3: preparación del Compuesto 9
El Compuesto 9 se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Con detalle, se mezclan 0,5 g (0,00161 moles) de dianhídrido de CDTA, sintetizado en el Ejemplo 1. etapa a.), con 1,06 g, (0,00483 mol, 3 eq.) de bencil-(ácido piperidino-4-carboxílico), sintetizado en el etapa a.) en 30 ml de DMF seca bajo N2 y se agitan durante 18 horas a 50-60°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite pardo resultante se purifica con HPLC. (columna: Luna 10u-Prep C18(2) 100A (250x21,20 mm; 10 pm)), eluyente: ACN:H2Ü/TFA 0,005 M. Rendimiento: 0,46 g (38 %).
Los grupos protectores bencilo se retiran a través de hidrogenación catalítica. El éster bencílico se disuelve en 60 cm3 de metanol, se burbujea argón a través de la solución durante 10 minutos y se añaden 0,0460 g (10%) de catalizador de Pd/C. La hidrogenación tuvo lugar a una presión de 5 bar en un aparato de Parr durante 24 horas a temperatura ambiente. El catalizador se separa por filtración, se lava con metanol y el filtrado metanólico se evapora bajo presión reducida, dando como resultado un sólido blanco. Rendimiento: 0,33 g (94%). Punto de fusión: T= 143 - 146°C;
1H NMR [400 MHz, D2O] 51,0-1,2 (2H, m, CH2 anillo), 1,2-1,5 (4H, m, CH2CH2 anillo), 1,6-1,9 (8H, m, 4CH piperidina), 1,9-2,1 (2H, m, CH2 anillo), 2,5 (2H, m, CHCOOH), 2,8-4,2 (18H, m, 4H NCH2CON, 4H NCH2COOH, 2H CHCOOH, 8H CH2 piperidina);
13C NMR [100 MHz, D2O] 5 23,5 (2C CH2 anillo), 26,6 (2C CH2 anillo), 28,7 (4C CH2 piperidina), 41,0 (4C, CH2 piperidina), 41,5 (2C, CHCOOH), 52,7 (2C, NCH2CON), 53,7 (2C, CH anillo), 55,5 (2C, NCH2COOH), 167,9 (2C, CON), 173,2 (2C, CH2COOH), 180,0 (2C, CHCOOH;
IR: 3410 cm -1 (COOH), 1720 & 1640 cm- 1 (>C=O);
MS (ESI) m/z 569,277 (M+H)+ 100%; 591,244 (M+Na)+ 20%; 607,223 (M+K)+ 25%.
Ejemplo 4: preparación del Compuesto 12
El Compuesto 12 se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Figure imgf000015_0001
Con detalle, se mezclan 1,0 g (0,00322 moles) de dianhídrido de CDTA obtenido en el Ejemplo 1 y 2,26 g (0,0129 mol, 2,30 cm3 , 4 eq.) de 4-bencilpiperidina en 50 ml de DMF seca bajo N2 y se agitan durante 18 horas a 50-60°C.
La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite pardo resultante se purifica mediante HPLC: (instrumento de HPLC YL9100 equipado con columna: Luna 10u-Prep C18(2) 100A (250x21,20 mm; 10 pm); elución en gradiente de 0 - 20% de MeCN - H2O), eluyente: ACN:H2O/TFA-t [ACN: acetonitrilo; TFA: ácido trifluoroacético]. El TFA está presente en una concentración de 0,005 M solamente en el agua. Rendimiento: 1,02 g (48 %).
Punto de fusión: T= 136 - 139°C;
1H NMR [360 MHz, CH3CN] 5 1,1 -1,9 (16H, m, 4CH2 anillo, 4CH2 piperidina), 2,15 (2H, m, CHCH), 2,5-2,7 (6H, m, 2 CH2 bencilo, 2CH piperidina), 3,4-4,5 (16H, m, 8H NCH2 , 8H NCH2 piperidina), 7,1-7,4 (10H, m, c H aromático);
13C NMR [100 MHz, CH3CN] 527,5 (2C CH2 anillo), 28,0 (2C CH piperidina), 35,0 (2C CH2 anillo), 39,0 (4C, CH2 piperidina), 41,5 (2C, CH2 bencilo), 46,1 (4C, CH2 piperidina), 47,5 (2C, NCH2CON), 48,5 (2C, NCH2COOH), 66,5 (2C, CH anillo) 129,6 (2C, CH aromático), 132,0 (4C, CH aromático); 132,8 (4C, CH aromático), 144,2 (2C, C aromático), 164,2 (2C, CON), 173,0 (2C, COOH);
IR: 3398 cm -1 (COOH), 1734 cm - 1 (>C=O), 700 y 750 cm -1 aromático monosustituido; 1644 cm -1 (aromático C=C); MS (ESI) m/z 661,398 (M+H)+ 15%; 683,382 (M+Na)+ 100%; 705,362 (M+K)+ 25%.
Ejemplo 5: preparación del Compuesto Comparativo D
El Compuesto Comparativo D se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Figure imgf000016_0001
Con detalle, se mezclan 2,28 g (0,00745 moles) del dianhídrido de CDTA obtenido en el Ejemplo 1 y 3,80 g (0,0520 moles) de butilamina en 90 ml de DMF seca bajo N2 y se agitan durante 18 horas a 50-60°C. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el aceite parduzco resultante se deja cristalizar a 4°C durante 48 horas (el producto se puede precipitar mediante la adición de acetona, si no se produce la cristalización). Los cristales se filtran a vacío sobre una frita de vidrio G3, se lavan con 3X30 cm3 de acetona y se secan hasta peso constante. Rendimiento: 1,93 g (57 %).
Punto de fusión: T= 158-162 °C;
1 H NMR [360 MHz, D2O, pD= 12,5] 50,87 (6H, t, CH3), 1,09 (4H, ancho, CH2 butilo), 1,30 (4H, m, CH2 butilo), 1,47 (4H, m, CH2CH2 anillo), 1,66 (2H, ancho, CHCH2 anillo), 1,94 (2H, ancho, CHCH2 anillo), 2,43 (2H, ancho, CH anillo), 3,0 - 3,4 (12H, m, 8H NCH2CO, 4H CONHCH2)
13C NMR [100 MHz, D2O, pD= 12,5] 516,8 (2C CH3); 22,3 (2C CH2); 28,94 (2C CH2 anillo); 30,5 (2C CH2 anillo); 34,3 (2C CH2); 42,6 (2C CH2); 58,8 (2C NCH2COOH); 59,3 (2C NCH2CO); 65,2 (2C CH); 178,7 (2C CONH); 184,0 (2C COOH);
IR: 1644 cm-1 (>C=O) & 3078 cm -1 (>NH);
EA (C22 H40 N4 O6 *H2 O): C, 56,07 %; H, .8,83 % y N, 11,90 %) (esperado: C, 55,68 %; H, 8,83 % & N, 11,90 %);
MS (ESI) m/z 457,299(M+H)+ 50%; 479,281(M+Na)+ 100%; 495,250(M+K)+ 13%.
Ejemplo 6: síntesis de dianhídrido de PhDTA
a.) Síntesis de PhDTA:
Figure imgf000016_0002
Con detalle, se mezclan 1,10 g (0,0102 moles) de 1,2-diaminobenceno, 6,70 cm3 (10,1 g, 0,0605 moles) de bromoacetato de etilo, 1,30 g (0,00867 moles) de yoduro sódico y 8,30 cm3 (6,16 g, 0,0477 moles) de diisopropiletilamina en 10 cm3 de acetonitrilo bajo N2 y se someten a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida, se redisuelve en 50 cm3 de agua y se extrae con 3X40 cm3 de cloroformo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre Na2 SO4 y se concentran bajo presión reducida. El aceite parduzco resultante se purifica con cromatografía de desarrollo rápido: (columna: SiO2 , eluyente: éter de petróleo:acetato de etilo 10:1 v/v).
Rendimiento: 2,90 g (62 %).
Se disuelven 2,90 g (0,00641 moles) de éster tetra(etílico) de PhDTA en 40 cm3 de etanol y se añade gota a gota una solución de 1,28 g de NaOH (0,0320 moles) elaborada con 5 cm3 de agua. La adición de NaOH provoca la formación inmediata de un precipitado blanco, sin embargo, la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 18 horas para alcanzar un mejor rendimiento. El producto blanco cristalino se filtra a vacío sobre una frita de vidrio G3, se redisuelve en 2-3 cm3 de agua y el pH se fija con HCl concentrado hasta pH=0-1. La sustancia blanca precipitada (forma ácida de PhDTA) se filtra al vacío de nuevo sobre una frita de vidrio G3, se lava con 3X5 cm3 de agua fría y se seca hasta peso constante.
Rendimiento: 1,78 g (52 %).
1H NMR [360 MHz, D2O] 54,05 (8H, s, NCH2), 7,2-7,4(4H, m, CHCH aromático);
13C NMR [100 MHz, D2O] 557,7 (4C NCH2), 123,2(2C CH anillo), 127,6 (2C CH anillo), 141,0 (2C C anillo), 174,7 (4C CO);
MS (ESI) m/z 481,300(M+H)+ 35%; 503,282(M+Na)+ 100%; 519,250(M+K)+ 13%.
b.) Síntesis de dianhídrido de PhDTA:
Figure imgf000017_0001
Se mezclan 0,45 g (0,00132 moles) de PhDTA, 0,411 g (0,420 ml, 0,00520 moles) de piridina y 7,50 ml (8,10 g, 0,0793 moles) de anhídrido acético bajo N2 y se agitan durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añade gota a gota a éter dietílico, el precipitado blanco formado se filtra a vacío sobre una frita de vidrio G3 y se seca hasta peso constante.
Rendimiento: 0,26 g (65%).
1H NMR [360 MHz, DMSO] 54,29 (8H, s, NCH2), 6,41 (4H, s, CHCH aromático);
13C NMR [100 MHz, DMSO] 561,3 (4C NCH2), 115,2(2C CH anillo), 119,2 (2C CH anillo), 135,6 (2C C anillo), 166,0 (4C CO).
Ejemplo 7: preparación del Compuesto Comparativo E
El Compuesto Comparativo E se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Figure imgf000017_0002
Con detalle, se mezclan 0,26 g (0,000854 moles) de dianhídrido de PhDTA obtenido en el Ejemplo 6, etapa b.) y 0,29 g (0,00341 moles) de piperidina en 5 cm3 de DMF seca, bajo N2 y se agitan durante 18 horas a 50-60°C. El precipitado blanco resultante se filtra sobre una frita de vidrio G3 y se redisuelve en 3 cm3 de agua destilada. Se produce una precipitación blanca cuando el pH se fija hasta 4-5 con ácido clorhídrico concentrado, que se filtra una vez más (sobre una frita de vidrio G3), se lava con 3X3 cm3 de agua destilada fría y se seca hasta peso constante bajo vacío.
Rendimiento: 0,19 g (47 %).
1H NMR [360 MHz, D2O] 51,1-1,5 (12H, m, CH2 piperidina), 3,2 (8H, m, NCH2 piperidina), 3,85 (4H, s, CH2CON), 4,4 (4H, s, CH2COOH), 6,7-6,9 (4H, m, (CH aromático);
13C NMR [100 MHz, D2O] 525,4 (4C CH2 piperidina), 25,6 (2C CH2 piperidina), 44,5 (2C CH2 piperidina), 57,5 (2C NCH2CO), 59,6 (2C NCH2COOH), 115,2 (2C CH aromático), 119,2 (2C CHCH aromático), 135,8 (2C, C aromático), 167,9 (2C CON), 173,2 (2C COOH).
Ejemplo 8: preparación del Compuesto Comparativo F
El Compuesto Comparativo F se obtiene al usar el siguiente procedimiento sintético:
Figure imgf000018_0001
Con detalle, se mezclan 0,42 g (0,00138 moles) de dianhídrido de PhDTA, sintetizado en el Ejemplo 6, etapa b.) y 0,97 g (0,00552 moles) de 4-bencilpiperidina en 25 cm3 de DMF seca bajo N2 , y se agitan durante 18 horas a 50-60°C. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto se purifica con HPLC (instrumento de HPLC YL9100 equipado con columna: Luna 10u-Prep C18(2) 100A (250x21,20 mm; 10 pm); elución en gradiente de 0 - 20% de MeCN - H2O), eluyente: ACN:H2O/TFA 0,005 M. Rendimiento: 0,3 g (33 %).
Punto de fusión: T= 96 - 100 °C;
1 H NMR [360 MHz, CH3CN] 51,1-1,3 (4H, m, CH2 piperidina), 1,6 (4H, m, NCH2 piperidina), 1,8 (2H, m, CHCH anillo), 2,6 (4H, d, CH2 bencilo), 3,4 (8H, m, CH2 piperidina), 4,3 (8H, m, 4H NCH2CON, 4H NCH2COOH), 7,1-7,6 (14H, m CH aromático);
3C NMR [100 MHz, D2O] 524,2 (2C CH piperidina), 29,4 (4C CH2 piperidina), 40,7 (2C CH2 bencilo), 42,3 (4C CH2 piperidina), 57,5 (2C NCH2CO), 59,3 (2C NCH2COOH), 115,2 (2C CH aromático), 119,2 (2C CHCH aromático), 126,0 (2C CH aromático), 128,2 (4C CH aromático), 135,4 (2C, C aromático), 138,7 (2C CH aromático), 167,6 (2C CON), 173,2 (2C COOH);
IR: 3404 cm-1 (COOH), 1734 cm-1 (>C=O), 700 & 746 cm-1 aromático monosustituido; 1636 cm -1 (aromático C=C).
Ejemplo 9: complejación de los compuestos quelantes
La síntesis de complejos de Mn(II) requiere el uso de sales de manganeso(II) con aniones tolerables para el cuerpo humano (cloruro, sulfato, acetato, etc.). El uso de MnCl2 es la solución más simple, aunque se necesita calcular el incremento de la concentración de cloruro en al menos 2 equivalente por molécula. Sin embargo, desde un punto de vista médico, hacer reaccionar MnO o MnCO3 con la forma ácida del ligando es lo más favorable, ya que los únicos subproductos son agua y CO2.
Durante la síntesis de complejos de Mn(II), es práctico usar una relación molar 1:1. Se mezclaron ligandos y Mn(II) en una relación 1:1 en concentraciones que variaban entre 0,001-0,05 mol/dm3 a pH 6-8 a lo largo del examen en laboratorio de complejos de Mn(II). Este intervalo se puede ampliar, es posible tanto sintetizar los complejos a una escala micromolar como elevar las concentraciones en el intervalo de 0,1-1,0 mol/dm3. Por supuesto, el límite superior está definido por la solubilidad de los complejos individuales. Sin embargo, cuando se eligen las concentraciones aplicadas, también se deben considerar las propiedades de relajación de los complejos, ya que los complejos de alta relajabilidad pueden permitir el uso de soluciones de menor concentración.
Resultados
Los valores de relajabilidad n obtenidos a partir de algunos compuestos representativos según la invención, en agua, tanto en ausencia como en presencia de albúmina sérica humana (HSA), a 25 y 37°C, a 20 MHz, se resumen en la siguiente Tabla 1, junto con la estructura de los compuestos probados, y se comparan con valores correspondientes medidos para algunos Compuestos Comparativos.
Tabla 1 (valores de relajabilidad ri)
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Las semividas de algunos compuestos representativos según la invención, calculadas usando las constantes de velocidad que caracterizan la descomplejación de los complejos de Mn(II) a 25°C y pH=7,4, se resumen en la siguiente Tabla 2, junto con la estructura de los compuestos probados, y se compararan con valores correspondientes medidos para algunos Compuestos Comparativos. Estos estudios se realizaron al seguir la relación de transmetalación entre los complejos basados en Mn2+ e iones Cu2+ mediante espectrofotometría según se presenta en Kálmán, F. K.; Tircsó, G. Inorganic Chemistry (2012), 51, 10065-7.
Tabla 2 (semividas)
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Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
*=semivida en segundos
Estos resultados confirman que la selección particular representada por los complejos de Mn(II) de los compuestos de fórmula (I) de la invención muestra una inercia cinética incrementada, que es al menos 2 veces la inercia cinética mostrada, en las mismas condiciones, por los agentes de contraste conocidos en la técnica.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000024_0001
en el que:
n es 2;
R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo aromático no sustituido de 5-6 miembros; o
un anillo saturado no sustituido de 6-7 miembros; o
un anillo saturado de 5-7 miembros sustituido (i) con uno o más hidroxilos y con un grupo adicional seleccionado del grupo que consiste en alquilo, hidroxialquilo y cicloalquilalquilo; o (ii) con un grupo seleccionado del grupo que consiste en acilo, carboxilo, aminocarbonilo sustituido en el nitrógeno del aminocarbonilo con un polihidroxialquilo, Ar y -Y-Ar, en donde Y es un resto seleccionado de alquilo, acilo, carbamoílo y Ar es arilo opcionalmente sustituido; o
un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros que comprende un segundo heteroátomo, estando sustituido dicho segundo heteroátomo con -Y-Ar donde Y y Ar son como se definen anteriormente; o
un anillo bicíclico saturado de 8-11 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo y opcionalmente sustituido.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo aromático no sustituido de 5 miembros.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado no sustituido de 6-7 miembros.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 6 miembros sustituido con un hidroxilo y un resto adicional seleccionado del grupo que consiste en metilo, hidroximetilo, ciclopentilmetileno y ciclohexilmetileno.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el resto adicional es metilo o hidroximetilo que está en la posición orto y el resto hidroxilo en el anillo saturado está en la posición meta; o el resto metilo o hidroximetilo está en la posición meta y el resto hidroxilo en el anillo saturado está en la posición meta o para.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 5-6 miembros sustituido con un resto carboxilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 6 miembros sustituido con un resto aminocarbonilo que a su vez está sustituido en el nitrógeno del aminocarbonilo con un polihidroxialquilo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que el resto aminocarbonilo en el anillo saturado está en la posición para y el polihidroxialquilo se selecciona del grupo que consiste en: -CH(CH2OH)2, -CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2(OH) y -CH2-CH(OH)-CH2(OH).
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo saturado de 6 miembros sustituido con Ar o con -Y-Ar, en donde Y es metileno (-CH2-), carbonilo (-CO-) o aminocarbonilo (-CO-NH-) y Ar es fenilo.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es metileno y el residuo fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de nitro, amino, sulfónico o hidroximetilo.
11. El compuesto según las reivindicaciones 9 o 10, en el que el anillo saturado está sustituido en la posición para con respecto al N del anillo saturado con fenilo o fenilmetileno, en donde el residuo fenilo no está sustituido o está sustituido con dos restos hidroxilo en las posiciones orto.
12. El compuesto según la reivindicación 9, en el que Y es carbonilo y el residuo fenilo está sustituido con uno o dos hidroxilos; o Y es aminocarbonilo y el residuo fenilo está sustituido con uno o dos hidroxilos o con un hidroxialquilo.
13. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo heterocicloalquílico de 6 miembros que comprende un segundo átomo de N, estando dicho segundo átomo de N sustituido con un grupo sulfónico o con -Y-Ar, en donde Y es carbonilo y Ar es fenilo sustituido con uno o dos restos hidroxilo.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que el segundo átomo de N sobre el anillo heterocicloalquílico de 6 miembros está en la posición para con respecto al átomo de N adyacente y los dos restos hidroxilo en el fenilo están uno en una posición orto y el otro en la para o ambos en las posiciones orto.
15. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo tipo espiro de 10 u 11 miembros que contiene opcionalmente O como heteroátomo adicional.
16. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2, tomados junto con el átomo de N adyacente, forman un anillo puenteado de 8 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos restos hidroxilo.
17. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000025_0001
Compuesto 1 Compuesto 2 Compuesto 3
Figure imgf000025_0002
Compuesto Compuesto 5 Compuesto 6
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que el Compuesto 2, el Compuesto 9 y el Compuesto 12 están en la forma diastereoisómera R,S.
19. El compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, en la forma de un complejo con un ion Mn(II) o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 19, para el uso como un agente de contraste para MRI.
21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 19 en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
22. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 19, que comprende las siguientes etapas principales:
a) síntesis de dianhídrido de CDTA de fórmula
Figure imgf000028_0001
b) reacción de apertura del dianhídrido de CDTA en presencia de una amina secundaria para dar la correspondiente bisamida;
c) complejación de la bisamida obtenida con un ion Mn(II) y aislamiento del complejo de Mn(II), o la sal del mismo.
23. Un método para la obtención de imágenes in vivo de un órgano, un tejido o una región corporal de un ser humano o un animal mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende las etapas de:
a) someter al ser humano o el animal al que se ha administrado previamente una composición que comprende el compuesto según la reivindicación 19 y situado en un sistema de obtención de imágenes por MRI a una frecuencia de radiación seleccionada para excitar los núcleos de espín protónico distinto de cero del sustrato paramagnético activo; y
b) registrar una señal de MR procedente de dichos núcleos excitados.
24. Un método para la obtención de imágenes in vitro (ex vivo) de muestras biológicas, incluyendo células, fluidos biológicos y tejidos biológicos, originarias de un paciente mamífero, p. ej. un paciente humano, vivo mediante el uso de la técnica de MRI, que comprende poner en contacto una cantidad eficaz del complejo de Mn(II) según la reivindicación 19 con la muestra biológica de interés y a continuación obtener señales de MRI procedentes de dichas muestras mediante el uso de la técnica de MRI.
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DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
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JP2670903B2 (ja) * 1990-05-17 1997-10-29 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料用処理組成物及び処理方法
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