JPH0225456A - 新規なヨー素化非イオン性トリヨードベンゼン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （本発明の技術的要旨の要約） 本発明は次式で示される新規な非イオン性化合物に関す
る： ｒ５ ．０Ｈ２０Ｈ Ｈ ＼０Ｈ２０Ｈ これらの化合物は造影剤として使用することができる。

本発明はランオグラフィ用の造影剤として使用すること
ができる化合物に関する。

ベンゼン核中に数個のヨー素原子、通常ベンゼン核１個
当り６個のヨー素原子および種々のその他の置換基を有
するヨードベンゼン化合物は造影剤として長年使用され
ている。これらの他の置換基は当該化合物葡人問および
動物に投与することを可能にする医薬的に許容される基
である。−船釣に言えば、これらの置換基は、一方で当
該化合物に適度の水溶性全付与してこれらを水溶液の形
で投与できるようにするために、そして他方で、当該化
合物に、これらを人間の臓器に対して１容性にするに充
分の副容性會付与するために、選択される。

この目的には、非イオン性構造、すなわち非イオン性置
換基を有するヨードベンゼン防導体が示唆されている。

すなわち、Ｉ’Ｒ−Ａ−２０５３０３７には、全体で、
少なくとも１個のＮ−ヒドロキシアルキル基および少な
くとも２個のヒドロキシ基奮有するカルバモイルヨード
ベンゼン化合物が示唆されている。

この種の代表的化合物は２″トライズアミドであるが、
この化合物は制限さｔた安定性？倚するものであること
が証明されている。

本発明の目的は人間の臓器に対し良好な耐答性ケ有し、
水溶液中で非常に安定であり、水に対して高い溶解性を
有し、そして溶液中で低い粘度を示す、新規な非イオン
性化合物ケ提供することにある。

この目的に対し、本発明の主題は次式Ｉで示される化合
物にある： Ｕ 、０Ｈ２０Ｈ Ｈ ＼０Ｈ２０Ｈ 〔式中、Ｒ１は式 ムーＣｏ−：Ｒ５ （式中、Ｒ５はＣ工〜Ｃ，アルキル、Ｃ□〜０４ヒドロ
キシアルキルまたはＣ工・〜Ｃ４ポリヒドロキシアルキ
ルから選ばれ、セしてＲ６は水素、０１〜Ｃ４アルキル
、Ｃ□〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ，−〜Ｃ４ポ
゛リヒドロキシアルキルから選ばれる）で示される基お
よび式 ％式％ （式中、Ｒ７はＣエルＣ４ヒドロキシアルキルまたＵＯ
□〜Ｃ４ポリヒドロキシアルキルから選ばれ、そしてＲ
８は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルから選ばれる） で示される基から選ばれ、 Ｒ２は水素、Ｃユ〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣエ
ルＣ４ポリヒドロキシアルキルから選ハ牡、Ｒ３は水素
またｉｒ、０１〜ｃ４アルキルから選ばれ、そして Ｒ４は水素、ＣエルＣ４アルキル、Ｃ工〜Ｃ，ヒドロキ
シアルキルまたはｃｌ−ｃ、辿りヒドロキシアルキルか
ら選ばれる〕。

本発明において、ポリヒドロキシアルキル基の用語は直
鎖状または分枝鎖状ポリヒドロキシアルキル基金意味す
る。

式■で示される好ましい化合物は式！におい、てＲ１−
−Ｃｏ−ＮＨ−ＯＨ２−ＯＨ２０，Ｈ、Ｒ２＝　−０Ｈ
２−ＯＨ２０Ｈ。

Ｒ，−Ｈ、Ｒ４−−０Ｈ２−（１！ＨＯＨ−ＯＨ２０Ｈ
Ｔ　＃る相当する化合物である。

さらにまた、好ましい一群の式（１）で示される化合物
は対称状ジアミノ形の化合物、すなわち次式１で示され
る化合物からなる： （式中、鴎はＲ２基金表わし、この基中に存在するヒド
ロキシ基は保護されている） で示されるクアミノ化合物を式■： Ｒａ０ｃＡ　　　　　　　　　Ｊｖ 式■で示される化合物は標準的方法で、特に既知の化合
物全原料として、アシル化反応および（または）アルキ
ル化反応によって設造することができる。

すなわち、対称状ジアミノ形の化合物（式■で示される
化合物）は次の方法により人造することができる： ａ）式■： 存在するヒドロキシ基は保護されている）で示される酸
クロライドでアシル化し、ｂ）必要に応じて、得られた
化合物をナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート
、水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塙
基の存在の下で、式■ Ｉ（′４ｚ■ （式中、４は前記と同じ意味を有するが、水素は表わさ
ず、そして２は塩素、臭素まｆｃはヨー素の原子のよう
な脱離性基を表わす〕 でボされるアルキル化剤でアルキル化シ、Ｃ）保ａ基を
分離する１、 式１で示される化合物はフランス国特許出Ｊ１＋ＩＩ′
Ｒ−Ａ−２６１４２９９に記載されている。

式■で示されるその他の化合物は類似の方法によって、
特は二式■； で斥される化合物を生成し、 ｂＬ（ｉ化アンモニウムを用いて還元して、式■：（式
中、Ｒ′はメチルのような０１〜Ｃ４アルキル基である
） で示されるアルキル６．５−７ニトロペンゾエートから
製造することができる。

非対称状シ゛アミノ化合物は−〔た、原料として式■で
示される化合物を使用し、 ａ）式■： で示される化合物を生成し、 Ｃ）弐■で示される化合物を式Ｒｃｏａｌｌ　（ＪＶ）
で示される酸クロライドによりアシル化し、て、式（Ｘ
）：で示されるアミンと反応させて、式■ で示される化合物を生成し、 υ式Ｘで示される化合物の還元およびヨー素化によｐ１
式Ｍ＝ Ｃｏ−Ｎ−Ｒ２ ＯＡ’−Ｃｏ−Ｆｌ’５　　　　　　　　　　　　　Ｘ
Ｉ（式中的は基Ｒ５ヲ表わし、この基中に存在するヒド
ロキシ基は保護されている） で示される酸クロライドでアシル化し、次いで保護基を
分離した後に、式ｘｆｆ： で示とれる化合物全生成し、 ｅ）必要に応じて、式Ｘで示される化合物を式■で示さ
れるアルキル化剤でアルキル化して、式Ｘｌｌ：で示さ
れる化合物全生成し、 ｆ）式■で示される化合物から保農基を除去し、ｇ）得
られた、保薩基が分離されている化合物を式％式％ で示される化合物を生成しく上記工程ｆおよびｇは逆の
順序で行なうことができる）、必要に応じて、次いで、 ｈ）アルキル化して、式Ｉにおいて、Ｒ６が水素を除く
前記の意味金有する相当する化合物を生成する、 ことによって製造することができる。

インフタル系の対称状化合物（Ｒニー−００−Ｎ−Ｒ２
である式■で示される化合物）は、 ａ）式Ｘｖ： Ｃｏ−Ｎ−−Ｒ２ ■ で示されるアミン化合物金式ＲＯｏｃｚ　（Ｎ）で示さ
れる酸クロライドでアシル化して、式Ｘ■：工 で示される化合物を生成し、 ｂ）式ＸＶＩで示される化合物を式Ｈ−Ｎ−Ｒ２される
アミンと反応させて、式Ｘ■： （■）で示 で示される化合物を生成し、次いで所望により、Ｃ）式
Ｘ■で示される化合物を前記にあげたような式電ｚで示
されるアルキル化剤で処理し、次いでａ）基−０Ｈ（Ｏ
Ｈ２０Ｈ）２から保護基を分離するか、あるいは θ）−ＯＨ（ＯＨ２０Ｈ）、基から保藤基を分離し、次
いで所望により、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ’、Ｚで
アルキル化する、 ことにより製造することができる。

イソフタル系の非対称状化合物（Ｒ□−００−Ｎ−Ｒ７
であり、Ｒ７”Ｆ　Ｒ２および（または）　Ｒ８矢Ｒ３
である式■で示される化合物）は、 ａ）式ＸＬ ｃｏ−Ｎ−Ｒ２ （式中Ｒ′、はＲ，基を表わし、この基中に存在するヒ
ドロキシ基は保護されている） で示されるアミン化合物を式Ｒｃｏｃｌｌ　（ｆｆ）で
示される酸クロライドでアシル化して、式ｘｘ：工 で示されるアミン化合物を式ＲｃＯｃＪで示される酸ク
ロライドでアシル化シ、 ｂ）所望により、式Ｒ′４ｚで示されるアルキル化剤で
アルキル化し、次いで Ｃ）　−０Ｈ−（ＯＨ２０Ｈ）２基から保護基を分離す
る、ことにより製造することができる。

式Ｘ■で示される化合物は凡Ｐ−００１５８６７に記載
されているようにして得ることができる。

別法として、イン７タル系の非対称状化合物は、で示さ
れる化合物を生成し、 ｂ）式ｘｘで示される化合物を式 で示されるアミンと反応させて、式ＸＸＩ：工 Ｃｏ上 で示される化合物を生成し、次いで所望によシ、Ｃ）式
ＸＸＩで示芒れる化合物を前記にありたよりな式Ｒ′４
ｚで示されるアルキル化剤でアルキル化し、次いで ａ）　−ａｎ−（ａＨ２ｏＨ）２基から保護基全分離す
るか、あるいは θ）−ａＨ〜（０Ｈ２０Ｈ）　２基から保護基を分離し
、次いで所望により、 ｆ）保護基を分離した化合物をアルキル化剤Ｒ’、Ｚで
アルキル化する、 ことにより製造することができる。

本発明のもう一つの主題は式Ｉで示される化合物の少な
くとも一種會含有する造影剤におる。

これらの造影剤は人間および動物において放射学的目的
に使用される。

本発明による造影物質の好適な袈剤形態は当該化合物の
水溶液よりなる。

この水浴液は通當、１０〇−当、！、ｌａ量で５〜１ｏ
ｏｙの式Ｉで示てれる化合物音含有し、このような浴液
の注入量は１〜１０００ｍで変えることができる。

式！で示される化合物の水溶液はまた、たとえば ０１〜１０　ｍＭ／　ｌ；の濃度で含まれる塩化ナトリ
ウム、 ０．１〜２　ｍＭ　／　ｌの濃度で含まれるシナトリウ
ムＥＤＴＡ ０．１〜１０　ｍＭ　／　ｌの濃度で含まれるクエン酸
ナトリウム 溶液１００ｍ／当９１０〜１００単位の用量で含まれる
ヘパリン、 のような成る種の添加剤をまた貧有することができる。

これらの化合物はヨー素化非イオン性造影剤に慣用の全
ての経路により投与することができる。

従って、これらの化合物は経ｉ経路で、または非経口経
路で（静脈内経路、動脈内経路、身体腔部の不透明化）
、および特にクモ膜下空隙に投与することができる。

本発明による組成物の例を以下に示−ｊ。

組成物 例１の化合物　　　　　　　６５Ｆ 注射表剤用水　　　全量ｅ１００ｍ／にする適量次例は
式Ｉで示さス′シる化合物の製造を例示するものである
。

例１ ５−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ
−（２，３−ンヒドロキシプロビル）ゾロピオンアミド
）　−１，’　、　Ｎ“−ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２，４，６−）リョードーインフタルアミドの製
造 ａ）　５−　［２−イソプロピル−１，３−ジオキサン
−５−カルボキシアミド］−２，４，６−）リョードー
インフタｏ−ｆルゾクロライドの製造５−アミノ−２、
４、’　６−ドリヨードイソフタロイルクロライド１３
７．！ｉ’　（０，２５モル）ｋＤｍｃ４６０肩ｅ中に
溶解し、ここに２−イソゾロビル−１，６−シオキサン
ー５−カルボン酸クロライド１１０、！ｉ’（０，５７
モル）を加える。反応混合物をアルイン雰囲気の下で室
温において４日間攪拌する。ＤＭＡＣを減圧で除去する
。得られた油状物を酢酸エチル６１で１回および氷冷水
１Ｅで２回、洗浄する。有機相を乾燥させ、次いで濃縮
乾燥埒せる。生成物ｉ；ｃ　ｃＨ２ｃ＃２２００　ｙｄ
から結晶化させる。

濾過後に、固形物１１０．９が得られる：収車：６４％ ＴＬＣ：　５ｉ０２　　ａＨ２＋：Ｖ２　　　Ｒｆ：　
０．１３（６０Ｆ２５４）Ｂ１０２エーテル／石油工〜
チル５０１５０　　ｒｔｆ：　０．５２ ｂ）　５−　Ｃ２−イソプロピル−１，６−シオキサン
ー５−カルボキシアミド）　−Ｎ／　、　ｆ−ビス−（
２−ヒドロキシエチル）−２，４，６−ドリヨードーイ
ソフタルアミドの製造 ａ）で得られた生成物１３Ｃ１，９（０，１７３モル）
２　ＤＭＡ、Ｏ７５０脱！およびトリエチルアミン７５
−（０，５３４モル）の溶液中に溶解する。反応混合物
にエタノールアミン３３．７　ｇ（０，５５２モル）を
滴下して加える。反応混合物金欠いで室温で６時間攪拌
する。トリエチルアミン塩酸塩ケ濾別し、ＤＭＡ０を減
圧で分離する。得られた油状物は水１ｌから結晶化させ
る。生成物を濾取し、次いで減圧で乾燥させる。

収率：９５％ ＴＬＯ：　５ｉ０２　　Ｒｆ　：　０．２５　０Ｈ２Ｃ
Ａ！２　／メタノール９／１ （６ＯＦ２５４　）　＋３１０２　　Ｒｆ　：　０．６
７　　ＣＨ２ＣＡ！２　／メタノール８／２ ％Ｉ　：　４５．６　（実測値）　−４７，６（理論値
）メタノール−５０ ｃ）　５−　Ｃ３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル
−Ｎ−（２＋３−ジヒドロキシプロピル）プロピオンア
ミド］　−Ｎ’　、　Ｎ“−ビス−（２−ヒドロキシエ
チル）−２，４，６−ドリヨードーイン７タルアミドの
製造 すで得られた生成物１００．９（０，１２５モル）のエ
チレングリコール３５０Ｍ１中の懸濁液に６０℃で４Ｎ
メチレ一ト１２５ｍ（０，５モル）ｔ−ｘ次いで１−ク
ロロ−２，６−ブロパンシオール６５ｇ（０，６２５モ
ル）全滴下して加える。６０℃で１時間後に、反応混合
物の容積は増大する。４Ｎメテレー）　１００ｙ（０，
４モル）および１−クロロ−２，６−ゾロバンシオール
５５．２．９　（０，５モル）を加える。混合物を６０
℃で一夜にわたシ保持する。さらに３１　ｄ　（０，１
２５モル）の４Ｎメチレートおよび２０．７．９の１−
クロロ−２，６−ブロパンシオールを加える。攪拌を６
０℃で４時間保持する。無機塩？濾別する。エチレング
リコールを減圧で蒸発させる。

蒸留残倫物を１ＯＮＨＣ！Ａ３００ｄ中にＢ５１り、溶
液を室温で一夜にわたυ攪拌する。反応混合物を濃縮乾
燥させ、残留物をエタノール６００ｄ中に取る。無機塩
を濾別する。エタノールを減圧で蒸発させ、残留物をイ
ンゾロぎルア及コール１ノから結晶化させる。沈殿を濾
別し、ＨＰＬＯ（ＲＰ１８）により′！′ｆＩ製する（
水で溶出）。

総合収率（アルキル化−保護基の分離−ｆｌｌＪＩＭ）
：５２％ １）ＴＬａ（シ！Ｊ力６０１’２５４）　：　ｃＨ２ｃ
／２／メタノール７／　３　　Ｒｆ　：　０．４ メタノール　・・　　６ 純度：９７％ ６）％工：　４５．８　（実測値）　−４６，４（理論
値）４）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） ３．５　ｐｐｍに中心のある分割が貧弱なマルチゾレッ
ト（１８Ｈ）　；　４．５ｐｐｍに中心のあるｆｆ／ｌ
ｚチプレット（ＯＨ）　（Ｄ２０で交換可能（６Ｈ））
ｉ８．４　ｐｐｍに広いピーク（ＮＨ）　ＣＩ）２０で
交換可能（２Ｈ））。

例２ ５−グ’）コールアミド−３−［３−ヒドロキシ−２−
ヒドロキシメチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）プロピオンアミド〕−２゜４．６−）リョードーＮ
−ヒドロキシエチルベンズアミドの製造 ａ）　３　、５−ジニトロ−Ｎ＝（２−ヒドロキシエチ
ル）ベンズアミドの製造 メチル３．５１’ニトロヘア　ｆ　：ｒ−−）　７５０
　ｇ（３，３２モル）をエタノールアミン２２２．７．
９（３，６５モル）の存在の下でメタノール２１中に懸
濁する。反応混合物をエステル化合物が消失するまで４
８時間還流させる。室温で４時間後に、結晶生成物を濾
別し、メチレンクロライド５００偏３で洗浄し、次いで
オープン中で６０℃において減圧の下で４時間乾燥させ
る。この処理によシ生成物７１８ｇが８５％の収率で得
られる。

融点：１４０℃。

ＴＩＪＯ（）ルエン／メチルエチルケトン／’ｆＪ１６
０／２５／２５）Ｒｆ：　０．５ ｂ）　３−ニトロ−５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ
エチル）ベンズアミドの製造 水１３５偏３中の６，５−ジニトロ−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）ベンズアミド２５．５．９（０，５モル）
の懸濁液に７０℃で硫化アンモニウム１２．２５　Ｆ　
Ｃ０，１８モル）を加える。添加の終了時点で、混合物
は均一になるが、７０℃で０．５時間後に再沈殿が生じ
る。反応混合換金室温まで冷却させ、攪拌を２時間続け
る。沈殿（、濾別し、メタノール（７０＝−１’）で洗
浄し、次いでオープン中（６０°Ｃ）で乾燥させる。

得られた生成物：　１５．１９−収率：６７％ＴＬＯ（
）ルエン／メチルエチルケトン／Ｍ酸６０／２５／２５
）　　Ｒｆ：０．３ ＩＨＮＭＲ（ＤＭ８０）　：　３．４　ｐｐｍ　（マル
チプレット；４Ｈ１ＯＨ２脂肪族）　：　４．６５ｐｐ
ｍ　（−ｒルチプレット、Ｄ２０と交換可能のＨ、ＮＨ
２）　；　５．９　ｐｐｍ　（シングレット、Ｄ２０と
又換可能のＨ％　ＯＨ）　；　７．４〜７．７ｐｐｍ　
（２マルチプレット；６Ｈ１芳香族プロトン）；　８．
６　ｐｐｍ　（マルチプレット、１ＨＸＮＨ）。

ｃ）３−ニトロ−５−〔２−インプロピル−１，３−ジ
オキサン−５−カルボキンアミド〕−Ｎ−ヒドロキシエ
チル−ベンズアミドの製造 ６−ニトロ−５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）ベンズアミド４０　Ｆ　（０，１７７モル）ｋ　ＤＭ
Ａ０４００　ｔＭ、３中に溶解する。トリエチルアミン
（５４，６−３）の存在の下で２−イソプロピル−１，
６−ジオキサン−５−カルボン酸りロライド７４．９．
９　（０，３８９モル）全添加すると、発熱反応が生じ
る。

反応混合物をアルゴン雰囲気の下で室温に１８時間保持
する。混合物を濾過し、濾液を水で稀釈し、次いで酢酸
エチルで抽出する。溶媒の蒸発後に得られた残留物をメ
タノール６０００１Ｉ＆３中の炭酸カリウム（１２，９
）で処理する。室温で４８時間攪拌した後に、混合物を
濃縮し、次いで酢酸エチルで抽出する。処理後に得られ
た粗生成物？エーテル／酢酸エチル８０／２０の混合物
から再結晶させる。生成物３７．８ｇが５６％の収率で
単離される。

ＴＬＯ（酢酸エチル、Ｒｆ：　０．４８　）Ｍθ０Ｈ５
０％ 純度：９４％ ｄ）　５−アミノ−６−〔２−イソプロピル−１゜６−
シオキサンー５−カルホキシアばド〕−２゜４．６−）
リョードーＮ−ヒドロキシエチルーペンズアミドの製造 ６−ニトロ−５−〔２−イソゾロビル−１，６−ジオキ
サン−５−カルボキシアミド］−Ｎ−ヒドロキシエチル
−ベンズアミド４０９のメタノール溶液（１，４Ａ　）
を水素雰囲気の下で（５，１０５Ｐａ）、５０℃におい
てパラジウム付加木炭４３の存在で５時間攪拌する。触
媒を次いで濾別し、濾液全減圧の下で蒸発させる。生成
する混合物を水９５０の３中に懸濁する。混合物は２Ｎ
塩酸２０−３の添加により均一になる。次いで、ヨー化
ナトリウム６３　ｒｙａｂ３（ヨー素７０％）を激しく
攪拌しながら滴下して加える。室温で２４時間後に、沈
殿？濾別し、水で洗浄し、エーテル中に増る。

乾燥後に、生成物３２Ｐが４２％の収率で得られる。

ＴＬＯ（ジクロロメタン／メタノール９０／１０）Ｒｆ
　：　Ｑ、８ ｅ）　５−アミノ−？Ｓ−１ｍＮ−（２，３−ジヒドロ
キシゾロビル）−２−インプロピル−１，３−ジオキサ
ン−５−カルボキシアミド）−２，４，６一トリヨード
ーＮ−ヒドロキンエチル−ベンスフミドの製造 エチレングリコール−ジメチルホルムアミド容量／容量
の混合物（１６０ｊ）中のｄ）でイＵられた化合物（２
０ｇ、０．０２７モル）の溶液に４Ｎナトリウムメチレ
ート８４０ｆａ、３（０，３３７モル）全滴下して加え
る。混合物を６０℃で０．５時間加熱し、次いでこの温
度で１−クロロ−２，′６−プロパンジオール３６．１
ｙｎ、”（０，４３２モル）を加える。反応混合物を窒
素雰囲気の下で６０℃において６０時間保持する。無機
塩ｔ−濾濾別る。エチレングリコールおよびＤＭＦ　ｉ
減圧で蒸発させる。得られた相住成物をシラン処理シリ
カ上で精製する（水で、次いで水／メタノール５０１５
０で溶出）。

生成物１６．５．ｌｉ’が単離される。収率ニア６％０
ＴＬＯ（ジクロロメタン／メタノール８０／２０）Ｒｆ
　：　Ｑ、８ ｆ）　５−アミノ−３−〔６−ヒドｈキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）、−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロぎ
ル）プロピオンアミド］−２，４，６−トリヨード−Ｎ
−ヒドロキシエチル−ベンズアミｒの製造 ｅ）で得られた生成物１６Ｆ（０，０２モル）７１ＯＮ
塩酸８０嬬３の存在の下で室温において４８時間処理し
、保護基金分離する。中和し、次いで減圧の下で蒸発さ
せた後に、残留物ｔメμノール−エーテル（９／１）の
混合物で沈殿させ、濾別し、次いでＨＰＬＯ（Ｒ：Ｐ　
１８　）　（水で、医いで水／メタノール９０／１０で
溶出）により精製する。

生成物４Ｉが総合収率（保護基の分離−精製）６０％で
単離される。

ＴＬＯ（ジクロロメタン、／メタノール８０／２０）Ｒ
ｆ：　０．２５ ＭｅＯＨ１０％ 純度：９７％ ｇ）　５−　Ｎ−グリコールアミド−６−〔６−ヒドロ
キシ−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ　−（２、３−ジ
ヒドロキシプロビル）プロピオンアミドクー２．４．６
−）リヨーＰ−Ｎ−ヒドロキシエチル−ベンズアミドの
製造 ０−アセチル化グリコール酸クロライド５．５ｙ（０，
０４モル）盆室温で、無水ＤＭＡ０３０眞３中の工程ｆ
で得られた化合物３　、！７　（０，００４モル）の溶
液に滴下して加える。反応混合物’に４０℃で１２時間
加熱し、次いで氷冷水２５００ｍ３中に注ぎ入れる。得
られた沈殿を濾別し、次いで酢酸エチルで抽出する。次
いで蒸発により処理した後に、得られた生成物をメタノ
ール５０偽３に溶解し、１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム１ｏ
−３の存在の下で保護基全分離する。溶液を室温で１４
時間攪拌し、次いでＨ＋樹脂（工ＲＮ　７７　）および
ＯＨ−樹脂（１耐７８）に順次通して脱塩する。蒸発乾
燥させた後に、残留物をエチルエーテル中に取り、濾過
し、次いで乾燥させる。得られた生成物：１．５．９０
総合収率：４７％。

ヨー素の純度：９９％ ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール／アンモニア６゜／４
０／１）　　Ｒｆ：０．２５ ＨＰＬＯハイパーシルａ８　５μ　１５ｍ緩衝剤：　０
．ｏ　Ｉ　Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４９０％ＭｅｏＨ１０％ 純度＝８９％ 例６ ６．５−ビス−（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチ
ル−プロピオンアミド）−２，４，６＝トリヨード−Ｎ
〜（２，６−ジヒドロキシプロビル）ベンズアミドの製
造 ａ）　３　、５−シアミノ−２，４，６−トリヨードー
Ｎ−（２，３−ジアセトキシプロピル）ベンズアミドの
製造 ６．５−ジアミノ〜２．，３．６−）リョードーＮ−（
２，３−ゾヒドロキシプロビルラペンズアミド３０１．
５ｇ（０，５モル）會１５℃に冷却させた無水ピリジン
１ノ中に懸濁する。無水酢酸２４５０−の添加後に、溶
液を室温で１８時間攪拌し、次いで酸性の水中に注ぎ入
れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、次いで
蒸発させた後に、生成物２７０ｙが７８．５・％の収率
で得られる。

ヨー素の純度：　９８．３％ ＴＬＯ）ルエン／メチルエチルケトン／　ＨＯＯＯＨ６
０／２５／３５　　Ｒｆ：０．７０ ｂ）　３　、５−ビス（２−イソプロピル−１，６−ジ
オキサン−５−カルボキシアミド）−２，４，６−トリ
ヨードーＮ−（２，３−ジアセトキシゾロビル）ベンズ
アミドの製造 ａ）で得られた化合物１１４．５．９　（０，１６６−
Ｅル）全無水ＤＭＡ０３５０ゴに溶解する。２−インゾ
ロビル−１，６−シオキサンー５−カルボン酸クロライ
ド１２８９　（０，６６モル）’ｔ　Ｏ’Ｏで添加する
。−夜にわた〕攪拌した後に、反応混合物ケ氷−水混合
物中に注ぎ入れる。沈殿上濾別し、水で洗浄し、次いで
５０℃で減圧の下に乾燥させる。

ｃ）３’、５−ビス（２−インゾロビル−１，６−シオ
キサンー５−カルボキシアミド）−２，４゜６−トリヨ
ードーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロビル）ベンズア
ミドの製造 メタノール２．５ノ中に懸濁した、ｂ）で得られた化合
物１７５Ｆ’ｆｒ室温で炭酸カリウム４５！！の存在の
下で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を蒸発させた後
に、８５％の収率で得られた結晶は次の工程で直接に使
用する。

ａ）　３　、５−ビス（６−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
シメチル−プロピオンアミド）−２，４，６−トリヨー
ドーＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミ
ドの製造 Ｃ）で得られた化合物を５０℃で５　Ｎ　Ｈａｌｌ　’
；２　Ａ！に溶解する。１８時間攪拌した後に、得られ
た懸濁液全濾過する。濾液を減圧で濃縮し、残留物？イ
ンゾロパノール中に取る。結晶生成物１０８ｇが２回の
採増で９４％の収率で得られる。

ＴＬＯ５１０２ブタノール６０、水２５．０Ｈ３０００
ＨＩＡ　：　Ｒｆ　：　０．２ 生成物１ｓｉｏ２ＲＰ　１８　１５．２５ｔｔ上で溶出
液として水を用いる分取ＨＰＬＣによって、４７％の収
率で１Ｉｉ表する。

ヨー累の純度：９９．６％ ＨＰＬＯ純度：９９゜１％（ハイパーシルｃ８　５μｌ
Ｈ−ＮＭＲ２００ＭＨｚ　　（ＤＭＬＫＩ）８．５　ｐ
ｐｍ　（ｍ　、　Ｄ２０で又換可能の１Ｈ，０−０ＯＮ
Ｈ）９．９　ｐｐｍ　（ｔ　、　Ｄ２０で交換可能の２
　Ｈ、、ｏ−ＮＨ−ｃｏ）４．６　ｐｐｍ　（ｍ　、　
５Ｚ換可能の６ｆ（，０Ｉｉ）３〜４ｐｐｍ（ｍ、　　
１　３Ｈ、ａｎ　）２．７　ｐｐｍ　（ｍ　、　　２　
Ｈ、１ｉＨ−ＯＨ２）例４ ５−１１３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）、７’ロビオンアミド］
−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）−２゜４．６−トリヨードー・イ
ソフタルアミドの製造ａ）　５−　（２−イソ７ｃａピ
ル−１，６−シオキサンー５−刀ルポキシアミド）　−
２、４、６−トリヨード−３−Ｎ’−（２−アセトキシ
エチル）カルバモイル−ベンゾイルクロライドの製造２
−イソプロピル−１，６−シオキサンー５−刀ルポンＩ
Ｉ　５．３６　Ｆ　（Ｌｌ、０３０８モル）　２１１Ｍ
ＡＯ１８−に溶解する。反応混合！ｖｌｌＪｋ　５°Ｃ
に冷却させ、８０Ｑ７２２．５５　ａノ（０，０３５０
モル）を温度が１５℃以下に維持されるように、滴下し
て加える。添加が完了した時点で、反応混合物茫室温で
６時間数置する。

次いで、５−アミノ−２，４，６−ドリヨードー３−（
Ｎ−２−アセトキシエテル）カルバモイル−ベンゾイル
クロライド６．０　＆　（０，００９０６モル）？加え
る。反応混合物をアルプン雰囲気の下で、室温で４時間
保持する。

ＤＭＡ０　’ｉ減圧で分離する。得らｎた油状物を酢酸
エチル中にホク、有機相全水で洗浄し、乾燥させ、仄い
で濃縮乾燥させる。生成物？エーテル１００Ｉｌｌから
結晶化させる。、濾別し、乾燥させた後に、生成物１，
８Ｉが２４％の収率で得られる。

Ｔｌ１Ｃ（シリカ６０′ＩＰ２５４）：酢酸エナル／石
油エーテル８０／２０　　Ｒｆ−０，８６ ｂ）　５−　（２−イソプロピル−１，６−ジオキサン
−５−刀ルポキシアミド）−２，４，６−）リョードー
Ｎ−（２−アセトキシエチル）　−Ｎ／　−（２，３−
ジヒドロキシゾロぎル）イソ７タルアばドの製造 ａノで得られ友生成物Ｉ　Ｆ　（０，００１２２モル）
ｒ（ＤＭＡ０１００　ｗｔに溶解し、次いでトリエチル
アミン０．２６耐（０，００１８９モル）葡加える。反
応混合物に６−アミノ−１，２−７’″ロパンゾオール
０．１８．９　（０，００１９６モル）を滴下して加え
る。

添加が完了しｆｃ後に、反応混合物？アルゴン雰囲気の
下で、室温で２４時間攪拌する。

トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、久いてＤＭＡ０を蒸
発させる。このようにして得られた油状物をエーテル２
０ｍ／から結晶化させる。濾別し、次いで乾燥させた後
に、生成物０．８ｇが７５．５％の収率て得られる。

ＴＩＪＯ（シリカ６０　：ｌ”　２　ｂ　４　）　：　
ｃＨｃ１３／　ＭｏＯＨ／ＮＨ，ＯＨ５３／３０／１０
　　Ｒｆ−０，７７ｃ）　５−　Ｃ３−ヒドロキシ−２
−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）プロピオンアミド］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４゜
６−トリヨードーインフタルアミドの製造ｂ）で得らね
た生成物０．４　＆　（、０，０００４５８モル）全エ
チレングリコール０．７４およびナトリウムメチレート
の４Ｎ溶液０．６９　ｄ　（０，００２７５モル）に溶
解する。この溶液にクロロエタノール０．１８Ｔｌｌ（
０，００２７５モル）を加える。反応混合物’に４０℃
に５時間加熱する。４Ｎナトリウムメチレート０．３４
　ｄおよびクロロエタノール０．１４を加える。混合物
？４０°Ｃで一夜にわたシ保持する。反応混合物の一？
稀塩酸の添加により７．００にする。エチレングリコー
ルを減圧で蒸発させる。

蒸留後の残留物？水６ｄおよび濃塩酸５ｄ中に取り、次
いで室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物を濃縮し
、次いで分ｌｉｔ　ＨＰＬＯ（ＲＰ　ｉ　Ｆ３、水で溶
出）により′ｆｆ４製する。蒸発させ、次いで乾燥させ
た後に、生成物０．１９が総合収率（アルキル化−精製
）２７％で得られる。

ＴＴＪＯ（シリカ６０Ｆ２５４）：　ｃＨ２ｃｚ２７’
メタノール７／　３　、／ｌＲｆ　−０，３３゜ＨＰＬ
Ｃ：　ハイパーシルのカラム０８５μ　２ＳａＩ＆緩衝
剤： ０．０ Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４／　ＭｅＯＨ 純度：９５％ ＩＨＮＭＲ（Ｂ／ｕｋｅｒ Ｑ　ＭＨｚ　）、 想構造と一致。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿５はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４ヒドロキシアルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿４ポリヒドロ
   キシアルキルから選ばれ、そしてＲ＿６は水素、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ヒドロキシアルキル
   およびＣ＿１〜Ｃ＿４ポリヒドロキシアルキルから選ば
   れる）で示される基および式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿７はＣ＿１〜Ｃ＿４ヒドロキシアルキルお
   よびＣ＿１〜Ｃ＿４ポリヒドロキシアルキルから選ばれ
   、そしてＲ＿８は水素およびＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルか
   ら選ばれる） で示される基から選ばれ、 Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４ヒドロキシアルキルおよ
   びＣ＿１〜Ｃ＿４ポリヒドロキシアルキルから選ばれ、
   Ｒ＿３は水素およびＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルから選ばれ
   、そして Ｒ＿４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４ヒドロキシアルキルおよびＣ＿１〜Ｃ＿４ポリヒドロ
   キシアルキルから選ばれる〕 で示される化合物。
2. （２）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は請求項１に記載
   の意味を有する） で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
3. （３）５−〔３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル
   ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）プロピオン
   アミド〕−Ｎ′，Ｎ″−ビス−（２−ヒドロキシエチル
   ）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドである、
   請求項１に記載の化合物。
4. （４）５−グリコールアミド−３−〔３−ヒドロキシ−
   ２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキ
   シプロピル）プロピオンアミド〕−−ベンズアミドであ
   る、請求項１に記載の化合物。
5. （５）３，５−ビス−（３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ
   シメチル−プロピオンアミド−２，４，６−トリヨード
   −Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンズアミド
   である、請求項１に記載の化合物。
6. （６）５−〔３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル
   ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−プロピオンアミド
   〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−（２，３−
   ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−イ
   ソフタルアミドである、請求項１に記載の化合物。
7. （７）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の少
   なくとも一種の有効量を含有する造影剤。
8. （８）上記化合物の水溶液を含有する、請求項７に記載
   の造影剤。