JPH05502230A - 非イオン性ｘ線造影剤、組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非イオン性Ｘ線造影剤、組成物及び方法発明の分野 本発明は、新規のＸ線造影剤、その製法、そのような造影剤を含む放射線組成物 、及びこのような組成物の使用によるＸ線可視化の方法に関するものである。

発明の背景 血管内及び中枢神経系可視化のための非イオン性造影剤は複雑な分子である。公 知のように、分子中のヨウ素はＸ線に対する不透明化をおこし、分子のその他は ヨウ素原子運搬のための骨格となる。しかしながら、種々の臓器における安定性 、溶解性及び安全性を提供するためには分子の構造的配列が重要である。大部分 の化合物において、炭素−ヨウ素結合を芳香族核に付加することによって、安定 な炭素−ヨウ素結合が得られる。適切な可溶化基及び無毒化基を付加することに よって、その分子の溶解性及び安全性の程度を高めることができる。その上、非 イオン性造影剤は、束−的（ｃｏｌｌｉｇａｔｉｖｅ）特性と関係した薬物学的 効果、例えば浸透性が最小であるため、現在あるイオン性造影剤に比べて特に好 ましい。

血管内及び中枢神経系非イオン性造影剤に所望されるい（つかの特徴は相客れな いことが多いので、このような造影剤はすべて妥協の産物である。最良の妥協物 を探し出す場合のコントロール因子は薬物学的不活性、すなわち　ｉｎ　ｖｉｖ ｏ安全性、と、大きい水溶性である。こうして、理想的血管内又は中枢神経系非 イオン性造影剤は、下記のクリテリアを得る努力における妥協物である：（１） Ｘ線に対する最大不透明性；（２）薬物学的不活性；（３）大きい水溶性、（４ ）安定性：（５）選択的排泄；（６）低粘度：（７）最小の浸透効果。

例証的非イオン性造影剤としては、Ｎ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロ ピル）−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）クリコールアミド−２，４，６−ト リヨードイソフタラミド（リン（Ｌｉｎ）の米国特許第４３９６５９８号）及び ５−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アセタミド−２，４，６−トリヨー ドーＮ、Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタラミド）ノーダ ル（Ｎｏｒｄａｌ　）ら、米国特許第４２５０１１３号、及びラクリ（Ｒａｋ　 Ｉ　ｉ　）ら、米国特許第４３９６５９７号）がある。

上記のクリテリアのすべて又はほとんどすべてを満足する非イオン性造影剤の必 要性は続いている。本発明の目的は、これらのクリテリアを実質上満足する非イ オン性Ｘ線造影剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は、高度に親 水性の側鎖を導入することによって改善された薬物学的不活性、すなわち低毒性 をもつ非イオン性Ｘ線造影剤を提供することである。本発明のもう一つの目的は 、低浸透性をもつ化学的に安定な非イオン性Ｘ線造影剤を提供することである。

その他の目的及び特徴は、以下において一部は明らがとなり、一部は指摘つまり 本発明は下記の式の化合物に向けられる式中、Ｒ１はＮ（ＣＨ，ＣＨ，０Ｈ）Ｃ Ｈ２ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨ；　Ｒ２はＲ＋　、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２０Ｈ ，Ｎ（ＣＨｚ）ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ又はＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈテあり、Ｒ ＝ｔ’ＩＣＨａ、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ（ＣＨ，）ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ ，）ＯＣＲ，、ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ，ＣＨｔＯＣＨｚ、又ｉｔ　ＣＨ，ＯＣＨ， ＣＨ，テあり、；Ｒ４はＨｌＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ， 、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ，ＯＨ１又ハｃＨ２ｃＨＯＨＣＨｚＯＣＬであり；又はＲ ３、Ｒ４及び５−Ｎが一緒に下記の基を形成し、 ここでｎは０−３、より好適には０又は１である。

本発明はまた、上記式が５Ｎ位置でジアミドによって結合した二量体、すなわち にも向けられる： 上記式中、Ｒ５及びＲ２は上記と同じ意味をもち；Ｒ５はＨｌＣＨ，、Ｃ）Ｉ２ Ｃ）１．ＤＨ，ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ１及びＣＨ，ＯＣＨ，であり：ｍは０ −４、より好適には０−２である。

本発明はさらに、アミノアルコール、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ −１，２−プロパンジオールの挿入によってこのような化合物を作る方法及びこ のアミノアルコールを作る方法にも向けられる。発明はこのような化合物を含む 放射線学的組成物及びこのような化合物をＸ線可視化のために使用する方法にも 向けられる。

トリヨード化芳香族化合物の水溶性及び安全性は、適切な極性及び親水性側鎖を 付加することによって得られる。３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１ ，２−プロパンジオールは、その他のアミノ〜ポリヒドロキシル基、例えばＮ、 Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−Ｎ−（２−ヒドロキシエチ ル）グリコールアミド−２，４，６−４リヨードイソフタラミド及び５−Ｎ−（ ２，３−ジヒドロキシプロピル）アセタミド−２，４，６−トリヨー）”−Ｎ、 Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）イソフタラミドのために用いる３ −アミノ−１，２−ピロパンジオール、及びＮ、Ｎ’−ビス（１，３−ジヒドロ キシプロピル）Ｌ−５−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，，６−ト リヨードイソフタラミトのために用いる２−アミノ−１，３−プロパンジオール などと同様に、Ｘ線造影剤メジウムのために良好な水溶性とｉｎ　ｖｉｖｏ安全 性を提供する。しかしながら３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１゜２ −プロパンジオールを使用する利点は、付加的ヒドロキシル基を導入することに よって、造影剤分子にさらに高い親水性を付与することである。この高度に親水 性のアミノ−トリオールは、水溶性を与え、Ｘ線造影剤メジウムの安全性を改善 することができる。

発明の詳細な説明 本発明により、非イオン性Ｘ線造影剤として、上記式をもつ化合物が適している ことが今や発見された。より明確に言えば、本発明の実施において、これら化合 物は非イオン性Ｘ線造影剤として用いられる。これら造影剤は心電図法、冠動脈 造影、大動脈造影、脳及び末梢血管造影、関節造影、静脈性腎孟造影及び尿路造 影などを含む種々の放射線撮影法に用いられる。

本発明の化合物の各々は、アミノアルコール、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル ）アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される少な（とも１個のアミド基 を有する。この出発材料は、エポキシド開放条件下でグリシドールとエタノール アミンとを反応させることによって、又は第二級アミン生成条件下で３−クロロ −１，２−プロパンジオールをエタノールアミンと反応させ、こうして生成した 塩酸塩を中和することによって製造される。

５−ヒドロキシアセチルアミノ基（５−ヒドロキシアセタミド又は５−グリコー ルアミド基）を有する化合物は塩基性条件下では不安定であり、構造的に再構成 されて（この場合はスマイルズ転位として公知である）フェノール性エーテルに なる。スマイルズ転位産物は概して水には不溶であり、したがってＸ線造影剤と しては利用されない。本発明によると、５−アミノ基が５−メトキシアセチルア ミノ（メトキシアセタミド）又は５−エトキシアセチルアミノ部分かどちらかで あって、Ｒ５がＣＨＪＣＨｓ又はＣＨｔＯＣＨｚＣＨｓである本発明の化合物を 生成する場合には、スマイルズ転位は回避され得ることが判明した。生成した化 合物はスマイルズ転位を受けない。

これらメトキシル化又はエトキシル化造影剤の第二の、関連せる安定性増加効果 に関して、米国特許第４３９６５９７号は、５−〔Ｎ−（β−ヒドロキシアルキ ル）アセチルアミノ〕基を有する化合物は不安定で、塩基触媒性環化及びヨウ素 排除を受け、その結果この群の化合物のＸ線造影剤としての有用性はより小さく なることを教示している。このような化合物の例は、５−Ｎ−（２，３−ジヒド ロキシプロピル）アセタミド−２，４，６−トリヨードーＮ、Ｎ’−ビス（２， ３−ジヒドロキシプロピル）イソフタラミドである。′５９７特許はその他に、 温度依存性緩衝液を使用することによってこの問題が克服されることを教示して いる。本発明により、５−Ｎ−（β−ヒドロキシアルキル）を５−Ｎ−（β−メ トキシルアルキル）基で置き換えることによって環化及び脱ヨウ素化の問題も回 避されることが判明した。本発明の化合物、すなわちＲ４がＣＨ，ＣＨ２０ＣＨ ，である化合物におけるこの置換は、塩基性に近い中性ｐＨで環化及びヨウ素排 除に対して安定な化合物を与える。

５の位置に置換ラクタム環状構造を有する本発明の化合物、すなわちＲ１、Ｒ４ 及び５−アミドが一つになってを形成する本発明の化合物は、両タイプの不安定 性、転位及び環化を回避するという付加的利点を有する。ラクタム構造のヒドロ キシル置換は、Ｘ線造影化合物に必要な水溶性を増加するという利点をもつ。

非イオン性Ｘ線造影メジウムの浸透効果をさらに改良するために、本発明は二量 体をも含む、高浸透性は、Ｘ線造影剤注入中に血管病をおこすことが知られてい る。

さらに、高浸透性は、心臓血管造影時に正常な心機能を撹乱する重要な要因であ ることが示された。本発明の二量体の主な長所は、低浸透性と、それに伴う低毒 性である。これは、本発明によって提供される１分子あたり６個のヨウ素原子を もつ著しく可溶性の二量体化合物によって実現する。一定のヨウ素濃度では、こ れらの化合物は、溶液中の溶媒和粒子数の減少のために、等価の単量体造影剤よ り著しく低い浸透効果をあられす。本発明の二量体化合物はこの長所を与える一 方、アミノアルコール側鎖の高親水性のために、容認できる溶解度特性を維持す る。

さらに本発明により、Ｘ線造影剤としての本発明の上記化合物の一つを薬物学的 に容認される放射線医学的担体と共に含む放射線医学的組成物が製造される。

薬物学的に容認される放射線医学的担体としては、例えば緩衝水溶液１例、トリ ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（及びその塩）、燐酸塩、クエン酸塩、重 炭酸塩など：注射用滅菌水、生理的食塩水；及びＣａ、　Ｎａ、　Ｋ及びＭｇな どの正常能しょうカチオンの塩化物及び／又は重炭酸塩を含む平衡イオン溶液な どの注射に適したものがある。その他の緩衝溶液が、レミントン（Ｒｅｍｉｎｇ ｔｏｎ　）著、“調剤の実際（Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ）” 第１１版、例えば１７０ページに記載されている。担体は、キレート量、例えば 少量、のエチレンジアミン四酢酸、カルシウム二ナトリウム塩、又はその他の薬 物学的に容認されるキレート剤を含むことができる。

薬物学的に容認される担体中、例えば水性メジウム中の本発明によるＸ線造影剤 の濃度は、特定の使用領域で変化する。満足の行くＸ線可視化を行うための十分 量が存在する。例えば血管造影のために水溶液を用いる場合、ヨウ素濃度は概し て１４０−４４０ｍｇ／ｍｌで、投与量は２５−３００［［ｌｌである。

本発明の放射線医学的組成物は、通常の方法でＸ線撮影法に用いられる。例えば 、選択的冠動脈造影の場合は、適性な可視化を行うための十分量の放射線医学的 組成物を冠動脈系に注入し、それからその系を例えば透視検査装置などの適した 装置で走査する。

Ｒ１とＲ２が同じである本発明の化合物の例は、Ｎ。

Ｎ゛−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル）−５ −アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタラミド、Ｎ、Ｎ’−ビス［（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕−５−ヒドロキシアセ タミド−２，４，６−トリヨードイソフタラミド、Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３− ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］　−５−（２−ヒドロキシ） プロピオナミｌ−″−２．４．６−ドリヨードイソフタラミド、Ｎ、Ｎ’−ビス Ｃ（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕−５−メトキシ アセタミド−２，４，６−ドリヨードイソフタラミト：Ｎ。

Ｎ′−ビスＣ（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル：］　 −１［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセタミド）−２，４，６−ト リヨードイソフタラミド；Ｎ、Ｎ’−ビスＩ：（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−２−ヒドロキシエチル３　５　ＬＮ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド ）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド、Ｎ、Ｎ’−ビス（（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕＝５−　ＣＮ−（２−メトキシエ チル）アセタミド〕−２゜４．６−　トリヨードイソフタラミド；Ｎ、Ｎ’−ビ ス〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−５−Ｃ（Ｎ −メチル）ヒドロキシアセタミド〕〜・２，４．６−トリヨードイソフタラミド 、Ｎ、Ｎ’−ビスＣ＜２．３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル ）−５−Ｃ（Ｎ−メチル）アセタミド〕−２゜４．６−１リョードイソフタラミ ド；Ｎ、Ｎ’−ビス〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチ ル〕−５−Ｎ−（２−ヒトロキシブチロラクタミド）−２，４，６−ドリヨード イソフタラミド；Ｎ＋Ｎ’−ビスＣ（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒ ドロキシエチル）−５−Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシブチロラクタミド）−２，４ ，６−トリョードイソフタラミド：及び５−Ｎ−プチロラクタミドーＮ、Ｎ”− ビス〔（２゜３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕−２，４， ６−ドリヨードイソフタラミドである。

これらの化合物はすべて、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタール酸 から作られる５−アミノ−２゜４．６−１リヨードイソフタロイル　クロリドを 出発材料として合成される；これはここに引例によって挿入される米国特許第４ ３９６５９８号に開示されている。一般に、５−アミノ基を先ず最初にアミド形 成条件下で置換して所望のアミドを形成せしめ、生成した化合物をアミド形成条 件下で３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールと 反応せしめ、所望アミドを１及び３−カルボニル基に付加する。５−アミンとの 反応に使用する化合物の例は、アセチルクロリド、アセトキシアセチルクロリド 、２−アセトキシプロピオニルクロリド及びメトキシアセチルクロリドである。

その後、アセトキシ基を酸加水分解又はイオン交換樹脂を含む種々の方法で加水 分解してヒドロキシル基を生ぜしめる。

５−アミド基の第二置換（すなわち、この場合Ｒ２は水素以外のものである）は 概してアミノアルコールの添加後に行うのが好適である。塩基性、アルキル化条 件下で５−アミド基との反応に用いられる化合物の例は、例えばヨウ化メチルの ようなアルキルハライド（例メチルハライド）：２−ブロモエチルアセテートの ような２−ハロエチルアセテート；２−クロロエタノールのような２−ハロエタ ノール；及び２−ブロモエチルメチルエーテルのような２−ハロエチルメチルエ ーテルである。

５−アミノ基の置換による環状プチロラクタミドの形成も、概してアミノ−アル コールの添加後に行うのか好適である。アミンの置換は、アミド生成条件下で、 種々のブチリル酸ハライド、例えば４−クロロブチリルクロリド、２−アセトキ シ−４−（メチルチオ）ブチリルクロリド、又は２，４−ジブロモブチリルプロ ミドの添加によって達成される。後二者の使用は、加水分解後、ヒドロキシ置換 ラクタミドを生成する。出発材料に適した環化条件にさらすことによって、ブチ ラミド鎖の環化がおこる。例えば２−クロロブチリルクロリドを用いる場合、ア ルカリ性アルコール混合物、例えばメタノールと水酸化ナトリウムとの混合物を 用いることによって環化か伴う。２−アセトキシ−４−（メチルチオ）ブチリル クロリドを用いる場合、先ずブチラミドのヨウ化メチルが形成され、その後アル カリ性アルコールで処理するのが好適である。

ブチリル基の添加前に、アミドのヒドロキシル基を、好適にはアセテート基によ って保護するのが好適である。

これは、適切な保護条件下でアセテート添加法によって、例えばエステル生成条 件下で−例えば塩基、例えばピリジン、の存在下で一無水酢酸を用いることによ って簡単に行われる。これらの保護アセテート基及び２−アセトキシ−４−（メ チルチオ）ブチリル　クロリドから成る保護基は（もしこれらが用いられた場合 ）、その後、水酸化ナトリウム及びメタノール混合物を用いるような種々の条件 を用いる加水分解によって除去され得る。

Ｒ２がＲ１と等しくない場合は、別の合成経路が好適である。Ｒ２置換を先ず行 い、その後５−アミノ基を置換するのが好適である。例えば、中間体化合物５− アミノ−２，４，６−ｈリョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニル安息香酸ク ロリドを用いて、Ｒ２がＮＨＣＨ，である化合物を生成する。５−アミノ−２， ４，６−ドリヨードー３−　［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル ］安息香酸又は酸塩化物を用いて、Ｒ１がＮＨＣＨｆＣＨ２ＯＨである化合物を 生成する。後者の場合、後の段階中、ヒドロキシル基は上記のようにアセテート 基によって保護されるのが好適である。

中間体化合物は、よく確立された合成経路によって５−ニトロイソフタール酸モ ノメチルエステルから作られる。例えば、ここに引例によって挿入される米国特 許第３２９０３６６号、及び欧州特許出願第０３０８３６４号を参照。

Ｒ１とＲ２とが等しくないこのような化合物の例は、［Ｎ−（２，３−ジヒドロ キシプロピル’）−Ｎ−（１ヒドロキシエチル））−ＤＬ−５−α−ヒドロキシ プロピオニルアミノ−２，４，６−１−リョートー３−Ｎ−メチルアミノカルボ ニルベンザミド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−、（２−ヒド ロキシエチル）〕−〕５−ヒドロキシアセチルアミノー２４．６−ドリヨートー ３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミド、〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））−ＤＬ−５−α−ヒドロキシプロピ オニルアミノ−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア ミノカルボニルベンザミド、〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）　〕−〕３−−　（２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル）−５−ヒドロキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンザミド、 ５−（２，３−ジヒドロキシプロパノイルアミノ）−ＣＮ−（２，３−ジヒドロ キシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−３−（Ｎ−２−ヒドロキシ エチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンザミド、［Ｎ−（２， ３＝ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））−ＤＬ−５−（ Ｎ−メチル−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー ３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミド、ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプ ロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−５−（Ｎ−メチル−２−ヒドロキ シアセチルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノ−カルボ ニルベンザミド、ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル））−ＤＬ−５−（Ｎ−メチル−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ ）−２，４，６−）リョードー３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボ ニルベンザミド、［：Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒド ロキシエチル））−３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５− （Ｎ−メチル−２−ヒドロキシアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンザ ミド、　ｌ：Ｎ−（２゜３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル））−ＤＬ−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−α−ヒドロキシプロピオニ ルアミノ）−２，４，６−ドリヨードー１Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミ ド、［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） ）−５−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−２−ヒドロキシアセチルアミノ）−２， ４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミド、ＣＮ−（２ ，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））−ＤＬ−５− （Ｎ−２−ヒドロキシエチル−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ）−２゜４． ６−ドリヨートー３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルベンザミ ド、ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） 〕−１−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２−ヒド ロキシエチル−２−ヒドロキシアセチルアミノ）−２，４，６−ｈリョードベン ザミド、　〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエ チル）］　−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５ −ヒドロキシアセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンザミ　ド、　ＣＮ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル’））−Ｄ Ｌ−５−Ｎ−プチローラクタミドー２．４．６−トリヨード＝３−Ｎ−メチルア ・ミノカルボニルベンザミド、（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−Ｎ −（２−ヒドロキシエチル））−５−Ｎ−プチロラクタミド−２，４，６−）リ ョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミド、ＣＮ−（２，３−ジヒド ロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕−ＤＬ−５−Ｎ−プチロラ クタミドー２．４．６−ドリヨードー３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ カルボニルベンザミド、及びＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル））−３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル ）−５−Ｎ−（プチロラクタミドー２．４．６−ドリヨードベンザミドである。

Ｒ７がＲ１と等しい本発明の二量体化合物の例は、Ｎ。

Ｎ′−ビス〔３，５−ビス（Ｉｌ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒ ドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］マロン ンアミド。

Ｎ、Ｎ’−ビス〔３，５−ビス（Ｎ−２，３−ンヒドロキシブロビルーＮ−２− ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１リョードフェニル〕オキ サミド；及びＮ、Ｎ’−ビス〔３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピ ル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１リヨードフ エニル〕スクシンアミドである。これらの化合物を作るには、先ず最初にアミド 生成条件下で２分子の５−アミノ−２，４゜６−トリヨードイソフタロイルクロ リドを、例えば、塩−化オキサリル、塩化マロニル、又は塩化スクシニルなどの 二酸塩化物と反応させることによって二量体を生成せしめる。その後３−（Ｎ− ２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールを中間体二量体と反 応させて本発明の化合物を生成する。

Ｒ７がＲ，と等しくない本発明の二量体化合物の例は、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（ Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリ ヨードフエニル〕−マロンジアミド；Ｎ、Ｎ’−ビスＣ３−（Ｎ−２−ヒドロキ シエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ− ２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕 −オキサミド、Ｎ。

Ｎ゛−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ− ２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル） −２゜４．６−ｈリョードフェニル〕−スクシンアミド：Ｎ。

Ｎ゛−ビスＣ３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５ −（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカル ボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−オキサミド；Ｎ。

Ｎ′−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５ −（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカル ボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル］−マロンジアミド；Ｎ、Ｎ”−ビ テＣ３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ− ２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル） −２，４，６−トリヨードフエニル〕−スクシンアミド、Ｎ、Ｎ’−ジメチル− Ｎ、Ｎ’−ビス〔３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−５−（ Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニ ル）−２，４，６−１リョードフェニル〕−マロンジアミド；Ｎ、Ｎ’　−ジメ チル−Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）− ５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカ ルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−オキサミド、Ｎ。

Ｎｏ−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカル ボニル）−５−（Ｎ−２，’３−ジヒドロキシプロピルーＮ−２−ヒドロキシエ チルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−スクシンアミド ；Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ“　−ビスＣ３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプ ロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４゜６−トリヨードフエニル］− オキサミド；Ｎ、Ｎ’　ジメチル−Ｎ、Ｎ”−ビス［３−（Ｎ−２，３−ジヒド ロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル −Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフェ ニルコーマロンジアミド；及びＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス［３−（ Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジ ヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２゜４． ６−ｈリョードフェニル〕−スクシンアミドである。

これらの化合物は、先ず最初に所望のＲ２置換を行い、その後所望の二酸塩化物 、例えば塩化オキサリル、塩化マロニル又は塩化スクシニルなどと反応させて二 量体を生成することによってつくられる。その後アミド生成条件下でアミノ−ア ルコールを加える。ジアミド窒素の第二置換が必要な場合、すなわちＲ５が水素 以外のものである場合、この段階は最後に行われる。塩基性のアルキル化条件下 で所望の置換基を付加するために用いられる化合物の例は、アルキルハライド、 例えばヨウ化メチルのようなメチルハライド：２−ブロモエチルアセテートのよ うな２−ハロエチルアセテート；２−クロロエタノールのような２−ハロエタノ ール；及び２−ブロモエチルメチルエーテルのような２−ハロエチルメチルエー テルである。

本発明の化合物を生成するために必要な反応は、都合のよい温度及び圧力、例え ば大気圧と周囲温度で行われる。アミド化及びアルキル化反応はこのような周囲 温度で行うのが好適である。加水分解段階は、高めた温度、例えば９０ないし１ ００°Ｃの温度で行い、十分な加水分解率に達するのが好適である。

本発明の化合物をＸ線造影剤として用いるためには、これら化合物の精製が所望 である。精製は、結晶化のような標準的分離法、又は逆相）ＩＰＬＣのような分 取ＨＰＬＣ１又はこれらの組み合わせによって行われる。

本発明を実施するための下記実施例は例証的目的のものであり、決して発明の範 囲を制限するものではない。

実　施　例　１ ５−アミノ−２，４−６−トリヨードイソフタロイルクロリド ５−アミノ−２，４，６−ｈリョートイソフタル酸（２３４，５ｇ、　０．４２ ｇ−ｍｏｌ）をエチルアセテート２００ｍ１中で５０℃で撹拌する。塩化チオニ ル（３９９，３ｇ、　２４３．８ｍｌ　、３．３６ｇ−ｍｏ　ｌ　）を１時間に わたって滴下する。それから温度を６８℃に上げ、内容物を７時間撹拌し、その 後さらに１６時間室温（２０−２５°Ｃ）で撹拌する。ＥｔＯＡｃ及び過剰の塩 化チオニルを真空蒸留で（真空、ポットの温度３５℃）部分的に除去すると黄色 ペーストが残る。このペーストを１゜１．１−１リクロロエタン（ＴＣＥ　）２ ００ｍｌと共に０−５９Ｃで１時間撹拌し、冷やしながら吸引濾過によって集め る。

微細な黄色粉末を冷し　１　、Ｉ　−ＴＣＥ　１００ｍ１で２回洗い、濾過し、 真空デシケータ中で乾燥すると所望生成物が得られる（１２．５ｇ、　５０％収 率）。その生成物はＴＬＣ（ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ　；　１０１５／ １）によって一つのスポットとして発現し、その”ＣＮＭＲスペクトルはその構 造と一致する。

実施例２ Ｎ、Ｎ’−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチルシ ー５−アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製法。

実施例１のように製造した５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル 　クロリド（１９０ｇ、０．３２ｇ−ｍ。

ｌｅ）をＮ、Ｎ’−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）　４７５［０１（分子篩で 乾燥）に溶解し、溶液を撹拌し、０−３°Ｃに冷やす。アセチルクロリド（７５ ，１ｇ、　６８［ＤＩ、　０．９６ｇ−ｍｏｌｅ）を１００分間にわたって滴下 し、その間温度は０℃ないし３°Ｃに保持する。水浴を除去し、溶液を室温（２ ０−２５°Ｃ）で−晩撹拌する。アセチルクロリドの追加量（８，５ｇ。

０、１］、ｇ−ｍｏｌｅ）を加え、混合物を一晩撹拌する（２３時間）。

この時間中に生成物（クリーム色がかった白色固体）が沈殿する。混合物を（１ −５℃に冷やし、冷やしながら濾過する。ロート上でヘキサン１００ｍ１部分で ３回すすいだ後、その溶液を冷へキサン２００ｍ１部分で３回、その都度１０分 づつ撹拌し、吸引濾過によって集め、真空デシケータ中で乾燥する（１８３　ｇ 、　９０％収率）。生成物はＴＬＣ分析でひとつの大きいスポットを示す。

６−トリヨードイソフタラミド。乾燥ＤＭＡｃ　２００ｍ１を含むフラスコに５ −アセタミド−２，４，６−）リョードイソフタロイル　クロリド（９２，０ｇ 、　０．１４ｇ−ｍｏｌｅ）と無水ＮａｔＣＯｘ　（３８ｇ　、　０．３６ｇ− ｍｏｌｅ）の混合物を入れ、このフラスコを水浴に浸す。温度０−５℃で、３− （Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（４８ｇ、　 ０．３６ｇ−ｍｏｌ’ｅ）　（５０％ｗ／ｖ　ＤＭＡｃ溶液９６ｍ１）を撹拌し ながら１時間にわたって滴下し、その間温度は５℃以下に保持する。混合物をさ らに１時間０−５°Ｃで撹拌しそれから４８時間室温（２０−２５°Ｃ）で撹拌 する。混合物を濾過して無機塩を除去する；回転蒸発器（高真空、８０°Ｃ）に よってＤＭＡｃを除去すると橙黄色のゴム状物質が残る（７８．１４ｇ）。その ゴム状物質を水に溶解して２５０ｍ１の溶液（ｐＨ１，０，５）とし、ＩＲＡ− １１８Ｈ強カチオン交換樹脂床（６２ｍｌ、１．３ｍｅｑ、　／ｍｌ　）を通す 。その樹脂を水１００ｍ１の２部分で洗い、洗浄液と溶出液を合一し、蒸発する とオフホワイト色のフオームが生ずる（４９．８ｇ）。その生成物を逆相分取Ｈ ＰＬＣによって精製すると白色透明固体３７．５ｇ　（３１％収率、ＨＰＬＣに よって９９．６％の純度をもつ）が得られる。”ＣＮＭＲスペクトルは構造と一 致する。

（Ｃ２゜Ｈ２ｓ　ｉ　ｓ　Ｎ　３０　ｅの理論的％組成；　Ｃ：　２８．７６　 、　Ｈ：　３．３ａ。

Ｎ　：　５．０３；　Ｉ　：　４５．５８゜分析値：２８．３１；Ｈ１３，４０ ；Ｎ：　５．０４　；　Ｉ　：　４．５．８０　）。水への溶解度（ｗ／ｖ　） は１００％：マウスのｉ、　ｖ、　ＬＤｓｏは１３．８ｇ　Ｉ／ｋｇ　；浸透性 は５９０ｍ０５ｍ／Ｄ、Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキンプロピル）− ２−ヒドロキシエチル］−５−ヒドロキシアセタミド−２，４，６−４リヨード イソフタラミドの製法。

た５−アミノ−２，４，６−１リヨートイソフタロイルクロリト５９．６ｇ　（ ０，１，ｇ−ｍｏｌｅ）をＤＭＡｃ！００ｍ１に溶解し、溶液温度を２５−３５ ℃に保持しながら、アセトキシアセチルクロリド２７．３　ｇ　（０，２ｇ−ｍ ｏｌｅ）を加える。添加後、溶液を撹拌し、４時間３５−４０℃に加熱して反応 を完結させる。

溶液を室温にまで冷まし、撹拌しながら冷水（０−５℃）ＩＬに徐々に注入し、 生成物を沈殿せしめる。

白色固体を濾取し、冷水で洗い、乾燥すると、所望生成物６９ｇが得られる（収 率９９％）。生成物はＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣＩｚ　；　３０／２０ ）によって一つのスポットを示す。

１３ＣＮＭＲデータは構造と一致する。

５−アセトキシアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイル　クロリド ６９　ｇ　（０，１ｇ−ｍｏｌｅ）をＤＭＡｃ（１４０ｍｌ　）に溶解し、無水 Ｎ８２ＣＯｓ（３１，８ｇ　、　０．３ｇ−ｍｏｌｅ）を加える。この溶液に、 ３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール２６．２ ｇ　（０，３ｇ−ｍｏｌｅ）を含むＤＭＡ　ｃ溶液（８７ｍ１　）を加える。こ の混合物を、ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ／ＣＨｚＣ１ｚ　；　３０／２０）によっ て反応の完結が確認されるまで、３５−４０％０Ｃ加熱撹拌する。反応後、無機 塩を濾別し、所望生成物を含む濾液を蒸発乾固し、ゴム状物質を得る。ゴム状物 質をイソプロピルアルコールと共にすりつぶし、過剰のアミノトリオールを溶解 する。澄明上澄液を傾瀉し、残留固体を水（１５０ｍｌ）に溶解し、アンバーラ イトＲＩＲ−１２０Ｈ樹脂で処理し、蒸発乾固すると所望生成物が得られる（７ ７ｇ、収率８６％）。

５−アセトキシアセタミド−Ｎ、Ｎ’−ビス〔（２゜３−ジヒドロキシプロピル ）−２−ヒドロキシエチル１−２．４．６−トリヨートイソフタラミド（７７ｇ 、　０．０８６ｇ−ｍｏｌｅ）を硫酸８．２ｇ　（０，０８ｇ−ｍｏｌｅ）を含 む熱水２７０ｍ１に溶解する。この溶液を撹拌し、９５−１００°Ｃに加熱して アセテートを加水分解する。反応の終わりに溶液を室温に冷やし、アニオン交換 樹脂ＩＲＡ−９３（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ　Ｃｏ、　）を用いて脱イオン 化し、硫酸を除去する。その後溶液を濃縮し、粗生成物を分取液体クロマトグラ フィーによって精製すると、精製所望産物が得られる（５１ｇ　；　０．０６ｇ −ｍｏｌｅ、収率７０％）。”ＣＮＭＲスペクトルは構造と一致する。ＨＰＬＣ 純度は９９．１％（Ｃ，、Ｈ，Ｏ／ＭｅＯＨ；　９５１５）　。水への溶解度（ ｗ／ｖ）　１００％；マウスのｉｖ　ＬＤｓｏは５　ｇ　Ｉ　／ｋｇ（ヨウ素含 量を基にして）。浸透性：　６７６ｍ０５ｍ／ｋｇ　（３２％■）。

粘度：　８．２　ｃｐｓ（３７°）　、１０．０ｃｐｓ（２５°）（３２％し。

実　施　例　４ Ｎ、Ｎ’　−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル ］　−５−（２−ヒドロキシ）プロピオナミド−２，４，６−トリヨードイソフ タラミドの製法。

この化合物は、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイル　クロリド 及び（±）−２−アセトキシプロピオニル　クロリドから出発し、実施例３に記 載のものと同じ方法で製造される。

実　施　例　５ Ｎ、Ｎ’−ヒスＣ（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル） −５−（２−ヒドロキシ）プロピオナミド−２，４，６−トリヨードイソフタラ ミド、Ｄ型及びＬ型光学異性体の製法。

表題化合物のＤ型及びＬ型それぞれの光学異性体は、５−アミノ−２，４，６− トリヨードイソフタロイルクロリト及び２−アセトキシプロピオニル　クロリド のＤ型及びＬ型光学異性体から、実施例４に記載のものと同じ方法で製造される 。

実施例６ Ｎ、Ｎ’−ビスＣ（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕 −５−メトキシアセタミド−２゜４．６−トリヨードイソフタラミドの製法。

ミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５９，６ｇ　、　０． １ｇ−ｍｏｌｅ）をＤＭＡｃ（１００ｍ１　）に溶解する。溶液を５°に冷やし 、温度を５−１０℃に保ちながらメトキシアセチル　クロリド（２１，７ｇ、　 ０．２　ｇ−ｍｏｌｅ）をゆっ（す加える。添加が終わったとき、反応混合物を 放置して室温にまで温め、反応が終わるまで撹拌する。その溶液を室温まで冷ま し、撹拌しながら冷水（０−５℃）ＩＬにゆっくりと注ぐと、生成物が沈殿する 。

白色固体を濾取し、冷水で洗い、乾燥すると所望生成物が得られる。

アセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５６，７ｇ、　 ０．０８５ｇ−ｍｏｌｅ）及び無水Ｎａ２ＣＯ３（１８ｇ　。

０、１７ｇ−ｍｏｌｅ）をＤＭＡＣ（７０［＋１１）中で混合する。３−（Ｎ− ２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（３４，５ｇ、　０ ．２５５ｇ−ｍｏｌｅ）を含むＤＭＡｃ（５７ｍｌ　）溶液を加える。反応が終 了するまで混合物を３５−４０℃で撹拌する。

その後混合物を濾過して無機塩を除去し、所望生成物を含む濾液を蒸発するとゴ ム状物質が得られる。これをイソプロピルアルコールと共にすりつぶし、過剰の アミノアルコールを溶解する。澄明上澄液を傾瀉し、残留固体を蒸発乾固すると 粗生成物が得られる。粗生成物を水に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製す ると精製産物が得Ｎ、Ｎ’　−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２− ヒドロキシエチル）−５−ＣＮ−（２−ヒドロキシエチル）ヒドロキシアセタミ ド〕−２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製法。

ピル）−２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド。実 施例３、段階Ｂにおけるように製造した５−アセトキシアセタミド−Ｎ、Ｎ’− ビス〔（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル〕−２，４， ６−ドリヨードイソフタラミド（８９ｇ。

０、１ｍｏｌｅ）を、ＤＭＡｃ（２００ｍｌ　）中ＫｚＣＯｓ（２７，６ｇ、０ ．２ｇ−ｍｏｌｅ）及び２−ブロモエチル　アセテート（３３，４ｇ、　０．２ ｇ−ｍｏｌｅ）と混合する。反応が終わるまでこの混合物を３５−４０℃で撹拌 する（約８−１２時間）。それから溶液を室温に冷まし、無機塩を濾別した。濾 液を真空下７０℃で蒸発すると粘稠な油が得られる。油をイソプロピルアルコー ルと共にすりつぶし、残留ＤＭＡｃとブロモエチルアセテートを溶解する。上澄 液を傾瀉し、残留固体を蒸発乾燥すると、所望生成物が得られる。

記載のように、段階Ａの生成物の加水分解によって製造される。

Ｎ、Ｎ’　−ビスｌ：（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチ ル］　−５−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド）−２，４，６−トリ ヨードイソフタラミドの製法。

実施例２、段階Ｂに記載のように製造した５−アセタミド−Ｎ、Ｎ’−ヒス（（ ２，３−ジヒドロキンプロピル）−２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−１− リョードイソフタラミド（８３，５ｇ　、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ）をｌ　Ｎ　Ｎ ａＯＨ（１４０ｍｌ、　０．１４ｇ−ｍｏｌｅ）に溶解し、溶液を室温で１時間 撹拌し、２−クロロエタノール（１３，７ｇ　、　０．１７ｇ−ｍｏｌｅ）を加 える。

その溶液を５０℃で５時間撹拌し、反応を完結させる。溶液を）Ｉ’ｔＳＬで酸 性にし、減圧下で蒸発乾固する。残留物をＭｅＯＨと共にすりつぶし、沈殿した 固体を濾別する。母液を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相（Ｃ，、）　ＨＰＬＣ によって精製すると、精製最終産物が得られる。この反応及び精製の収率は８０ ％である。

実施例９ Ｎ、Ｎ’−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル） −５−ＣＮ−（２−メトキシエチル）アセタミド）−２，４，６−トリヨードイ ソフタラミドの製法。

この化合物は、実施例２、段階Ｂに記載のように製造した５−アセタミド−Ｎ、 Ｎ’−ビス（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２ ，４゜６−トリヨードイソフタラミドと、２−ブロモエチルメチルエーテル（Ｂ ｒＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ！　）とから、実施例８に記載のように作られる。

実　施　例　１Ｏ Ｎ、Ｎ’　−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル ］−５−（Ｎ−メチル）ヒドロキシアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフ タラミドの製法。

実施例３、段階Ｃにおけるように製造したＮ、Ｎ’　−ビスｌ：（２，３−ジヒ ドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチルツー５−ヒドロキシアセタミド−２ ，４，６−トリヨードイソフタラミド（８５，１ｇ　、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ） を水２００ｍ１に溶解し、ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（０，１１ｇ−ｍｏｌｅ）　１１０ ｍ１を加える。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で蒸発乾固する。

残留物をＤＭＡｃｌＯＯｍｌに溶解し、溶液を３５℃に温める。ヨウ化メチル（ １７ｇ　、　０．１２ｇ−ｍｏｌｅ）を滴下し、ＨＰＬＣによってモニターして 反応が完結するまで溶液を３５℃で１２−１６時間撹拌する。溶液を蒸発し、残 留物を水に溶解する。

その後溶液をカチオンイオン交換樹脂、例えばアンバーライト’　ＩＲ−１２０ Ｈ（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ　Ｃｏ、　）で処理し、塩を除去する。溶液を蒸発 し、物質を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、精製所望物質が得られる。

実施例１１ Ｎ、Ｎ”−ビス［：（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル ）−５−Ｎ−メチルアセタミド−２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製法 。

この化合物は実施例１０に記載したと同じ方法で、５−アセタミド−Ｎ、Ｎ’　 −ビス［：（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル］−２． ４．６−１リョードイソフタラミドから製造される。

実施例１２ Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル、 ］　−５−Ｎ−（２−ヒドロキシブチロラクタミド）−２，４，６−１−リョー ドイソフタラミドの製法。

Ａ、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス〔（２−アセトキシエチル）２，３−ジアセト キシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド。実施例１のように製 造した５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５９，６ ｇ、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ）、及び無水Ｎａ２ＣＯ，（３１，８ｇ、　０．３ｇ −ｍｏｌｅ）をＤＭＡｃ（２００ｍｌ　）中で混合する。３−（Ｎ−２−ヒドロ キシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（４０，５ｇ　、　０．３ｇ− ｍｏｌｅ）を含むＤＭＡｃ（１００ｍｌ　）溶液をゆっくりと加え、混合物を３ ５．−４０℃で一晩撹拌する。

その後混合物を濾過して無機塩を除去する。濾液を真空下で蒸発し、ゴム状残留 物をイソプロピルアルコールと共にすりつぶし、生成物を沈殿させる。固体を集 め、乾燥すると、５−アミノ−Ｎ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピ ル）−２−ヒドロキシエチル）−２゜４．６−トリヨードイソフタラミドが得ら れる。

この化合物（７９ｇ、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ）をピリジン中にスラリーにする。

これに、反応温度が〈３０℃に保たれるように撹拌し、冷却しながら無水酢酸（ ７１゜４　ｇ　、　０．７ｇ−ｍｏｌｅ）を滴下する。添加後、混合物を一晩室 温で撹拌して反応を完結せしめる。

反応溶液をＥ’ｔＯＡｃ（３５０ｍｌ　）で希釈する；氷水（３５０ｍｌ　）を 加え、混合物を３０分間撹拌する。冷水（３５０ｍｌ　）と濃ＨＣＩ（７０ｍｌ ）との混合物を加え、混合物を３０分間撹拌する。層を分離し、有機層を集め、 希ＨＣＩ（２ｘ　ｌｏｏｍｌ）及び１０％ＮａＣ１溶液（１００ｍｌ）で洗う。

有機層を無水ＮａｔＳＯａ上で乾燥し、減圧下で蒸発すると所望生成物が得られ る。その生成物は分析によって（ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ！、　３０／２０）− ツのスポットを示す、　ＨＰＬＣ純度：〉９７％、収量：９９ｇ（９５％）。

Ｂ、２．４−ジブロモブチリル　プロミド。この化合物は、引例によってここに 挿入される。′叶ｇ、　Ｓｙｎ、　Ｃｏ１１．　Ｖｏｌ。

■、”２５５ページの一般的方法によって製造される。滴下漏斗、機械的撹拌器 、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌフラスコに、赤燐４０ｇとブチロラクトン ３００ｇを入れる。この装置は冷却器を経てガストラップに結合している。反応 混合物を水浴で冷やす。臭素（１８８，４ｍｌ、　５８４　ｇ　）を３５分間に わたって加える。反応混合物は最高温度５４６Ｃに達する。反応混合物を蒸気浴 で７０℃まで温める。残りの臭素（１８８，４ｍｌ、　５８４　ｇ　）を加える ；その間反応物を水浴で冷やし、温度を７０−８０℃の間に保持する。反応混合 物を蒸気浴で３時間８０℃に加熱する。蒸気浴を止め、反応混合物に窒素を３． ５時間ぶくぶく通して、臭化水素及び過剰の臭素を排除する。−晩、緩徐な窒素 流を反応混合物に通す。反応混合物をグラスウールを通して濾過して、ゴム状残 留物を除去する。それを１５５−１７０℃で真空下で（１，５−０，７ｍｍ）蒸 留すると淡黄色の２．４−ジブロモブチリルプロミドが９５８．１７ｇ　（収率 ８９％）得られる。

ｍｏｌｅ）を、機械的撹拌器、温度計及び乾燥管を備えたフラスコに入れる。段 階Ａで製造した化合物（７８，５ｇ。

０、０７５ｇ−ｍｏｌｅ）をＤＭＡＣ（２００［１１１）中に溶解したものを加 える；その間反応混合物を水浴で室温に冷やす。反応が完了するまで混合物を室 温で撹拌する。それから混合物をゆっくりと氷水ＩＬにそそぎ、混合物を固体の 形で３０分間撹拌する。水性混合物をＥｔＯＡＣで３回（各５００ｍ１　）抽出 する。合一したＥｔＯＡｃ抽出液を水（５００ｍｌ）　、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 （２００ｍｌで２回）、水（４００ｍｌ　）及び飽和ＮａＣ１溶液（２００ｍｌ ）で洗う。有機層を無水Ｎａ２ＳＯｓ上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発すると粗 所望生成物が得られ、これを次の段階に用いる。

上１段階Ｃで製造した粗生成物（９４ｇ、　０．０７４ｇ−ｍｏｌｅ）を機械的 撹拌器を備えたフラスコ中のメタノール４５０ｍ１に溶解する。水酸化ナトリウ ム（５０％）溶液（７６ｍ１　）を水４５０ｍ１で希釈し、冷やしながら（水浴 ）メタノール溶液に加える。添加後冷却をやめ、溶液を１，５時間撹拌して反応 （アセテートの加水分解及び環化）を完結せしめる。

塩酸で反応混合物をｐＨ３に酸性にする。溶液を約４００ｍ１に濃縮し、エタノ ール（６００ｍｌ　）を加えて無機塩を沈殿せしめる。塩を濾別し、濾液を減圧 下で蒸発乾固すると粗生成物が得られる。粗生成物を水（５０ｍｌ中４５ｇ）に 溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、精製所望産物２８ｇを得る（収率４０％ ）。

ラミト。段階りで製造した化合物（２８ｇ　、　０．０３ｇ−ｍｏｌｅ）と、蒸 留エタノール（５００ｍｌ　）と、酢酸カリウム（１１，８ｇ。

０、１２ｇ−ｍｏｌｅ）とを機械的撹拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２Ｌ フラスコ中で混合する。反応が完結するまで混合物を還流させた。減圧下で溶液 を除去し、固体を得た。その固体を水（２００［０１）に溶解し、溶媒を洗浄前 混合床（ｍｉｘｅｄ−ｂｅｄ）イオン交換樹脂１５０ｇで処理する。１５分間撹 拌後、樹脂を濾別し、溶液を真空下で蒸発すると、粗生成物のフオーム状固体が 得られる。その物質を水（４０ｍｌ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製する と精製産物８ｇが得られる；全体としての収率３２％。

実　施　例　１３ Ｎ、Ｎ’−ビスＣ（２，’３−ジヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシエチル ）−５−Ｎ−（Ｓ−２−ヒドロキシブチロラクタミド）−２，４−６−１−リョ ードイソフタラミドの製法。

Ａ、ＤＬ−２−アセトキシ−４−（メチルチオ）酪酸。

カルシウム２−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブチレート（３３，８ｇ　、　 ０．１．ｇ−ｍｏｌｅ）及びアセチルクロリド（ｌＩＯｇ）を２５０ｍ１丸底フ ラスコ中で２．５時間還流せしめる。混合物を蒸発してシロップ状にし、アセト ン１５０ｍ１で処理する。褐色混合物を３０分間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾 固すると、９６．４％の褐色の粘稠な油、３７ｇが得られる。

これはＴＬＣ及びＮＭＲによって同定された。

５００ｍ１中混合異性体４８６　ｇ　（２，５３ｍｏｌ）の溶液を、１２Ｌ樹脂 ポツト中で濾過し、エタノール３Ｌ中ブルシン、１ｋｇ（２，５３ｍｏｌ、シグ マケミカル）の熱濾過溶液で処理する。

生成した沈殿を一晩室温に放置し、濾過し、エタノール２Ｌ及びエーテルＩして 洗うと、物質９００ｇが得られる。

これをエタノール６Ｌから再結晶すると固体、ｍ、ｐ、１８４−１８６°Ｃ，６ ４０ｇが得られる。これをエタノール、６Ｌからもう一度再結晶すると５７０ｇ の固体、ｍ、ｐ、　１８５−１８７℃、〔α〕−３１°　（１％ＨｚＯ）　、が 得られる。

上で得られた固体５７０ｇを１２Ｌ樹脂ポツト中の水５．５Ｌに溶解することに よって、遊離酸がブルシン塩から遊離する。これを濃ＨＣＩで処理してｐ）ｔｏ 、　７としく２００ｍ１　）、淡褐色溶液を２．５Ｌ酢酸エチルで二度抽出する 。抽出液を水３００ｍ１で３回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固 すると褐色粘稠油１８２．２ｇ、９７．８％、〔α〕−３３、７８°（ＣＨＣＩ ｓ　１０ｍ１中０．１２５８ｇ）　、が得られる。

Ｃ０光学的純度の証明。この標本は、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ、　Ｉｎｔ。

Ｅｄ、１８巻、７９７ページ（１，９７９）、及び引例によってここに挿入され るＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、７８巻、２４２９ページ（１９５６）に 一般に開示されている上記化合物の光学的純度を証明するために作られた。

ＩＬ、三頚フラスコ中で、Ｈ，ＳＯ，水溶液（８０ｍ１　）にＬ−２−アミノ− ４−（メチルチオ）酪酸（１４，９ｇ、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ）を溶解し、−５ ℃に冷やす。これを水３０ｍ１中ＮａＮ０□溶液で処理する。混合物を室温で一 晩撹拌し、１００ｍ１エーテルで３回抽出し、無水ＮａｔＳＯｐ上で乾燥し、蒸 発乾固すると、油１．４ｇ、９．３％が得られる。ＴＬＣは大きいスポット一つ を示し、ＩＲは構造と一致する。その化合物（１，５ｇ　、　Ｏ，Ｏｌｇ−ｍｏ ｌｅ）のアセチル化を塩化アセチル（０，０７０１０１，６，５［１１１）で行 う；混合物を１時間還流せしめ、蒸発乾固し、残留物をＣＨＣｌ　、に溶解する 。これをＮａＨＣＯ。

溶液（５％）　３０［＋１１で３回抽出し、ＣＨＣｌ３３０ｍ１で２回洗Ｌｚ、 濾過し、濃ＨＣＩ（ｐＨ１＞で酸性にする。沈殿した油をクロロホルムで抽出し 、水３０ｍ１で洗い、無水ＮａｚｓＯｔ上で乾燥し、蒸発乾固すると褐色油１． ７６ｇ　（９１，６％）が得られる。

上記物質Ｌ−２−アセトキシ−４−（メチルチオ）−酪酸１．１　ｇ　（０，０ ０５７ｍ１）をＥｔＯＨ１０ｍ１に溶解し、ブルシンの熱濾過溶液（０，００５ ７ｍｏｌ、２．２６　ｇ、エタノール２０ｆＤｌ中）で処理することによってブ ルシン塩を生成せしめる。

得られた塩を濾過し、エタノール（４０ｍｌ）から３回再結晶すると、ｍ、ｐ、 １８４−１８６℃、（（り　−３１°　（１％Ｈ７０）をもつ純粋な塩が得られ る：これはｍ、ｐ、、混合ｍ、　ｐ、　（降下しない）、及び旋光性に関して段 階Ａ及びＢで製造された化合物と一致する。

化合物１７３ｇをＣＨ２ＣＩｔ　５００ｍ１に溶解し、氷−メタノール浴中で冷 やし、ＳＯＣ＋、　（１２０ｇ）で、次いでＤＭＦ３ｍｌで処理する。混合物を 一晩室温で撹拌する。溶媒を蒸留し、残留物を８４−８６°Ｃ（０，１−０，０ ５ｍｍＨｇ）で蒸留によって精製すると、淡黄色油１５７ｇが得られ、８３％。

ＩＲ及びＮＭＲデータは所望酸塩化物の構造と一致する。

リョードイソフタラミド。実施例１２、段階Ａに記載のように製造した５−アミ ノ−Ｎ、Ｎ’−ビス〔（２−アセトキシエチル）（２，３−ジアセトキシプロピ ル）〕＝２．４．６−トリヨードイソフタラミド（２００ｇ、　０．２ｇ−ｍｏ ｌｅ））をＤＭＡｃ（１７５ｍｌ　）に溶解し、氷メタノール浴で冷やし、ＤＭ Ａｃ８４ｍｌ中の段階りで製造した酸塩化物（８４，２ｇ。

０、４ｇ−ｍｏｌｅ）で処理する。その溶液を室温で一晩撹拌し、水７５０ｍ１ 中炭酸水素ナトリウム（５０，４ｇ　、０．６ｇ−ｍｏｌｅ）の溶液に注入し、 濾過する。固体を水１００ｍ１で２回洗い、乾燥すると所望化合物の透明物質が 得られる（２４１　ｇ　、収率９９％）。

リョードイソフタラミド、ヨウ化メチル。段階Ｅで製造した化合物（２３２ｇ、 　０．１９ｇ−ｍｏｌｅ）のＤＭＦ（４７５ｍｌ）溶液をヨウ化メチルと共に、 −晩室温で撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残留物をＩＬエーテルで３回すりつ ぶす。残留物をアセトン（１７０ｍｌ）に溶解し、生成物を冷エーテルによる処 理で沈殿させる。

結晶を濾過し、エーテルで洗うと、はとんど定量的な収率で所望化合物が得られ る（２５５ｇ）。

をＭｅＯＨ５００ｍ１及びＮａＯＨ溶液（水６４０ｍ１中８０ｇ）に溶解した溶 液を、氷水で冷やしながら混合する。その混合物を室温で一晩撹拌し、それから ＡｃＯ８６５ｍ１で処理する。メタノールを減圧下で除去し、溶液を混合床イオ ン交換樹脂で処理する。溶液を濾過し、濃縮すると粗生成物が得られる。粗生成 物を水に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃｐｓ、移動相として水）によって精製すると 精製物質が得られる。

実　施　例　Ｉ４ ５−Ｎ−プチロラクタミトーＮ、Ｎ’−ビス［（２，３−ジヒドロキシプロピル ）−２−ヒドロキシエチル］−２，４，６−トリヨードイソフタラミドの製法。

ミド）−２，４，６−トリヨードイソフタラミド。機械的撹拌器、滴下漏斗、温 度計及び乾燥管を備えたフラスコ中で、実施例１２、段階Ａで製造した５−アミ ノ−Ｎ。

Ｎｏ−ビス〔（２−アセトキシエチル）（２，３−ジアセトキシプロピル））− ２，４，６−トリヨードイソフタラミド（４８ｇ、　０．０４６ｇ−ｍｏｌｅ） をＤＭＡｃ（１２０ｍ１　）に溶解する。溶液を１５℃に冷やし、撹拌しなから ４−クロロブチリル　クロリド（１３ｇ、　０．０９２ｇ−ｍｏｌｅ）をゆっく りと加える。その後ＴＬＣによって調べて反応が完結するまで反応溶液を室温で 撹拌する。

その溶液を撹拌しながら氷水ＬＬ中に注ぐ。ゴム状物質が沈殿する。１０分間撹 拌後、ＥｔＯＡｃ　（３５０ｍｌ　＋　１５０ｍ１．２回）を加えてゴム質を溶 解し、溶液を抽出する。合一したＥｔＯＡｃ溶液を水（２００ｍｌ）　、５％Ｎ ａ、ＨＣＯｓ　（２００ｍ１２回）、飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍ１２回）で洗 い、無水Ｎａ、２ＳＯ４（１００ｇ　）上で乾燥し、蒸発すると粗面体生成物が 得られる。さらに精製することなく、その粗生成物を次の段階に用いる。

０、　（１１６ｇ−ｍｏｌｅ）を、機械的撹拌器、滴下漏斗及び温度計を備えた フラスコ中のＭｅＯＨ（ｌｏｏｍｌ　）に懸濁する。懸濁液を１０°Ｃに冷やし 、ＮａＯＨ溶液（１，Ｎ溶液９８ｍ１）を、温度がｌｏ−２０６Ｃに保たれるよ うにゆっ（りと加える。ＮａＯＨ溶液２５［０１を加えると、懸濁液は澄明溶液 になった。添加後、冷却（水浴）を除去し、溶液を室温で一晩撹拌する。

その溶液をアンバーライトＩＲ樹脂（１２０ｍｌ）と共に２時間撹拌し、濾過す る。濾液を蒸発乾固すると粗所望生成物が定量的に得られる。その生成物を、ｃ ｐｓカラム及び移動相としての８２０／ＭｅＯＨを用いる分取ＨＰＬＣによって 精製する。所望生成物を含む溶出液を合一し、蒸発乾固すると、精製産物が得ら れる（８．２　ｇ　、収率６０％）。

実施例１５ ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））− ＤＬ−５−α−ヒドロキシプロピオニルアミノ−２，４，６−ドリヨード３−Ｎ −メチルアミノカルボニルベンザミドの製法。

Ａ、ＤＬ−５−α−アセトキシプロピオニルアミノ−２゜４．６−ドリヨードー ３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾイルクロリド。５−アミノ−２，４，６ −４リョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾイル　クロリド（５９ｇ 　、　０．１ｇ−ｍｏｌｅ）を３５−４０℃で、ＤＭＡｃ（１１０ｍ１）中でス ラリーにする。ＤＬ−２−アセトキシプロピオニルクロリド（３０，２ｇ、　０ ．２ｇ−ｍｏｌｅ）を滴下し、その間温度を４０−４８℃に保つ。スラリーを４ ０℃で３０分間撹拌すると、澄明な褐色溶液に変わる。４０℃で一晩撹拌後、Ｈ ＰＬＣ分析の結果は完全な反応を示す。溶液を、撹拌しながら冷水（０−５℃月 、ＬＬにゆっくりと注ぎ入れる。クリーム色かかった白色固体が沈殿する。それ を集め、水５０ｍ１で３回洗い、乾燥すると、ＴＬＣ及びＮＭＲで確認される所 望生成物（６２，４ｇ、　８８．６％収率）が得られる。

ルアミノカルボニルベンサイミド。段階Ａで製造される化合物（６０ｇ、　０． ０８５ｇ−ｍｏｌｅ）を４０℃で、ＤＭＡｃに溶解した３−（Ｎ−２−ヒドロキ シエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（５６，４ｍｌ溶液中２３ｇ、０ ．１７ｇ−ｍｏｌｅ、４０．８７％ｗ／ｖ）と付加的ＤＭＡｃ（７０ｍｌ）と炭 酸ナトリウム（１８ｇ。

０、１７ｇ−ｍｏｌｅ）との混合物に加える。混合物を室温で２０時間撹拌し、 それから５時間４０℃に温め、再び室温で一晩撹拌する。混合物を濾過し、固体 を集め、５０ｍ１　ＤＭＡｃで２回洗う。濾液と洗浄液を合一し、蒸発すると粘 稠な油（１０５，８ｇ）が得られる。その油をイソプロピルアルコール２００ｍ １と共にすりつぶすと若干の固体が生じ、再びアセトン７００ｍ１と共にすりつ ぶすとより多くの固体が生ずる。上澄液を傾瀉し、固体をアセトン２００ｍ１で 洗う。アセトンを傾瀉し、固体を蒸発乾燥すると粗所望生成物３２ｇが得られる 。合一した傾瀉液、イソプロピルアルコール及びアセトン、を蒸発すると粘稠な 油が得られ、それを１００ｍ１アセトンと共にすりつぶすとゴム状固体が得られ る。その固体を乾燥すると粗生成物４４ｇが得られ、総収量は７６ｇである。

た粗生成物（理論的に０．０８５ｇ−ｍｏｌｅ）を水３００ｍ１に溶解する（ｐ Ｈ９，２）。濃ＨｔＳＯｔ　（５ｍｌ）を加えてｐＨを１に調節する。溶液を７ 時間還流し、それから蒸発乾固する。残ったゴム状固体を水３００ｍ１に溶解し 、溶液を１００°Ｃで一晩撹拌する。ＨＰＬＣは約り０％純度を示した。

その後溶液をイオン交換樹脂ＩＲＡ−６８、ＩＲＡ−４５８、及びＩＲ−１２０ Ｈ、それぞれ１００ｍ１で処理し、樹脂を４回、各１００ｍ１の水で洗う。洗浄 液及び溶液を合一し、蒸発乾固すると黄色透明固体が得られる（４８ｇ、　８０ ．５％純度）。粗生成物をそれから逆相分取ＨＰＬＣによって精製すると、３４ ｇが得られる。製造はＮＭＲによって確認された。生成物は水に１００％可溶性 である。マウスにおけるｉ、　Ｖ、　ＬＤｓ。は１３、１　ｇ　Ｉ／ｋｇである 。浸透性：　５０６ｍ０５ｍ／ｋｇ　（３２％Ｉ）；粘度：　４．９ｃｐｓ　（ ３７°）　、８．Ｉｃｐｓ（２５°）（３２％Ｉ）。

実　施　例　１６ ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕− 〕５−ヒドロキシアセチルアミノー２４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミ ノカルボニルベンザミドの製法。

Ａ、５−アセトキシアセチルアミノ−２，４−６−ドリＮ−メチルアミノカルボ ニルベンゾイル　クロリド（６１ｇ、　０．１０３３ｇ−ｍｏｌｅ）を撹拌下で ＤＭＡｃ（２００ｍｌ　）に加え、３０％に加熱する。アセトキシアセチルクロ リドを撹拌下でゆっくりと加える。４０℃で４時間、室温で一晩撹拌した後、生 成物が溶液から完全に固化する。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加え、ス ラリーを室温で１時間撹拌する。

白色結晶を濾過し、ＴＨＦ（３０−４０ｍｌ）で３回洗い、真空下で５０℃で乾 燥すると、粗所望生成物が得られる。

０、１０３３ｇ−ｍｏｌｅ）を、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１ ，２−プロパンジオール（ＤＭＡｃ　１１０ｍ１に２８ｇ溶解）と炭酸水素ナト リウム（１７，７ｇ　、　０．２１ｇ−ｍｏｌｅ）との混合物に撹拌しながら加 え、５５℃に加熱する。二酸化炭素発生がおこる。５時間５５−６０℃で撹拌後 、その溶液を一晩室温で撹拌し続け、濾過する。固体をメタノール５０ｍ１で３ 回洗い、洗浄液を濾液と合一する。合一した溶液を真空下で７０°Ｃで蒸発する と、粘稠油が得られる。その油をイソプロピルアルコール５００ｍ１と共に６５ ℃で３０分間すりつぶし、放冷する。上澄液を傾瀉する。残留物を再びイソプロ ピルアルコール３５０ｍ１と共にすりつぶし、それから放冷する。上澄液を傾瀉 し、残留物を真空下、７５℃で蒸発乾燥すると、ＮＭＲで確認される所望生成物 が得られる（５７ｇ、収率７０％）。

Ｃ，ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル’）　−Ｎ−＜２−ヒドロキシエチ ル）〕−〕５−ヒドロキシアセチルアミノー２４．６−ドリヨードー３−Ｎ−メ チルアミノカルボニルベンザミド。段階Ｂの生成物を実施例１５、段階Ｃにおけ るように加水分解し、精製すると、純度９９．８％の精製物力月０．８ｇ得られ る。しかしながら、水への溶解度（Ｗ／Ｖ）は２５％以下であることがわかった 。

実　施　例　１７ ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕− ５−（（ヒドロキシアセチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，４，６ −ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミドの製法。

表題化合物は、ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキ シエチル）〕−５−［（アセトキシアセチル）（２−アセトキシエチル）アミノ 〕−２，４，６−１−リョードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミドを 、実施例１５、段階Ｃの加水分解に類似の方法によって加水分解することによっ て製造される。

ンアセテートは、５−アセトキシアセチルアミノ−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキ シプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））−２，４，６−４リョードー３ −Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミド（実施例１６、段階Ａ及びＢのように して製造される）とＤＭＳＯ中２−ブロモエチルアセテートとを、炭酸カリウム のような塩基の存在下で反応させることによって作られる。

実　施　例　１８ ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕− ５−（２−ヒドロキシアセチル）アミノ−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−（ ２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニルベンザミドの製法。

触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（６００ｍｇ、５　ｍｍｏｌｅｓ）を含む 無水ＤＭＡｃ（１００ｍｌ　）中５−アミノー２，４．６−ドリヨードー３−Ｎ （２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル安息香酸（１０７，２４ｇ、　０． １７８ｇ−ｍｏｌｅ）溶液に、撹拌しながら無水酢酸（２９，１０ｇ、　０．２ ８５ｇ−ｍｏｌｅ　、１．６当量）を室温で２０分間にわたって滴下する。室温 で１６時間撹拌し続け、それから激しく撹拌しながら水２００ｍ１を加える。

生成した懸濁液を濾過し、集めた固体を水１００ｍ１で洗い、真空オーブン（７ ０℃、１４０ｍｍ　Ｈｇ）で２４時間乾燥すると所望生成物が９８．２３　ｇ　 （収率８６％）得られる。生成物は、酢酸エチル／メタノール（９５：５、Ｖ／ Ｖ　）の溶媒系を用いるＴＬＣによって一つのスポットを示す。　１Ｈ及び１３ ＣＮＭＲスペクトルは想定構造と一致する。

ル　クロリド。段階Ａの生成物（７５、Ｏｇ、０．１１７ｇ−ｍｏｌｅ　）に室 温で撹拌しながら塩化チオニル（２０７，９ｇ、　１．７５ｇ−ｍｏｌｅ）を加 える。生成した溶液を撹拌しながら３時間加熱還流する。過剰の塩化チオニルを 減圧下の蒸留によって除去するニ一部はＴＨＦ（２００ｍｌ）との共沸混合物と して除去される。樹脂を塩化メチレン（ＩＬ）にとり、水（２５０ｍｌ）　、炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）　、及び塩化ナトリウム飽和水溶液 （１００ｍｌ）で洗う。有機溶液を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、真空下で濃縮すると所望生成物が得られる（７４．２５ｇ、収率９６％） 。

生成物は酢酸エチル／ヘキサン（７０：　３０、■／Ｖ）の溶媒系を用いるＴＬ Ｃによって一つのスポットを示す。　１Ｈ及びＩ３ＣＮＭＲスペクトルは想定構 造と一致する。

０、０９１ｇ−ｍｏｌｅ）のＤＭＡＣ（６０［［＋１）溶液に、室温で２０分間 にわたって、撹拌しながらアセトキシアセチルクロリド（２４，７３ｇ、　０． １８ｇ−ｍｏｌｅ、２当量）を加える。室温で１６時間撹拌し続け、その後反応 混合物を激しく撹拌中の氷冷水に加える。生成した固体産物を真空濾過によって 集め、真空オーケン中で乾燥すると、ＴＬＣ及びＮＭＲによって確認された所望 生成物６６、９５　ｇ　（収率９６％）が得られる。

ナトリウム（９，２２ｇ、　０．０８７ｇ−ｍｏｌｅ　、１当量）を含むＤＭＡ Ｃ（６００１１）中の段階Ｃ生成物（６６，６５ｇ、　０．０８７ｇ−ｍｏｌｅ ）溶液に、室温で乾燥窒素気流中で、３．−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミ ノ−１，２−プロパンジオール（ＤＭＡｃ中４１％Ｗ／Ｖ溶液４３．５［０１） を撹拌しながら加える。室温で１６時間撹拌後、混合物をセライトを通して濾過 し、無機塩を除去し、高真空下で留去する。この結果粗生成物１．０２．８ｇが 得られる。

階りの粗ジアセテート生成物をメタノール（９０ｍ１　）に溶解し、水（９０ｍ ｌ）を加える。硫酸でｐＨ１に調節し、混合物を撹拌し、２時間加熱還流する。

その後混合物を蒸留によって濃縮し、イオン交換樹脂を通し、分取ＨＰＬＣを行 うことによって精製すると、ＨＰＬＣ，ＴＬＣ，及びＮＭＲによって確認される ９８％純度の生成物２５．７７　ｇが得られる。生成物は１００％ｗ／ｖ水溶性 である。浸透性：　５９７ｍ０５ｍ／Ｉｇ（３２％■）粘度　５．３ｃｐｓ（３ ７″）、　７．４ｃｐｓ（２５°）（３２％■）；マウスにおける　ｉ、ｖ、　 ＬＤ５０は２０．６ｇｌ／ｋｇである。

実施例１９ （Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））　 −３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル−ＤＬ−５−α−ヒドロ キシプロピオニルアミノ−２，４，６−トリヨードベンサミドの製法。

実施例１８と同様、表題化合物は、実施例１８、段階Ｂの生成物を、段階的に段 階Ｃのように（±）−２−アセトキシプロピオニル　クロリドと反応させ、合成 を完結せしめることによって製造される。

実　施　例　２０ （Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））− ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（ヒドロキ シアセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンザミドの製法 Ａ、３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−アセト キシアセチルアミノ−２，４゜５−アセトキシアセチルアミノ−２，４，６−ト リヨートイソフタロイルクロリド（１００ｇ　、　０．１４３７ｍｏｌｅｓ）に 無水ＤＭＡｃ（３６０ｍｌ　）を加えた。反応混合物を２０℃に冷やし、それか ら３−アミノ−１，２−プロパンジオール（２７，４９ｇ、０．３０１．８ｍｏ ｌｅｓ）をＤＭＡｃ（１０８ｍＬ　）溶液として、温度が２５℃以下に保たれる ような速度で加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、反応の進行を、移 動相ＥｔＯＡＣ／ＣＨｚｃＣ１ｚ／ＨＯＡｃ（３０：　２０　：　１　、容量比 ）を用いるＴＬＣによってチェックした。このＴＬＣは、出発材料残量の痕跡量 でも示すことができた。このときに、ＤＭＡｃ溶媒を高真空下で除去し、最後に 粘稠な油が得られた。この油にジオキサン（ＬＬ）を加えた。濁った混合物を８ ０°Ｃまで加熱した。黄色の油状不純物が溶液から分離した。溶液をその不純物 から取り分け、急速撹拌下でＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｌ　＞に加えた。

そのＣＨ２Ｃｌ、スラリーを撹拌下で１０−１５°Ｃに冷やした。生成物を真空 濾過によってワットマン＃４濾紙上に集め、集めた固体を強制空気オーブンで４ ５℃で３時間乾燥すると所望生成物が褐色粉末として得られた（６１ｇ、収率５ ７％）。溶媒系ＥｔＯＡｃ／ＣＨｔＣ１ｔ／ＨＯＡｃ（３０：　２０　：　ｌ　 、ｖ／ｖ）を用いるＴＬＣは、母液でも乾燥固体生成物でも単一のスポットをあ られし、出発材料の痕跡もなかった。

ジアセチルアミノ）−２，４−６−トリヨードベンザミルボニル）−５−アセト キシアセチルアミノ−２，４゜６−トリヨードベンゾイル　クロリド（６０ｇ、 　０．０８１７ｍｏｌｅｓ）にＤＭＡｃ（１５０ｍＬ）加え、混合物を、完全に 溶解スルまで撹拌した。３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオール（ＤＭＡｃ中４１％ｗ／ｖ溶液８、１４＋ｎＬ、３３．３７　ｇ （ＨＥ）ＡＰＤ、　０．２４５ｍｏｌｅｓ）を速やかに一度に加える。出発温度 は２３°Ｃ１最終温度は２４°Ｃであった。

滴下漏斗をＤＭＡｃ　３０＋ｎｌですすぎ、これを反応混合物に加えた。冷却浴 を除去し、混合物を室温で１６時間撹拌した。

その後、反応フラスコを７０℃水浴中で加熱し、混合物をロータペーパーで、高 真空で濃縮してＤＭＡｃを除去すると、粗生成物が油として得られた（１．１５ ｇ）。この生成物は精製せず、次の反応に直接用いた。

Ｃ，ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル’ ））−３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（ヒ ドロキシアセチルアミノ））−２，４，６−トリヨードベンザミド。

（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）　〕 −３−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（アセト キシアセチルアミノ）−２，４−６−１−リョードベンザミトに、脱イオン水（ ２００ｍ１　＞を加え、油がすべて溶解するまでその混合物を撹拌した。濃１（ ２ＳＯ，Ｃ９，８ｇ、　０．０１０（１５ｍｏｌｅｓ）の添加によってｐＨ１に 調節し、た（最初のｐＨ８，５４，最終的ｐＨ０，９４５）。

反応混合物を蒸気蒸留して蒸留物を集め、その間付加的脱イオン水を定期的に加 えることによって反応混合物の最初の容量を保持した。反応の進行をＨＰＬＣに よってモニターした〔Ｃ１８逆相１０μｍシリカゲルカラムを用い、移動相とし て水−アセトニトリル（７０・３０ｖ／ｖ）を流速２ｍＬ／ｍｉｎで用い、２５ ４ｎｍで検出した〕。６時間の蒸気蒸留後、ＨＰＬＣ分析は８４．５ａｒｅａ％ の所望生成物を示した。

このとき濃硫酸の追加部分（３，７ｇ、　０．０３７７ｍｏｌｅｓ）を加え、蒸 気蒸留をさらに２時間続けた。蒸気蒸留をやめ、溶液を室温まで放冷し、反応混 合物をＨＰＬＣによってチェックすると、所望生成物の収率８５．２ａｒｅａ％ を示した。この粗材料を段階りのように精製した。

Ｄ、生成物の精製・ Ｄ−１，脱イオン及び脱色。内径５ＣＩ＋］のフリットガラスクロマトグラフィ ーカラムにｒＲ−１２０Ｈ（１７２ｍＬ湿容量）及びＩＲＡ−６８（２０８＋＋ ＋Ｌ湿容量）イオン交換樹脂（Ｒｏｈｍ　＆ＨａａｓＣｏｍｐａｎｙ）を入れた 。カラム床のてっぺんに洗った砂を置いた。粗生成物の酸性溶液を、２９ｍＬ／ ｍｉｎより小さくない流速でカラムに流した。溶出液が生成物を含まなくなるま で、カラムを脱イオン水ですすいだ。付加的ＩＲＡ−１６８樹脂とともに撹拌し 、濾過することによって、溶出液のｐＨを４に調節した。Ｄａｒｃｏ　Ｇ−６０ （４グラム）を濾液に加え、懸濁液を短時間撹拌し、それから濾過した（！液ｐ Ｈ＝４．５）。明黄色濾液を、回転フラスコを７０°Ｃ水浴中で加熱しながらロ タヘーパー上で高真空で蒸発すると、粗膜イオン生成物が得られる（７５ｇ）。

Ｄ−２１分取りロマトグラフィー。粗膜イオン生成物（７５ｇ）に脱イオン水（ ９１ｍＬ）を加えると〜６５兇ｗ／ｖ溶液が生じる。Ｃ−１８結合相シリカゲル を充填したＭ−７０ステンレススチールカラム（ワットマン社）をメタノールＩ ＯＬで洗い、それから脱イオン水２ＯＬで平衡化した。上記租税イオン生成物溶 液をカラムに注入し、カラムを水で、２５０ｍＬ／ｍｉｎで溶出した。４Ｌづつ の１５フラクシヨンを集めた。２５４ｎｍで検出した場合、分析的ＨＰＬＣ分析 によって、フラクション４から１１までが所望生成物を含むことが確認された。

これらのフラクションを合一し、減圧下で濃縮し、最終容量〜ＩＬとした。この 溶液を０．２２μｍ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターを通し、減圧下で完全に濃 縮すると精製産物が白色固体として得られる（４１ｇ、収率５５％）。

生成物の？ＪＭＲスペクトル分析は、所望生成物と一致し、ＤＭＡｃの痕跡量の 混入を示した。その生成物を上記分取りロフトグラフィー法を繰り返すことによ ってさらに精製した。こうして上記精製サンプル（４１，ｇ）を脱イオン水（５ ０ｍＬ）に溶解し、脱イオン水であらかじめ平衡化した上記Ｍ−７０逆相ＨＰＬ Ｃカラムに注入した。カラムを１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速の脱イオン水で溶出し た。精製産物を含むフラクションを合一し、減圧下で容量〜２５０ｍＬまで濃縮 した。

この溶液を活性炭１．２ｇと共に１時間撹拌し、それからＭｉｌｌｉｐｏｒｅ　 ０．２２μｍ膜フィルターで濾過した。濾過溶液を減圧下で完全に濃縮すると、 Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３− Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−５−（ヒドロキシア セチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンザミト、２９．４５　ｇが得られ た。（収率３９．５％）。Ｍｐ、２３５°Ｃ（分解）分析。Ｃ＋ａＨｚ４ＩＪｓ Ｏｅ計算値：Ｃ１２６，７９，Ｈ，３，００，Ｎ、　５．２１．　Ｉ、　４７． １７゜分析値：Ｃ９２６，４５，Ｈ，３，０９；　Ｎ、　５．１６．　Ｉ　、　 ４７．０？。１３ＣＮＭＲスペクトルは想定の構造と一致した。３５％Ｉ（ｗ／ ｖ）を用いた場合のマウスのＬＤｓｏ（ｉ、　ｖ、　）は１６−１７．５ｇｌ／ ｋｇであることが確認された。

実施例２１ ＣＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）〕− 〕５−ヒドロキシアセチルアミノー３（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチル アミノカルボニル）−２，４−６−）リョードベンザミドの製法。

−ｍｏｌｅ）を含むＤＭＡｃ（３８５ｍｌ）中５−アミノ−３−（Ｎ−２−アセ トキシエチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨード安息香 酸（２０３ｇ　、　０．３３ｇ−ｍｏ　ｌｅ　）溶液に、撹拌しながら無水酢酸 （１３５ｇ、　１．３２ｇ−ｍｏｌｅ）を２５−３５℃で加える。室温で１６時 間撹拌し続け、反応を完結させる。

その後溶液を真空下で蒸発し、溶媒３５０ｍ１を留去して薄い油を得る。油をＤ ＭＡｃ１５０ｍｌに溶解し、その溶液を撹拌下でゆっくりと水２Ｌに加えて、黄 色固体を沈殿させる。生成したスラリーを６Ｎ　ＨＣｌ　１５０ｍ１でｐＨ１に まで酸性にする。固体を集め、再び水５００ｍ１に入れてスラリーにし、ＮａＨ ３Ｏ５（２０ｇ　）で処理し、集め、水５０ｍ１づつで３回洗い、乾燥すると所 望生成物１．８０ｇが得られる（収率８３−メチルアミノカルボニル）−２，４ ，６−トリヨードベンゾイル　クロリド。段階Ａの生成物（４９ｇ、　０．０７ ５ｇ−ｍｏｌｅ）と塩化チオニル（８９ｇ　、　０．７５ｇ−ｍｏｌｅ）とを混 ぜ、４時間還流させる。過剰の塩化チオニルを蒸発すると粘稠な油が生ずる。Ｔ ＨＦ（１５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ　（５０ｍｌ）の混合物を加えて油を溶解せし め、生成した溶液を１０％ＮａＣＩ（２００及びｌｏＯｍｌ）で２回洗う。無水 Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した後、溶液を蒸発乾固すると所望生成物４６．２ｇが得ら れる（収率９１．７％）。その生成物は、溶出溶媒としてＥｔＯＡｃを用いるＴ ＬＣによって一つの大きいスポットを示した。その構造は１３ＣＮＭＲによって 確認される。

に段階Ｂで得られた産物（４６ｇ、　０．０６８ｇ−ｍｏｌｅ）を溶がした溶液 に、アセチルクロリド（２８，１ｇ、　０．２０６ｇ−＋ｎｏｌｅ）を加え、そ の溶液を加熱し、５５℃で２０時間撹拌する。溶媒を蒸発し、ＤＭＡｃ（５０ｍ ｌ）を加える。撹拌及び加熱（６０’Ｃ）をさらに１６時間続けて反応を完結さ せる。

ＤＭＡｃを蒸発し、Ｔ）ｉＦ（５０＋ｎｌ）を加えると薄いスラリーが生成する 。そのスラリーを、メタノール（ＩＬ）と水（０，４Ｌ）との混液に、激しく撹 拌しなから１０　’Ｃで加えると、所望生成物か沈殿する（１５ｇ、収率２８％ ）。その構造は”ＣＮＭＲによって確認される。メタノール−水溶液はまだ残り の生成物を含む。しかしながら、その生成物を分離することは試みなかった。

Ｄ、５−アセトキシアセチルアミノ−３−（Ｎ〜２−アセトキシエチル−Ｎ−メ チルアミノカルボニル）−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロ キシエチル−２，４，６−トリヨードベンゼミド。　段階Ｃの生成物（１４，９ ｇ　、　０．０２ｇ−ｍｏｌｅ）をジオキサン（４０ｍ１　）に溶解し、３−（ Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１゜２−プロパンジオール６　ｇ　（０， ０４４ｇ−ｍｏｌｅ）を含むＤＭＡｃ　（１４、５ｍｌ　）溶液を加える。その 溶液を室温で、−晩撹拌して反応を完了させる。

溶媒を蒸発すると粗所望生成物が得られる。この材料はさらに精製されることな く、次の反応に直接用いられる。

Ｅ、Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−５−ヒド ロキシアセチルアミノ−３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノカ ルボニル）−２，４，６−トリヨードベンサミド。段階りからの粗生成物をＭｅ ＯＨ（１００ｍ１　）に溶解し、溶液を水（１００［［１１）で希釈する。溶液 のｐＨを濃硫酸１ｍｌで約１に調節する。

生成した溶液を撹拌し、−晩９０℃に加熱してアセテート基の加水分解を完了さ せる。

その溶液をイオン交換樹脂（ＩＲＡ−６８，５０ｍ１；　ＩＲＡ−４５８，４０ ｍ１；　ＩＲ−１２０Ｈ，５０ｍ＋Ｉ）を通過させ、樹脂をメタノール−水１： ｌ混液で４回洗う。溶液を合一し、蒸発すると黄色い透明固体が得られる（１３ ．７ｇ、　ＨＰＬＣで８０％純度）。

その後粗生成物を逆相分取ＨＰ［、Ｃによって精製すると、精製所望産物が得ら れる。

実施例２２ ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル））〜 ５−Ｎ−（２−ヒドロキシブチロラクタミド）−２，４，６−ドリヨードー３− Ｎ−メチルアミノカルボニルベンザミドの製法。

実施例１２のように、表題化合物は段階的に、先ず５−アミノ−２，４，６−ド リヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボニルベンゾイルクロリドと、ＤＭＡｃに 溶解した３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール とを、炭酸ナトリウムの存在下で反応させることによって製造される。ここで生 成する５−アミノ−［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）　−Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）：ｌ−２，４，６−ドリヨードー３−Ｎ−メチルアミノカルボ ニルベンザミドを、ピリジンの存在下で無水酢酸と反応させるとトリアセテート 、〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）〕 −〕５−アミノー２，４．６−１リョードー３Ｎ−メチルアミノカルボニルベン ザミドが得られる。この化合物をその後実施例１２、段階Ｂのように作られた２ 、４−ジブロモブチルプロミドと反応させる。

その生成物を実施例１２、段階り及びＥのように環化、加水分解し、精製すると 、最終産物が得られる。

実施例２３ ［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）：］ 　−５−Ｎ−（２−ヒドロキシブチロラクタミト）−２，４，６−ドリヨードー ３−ＣＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル〕ベンザミドの製法。

表題混合物は、３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル−５−アミ ノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリドから出発して、実施例１２及び １８のように製造される。

実施例２４ Ｎ、Ｎ’　−ビス〔３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨードフエニル〕− マロンジアミドの製法。

５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリド（５９，５８ｇ　 、　０．１．ｇ−ｍｏｌｅ）をジオキサン（分子篩上で乾燥する）１３０ｍｌに 溶解する。溶液を９０℃に加熱し、撹拌しながら塩化マロニル（８，５ｇ　、　 ０．０６ｇ−ｍｏｌｅ）を滴下する。混合物を９０℃で３時間撹拌した。ペース ト状沈殿か生成する。固体を濾過し、フィルター上でジオキサン２５ｍ１で３回 洗い、吸引乾燥し、その後６０°Ｃで真空乾燥すると所望生成物が得られる（５ １．４ｇ、収率８１％）。二量体ＤＭＡｃ（Ｉｌ、５ｍｌ　）に溶解した３−（ Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオール（３２，４ｇ、 　０．２４ｇ−ｍｏｌｅ）と炭酸ナトリウム（１７ｇ、　０．１６ｇ−ｍｏｌｅ ）との混合物に、撹拌しながらゆっくりと加える。室温で７時間撹拌後、ＨＰＬ Ｃで調べて反応は完了する。反応混合物をＤＭＡｃ２００ｍｌで希釈し、濾過し て塩を除去する。澄明な濾液を蒸発乾固すると澄明な黄色ゴム状固体が得られる （８６、５　ｇ　）。固体をイソプロパツールと共に６０’Ｃで１０分間すりつ ぶす。−晩放置後、上澄液を傾瀉し固体を蒸発乾燥する。その固体を６０−６５ ℃で水１５０ｍ１に溶解すると、澄明溶液、ｐＨ１０、が得られる。その溶液を アンバーライトＩＲ−１２０プラスＨ樹脂と共ニ３０分間撹拌し、（ｐＨ１−２ ）、濾過する。濾液を蒸発乾固すると粗所望生成物が得られる（６１．４ｇ、　 ＨＰＬＣによる純度９５％）。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製すると 、純度９８％の生成物が３７ｇ得られる（収率５６％）。その化合物は１００％ （Ｗ／Ｖ）水溶性である。浸透性：　２１３ｍ０５ｍ／ｋｇ　（３２％Ｉ　）　 、１９１ｍ０５ｍ／ｋｇ　（２８％Ｉ）、粘度：　１８．８ｃｐｓ（３７°、３ ２％Ｉ）　、１１．４ｃｐｓ　（３７°、２８％Ｉ）；？ウスのｉ、　ｖ、　Ｌ Ｄｓｏ　：　１７．５ｇｌ／ｋｇ　０実　施　例　２５ Ｎ、Ｎ’　−ビス〔３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチル）アミノカルボニル−２，４，６−１リョードフェニル〕− オキサミドの製法。

この化合物は、塩化マロニルの代わりに塩化オキサリルを用いて、実施例２４の ように作られる。

実　施　例　２６ Ｎ、Ｎ’　−ビス〔３，５−ヒス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４−６−トリヨードフエニル〕− スクシンアミドの製法。

この化合物は、塩化マロニルの代りに塩化スクシニルを用いて実施例２４のよう に作られる。

実施例２７ Ｎ、Ｎ’−ビス〔３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５− （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−オキサミドの製法。

表題化合物は、実施例１８、段階Ｂのように作られた３−Ｎ−（２−アセトキシ エチル）アミノカルボニル−５−アミノ−２，４，６−トリヨートベンゾイルク ロリドを、ジオキサン中の塩化オキサリルと反応させ、精製物を０ＭＡｃ中の１ −（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させ ；アセテート基を硫酸水溶液で加水分解する（実施例１８、段階Ｅ）ことによっ て作られる。

実施例２８ Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５− （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボ ニル）＝２．４．［４リョードフェニル〕−マロンジアミドの製法。

表題化合物は塩化オキサリルの代わりに塩化マロニルを用いて、実施例２７のよ うに作られる。

実施例２９ Ｎ、Ｎ’−ヒスＣ３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５− （Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−１ｆ−２−ヒドロキシエチルアミノカル ボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−スクシンアミドの製法。

表題化合物は塩化オキサリルの代わりに塩化スクシニルを用いて、実施例２７の ように作られる。

実　施　例　３Ｏ Ｎ、Ｎ’−ビス〔３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピオンアミノカルボニル ）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミ ノカルボニル：）−２，４，６−１リョードフェニル〕−マロンジアミドの製法 。

この化合物は、２当量の５−アミノ−３−（Ｎ−２゜３−ジアセトキシプロピオ ンアミノカルボニル）−２゜４．６−トリヨードベンゾイルクロリドを、塩化マ ロニルと反応させ、その後その二量体を２当量の、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエ チル）アミノ−１，２−プロパンジオールと反応させ、最後に加水分解によって アセテート基を除去することによって作られる。

実施例３１ Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピオンアミノカルボニル ）−５〜（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミ ノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−オキサミドの製法。

この化合物は、塩化マロニルの代わりに塩化オキサリルを用いて実施例３０のよ うに作られる。

実　施　例　３２ Ｎ、Ｎ’−ビス［：３−　（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピオンアミノカルボ ニル）−５〜（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕−スクシンアミドの製 法。

表題化合物は、塩化マロニルの代わりに塩化スクシニルを用いて実施例３０のよ うに作られる。

実施例３３ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　〜ビス〔３，５−ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロ キシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−１ −リョードフェニル〕−マロンジアミドの製法。

表題化合物は、実施例２４の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス〔３，５ −ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミ ノカルボニルクー２．４．６−ドリヨードフエニル〕−オキサミドの製法。

表題化合物は、実施例２５の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ“　−ビス〔３，５ −ビス（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミ ノカルボニル：］−］２．４．，６−ドリヨードフエニル〕〜スクシンアミの製 法。

表題化合物は、実施例２６の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’　−ビス（３−（ Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５−（Ｎ−２゜３−ジヒドロ キシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−ト リヨードフエニル〕−オキサミドの製法。

表題化合物は、実施例２７の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチルーＮ、Ｎ’−ビスＣ３−（Ｎ −２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５−（Ｎ−２゜３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル’）−２，４，６−ト リヨードフエニル〕−マロンジアミドの製法。

表題化合物は、実施例２７の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ“−ビスＣ３−（Ｎ −２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−５−（Ｎ−２゜３−ジヒドロキ シプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）−２，４，６−トリ ヨードフエニル〕−スクシンアミドの製法。

表題化合物は、実施例２９の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによって作られる。

実施例３９ Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス［３−（Ｎ−２゜３−ジヒドロキシプロピ オンアミノ−カルボニル）−５−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２ −ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードフエニル〕 −マロンジアミドの製法。

表題化合物は、実施例３０の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ’−ビス（３−（Ｎ −２゜３−ジヒドロキシプロピオンアミノ−カルボニル）−５−（Ｎ−２，３− ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−２， ４，６−トリヨードフエニル〕−オキサミドの製法。

表題化合物は、実施例３１の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによってＮ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、Ｎ”　−ビスＣ３−（ Ｎ−２゜３−ジヒドロキシプロピオンアミノ−カルボニル）−５−（Ｎ−２，３ −ジヒドロキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル）−２ ，４，６−トリヨードフエニル〕−スクシンアミドの製法。

表題化合物は、実施例３２の化合物を、塩基性、アルキル化条件下で、ヨウ化メ チルと反応させることによって作られる。

実施例４２ ３−（Ｎ−２〜ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールの製法（ ２方法）。

Ａ、グリシドール（１２８ｇ、　１１５［［１１、１，７３ｇ−ｍｏｌｅ）を撹 拌下、１時間にわたってエタノールアミン（８５４ｇ、８４３［［１１，１４、 ０ｇ−ｍｏｌｅ）に滴下し、その間温度は１０°Ｃ以下に保たれる。添加し終わ った後、温度を室温にまで高め、溶液を２０時間撹拌する。黄色溶液のＴＬＣ分 析は、反応が完了したことを示している。Ｋｕｇｅ　１ｒｏｈｒ蒸留によって（ ｂ、　ｐ、　１７０−１８２℃、Ｉ　−１，２ｍｍＨｇ）生成物を過剰のエタノ ールアミンから分離すると、無色、粘稠な油が生じ、それは放置すると固化する （１９６ｇ、収率８４％）。”ＣＮＭＲスペクトル及び元素分析データは構造と 一致する。

８．３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１１０，５ｇ。

１　ｇ−＋ｎｏｌｅ）を撹拌下、３時間にわたってエタノールアミン（３０５， ４ｇ　、　５．０ｇ−ｍｏｌｅ）に滴下する。反応温度はＩＣｌ−１５℃に保た れる。添加が終わったとき、溶液を室温まで上げ、−晩撹拌する。過剰のエタノ ールアミンをＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって除去すると、粘稠な油、所望生成 物の塩酸塩、１４５ｇが得られる。油を水１６０ｍ１に溶解する。この溶液に５ ０％ｗ／ｗ　Ｎａ０ＦＩ溶液（４４，２１＋＋＋１．３３．８　ｇ、　０．８５ ｇ−ｍｏｌｅ）を撹拌しながら加える。温度は２０°Ｃ以下に保つ。

添加が終わった後、溶液を室温で一晩撹拌する。回転蒸発（８０℃、真空下）に よって水を除去するとオレンジ色の油か得られる。その油をメタノール１２５　 ｍｌに溶解すると塩化ナトリウムが沈殿する。その塩を濾別し、濾液を蒸発する とオレンジ色油９８．３ｇが得られる。所望生成物をこの油からＫｕｇｅｌｒｏ ｂｒ蒸留によって分離すると（１４８−１６８℃、０．８−０．９ｍｍＨｇ）無 色油が得られ、それは放置すると固化する（７１ｇ、収率５３％）。１３ＣＮＭ Ｒデータは構造と一致する。

要　約　書 Ｘ線造影剤として有用なトリヨードイソフタラミド誘導体は、アミノアルコール 、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールがら誘 導される少なくとも１個のアミド基を有し、大きい水溶性、哺乳動物に対する低 毒性及びその製法を提供する、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１， ２−プロパンジオールの製法が提供される。

国際調査報告 １ｉ唱ｌｔ＋ｌＩ□Ｏ＋１１＾ｅ＊＝＋１１・ａＩＮｅ、ＰＣτ／ＬＩＳ９０＃ ｌｌプｐ国際調査報告 ＳＡ　４３０４９ 国際調査報告

Claims (39)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の式で表され： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２は Ｒ１、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ２ＯＨであ り、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、Ｃ Ｈ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３であり、；Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２Ｃ ＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３であり；又はＲ３とＲ４が一緒に下記の基を形成し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでｎは０−３である化合物。
2. ２．下記の式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり；Ｒ２はＲ１、 ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり ；Ｒ５はＨ，ＣＨ３，ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ ２ＯＣＨ３であり；ｍは０−４である化合物。
3. ３．Ｒ２かＲ１に等しい請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がＮＨＣＨ３，ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，及びＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ ＯＨから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ４が水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
6. ６．Ｒ４がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＯＨ ＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から選択される請求 の範囲第１項記載の化合物。
7. ７．Ｒ３及びＲ４が一緒に下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．Ｒ３及びＲ４が一緒に下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する請求の範囲第１項記載の化合物。
9. ９．Ｒ２がＲ１に等しく、ｍが０である請求の範囲第２項記載の化合物。
10. １０．Ｒ２かＲ１に等しく、ｍが１である請求の範囲第２項記載の化合物。
11. １１．Ｒ２がＲ１に等しく、ｍが２である請求の範囲第２項記載の化合物。
12. １２．Ｒ２がＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ ２ＯＨから成る群から選択される請求の範囲第２項記載の化合物。
13. １３．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３はＣＨ３，ＣＨ２ＯＣＨ３，及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群か ら選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６−トリヨード イソフタロイルクロリドと、アセチルクロリド、メトキシアセチルクロリド、及 びアセトキシアセチルクロリドから成る群から選択される化合物とをアミド生成 条件下で反応させ；ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル） アミノ−１，２−プロパンジオールとをアミド生成条件下で反応させる 諸段階から成る製法。
14. １４．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３はＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ，及びＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成 る群から選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６−トリ ヨードイソフタロイルクロリドと、アセトキシアセチルクロリド、２−アセトキ シプロピオニルクロリド、２，３−ジアセトキシプロピオニルクロリドから成る 群から選択される化合物とをアミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物を加水分解条件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
15. １５．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３はＣＨ３，ＣＨ２ＯＣＨ３，及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群か ら選択され、Ｒ４はＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から選択される 化合物の製法であって、 ａ．５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリドと、アセチル クロリド、メトキシアセチルクロリド及びエトキシアセチルクロリドから成る群 から選択される化合物とをアミド生成条件下で反応させ；ｂ．段階ａの生成物と 、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールとを、 アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物と、メチルハライド及び２−ハロエチルメチルエーテルから 成る群から選択される化合物とを、アルキル化条件下で反応させる 諸段階から成る製法。
16. １６．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３はＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ，及びＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成 る群から選択され、Ｒ４はＣＨＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成 る群から選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６−トリ ヨードイソフタロイルクロリドと、アセトキシアセチルクロリド、２−アセトキ シプロピオニルクロリド、２，３−ジアセトキシプロピオニルクロリドから成る 群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物と、２−ハロエチルアセテート、ハロ−２，３−プロパンジ オール、及び２，３−ジアセトキシハロプロパンから成る群から選択される化合 物とを、第二アミド置換条件下で反応させ； ｄ．段階ｃの生成物を加水分解条件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
17. １７．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２はＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又はＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ ＯＨから成る群から選択され、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ，ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ ，及びＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から成 る群から選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６−トリ ヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイルクロリド、３−〔Ｎ− （２−アセトキシエチル）アミノカルボニル〕−５−アミノ−２，４，６−トリ ヨードベンゾイルクロリド、及び５−アミノ−３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキ シプロピル）アミノカルボニル〕−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド から成る群から選択される化合物と、アセチルクロリド、メトキシアセチルクロ リド、エトキシアセチルクロリド、アセトキシアセチルクロリド、２−アセトキ シプロピオニルクロリド、及び２，３−ジアセトキシプロピオニルクロリドから 成る群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反応させ；ｂ．段階ａの 生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオー ルとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｂの生成物を加水分解条 件下で加水分解して上記アセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
18. １８．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２はＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ ＯＨから成る群から選択され；Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ 、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群か ら選択され；Ｒ４はＣＨａ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から選択さ れる化合物の製法であって、 ａ．５−アミノ−２，４−６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル ）ベンゾイルクロリド、３−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル 〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、及び５−アミノ −３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）アミノカルボニル〕−２，４， ６−トリヨードベンゾイルクロリドから成る群から選択される化合物と、アセチ ルクロリド、メトキシアセチルクロリド、エトキシアセチルクロリド、アセトキ シアセチルクロリド、２−アセトキシプロピオニルクロリド、及び２，３−ジア セトキシプロピオニルクロリドから成る群から選択される化合物とを、アミド生 成条件下で反応させ；ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル ）アミノ−１，２−プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物と、メチルハライド、２−ハロエチルメチルエーテル、ハロ エチルアセテート、ハロ−２，３−プロパンジオール、及び２，３−ジアセトキ シハロプロパンから成る群から選択される化合物とを、アルキル化条件下で反応 させ； ｄ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｃの生成物を加水分解条 件下で加水分解して上記アセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
19. １９．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０か１である化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６− トリヨードイソフタロイルクロリドと、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミ ノ−１，２−プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物のヒドロキシル基にアセテート保護基を付加し； ｃ．段階ｂの生成物を２，４−ジブロモブチリルブロミド、２−アセトキシ−４ −（メチルチオ）ブチリルクロリド、及び４−クロロブチリルクロリドから成る 群から選択される化合物とをアミド生成条件下で反応させ；ｄ．段階ｃの生成物 を、ブチロラクタミドが生成するような環化条件にさらし； ｅ．段階ｄの生成物を加水分解条件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
20. ２０．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２はＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ ＯＨから成る群から選択され、ｎは０か１である化合物の製法であって、 ａ．５−アミノ−２，４，６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル ）ベンゾイルクロリド、３−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル 〕−５−アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、及び５−アミノ −３−〔Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）アミノカルボニル〕−２，４， ６−トリヨードベンゾイルクロリドから成る群から選択される化合物と、アセチ ルクロリド、メトキシアセチルクロリド、エトキシアセチルクロリド、アセトキ シアセチルクロリド、２−アセトキシプロピオニルクロリド、及び２，３−ジア セトキシプロピオニルクロリドから成る群から選択される化合物とを、アミド生 成条件下で反応させ；ｂ．段階ａの生成と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル） アミノ−１，２−プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ａの生成物のヒドロキシ基にアセテート保護基を付加し； ｄ．段階ｂの生成物と、２，４−ジブロモブチルブロミド、２−アセトキシ−４ −（メチルチオ）ブチリルクロリド、及び４−クロロブチリルクロリドから成る 群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反応させ；ｅ．段階ｃの生成 物を、ブチロラクタミドが生成するような環化条件にさらし； ｆ．段階ｄの生成物を加水分解条件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
21. ２１．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２がＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり 、ｍが０−２である化合物の製法であって、ａ．５−アミノ−２，４，６−トリ ヨードイソフタロイルクロリドと、塩化マロニル、塩化オキサリル、及び塩化ス クシニルから成る群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオールとをアミド生成条件下で反応させる 諸段階から成る製法。
22. ２２．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１がＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る 群から選択され、ｍは０−２である化合物の製法であって、ａ．３−Ｎ−（２− アセトキシエチル）−アミノカルボニル−５−アミノ−２，４，６−トリヨード ベンゾイルクロリド、５−アミノ−３−（Ｎ−２，３−ジアセトキシプロピオン アミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、及び５−ア ミノ−３−メチルアミノカルボニル、２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリ ドから成る群から選択される化合物と、塩化マロニル、塩化オキサリル及び塩化 スクシニルから成る群から選択される化合物とをアミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｃの生成物を加水分解し てアセテート基を除去する諸段階から成る製法。
23. ２３．下記の一般式で表され、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１及びＲ２がＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり 、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨＯＨ、及びＣＨ２ＯＣ Ｈ３から成る群から選択され、ｍは０−２である化合物の製法であって、 ａ．５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタロイルクロリドと、塩化マロ ニル、塩化オキサリル、及び塩化スクシニルから成る群から選択される化合物と を、アミド生成条件下で反応させ； ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プ ロパンジオールとをアミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物と、メチルハライド、２−ハロエチルメチルエーテル、２− ハロエチルアセテート、ハロ−２．３−プロパンジオール、及び２，３−ジアセ トキシハロプロパンから成る群から選択される化合物とを反応させ； ｄ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｃの生成物を加水分解条 件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
24. ２４．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る 群から選択され、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ 、及びＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から選択され、ｍは０−２である化合物の製法 であって、 ａ．３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−アミノカルボニル−５−アミノ−２， ４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、５−アミノ−３−（Ｎ−２，３−ジア セトキシプロピオンアミノカルボニル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルク ロリド、及び５−アミノ−３−メチルアミノカルボニル−２，４，６−トリヨー ドベンゾイルクロリドから成る群から選択される化合物と、塩化マロニル、塩化 オキサリル及び塩化スクシニルから成る群から選択される化合物とをアミド生成 条件下で反応させ；ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル） アミノ−１，２−プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物を、メチルハライド、２−ハロエチルメチルエーテル、２− ハロエチルアセテート、ハロ−２，３−プロパンジオール、及び２，３−ジアセ トキシハロプロパンから成る群から選択される化合物とを反応させ； ｄ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｃの生成物を加水分解条 件下で加水分解して上記アセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
25. ２５．エポキシド付加条件下でグリシドールとエタノールアミンとを反応させる ことから成る３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオ ールの製法。
26. ２６．３−クロロ−１，２−プロパンジオールと、エタノールアミンとを、第二 アミン生成条件下で反応させ、その後こうして生成した塩酸塩を中和することか ら成る３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２−プロパンジオールの 製法。
27. ２７．満足すべきＸ線可視化を実現する十分量の請求の範囲第１項記載の化合物 と、薬物学的に容認される放射線学的担体とを含む放射線学的組成物。
28. ２８．満足すべきＸ線可視化を実現する十分量の請求の範囲第２項記載の化合物 と、薬物学的に容認される放射線学的担体とを含む放射線学的組成物。
29. ２９．薬物学的に容認される放射線学的担体中に適正な可視化を提供する十分量 の請求の範囲第１項記載の化合物を含む放射線学的組成物を注射し、その後Ｘ線 可視化を行うＸ線可視化法。
30. ３０．薬物学的に容認される放射線学的担体中に適正な可視化をもたらす十分量 の請求の範囲第２項記載の化合物を含む、放射線学的組成物を注射し、その後Ｘ 線可視化を行うＸ線可視化法。
31. ３１．下記の式で表され： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ＮＨＣＨ３、Ｒ１はＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨで あり；Ｒ２はＲ１、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ又は ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ ３）ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３で あり、；Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、又はＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３に等しく、又はＲ３と Ｒ４が一緒に下記の基を形成し、▲数式、化学式、表等があります▼ ここでｎは０−３である化合物。
32. ３２．Ｒ２がＲ１に等しい請求の範囲第３１項記載の化合物。
33. ３３．Ｒ２がＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ Ｈ及びＮＨＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る群から選択される請求の範囲第３ １項記載の化合物。
34. ３４．Ｒ４が水素である請求の範囲第３１項記載の化合物。
35. ３５．Ｒ４がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＯ ＨＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣＨ３から成る群から選択される請 求の範囲第３１項記載の化合物。
36. ３６．Ｒ３とＲ４が一緒に下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する請求の範囲第３１項記載の化合物。
37. ３７．Ｒ３とＲ４が一緒に下記の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成する請求の範囲第３１項記載の化合物。
38. ３８．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２はＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨＯＨ 及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る群から選択され；Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ、及びＣＨ２ ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群から選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミ ノ−２，４，６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイル クロリド、３−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル〕−５−アミ ノ−２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、及び５−アミノ−３−〔Ｎ− （２，３−ジアセトキシプロピル）アミノカルボニル〕−２，４，６−トリヨー ドベンゾイルクロリドから成る群から選択される化合物と、アセチルクロリド、 メトキシアセチルクロリド、エトキシアセチルクロリド、アセトキシアセチルク ロリド、２−アセトキシプロピオニルクロリド、及び２，３−ジアセトキシプロ ピオニルクロリドから成る群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反 応させ；ｂ．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１ ，２−プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．アセテート保護基が存在する場合は、その後、段階ｂの生成物を加水分解条 件下で加水分解して上記アセテート基を除去する 諸段階から成る製法。
39. ３９．下記の一般式で表され ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ２はＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ Ｈ及びＮＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨから成る群から選択され；Ｒ３はＣＨ３、Ｃ Ｈ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣ Ｈ２ＯＣＨ２ＣＨ３から成る群から選択され、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ 、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、及びＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ ２ＯＣＨ３から成る群から選択される化合物の製法であって、ａ．５−アミノ− ２，４，６−トリヨード−３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）ベンゾイルクロ リド、３−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミノカルボニル〕−５−アミノ− ２，４，６−トリヨードベンゾイルクロリド、及び５−アミノ−３−〔Ｎ−（２ ，３−ジアセトキシプロピル）アミノカルボニル〕−２，４，６−トリヨードベ ンゾイルクロリドから成る群から選択される化合物と、アセチルクロリド、メト キシアセチルクロリド、エトキシアセチルクロリド、アセトキシアセチルクロリ ド、２−アセトキシプロピオニルクロリド、及び２，３−ジアセトキシプロピオ ニルクロリドから成る群から選択される化合物とを、アミド生成条件下で反応さ せ；生．段階ａの生成物と、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノ−１，２ −プロパンジオールとを、アミド生成条件下で反応させ； ｃ．段階ｂの生成物と、メチルハライド、２−ハロエチルメチルエーテル、ハロ エチルアセテート、ハロ−２，３−プロパンジオール、及び２，３−ジアセトキ シハロプロパンから成る群から選択される化合物とをアルキル化条件下で反応さ せ； ｄ．アセテート保護基が存在する場合は、その後に、段階ｃの生成物を加水分解 条件下で加水分解してアセテート基を除去する 諸段階から成る製法。