PT90696B

PT90696B - Processo de preparacao de novos compostos tri-iodobenzenicos nao ionicos e de produtos de contraste que os contem

Info

Publication number: PT90696B
Application number: PT90696A
Authority: PT
Inventors: Michel Schaefer; Maryse Dugast-Zrihen; Michel Guillemot; Didier Doucet; Dominique Meyer
Original assignee: Guerbet Sa
Priority date: 1988-06-02
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1995-03-01
Also published as: CZ277984B6; FI892681A; IL90326A; HU201732B; DK259589D0; JPH07100684B2; EG19008A; ES2060800T3; PT90696A; NO177461C; CN1038094A; CN1021440C; DZ1341A1; YU104289A; EP0357467A1; DE68911237T2; IL90326A0; NO892189L; MA21565A1; AU3523589A

Description

PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS TRI-IODOBENZÉNI COS NÃO IÓNICOS E DE PRODUTOS DE CONTRASTE QUE OS CONTÊM

-2Estes compostos são utilizados como produtos de contraste em radiografia, em que representa, por exemplo -N(R^~(C(=0)-R^ e R^, por exemplo, alquilo ^Cl^-C4' ^R2 ^reP^resenta hidrogénio, hidroxialquilo C^-C4 ou poli-hidroxialquilo ^ci^_c4; representa hidrogénio ou alquilo C^-C^; R₄ representa hidrogénio, alquilo C₁~C₄, hidroxialqui lo C^-C₄ ou poli-hidroxialquilo C^-C₄· processo para a preparação des tes compostos consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula (III):

em que R^ é R£ com os grupos, hidroxi protegidos, com um cio reto de ácido de fórmula RC0C1 em que se representa -CHÍCH^ OH)^ em que os grupos hidroxi são protegidos, se alquilar eventualmente, o composto obtido com R₄Z em que R₄ é R₄ à e£ posição de hidrogénio, e Z é um grupo lábil, na presença de uma base, e se desproteger.

-30 presente invento diz respeito aos compostos utilizáveis nos produtos de contraste para radiografia .

Utiliza-se desde á muito tempo como produtos de contraste os compostos iodobenzénicos que apresentam sobre o núcleo benzénico vários átomos de iodo, em geral 3 átomos de iodo por núcleo benzénico, e vários outros substituintes. Estes outros substituintes são grupos farmacológicamente aceitáveis que permitem a administração dos compostos no homem e animais. Estes substituintes são de um modo geral escolhidos, por um lado, para conferir aos compostos uma hidro solubilidade suficiente com vista à administração destes compostos em solução aquosa e, por outro lado, para conferir a estes compostos uma tolerância suficiente para o organismo humano.

Para este efeito, propuseram-se estruturas não iónicas, quer dizer dos derivados iodobenzénicos possuindo substituintes não iónicos.

Assim, na patente FR-A-2 053 037, propuseram-se compostos carbamoil iodobenzénicos contendo no total pelo menos um grupo N-hidroxi alcoil e pelo menos dois grupos hidroxi.

Um composto ilustrado esta classe é a metrizamida que se verifica ser contudo de uma estabilidade limitada.

presente invento tem em vista fornecer novos compostos não-iónicos que sejam bem tolerados pelo organismo humano, muito estáveis em solução aquosa, que apresentam uma forte solubilidade na água e que em solução aquosa apresentam uma fraca viscosidade.

Para este efeito, o presente invento tem por objectivo os compostos de fórmula:

R

I CH.OH CH^{Z 2}

CH OH na qual representa um grupo de fórmula

- N - CO - R_

R5 representando um grupo alquilo em C^-C^, um grupo hidroxi alquilo em C^-C^ ou um grupo polihidroxialquilo em C^-C^,

Rg representando um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em ^Cj_^-C^, um grupo hidroxialquilo em C^-C^ ou um grupo polihidroxialquilo em C^-C^, ou um grupo de fórmula

-5- CO - Ν - R_?

R-j representando um grupo hidroxialquilo em C^-C^ ou um grupo polihidroxialquilo em C^-C^

Rg representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C -C 1 4

R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxialquilo em C-^-C^ ou um grupo polihidroxialquilo em C^-C₄,

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em ^C1^C4' ^e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo hidroxialquilo em C^-C^ ou um grupo polihidroxialquilo em ^CjL^-C4'

No presente invento designa-se por grupo polihidroxialquilo um grupo polihidroxialquilo linear ou ramificada.

Um composto preferido de fórmula I é o composto de fórmula I na qual

R-l = -co-nh-ch₂-ch₂oh , r₂ = -ch₂-ch₂oh, Rg = H

R. = —CH„-CHOH- CH„OH.

2 2

Por outro lado um grupo preferido do composto de fórmula I é aquele constituído pelos compostos do tipo diamino-simétricos, quer dizer os compostos de fórmula

Os compostos de fórmula I podem ser preparados de modo clássico especialmente por reacções de acilação e/ou de alquilação a partir de compostos conhecidos.

Assim os compostos do tipo diaminosimétricos (compostos de fórmula II) podem ser preparados por

a) acilação de um composto diamino de fórmula

I em que os grupos hidroxi foram ácido de fórmula ^R2 * ^reP^resentan^o um grupo R₂protegidos, com um cloreto de

RCOC1

IV na qual R representa ch₂-oh um grupo

em que os grupos hidroxi são protegidos,

b) eventualmente uma alquilação do composto obtido com um reagente de alquilação de fórmula

R ' Z V na qual R'^ tem o significado dado anteriormente com excepção do hidrogénio e Z representa um grupo lábil tal como um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, em presença de uma base tal como metilato de sódio, etilato de sódio, hidreto de sódio ou hidróxido de sódio.

c) desprotecção.

Os compostos de fórmula III são descritos no pedido francês FR-A-2 614 299.

Os outros compostos de fórmula III podem ser preparados de modo análogo a partir especialmente de um '3, 5-dinitrobenzoato de alquilo de fórmula

na qual R‘ é um grupo alquilo em C-^-C^ tal como um grupo metilo.

Os compostos diamino dissimétricos podem ser preparados igualmente a partir de um composto de fórmula VI por:

a) reacção com uma amina de fórmula

NH - R₂ de modo a obter um composto de fórmula

VII

b) redução pelo composto de fórmula sulfureto de amónio de modo a obter um

c) acilação do composto de fórmula IX por um cloreto de ácido de fórmula RCOC1 (IV) de modo a obter um composto de. fórmula

d) redução e iodação do composto de fórmula X de modo a obter um composto de fórmula

R

e) eventualmente uma alquilação de um composto de fór mula XI com um reagente de alquilação de fórmula V de modo a obter um composto de fórmula f

g cloreto de em que R¹protegidos de fórmula

) desprotecção do composto de fórmula XII ) acilação do composto desprotegido obtido com um ácido de fórmula ci-co-r₅

XIII designam um grupo R^ em que os grupos hidroxi são de modo a obter, após desprotecção, um composto

I CH^OH CH \

CH₂OH

podendo as etapas f e g ser invertidas, e eventualmente

h) alquilação para obter um composto de fórmula I, na qual Rg é outro além do hidrogénio.

Os compostos do tipo isoftálicos simétricos (compostos de fórmula I na qual R. = -CO-NI ^R3

R2) podem ser preparados por

a) acilação de uma amina de fórmula

XV com um cloreto de ácido de fórmula RCOC1 (IV), de modo a obter um composto de fórmula

XVI

I

-13b) reacção sobre o de fórmula H N-R₂ (VII) la

composto de fórmula XVI de uma de modo a obter um composto de amina f órmu-

depois seja eventualmente

c) alquilaçao do composto de fórmula XVII com um reagente de alquilaçao de fórmula R'^Z tal como definido anterior, mente e por fim

d) eliminação dos grupos protectores do grupo -CH(CH₂OH)₂ quer

e) eliminação dos grupos protectores do grupo -CH(CH₂OH)₂ e eventualmente

f) alquilação de um composto desprotegido com um reagente de alquilação R'₄Z.

Os compostos do tipo isoftálico dissimétricos (compostos de fórmula I na qual =

-CO-N-R_? com R^ / R₂ e/ou R_g / R^) podem ser

-14preparados por

a) acilação de uma amina de fórmula

com um cloreto de ácido de fórmula'RC0C1.

b) eventualmente alquilação com um reagente de alquilação de fórmula R¹e

c) eliminação dos grupos protectores do grupo

-ch-(ch₂oh)₂.

Os compostos de fórmula XVIII podem ser obtidos como descrito em EP-0 015 867.

Variando os compostos do tipo isof_ tálico dissimétricos podem ser preparados por

a) acilação de uma amina de fórmula

-15coci

na qual R' representa um grupo em protegidos, com um cloreto de ácido de fórmula um composto de fórmula que os grupos

RCOC1 (IV) de hidroxi são modo a obter

R

b) reacção sobre o composto de fórmula XX de uma amina de fórmula

HN-R.

(VII) de modo a obter um composto de fórmula

xxr depois seja eventualmente

c) alquilação do composto de fórmula XXi com um reagente de alquilação de fórmula R'tal como definido anter: mante e por fim

d) eliminação dos grupos protectores do grupo -CH(CH₂OH)₂ seja

e) eliminação dos grupos protectores do grupo -CH(CH₂OH)₂ e eventualmente

f) alquilação de um composto desprotegido com um reagente de alquilação R'^Z.

presente invento tem igualmente por objectivo os produtos de contraste que compreendem pelo menos um composto de fórmula I:

Estes produtos de contraste são utilizados no homem e animais para fins radiológicos.

A forma farmacêutica preferida dos produtos de contraste segundo o invento é constituida por soluções aquosas dos compostos.

As soluções aquosas contêm geralmente um total de 5 a 100 g de compostos de fórmula I para 100 ml e a quantidade injectável de tais soluções pode variar geralmente de 1 a 1000 ml.

As soluções dos compostos de formula I podem igualmente conter certos aditivos como:

- cloreto de sódio em concentrações compreendidas entre 0,1 a 10 mM/1

- EDTA dissódico em concentrações compreendidas entre 0,1 e 2 mM/1

- citrato de sódio em concentrações compreendidas entre 0,1 e 10 mM/1

- heparina em doses compreendidas entre 10 e 100 unidades para 100 ml de solução.

Estas composições podem ser administradas por todas as vias classicamente utilizadas para os produtos de contraste não iónicos iodados. Assim elas podem ser administradas por via enteral ou parenteral (via intravenosa, intraarterial, opacificação das cavidades) e em particular no espaço sub-aracnoideu.

Dar-se-à a seguir um exemplo de composição segundo o presente invento.

Composição

Composto do exemplo 1 65 g

Água para preparação injectável

QSP 100 ml

Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos de fórmula I.

EXEMPLO 1

Preparação da 5-Z3-hidroxi-2-(hidroximetil)-N-(2,3-dihidroxipropil)propionamido^ -Ν',N-bis-(2-hidroxi-etil)-2,4,5-triiodo-lsoftalamida.

a) Preparação do dicloreto de 5-/2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxamido_7-2,4,6-triiodoisof taloile

137 g de cloreto de 5-amino-2,4,6-triiodoisoftaloile (0,23 mole) são dissolvidos em 460 ml de DMAC aos quais são adicionados 110 g (0,57 mole) de cloreto de ácido 2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxílico. O meio reaccional é mantido 4 dias sob árgon à temperatura ambiente sob agitação. O DMAC é eliminado sob vácuo. O óleo obtido é extraí^ do com 3 1 de acetato de etilo e lavado 2 vezes com 1 1 de água gelada. A fase orgânica é seca e concentrada a seco. 0 produto é cristalizado em 200 ml de Cí^C^. Após filtração, obtém-se 110 g de sólido:

Rdt : 64%
CCM :	sío₂	CH₂C1₂ Rf: 0,13
(60 F 254)	SiO₂	éter/éter de petróleo 50/50
Rf : 0,52

b)

Preparação da S-Z^-isopropil-l , 3-dioxano-5-carboxamido7-N¹,N-bis-(2-hidroxi-etil)-2,4,6-triiodo-isoftalamida

130 g de produto obtido em £ (0,173 mole) são dissolvidos numa solução de 750 ml de DMAC e 75 ml (0,534 mole) de trietanolamina. Adicionam-se gota a gota 33,7 g de etanolamina (0,552 mole) ao meio reaccionai.

Em seguida deixa-se a reacção 3 horas à temperatura ambiente sob agitação. 0 cloridrato de trietilamina é separado por filtração e o DMAC é eliminado sob vácuo. O óleo obtido é cristalizado em 1 litro de água. 0 produto é filtrado e seco sob vácuo.

Rdt: 95%

CCM: SiO₂ RF : 0,25 CH₂C1₂/metanol 9/1 (60F254) SiO₂ RF : 0,67 CH₂C1₂/metanol 8/2 % I : 45,6 (encontrado) - 47,6 (teoria)

Hipersil C8 5p 15 cm

Pureza HPLC: 97% NaH_oP0. 0,01M = 50

4

Metanol = 50

c) Preparação do 5-/3-hidroxl-2-(hidroximetil)-N-(2,3-dihidroxipropil ) propionatnido7 -Ν' , N -bis- (2-hidroxi-etil)-2,4,6-triiodoisoftalamida

A uma suspensão de 100 g do produto obtido em b (0,0125 mole), em 350 ml de etileno glicol são adicionados gota a gota 125 ml de metilato 4N (0,5 mole) a 608C depois 65 g de l-cloro-2,3-propanediol (0,625 mole). Após 1 hora a 60SC, o meio reacional toma a forma de massa. Adicionam-se 100 ml de metilato 4N (0,4 mole) e 55,2 g de 1-cloro-2,3-propanediol (0,5 mole). 0 conjunto é mantido uma noite a 602C. Adicionam-se de novo 31 ml de metilato 4N(0,125 mole) e

20,7 g de l-cloro-2,3-propanediol. Mantém-se a agitação 4 horas a 608C. Os sais minerais são eliminados por filtração. O etileno glicol é evaporado sob vácuo.

O resíduo de destilação é retomado com 800 ml de HCl 10N e deixa-se em agitação uma noite à temperatura ambiente. 0 meio reaccional é concentrado a seco e ressolubilizado em 300 ml de etanol. Os sais minerais são eliminados por filtração. O etanol é evaporado sob vácuo e o resíduo é cristalizado em 1 litro de álcool isopropílico. O precipitado é filtrado e purificado por HPLC (RP 18) (eluição água).

Rdt total (alquilação-desprotecção-purificação):52%

1) CCM (sílica 60F254): CH₂C1₂/metanol 7/3 Rf:0,4

2) HPLC Hipersil C8 5p 15 cm

Tampão NaH₂PO₄ 0,01 M — 97 metanol — 3

97% em pureza

3) % I: 45,8 (encontrado) - 46,4 (teoria)

4) RNM (DMSO)

Maciço, mal dissolvido, centrado a 3,5 ppm (18 H); maciço, centrado a 4,5 ppm (OH) trocado a D₂O (6 H); pico alargado a 8,4 ppm (NH) trocado a D₂O (2 H).

EXEMPLO 2

Preparação da 5-glicolamido-3-/^‘^Í-hidroxi-2-(hidroximatil )-N-(2 ,3 dihidroxipropil)propionamido72,4,6-triiodo-N-hidroxietil benzamida a ) Preparação da 3,5-dinitro-N-(2-hidroxietil)benzamida

Põe-se em suspensão 750 g (3,32 moles) de 3,5 dinitro benzoato em 2 litros de metanol em presença de 222,7 g (3,65 moles) de etanolamina. A mistura reaccional é deixada 48 horas em refluxo até desaparecimento do éster. Após 4 horas à temperatura ambiente, o produto cristalizado é filtrado, lavado com 500 cm^ de cloreto de metileno, depois seco na estufa a 60QC sob vácuo durante 4 horas. Este processo permite recuperar 718 g de produto com um rendimento de 85%.

Ponto de fusão 1402C

CCM (tolueno/metiietil cetona/ácido fórmico (60/25/25)

Rf: 0,5

b) Preparação da 3-nitro-5-amino-N-(2-hidroxietil)benzamida

A uma suspensão de 25,5 g (0,1 mole) de 3,5-dinitro-N-(2-hidroxietil)benzamida em 135 cm^ de água, adicionam-se a 708C, 12,25 g (0,18 mole) de sulfureto de amónio. No fim da adição o meio primeiro homogéneo reprecipita após 1/2 hora a 70SC. Deixa-se a mistura reaccional voltar à temperatura ambiente e prolonga-se a agitação durante 2 horas. O precipitado é filtrado, lavado com metanol (70 cm^) depois seco na estufa (608C).

-22Massa obtida 15,1 g - Rendimento 67%.

CCM (tolueno/metiletil cetona/ácido fórmico 60/25/25).

Rf: 0,3.

RMN do 1H (DMSO): 3,4 ppm maciço: 4H, alifáticos);

4,65 ppm (maciço, H trocados em D₂O, ^N.H₂ ) : 5,9 ppm (singlete, H trocado D₂0, OHj ; 7,4 - 7,7 ppm (2 multipletes; 3H, protões aromáticos), 8,6 ppm (maciço, 1H , NH) .

c ) Preparação da 3-nitro-5-^2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxamido7-N-hidroxietil benzamida

Dissolvem-se 40 g (0,177 mole) de

3-nitro-5-amino-N-(2-hidroxietil(benzamida em 400 cm^ de DMAC A adição em presença da trietilmaina (54,6 cm^) de 74,9 g (0,389 mole) de cloreto de ácido 2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxílico produz um nítido efeito térmico.

O meio reaccional é mantido 18 horas sob argon à temperatura ambiente. O meio é filtrado e o filtrado diluído com água é extraído por acetato de etilo.

O resíduo obtido após evaporação do solvente é tratado pelo carbonato de potássio (12 g) em 300 cm^ de metanol. Após 48 horas de agitação à temperatura ambiente, o meio é concentrado depois extraído pelo acetato de etilo. O produto obtido após tratamento é recristalizado numa mistura éter/acetato de etilo 80/20.

37,8 g de produto são isoladas com um rendimento de 56%.

CCM (acetato de etilo Rf:0,48).

HPLC Hipersil C8 5 ju 15 cm.

Tampão para NaH₂PO^ 0,01 M 50%

MeOH 50%

Pureza: 94%.

-23d) Preparação da 5-amino-3/2-isopropil-l,3-dioxano-5carboxamidoy2,4, 6-triido-N-hidroxietilbenzamida □ma solução metanólica (1,41) de 40 g de S-nitro-S-Z^-isopropil-l , 3-dioxano-5-carboxamido_7N-h_i droxietil benzamida é agitada sob atmosfera de hidrogénio (5,10^Pa) durante 5 horas a 502C e em presença de 4 g de carbono com paládio. O catalisador é em seguida eliminado por fil_ tração e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 composto 3 resultante e posto em suspensão em 950 cm de agua. 0 meio ho3 mogeniza-se por adição de 20 cm de acido cloridrico 2N. São 3 em seguida introduzidos 63 cm de cloreto de iodo (a 70% em iodo) gota a gota sob forte agitação. Após 24 horas à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado clareado com água, retomado em éter. Após secagem obtém-se 32 g de produto com um rendimento de 42%.

CCM (diclorometano/metanol 90/10) Rf : 0,8.

e) Preparação da 5-amino-3/lN-(2,3 dihidroxipropil)-2isopropil-1,3-dioxano-5-carboxamido7-2,4,6-triiodo-N-hidroxietil benzamida

A uma solução do composto obtido em

d) (20 g 0,027 mole) em uma mistura etileno glicol-dimetil for_ 3 mamida v/v (160 ml) adicionam-se gota a gota 84 cm de metilato de sódio 4N (0,337 mole). 0 meio é levado a 60SC durante 1/2 hora, e a esta mesma temperatura são adicionados 36,1 cm^Jde l-cloro-2 ,3-propanediol (0,432 mole). O meio reaccional é mantido 60 horas a 602C sob azoto. Os aais minerais são eliminados por filtração. O etileno glicol e o DMF são evaporados sob vácuo. O produto bruto resultante é purificado sobre silica silanisada (eluição água depois água/metanol 50/50). Iso lam-se 16,5 g de produto. Rendimento: 76%.

-24CCM (diclorometano/metanol 80/20). Rf : 0,8.

f) Preparação da 5-amino 3-/3-hidroxi-2(hidroximetil)-N- ( 2,3-d ih idroxi prop il )propionamidaJ⁷-2 ,4,6-triiodo-N-hidroxie til benzamida g (0,02 mole) do produto obtido em e) são desprotegidos em presença de 80 cm de ácido clc> ridrico 10N, 48 horas à temperatura ambiente. Após neutraliza çèo e evaporação sob pressão reduzida, o residuo é precipitado numa mistura metanol-éter (9/1), filtrado depois purificado por HPLC (RP 18 (eluição água depois água/metanol 90/10).

g de produto são isolados com um rendimento total (desprotecção, purificação) de 30%.

CCM (diclorometano/metanol 80/20). Rf : 0,25.

HPLC Hipersil C8 5 u 15 cm.

Tampão para NaH₂PO₄ 0,01 M 90%

MeOH 10%

Pureza : 97%.

g) Preparação da 5-N-glicolamido-3-/3-hidroxi-2(hidroximetil)-N-(2,3-dihidroxipropi1)propionamldo7-2,4,6-triiodo-N-hidroxietil benzamida

Adicionam-se 5,5 g de cloreto de ácido glicílico O-acetilado (0,04 mole), gota a gota, à temperatura ambiente, a uma solução de 3 g do composto obtido na etapa f (0,004 mole) em 30 cm³ de DMAC anidro. O meio reaccio nal é levado a 402C durante 12 horas, depois deitado sobre 2550 cm^ de água gelada. O precipitado obtido é filtrado de -

-25pois extraído com acetato de etilo. Após tratamento depois 3 evaporação, o produto obtido dissolve-se em 50 cm de metanol é desprotegido em presença de 10 cm³ de soda IN. A solução é mantida sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente depois desmineralizada por passagens sucessivas sobre resinas H⁺ (IRN77) e OH (IRN78). Após evaporação a seco o residuo é remotado por eter etílico, filtrado depois seco.

massa obtida 1,5 g. Rendimento global : 47%.

Pureza em iodo : 99%.

CCM (acetato de etilo/metanol/amoníaco 60/40/1).

Rf : 0,25.

HPLC Hipersil C8 5 μ 15 cm.

Tampão para NaH2PO^ 0,01 M 90%

Me Oh 10%

Pureza : 98%

EXEMPLO 3

Preparação da 3,5-bis(3-hidroxi-2-hidroximetil propionamido)-2 ,4.6-triiodo-N-(2-3-dihidroxipropil)benzamida a ) Preparação da 3-5-diamino-2.4,6-triiodo-N-(2,3-dia cetoxipropil)benzamida

Poê-se em suspensão 301,5 g (0,5 mole) de 3,5-diamino-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxipropil) benzamida em 1 1 de piridina anidra arrefecida 15SC. Após adi ção de 2450 ml de anidrido acético, a solução é agitada 18 h à temperatura ambiente depois deitada sobre água acidulada. Após extracção com acetato de etilo, secagem da fase orgânica

-26e evaporação, obtém-se 270 g de produto com um rendimento de 78,5%.

Pureza em iodo ::98,3%

CCM tolueno/Metiletilacetona/HCOCH 60/25/35. Rf : 0,70

b) Preparação de 3,5-bis (..-isopropil-1,3-dioxano-5 carboxamido)-2,4,6-triiodo-N(2,3-diacetoxipropil)benzamida

114,5 g (0,166 mole) do composto obtido em a) são dissolvidos em 3550 ml de DMAC anidro. A adição de 128 g (0,66 m) de cloreto do ácido 2-isopropil-l,3-dioxano-5 carboxílico efectua-se a 0SC. Após uma noite de agitação a massa reaccional é deitada sobre uma mistura gelo-água.

O precipitado é filtrado, aclarada com água depois seco sob vacuo a 50SC.

c ) Preparação da 3,5-bis(2-isopropil 1,3-dioxano-5 carboxamido)-2.4.6-triiodo-N(2 .3-dihidroxipropil)benzamida

Agitam-se 175 g do composto obtido em b) em suspensão em 2,5 1 de matanol à temperatura ambien te em presença de 45 g de carbonato de potássio, uma noite. Após evaporação da massa reaccional o produto cristaliza em água. Após filtração e secagem os cristais obtidos com 85% de rendimento são colocados directamente na etapa seguinte.

d ) Preparação da 3,5-bis(3-hidroxi-2-hidroximetil propionamido)-2,4,6-triiodo-N-(2,3-dihidroxipropil)benzamida compostos obtido em c) é dissol vido em 2 1 de HC1 5N a 502C. Após 18 h de agitação, a suspen

-27são obtida é filtrada. 0 filtrado é concentrado sob vácuo e o residuo retomado em isopropanol. 108 g de produto cristalizado são obtidos em 2 jactos com um rendimento de 94%.

CCM SiO₂ Butanol 60, água 255, CH₃COOH 11 : RF : 0,2. O produ to é purificado por HPLC preparativa sobre SiO₂ RP 15,25 μ eluindo água pura com um rendimento de 47%.

Pureza em iodo 99,6%.

Pureza HPLC 99,1% (Hipersil Cg 5p 15 cm NaH^O^ 0,01 M 95, MeOH 5).

RNM ^ΧΗ 200 MHZ (DMSO)

8,5	ppm	(m,	IH trocado com	d₂o,	O-CONH)
9,9	ppm	(t,2H trocado D₂O,	O-NH-	CO)
4 ,6	ppm	(m ,	6H trocado, OH.	)
3-4	ppm	(m .	13H, CH)
2,7	ppm	(m ,	2H, NH-CH₂).

EXEMPLO 4

Preparação da 5-/~3-hidroxi-2-(hidroximetil )-N-(2-hidroxietil) propionamidoy-N-(2-hidroxietil)-N'-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,

6-triiodo-isoftalamida

a) Preparação do cloreto de 5-(2-isopropil-l,3-dioxano-5-carboxamido ) - 2,4,6-triiodo-3-N'- (2-acetoxietil )carbatnoil -benzoilo

Dissolvem-se 5,36 g de ácido 2-iso propil-1,3-dioxano-5-carboxilico (0,0308 mole) em 18 ml de

-28DMAC. O meio reaccional é arrefecido a 5SC e 2,55 ml de SOC^ (0,0350 mole) deitam-se gota a gota de modo a que a temperatu ra fique inferior a 152C. Após o fim da adição, a mistura reac cional é deixada 3 horas à temperatura ambiente.

Depois adionam-se 6,0 g de cloreto de 5-amino-2,4,6-triiodo-3-)Ν-2-acetoxietil)carbamoil-benzoilo (0,00906 mole). O meio reaccional é mantido sob argon 4 dias à temperatura ambiente.

DMAC é eliminado sob vácuo. O óleo obtido é retomado em acetato de etilo; a fase orgânica é lavada em água, seca e concentrada a seco. O produto é cris^ talizado em 100 ml de éter.

Após filtração e secagem, obtém-se

1,8 g de produto, com um rendimento de 24%.

CCM (silica 60F 254) ;

acetato de etilo/éter de petróleo 80/20 - Rf = 0,83

b) Preparação do 5-(2-isopropil-l,3 dioxano-5-carboxamido)-2,4,6-triiodo-N-((2-acetoxietil)-N'-(2,3-dihidroxipro pil ) isoftalamida

Dissolve-se 1 g do produto obtido em a (0,00122 mole) em 100 ml de DMAC, depois juntam-se 0,26 ml de trietilamina (0,00189 mole). Ao meio reaccional adiciona-se gota a gota 0,18 g de 3-amino-l,2-propanediol (0,00196 mole). Após a adição, a mistura reaccional é deixada sob agitação e sob argon a uma temperatura ambiente durante 24 horas

O cloridrato de trietilamina é fi_l trado depois o DMAC evaporado. O óleo assim obtido é cristali zado em 20 ml de éter.

-29Após filtração s secagem 0,8 g do produto são obtidos com um rendimento de 75,5%.

CCM (silica 60F254) : CHC1₃ / MeOH / NH₄OH 53 / 30 / 10

Rf = 0,77.

c ) Preparação da 5Z~3-hidroxi-2-(hidroximetil )-N-( 2-hidroxietil)propionamido7-N-(2-hidroxietil-N'-(2,3-dihidroxi-propil)-2,4, 6-triiodoisoftalamida

0,4 g do produto obtido em b (0,000458 mole) dissolve-se em 0,7 ml de etileno glicol e 0,69 ml de uma solução 4N de metilato de sódio (0,00275 mole). A esta solução adiciona-se 0,18 ml de cloroetanol (0,00275 mole). O meio reaccional é aquecido a 40°C durante 5 horas. Adicionam-se 0,34 ml de metilato de sódio 4N e 0,1 ml de cloro-etanol.

O conjunto é mantido uma noite a

402C.

O pH do meio reaccional é levado a 7,00 por adição de ácido clorídrico diluído.

etileno glicol é evaporado sob vácuo.

O resíduo de destilação é retomado com 6 ml de água e 5 ml de ácido clorídrico concentrado de pois deixado em agitação uma noite à temperatura ambiente.

meio reaccional é concentrado depois purificado por HPLC preparativo (RP 18, eluição com água) Após evaporação e secagem, obtém-se 0,1 g de produto, com um rendimento total (alquilação-purificação) de 27%

CCM (silica 60F254) : CH₂C1₂/metanol/7/3 - Rf = 0,33.

HPLC : Coluna Hipersil C8 5u 35 cm

NaH₂PO₄ 0,01 M / MeOH : 95?S pureza 95%

RNM ^H (Bruker - 200 MHz) em DMSO : consoante a estrutura es perada

Claims

REIVINDICAÇÕES:

lâ. - Processo de preparação de compostos de fórmula (I):

I CH_OH CH^{Z 2} \h OH na qual

R^ representa um grupo de fórmula

-N - CO - R₅ em que R^ representa um grupo alquilo em C^-C^, um grupo hi droxialquilo em C^-C^ ou um grupo poli-hidroxialquilo em C^-C^, Rg representa um átomo de hddrogénio, um grupo alquil em C^-C^, um grupo hidroxialquilo em C^-C^ ou um grupo poli-hidroxialquilo em ^ci~C₄, ou um grupo de fórmula

-32- CO - N - R_?

R^ representando um grupo hidroxialquilo em C^-C^ ou um Çrupo poli-hidroxialquilo em Cg-C₄;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em

C -C · ^U1 ^U4 '

R2 representa utn átomo de hidrogénio, um grupo hidroxialquilo em ou um grupo poli-hidroxialquilo em C^-C^;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em ^Cl-^C4' ^e representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^, um grupo hidroxialquilo em C^-C₄- um grupo hidroxialquilo em Cg-C₄ ou um grupo poli-hidroxialquilo em C^-C₄, caracterizado por os referidos compostos serem obtidos através de reacções de acilação e/ou alquilaçao.
2à. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula (II) :

-33na qual R₂ , R^ e R^ têm os significados dados na reivindicação 1, caracterizado por se efectuar:

a) uma acilação de um composto de fórmula (III):

em que R₂ representa um grupo R₂ em que os grupos hidroxi fo ram protegidos, com um cloreto de ácido de fórmula (IV):

RCOC1 IV.

na qual R representa um grupo

CH ch₂-oh ch₂-oh em que os grupos hidroxi são protegidos,

b) eventualmente uma alquilação do composto obtido com um reagente de alquilação de fórmula (V):

-34R'₄Z na qual R'₄ tem o significado anteriormente para R₄, com excepção de hidrogénio, e Z representa um grupo lábil tal como um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, em presença de uma base tal como o metilato de sódio, etilato de sódio, hidreto de sódio ou hidróxido de sódio.

c) uma desprotecção.
3â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compestos de fórmula (I) na qual é um grupo

- N - CO - Rg em que Rg é diferente de -CH(CH₂OH)₂, caracterizado por se efectuar:

a) uma reacção de um composto de fórmula (VI):

COOR ¹

VI

O

-35com uma amida de fórmula (XII):

mh-r₂

VII de modo a obter um composto de fórmula (VIII):

por sulfito (IX) :

b) uma redução composto de fórmula de amónio de modo a obter um

CON —R.

O

IX

-36c) uma acilação do composto de fórmula (IX) por um cloreto de ácido de fórmula (IV) de modo a obter um composto de fórmula (X):

d) uma redução e iodação do composto de fórmula (X) de modo a obter um composto de fórmula (XI):

R

e) eventualmente uma alquilação de um composto de fórmula (XI) com um reagente de alquilação de fórmula (V) de modo a obter um composto de fórmula (XII):

f) uma desprotecção do composto de fórmula (XII):

g) uma acilação do composto obtido desprotegido com um cloreto de ácido de fórmula (XIII)

Cl - CO - R¹ XIII de modo a obter um composto de fórmula (XIV):

^Xch₂oh

-38podendo as etapas f e g ser invertidas , e evntualmente

h) uma alquilação para obter um composto de fórmula (I), no qual R, é diferente do hidrogénio.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula (I) na. qual = -CO-N-R₂ caracterizado por se efectuar;

a) uma acilação de uma amina de fórmula (XV):

XV com um cloreto de ácido de fórmula RCOC1 (IV), de modo a obter um composto de fórmula (XVI):

-39coc 1

XV I

b) uma reacção amina de fórmula H sobre o composto de fórmula (XVI) de uma - N - R₂ (VII) de modo a obter um composto de fórmula (XVII):

depois, eventualmente, quer

c) uma reagente de teriormente alquilação alquilação e por fim do composto de fórmula (XVII) com um de fórmula R' Z tal como definido an4 d ) uma -ch(ch₂oh)₂

e) uma -CH(CH₂OH)₂ f ) uma reagente de eliminação dos grupos proteotores do grupo quer eliminação dos grupos proteotores do grupo e eventualmente alquilação de um composto desprotegido com um alquilação R ' ^Z .
5ã, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula I na qual = -CO-N-R7 com diferente de R₂ e/ou Rg diferente de Rg ^R8 caracterizado por se efectuar:

a) uma acilação de uma amina de fórmula (XVIII):

com um cloreto de fórmula RCOC1.

-41b) eventualmente uma alquilação com um reagente de alquilação de fórmula R'e

c) uma eliminação dos grupos protectores do grupo - CH (ch₂oh)₂.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dos composto de fórmula I na qual R^ = - CO - N - R? com R_? diferente de R₂ e/ou Rg ^R8 diferente de Rg , caracterizado por se efectuar:

a) uma acilação de uma amina de fórmula (XIX):

I

CO-N-R

I

XIX na qual R ' representa um grupo R? em que os grupos hidroxi são protegidos, com um cloreto de ácido de fórmula RCOC1 (IV) de modo a obter um composto de fórmula (XX):

b) uma reacção sobre amina de fórmula (VII):

o composto de fórmula (XX), de uma hn-r₂ (VII) de modo a obter um composto de fórmula (XXI):

R depois eventualmente, quer

c) uma alquilação do composto de fórmula (XXI) com um rea gente de alquilação de fórmula R'^Z tal como definido ante riormente e por fim

-43d ) uma ch(ch₂oh)₂

e) uma -ch(ch₂oh)₂ eliminação dos grupos quer eliminação dos grupos e eventualmente protectores protectores do grupo do grupo

f) uma alquilação de um composto desprotegido com um gente de alquilação R'₄Z.

rea7â. - Processo para a preparação de um produto de contraste para radiografias caracterizado por se pôr um composto de fórmula I, tal como definido na rei^ vindicação 1, sob uma forma administrável.