Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter Piperazinylcarbonsäureanilide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter Piperazinylcarbonsäureanilide der Formel
EMI1.1
in der R1 R und R3 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cyanoalkylrest mit Alkylresten bis zu 6 C-Atomen be Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, einen Aralkoxy- oder deuten, A einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis zu 7 C-Atomen, der ausserdem noch eine Hydroxy-, Methoxy-, C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe tragen kann, bedeutet, Y für Wasserstoff, einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen durch eine Methoxy- gruppe oder Halogen substituierten Phenylrest steht, Z für einen Alkyl- oder Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, Halogen,
die Nitril- oder Trifluormethylgruppe und X für Halogen. die Nitro-, Trifluormethyl-, Nitril-, Sulfon- säure-, Sulfamyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbanilino- oder die (4-Carbamyl-phenyl)-sulfamyl Gruppe steht.
Verfahrensgemäss geht man aus von Halogencarbon säureaniliden der Formel
EMI1.2
worin Ri, R3, R3 und A die angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Halogen, vorzugsweise für Chlor und Brom steht. Diese Verbindungen werden umgesetzt mit arylsubstituierten Piperazinen der Formel
EMI1.3
in welcher Y und Z die angegebenen Bedeutungen haben. Bei diesen Reaktionen entsteht Halogenwasserstoff, der entweder von der jeweils eingesetzten Piperazinbase gebunden wird, welches sich somit der erfindungsgemäs- sen Reaktion entzieht und daher im Überschuss angewendet werden muss.
Es wurde gefunden, dass besonders Triäthylamin und N-Äthyldicyclohexylarnin dieser Forderung entsprechen und demnach nicht, wie angenommen werden könnte, mit den Halogencarbonsäureaniliden etwa unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren und die Durcllführbalkeit des erfindungsgemässen Verfahrens beeinträchtigen würden.
Das Verfahren ist in einem Temperaturbereich von 10 bis 150o C durchführbar, wobei in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie etwa Alkoholen, Säureamiden, Nitrilen oder deren Mischungen Reaktionstemperaturen bis etwa 100 C ausreichen, während in Abwesenheit von Lösungsmtteln die erforderliche Temperatur bis zu 1500 C betragen kann. Durch Aufarbeiten in an sich bekannter Weise, nämlich durch wechselweises Überführen der Reaktionsprodukte in mit Wasser nicht mischbare Medien und daraus wieder in Wasser usw. werden die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen erhalten und durch Umkristallisieren, soweit erforderlich, rein erhalten.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Produkte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. sed ative, neuroleptische, anticonvulsive, analgetische, antihistamin, antiserotonin und blutdruck senkende Wirkungen. In den nachfolgenden Tabellen 2-6 ist neben den Toxizitätsangaben das Ausmass dieser Wirkungen niedergelegt und in Vergleich gesetzt zu für die jeweils angegebene Wirkung bekannten Substanzen.
Als solche wurden herangezogen: Chlordiazepoxyd, Meprobamat, Phenobarbital. Aminophenazon, Phentolamin, Lysergsäurediäthylamin (LSD), Piprinhydrinat-(1-Methylpiperidyl-4)-benzhydryläther - 8 - chlortheophyllinat), Tripelennamine = N-benzyl-N',N'-dimethyl-N-2-pyridyl äthylendiamin.
Aus den Tabellen geht hervor, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen hinsichtlich des Ausmasses ihrer Wirkungen denen bekannter Stoffe teilweise überlegen sind; teilweise basiert die überlegene Wirkung der anmeldungsgemässen Stoffe auf ihrer geringeren Toxizität und Verträglichkeit.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren, dessen Durchführbarkeit weiterhin durch die in Tabelle 1 charakterisierten Verbindungen belegt wird:
Beispiel I ss-(1-Phenylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2-nitro -4,5-dimethoxy)-anilid
In eine Lösung von 6,0 g Äthyldicyclohexylamin und 5,1 g 1-Phenylpiperazin in 50 ml Äthanol wird eine heisse Lösung von 10 g 4-ss-Brompropionylamino-5-nitrover- atrol (Die Darstellung dieses Stoffes sowie der analogen Verbindungen und deren Vorprodukte, die für die Durchführung des angemeldeten Verfahrens erforderlich sind, wird am Schluss der Beispiele beschrieben.) in 50 ml Acetonitril langsam eingegossen und die Mischung 5 Stunden auf 50-60 C erwärmt.
Dann werden die Lösungsmittel i.V. abgezogen und der gelbe Rückstand in einer Mischung von 100 ml Wasser und 100 ml Benzol aufgenommen. t'iach Abtrennen der wässrigen Schicht wird die Benzolphase 2mal mit je 50 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Durch Alkalisieren der wässrigen Schicht mit 2n-NaOH fällt die obige Verbindung kristallin aus, die aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:3) umkristallisiert wird.
Ausbeute 11,9 g = 95,3qc der Theorie Schmelzpunkt 167,5 - 168,50 C
Beispiel 2
3-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl-4]-propionsäure -2-nitro-4,5-dimethoxy)-anilid
In eine Lösung von 48 g 1 -(2-Methoxyphenyl)-piper- azin und 75,3 g Triäthylamin in 200 ml Aceton wird eine heisse Lösung von 65 g 3-Chlorpropionsäure-2-ni- tro-4,5-dinmetlloxyanilid in 500 ml Aceton unter Rühren eingegossen, die Mischung 12 bis 14 Stunden bei 500 C gehalten und anschliessend mit 1 Liter Wasser verdünnt.
Die obige Verbindungen fällt kristallin aus und ist nach Waschen mit n-Sodalösung und anschliessend mit reichlich Wasser dünnschichtchromatographisch rein.
Ausbeute 96,4 g = 96,4 c der Theorie Schmelzpunkt 145 - 1460 C
Beispiel 3 ss-(1-0-Methoxyphenylpiperazinyl-4)-propionsäure -(2-brom-4,5-dimethoxyanilid
7,1 g 4-;3-Brompropionylamino-5-bromveratrol, 4,5 g Äthyldicyclohexylamin und 6,3 g 1-(o-Methoxyphenyl) -piperazin werden in einer Mischung von je 25 ml Ätha- nol und Acetonitril 4% Stunden auf 50 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird i.V. zur Trockne verdampft und der farblose Rückstand durch Behandeln mit 100 ml 2n-Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach mehrmaligem Waschen mit 2n-Salzsäure und Benzol wird der Rückstand mit 2n-NaOH alkalisiert und in 60 ml Chloroform überführt.
Nach Trocknen der Chloroformschicht über geglühtem K2CO3 und Abdampfen des Chloroforms i.V. wird die obige Verbindung erhalten, die aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Ausbeute 8,0 g = 86,5% der Theorie Schmelzpunkt 145 - 1460 C
Beispiel 4 ss-(1-0-Mehtoxyphenylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2 -chlor-4,5-dimethoxy)-anilid
5,9 g 4-ss-Brompionylamino-5-chlorveratrol, 4,2 g Äthyldicyclohexylamin und 4,5 g 1 -(o-Methoxyphenyl)- -piperazin werden in einer Mischung von je 15 ml Äthanol und Acetonitril 5 Stunden auf 50-60 C erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 3 und Umkristallisieren aus Cyclohexan wird die Verbindung rein erhalten.
Beispiel 5 ss-(1-0-Tolylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2-nitro -4,5-dimethyl)-anilid
6,0 g 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-o-xylol, 3,7 g l-(o-Tolyl)-piperazin und 4,6 g Äthyldicyclohexylamin werden in einer Mischung von je 50 ml Äthanol und Acetonitril 3 Stunden auf 500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 150 ml Chloroform verdünnt und 2mal mit je 50 ml 2n-NaOH und 50 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknen der Chloroform schicht über K2CO3 wird i.V. zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert.
Ausbeute 5,8 g = 73,567c der Theorie Schmelzpunkt 156 - 1570 C
Beispiel 6 y-(l -o-Metltoxyphenylpipera ,inyl-4)-bltttersältre-2- -nitro-4,5-dimethoxy)-anilid
60,6 g 4-Chlorbuttersäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid werden mit 200 g 1 -(2-Methoxyphenyl)-piperazin gut vermengt und 20 bis 24 Stunden auf 50-60 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Benzol behandelt und das dabei ausgeschiedene 1-(2-Methoxyphenyl)- -piperazinhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 200 ml 2n-Salzsäure ausgezogen und diese Lösung erschöpfend mit Chloroform extrahiert, wobei das Hydrochlorid der obigen Verbindung in die Chloroformphase übergeht. Diese wird noch 2mal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, die Chloroformschicht über KOCH, getrocknet und i.V. zur Trockne abbedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und stellt die obige Verbindung rein dar.
Ausbeute 91 g = 99% der Theorie Schmelzpunkt 155 - 156 C
Beispiel 7
3-[1-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-4]-propionsäure -(2-carbäthoxy-4,5-dimethoxy)-anilid
Eine Lösung von 8.94 g 3-Brompropionsäure-(7-carb- äthoxy-4,5dimethoxy)-anilid in 75 ml Acetonitril wird mit einer Lösung von 5,4 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 5,0 g Dicyclohexylamin in 75 ml Äthanol vereinigt und 15 Stunden auf 500 C erwärmt. Ausgefallenes Dicyclohexylaminhydrobromid wird abgesaugt und mit Benzol gut ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der ölige Rückstand in 80 ml Chloroform aufgenommen.
Durch Extraktion der Chloroformlösung mit 100 ml 2n Salzsäure werden die Hydrochloride von 1 .(2.Methoxyphenyl)-piperazin und Dicyclohexylamin in die wässrige Phase überführt, während das Hydrochlorid des Umsetzungsproduktes vollständig in der Chloroformphase verbleibt. Nach Trennung der Phasen wird die Chloroformschicht mit 100 ml 2n Natronlauge durchgeschüttelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des Rückstandes aus 50 ml Essigester die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 7,3 g (62% der Theorie) Schmelzpunkt 1260 C
Beispiel 8 3-[1 -(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl-4] .propioflsäire- -(2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid
Man vereinigt eine Lösung von 10 g 3-Brompropionsäure (2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid in 25 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 9,1 g 1 -(4-Methoxy- phenyl)-piperazin und 3,5 g Triäthylamin in 30 ml Aceton und lässt die Mischung bei 500 C 8 Stunden stehen.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und der Kristallbrei abgesaugt. Man wäscht den Filterkuchen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und viel Wasser neutral. Nach Trocknung der farblosen Kristalle i.V. erhält man durch Kristallisation aus 100 ml Äthanol die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 7,4 g (55% der Theorie) Schmelzpunkt 1950 C
Beispiel 9 3-(1-Phenylpiperazinyl-4)-propionsäi tre-Ü'--stlfriiiyl- -4,5-dimethoxy)-anilid
10,7 g 2-Chlorpropionsäure - (2 - sulfamyl-4,5-dimethoxy)-anilid werden mit 5,7 g l-Phenylpiperazin und 3,6 g Triäthylamin analog Beispiel 8 umgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeftet. Man erhält durch Kristallisation des Rohproduktes aus 50 ml Essigester die Verbindung rein.
Ausbeute 7,6 g (53,4 /, der Theorie) Schmelzpunkt 2320 C
Das im Beispiel 1 verwendet 4-,3-Brompropionylami- no-5-nitroveratrol wird wie folgt erhalten: a) In eine Lösung von 453 g ss-Brompropionylchlorid in 600 ml abs. Chloroform wird unter Rühren eine Lösung v. 405 g frisch destilliertem Aminoveratrol in 1 Liter abs. Chloroform zugetropft. Man erhitzt nach beendeter Zugabe am Rückfluss bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhört, destilliert ca. 1200 ml Lösungsmittel ab, kühlt 15 bis 30 Minuten auf 100 C, saugt ab, wäscht mit etwas Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4-3-Brompropionylaminoveratrol in farblosen Nadeln.
Ausbeute 673 g = 88% der Theorie Schmelzpunkt 1430 C b) Zu einer auf 750 C erhitzen Lösung von 672,8 g 41P-Brompropionylaminoveratrol in 2500 ml Eisessig werden unter Rühren 500 ml 65%ige Salpetersäure innerhalb von 2 Stunden zugetropft, wobei man die Temperatur bei 75 - 800 C hält. Nach dem Abkühlen auf 200 C wird abgesaugt, wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Es resultiert das 4-ss -Brompropionylamino-5-nitroveratrol.
Ausbeute: 668,5 g = 85,7% der Theorie Schmelzpunkt 151 - 1520 C
Analog der Arbeitsweise a) sind noch folgende Verbindungen erhältlich: 4-ss-Brompropionylamino-1,2-methylendioxybenzol
Ausbeute 65% der Theorie
Schmelzpunkt 150 - 1510 C 4-ss-Brompropionylamino-1,2-diäthoxy-benzol
Ausbeute 74% der Theorie
Smp. 129 - 1300 C (aus Äthylacetat/Äthanol 1:
:1) 4-j3-Brompropionylamino-o-xylol
Ausbeute 70 ,gO der Theorie
Schmelzpunkt 108..110 C (aus Äthanol) 4-y-Chlorbutyroylaminoveratrol
Ausbeute 98% der Theorie
Schmelzpunkt 98 - 98,50 C( aus Methanol) 4-o-Chlorvaleroylaminoveratrol
Ausbeute 75,7% der Theorie
Schmelzpunkt 84 - 860 C (aus Äthanol) ss-Brompropionsäure-3,4-disopropoxyanilid
Ausbeute 59% der Theorie
Schmelzpunkt 101 - 1020 C (aus Cyclohexan) ss-Brompropionsäure-3,4-di-n-butoxyanilid
Ausbeute 65% der Theorie
Schmelzpunkt 123 - 1240 C (aus Äthanol) ss-Brompropionsäure-3,4-dibenzyloxyanilid
Ausbeute 57% der Theorie
Smp. 135 - 1370 C (aus Benzol/Cyclohexan 2:
:1) ss-Brompropionsäure-3,4-diallyloxyanilid
Ausbeute 85% der Theorie
Smp. 98 - 1000 C (aus Benzol/Cyclohexan 1:1) 3-Brompropionsäure-N-äthyl-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 87% der Theorie öl (nach Auskochen mit Petroläther) 3-Chlorbuttersäure-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 77,5% der Theorie
Smp. 117 - 118 C (aus Äthylacetat/Cyclohexan 1:1) 3-Chlorpropionsäure-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 85% der Theorie
Schmelzpunkt 136,5 - 137 C (aus Äthylacetat) 3-Brompropionsäureanilid
Ausbeute 77% der Theorie
Schmelzpunkt 121 - 1220 C (aus Methanol) 4-Chlorbuttersäureanilid
Ausbeute 30% der Theorie
Smp. 68 - 690 C (aus 50%igem Äthanol)
Entsprechend der Arbeitsweise b) werden aus den gemäss a) dargestellten Verbindungen folgende Substanzen erhalten:
4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-methylendioxybenzol
Ausbeute 96% der Theorie
Schmelzpunkt 134 - 135 C (aus Äthylacetat) 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-dimethoxybenzol
Ausbeute 92% der Theorie
Schmelzpunkt 130 - 1310 C (aus Methanol) 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-dimethylbenzol
Ausbeute 67% der Theorie
Schmelzpunkt 112 - 115 C (aus Äthanol) 4-γ
;-Chlorbutyroylamino-5-nitroveratrol
Ausbeute Quantitativ
Schmelzpunkt 146 - 1470 C (aus Äthanol) 4-#-Chlorvaleroylamino-5-nitroveratrol
Ausbeute 99,4% der Theorie
Schmelzpunkt 134 - 1350 C (aus Äthylacetat) ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-diisopropoxyanilid
Ausbeute 59% der Theorie
Schmelzpunkt 91 - 930 C (aus Methanol) ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-di-n-butoxyanilid
Ausbeute 93,5% der Theorie
Schmelzpunkt 90 - 920 C fs-Egrompropionsäure-2-nitro-4,5-dibenzyloxyanilid
Ausbeute 94% der Theorie
Schmelzpunkt 169 - 1730 C ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-diallyloxyanilid
Ausbeute 76% der Theorie
Smp. 94 - 960 C (aus Cyclohexan/Isopropanol 10:
:1) ss-Brompropionsäure-2-nitroanilid
Ausbeute 87% der Theorie
Smp. 92,5 - 93,5 (aus Äthanol) 3-Chlorbuttersäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 90% der Theorie
Schmelzpunkt 124 - 1250 C (aus Äthylacetat) 3-Chlorpropionsäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 94% der Theorie
Schmelzpunkt 144 - 1450 C (aus Äthylacetat) 3-Brompropionsäure-N-äthyl-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 34,6% der Theorie
Smp. 110 - 1110 C (aus Äthylacetat/Cyclohexan 1:
9) 4-Chlorbuttersäure-2-nitroanilid
Ausbeute 81% der Theorie
Schmelzpunkt 46 - 470 C (aus Methanol)
Das im Beispiel 3 verwendete 4-A-Brompropionyl- amino-5-bromveratrol wird wie folgt erhalten: 14,4 g des nach a) erhaltenen 4-g-Brompropionyl- aminoveratrols werden in 200 ml Eisessig bei 500 C gelöst und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 9 g Brom in 20 ml Eisessig tropfenweise versetzt. Man rührt noch 10 Minuten, giesst auf 800 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und wäscht diesen mit 40 ml Äthanol nach. Nach Umkristallisieren des trocknen Rohprodukts aus Methanol wird die obige Verbindung rein erhalten.
Ausbeute 13.4 g = 74% der Theorie
Schmelzpunkt 1550 C
Auf analoge Weise können erhalten werden: 3-Brompropionsäure-2-bromanilid
Ausbeute :73% der Theorie
Schmelzpunkt 93 - 940 C (aus Isopropanol) 4-Chlorbuttersäure-2-bromanilid
Ausbeute 62% der Theorie
Schmelzpunkt 60 - 610 C (aus Isopropanol)
Das im Beispiel 4 verwendete 4--Brompropionylami- no-5-chlorveratrol wird wie folgt hergestellt:
Zu 14,4 g des nach a) erhaltenen 4-Brompropionyl- aminoveratrols. gelöst in 100 ml Chloroform, werden bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten 13,5 g Sulfurylchlorid zugetropft.
Nach 8stündigem Stehen wird die Mischung auf 100 ml Eiswasser gegossen, die Chloroform schicht abgetrennt und diese neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über N4agnesiumsulfat wird i.V. zur Trockne verdampft, wobei ein öliger farbloser Rückstand bleibt, der beim Anreiben mit Cyclohexan kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/ Äthylacetat (1:1) wird die obige Verbindung rein erhalten.
Ausbeute: 19,3 g = 75Nc der Theorie
Schmelzpunkt 121 - 1220 C
Auf analoge Weise werden erhalten: 3-Brompropionsäure-2-chloranilid
Ausbeute 86,5% der Theorie
Smp. 79 - 800 C (aus 50%igem Methanol) 4-Chlorbuttersäure-2-chloranilid
Ausbeute 36,5% der Theorie
Schmelzpunkt 66 - 670 C (aus Isopropanol)
Das im Beispiel 7 verwendete 3-Brompropionsäure-(2- -carbät!ioxy-4.5-diaethoxy)-anilid wird wie folgt erhalten: a) 47,0 g 6-Nitroveratrumsäureäthylester werden in 500 ml Eisessig unter Zusatz von 1,0 g 10-proz. Palladium/Kohle drucklos hydriert. Die hydrierte Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und i.V. eingedampft.
Der graue Rückstand wird in 170 ml Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung durchgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt 6-Am inoveratrumsäure- -äthylester in quantitativer Ausbeute dar.
b) 95,7 g 6-Aminoveratrumsäureäd1ylester werden in 100 ml Chloroform gelöst - zu einer Lösung von 21,4 g 3-Brompropionylchlorid unter gutem Rühren getropft und die Mischung bis zu Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung am Rückfluss gekocht. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser, 50 ml n-Salzsäure, 50 ml gesättiger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 100 ml Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und dampft i.V. ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus 200 ml Essigester erhält man die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 38,6 g (92,5'Xc der Theorie) Schmelzpunkt 1320 C
Das im Beispiel 8 verwendete 3-Brompropionsäure -(2-carbamyl-4.5-dimethoxy)-anilid erhält man folgendermassen: a) 69 g 6-Nitro-3,4-dimethoxy-benzonitril werden in 700 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran bei 600 C gelöst, mit 90 g Hydrazinhydrat versetzt und durch portionsweise Zugabe einer wässrigen Raney-Nickel-Suspension reduziert. Nach beendeter Reduktion saugt man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Der Rück Chloroform 6-Amino-3,4-dimethoxybenzonitril stand liefert nach Chromatographie an Kieselgel N mit Ausbeute 50,2 g ,85% der Theorie) Schmelzpunkt 1580 C b) 17 g 6-Amino-3,4-dimethoxybenzonitril werden mit 18 g 3-Brompropionylchlorid in der beim 3-Brompropionsäure - (2-carbäthoxy -4,5- dimethoxy)-anilid be schriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält nach Kristallisation des Rohproduktes aus 200 ml Essigester 3-Brompropionsäure-(2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid.
Ausbeute 20,75 g (75gc der Theorie) Schmelzpunkt 1880 C
Das im Beispiel 9 verwendete 7-Chlo.propionslure- -(2-sulfamyl-4,5-dimethoxy)-anilid wird analog dem Her stellungsverfahren für d s 3-Brompropionsäure-(2-carb- äthoxy-4,5-dimethoxy)-anilid aus 6-Amino-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid und 3 -Chlorpropionylchlorid mit einer Ausbeute von 66% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 1610 C (aus Essigester) erhalten. Das 6-Amino-3.4- -dimethoxybenzolsulfonamid wird aus 6-Nitro-3,4-dime thoxybenzolsulfonamid (Beilstein, Band XI., 1.
Ergänzungswerk, Seite 69) durch Reduktion mit Raney-Nickel/ Hydrazinhydrat in Methanol-Tetrahydrofurangemisch in einer Ausbeute von 84% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 190 - 1910 C erhalten.
TABELLE 1
EMI5.1
EMI5.2
Substanz- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> A <SEP> Kristallisiert <SEP> aus <SEP> Smp. <SEP> C <SEP> Ausbeute
<tb> Beispiel <SEP> % <SEP> %
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 138 <SEP> -139 <SEP> 87
<tb> 11 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester/Petroläther <SEP> (1:1) <SEP> 143 <SEP> -144 <SEP> 78
<tb> 12 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 160 <SEP> -161 <SEP> 88
<tb> 13 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 139 <SEP> 88
<tb> 14 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester/Petroläther <SEP> (1:
:1) <SEP> 156 <SEP> -157 <SEP> 79
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 160 <SEP> 79
<tb> 16 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 135 <SEP> -136 <SEP> 72
<tb> 17 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 131 <SEP> 79
<tb> 18 <SEP> OCH3 <SEP> OCH2 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 131 <SEP> -132 <SEP> 79,5
<tb> 19 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP> 71
<tb> 20 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> oCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP> 86
<tb> 21 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 154 <SEP> -155 <SEP>
88
<tb> 22 <SEP> O-CH2.O <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Äthanol-Cyclohexan <SEP> (4:1) <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> 77,5
<tb> 23 <SEP> OC2H5 <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan/Äthanol <SEP> (7:1) <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 83
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan/Essigester <SEP> (2:1) <SEP> 120 <SEP> -121 <SEP> 71,5
<tb> 25 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 140 <SEP> -141 <SEP> 67
<tb> 26 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> Isopropanol/Essigester <SEP> (1:
:1) <SEP> 129 <SEP> -130 <SEP> 54
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> / <SEP> /
<tb> 27 <SEP> OCH <SEP> OCH <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Petroläther <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> 89
<tb> <SEP> \ <SEP> \CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> Substanz- R1 R2 R3 X Y Z A Kristallisiert aus Smp. C Ausbeute Beispiel % 28 OC1H9(n) OC4H9(n) H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Essigester/Petroläther (1:2) 92 - 94 84 29 OC1H9(n) OC4H9(n) H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Äthanol 86 - 89 93 30 BzO BzO H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Essigester 160 - 162 87 31 Bzo BzO H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Essigester 133 - 135 83 32 AO AO H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan 85,5- 87 66 33 AO AO H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Cyclohexan 86 - 89 77 34 OCH2 OCH2 H NO2 H m-CF3 (CH2)2 Essigester-Cyclohexan (1:
:1) 138,5-139,5 76 35 O-CH2-O H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Äthanol 130 -132 91 36 OC2H5 OC2H5 H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Essigester 125 -126 91 37 H H H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan 98 - 100 93 38 H H H Cl H H (CH2)2 Methanol 112,5-113,5 84,5 39 H H H NO2 H H (CH2)2 Methanol 69,5- 70,5 84,5 40 H H H Br H H (CH2)2 Methanol 119 - 120 75,5 41 OCH3 OCH3 H NO2 H o-CH3 (CH2)2 Essigester 162 - 163 63 42 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 (CH2)3 Methanol/Essigester (1:1) 107 - 108 56 43 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CF3 (CH2)3 Methanol 91 - 92 70 44 H H H Cl H H (CH2)3 Essigester 95,5- 96,5 50 45 H H H NO2 H H (CH2)3 Äthanol 90 - 91 71 46 H H H Br H H (CH2)3 Äthanol 92 - 93 48 47 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 CH2-CH-CH2 Essigester 135 - 136 74 48 OCH3 OCH2 C2H5 NO2 H o-OCH3 (CH2)2 --- 134 - 135 25,8 (als neutr.
Maleinat) 49 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan-Essigester (4:1) 135 - 136 77 50 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-CH2 (CH2)@ Essigester 118 - 119 74 TABELLE 1 (Fortsetzung) Substanz- R1 R2 R3 X Y Z A Kristallisiert aus Smp. C Ausbeute Beispiel % 51 OCH2 OCH2 H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 ------- 198 - 200 29 (als Hydro chlorid) 52 OCH3 OCH3 H Cl H p-Cl (CH2)2 Äthanol 141 - 142 74 53 H H H Br H P-Br (CH2)2 Isopropanol 132,5 - 133,5 74,2 54 OCH3 OCH3 H Br H p-Br (CH2)2 Essigester 132 63 55 OCH3 OCH3 OCH3 Br H o-OCH3 (CH2)2 Essigester/Cyclohexan (1:
:1) 118 - 120 75 56 OCH3 OCH3 OCH6 Br H p-Br (CH2)2 Essigester 134,5 - 135,5 75 57 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OCH2 CH2-CH-CH3 Äthanol 162 - 163 54,5 | 58 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OC2H9 (CH2)2 Essigester 137,5 - 138,5 95
TABELLE 2
Letale, sedative, neuroleptische und paralytische Dosen an der Maus
Mittlere Mittlere paralytische Dosis
Mittlere letale Dosis sedative neurol. @@@@@@ pa@arytions Dosis
Substanz- LD50 LD50 Dosis Dosis Drehstab rot.
Trommel
Beispiele mg/kg mg/kg SD50 ND50 PD50 PD50 PD50 PD50 i.p. oral mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg oral oral i.p. oral i.p. oral
2 > 1400 > 1400 38 38 15 28 28 62
3 > 700 860 33 180 12 17 24 40
4 720 22 30 13 20 30 60
6 140 430 17 35 8 26 10
Chlordiazepoyd 270 900 8 > 1000 38 45 33 100
Meprobamat 659 1000 280 > 1000 120 200 180 250
LD50 = mittlere letale Dosis nach 3tägiger Beobachtungsdauer
SD50 = mittlere sedative Dosis = Quotient aus der Summe folgender Verhaltensänderungen: Hemmung der Spontanmotilität, Se dierung, Muskelrelaxation.
Verlust des Greif- und Haltevermögens NDse = mittlere neuroleptische Dosis = Quotient aus der Summe folgender Verhaltensänderungen: Dosis, Ausfall von Barthaar und Ohrreflex, Hypothermie und Aufhebung der Stellrellexe mittlere paralytische Dosis = ermittelt mit Hilfe eines Drehstabes bzw. einer rotierenden Drahttrommel.
TABELLE 3
Anticonvulsive Wirkung an derMaus a) b)
Substanz- LD50 Elektrokrampf Pentamethylen- a) b)
Beispiele mg/kg Schutz vor dem tetrazolkrampf LD50 LD50 i.p. ton. Krampf Schutz vor dem ---------- --------
ED50 mg/kg i.p. ton. Krampf ED50 ED50
ED50 mg/kg i.p.
3 > 700 15 24 > 46 > 29
18 > 1000 9 19 > 100 > 50
4 720 32 39 > 22 18 Phenobarbital 180 16 32 11 6 Chlordiazepoxyd 270 40 16 7 17
TABELLE 4
Analgetische Wirkung (Gemessen an der Reaktionszeitverlängerung der Maus nach Aufsetzen auf eine heisse Platte, 550 C)
Dosis % Verl. d. Reaktionszeit min Substanz- mg/kg Anz. nach Applikation
Beispiele oral Tiere 30 60 90 120
2 5 30 50 57 53 60
6 5 40 53 62 62 43
4 5 20 53 51 53 53
Amino- 50 40 50 57 53 60 phenazon
TABELLE 5
Antihistamin- und Antiserotoninwirkungen
Hemmung des Hemmung des Substanz- Histaminspasmus Serotoninspasmus des isol. Meer- des isol.
Beispiele schweinchenileums Rattenuterus
ED50 mg/l ED50 mg/l
13 0,025 0.05
15 0.05
16 0,025
6 0,07
51 0,02
42 0,015 Piprinhydrinat 0,015 Tripelennamine 0,05 Lysergsäure- 0,02 diäthylamin (LSD)
TABELLE 6
Hemmung des pressorischen Adrenalin- und Noradrenalineffektes an der despinalisierten Ratte und der Nickhautkontraktion der Katze bei präganglionärer Reizung sowie Blutdrucksenkung an der Katze
2 3
Ratte Ratte Katze Katze Substanz- Hemmung der Hemmung der Nor- Hemmung der Nick- Senkung des Blut Beispiele Adrenalinwirkung adrenalinwirkung hautkontraktion drucks um 30% durch
ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg i.v. ca. mg.kg i.v.
2 0,075 1,0 0,35 0,05
37 0.065 0.9 0,085 0,015
4 0,25 ¯ 1,5 0,2 0.04
24 0,05 ¯ 0,8 0,35 0.05
6 0,065 0,6 0,080 0,02
Phentolamin 0,075 0,7 0,2 > 2,0 1) Ratte despinalisiert (0,01 mg/kg 1-Adrenalin bzw. Noradrenalin) 2) Katze narkotisiert und spinalisiert 3) Katze narkotisiert ( Pernocton 80 mg/kg i.m.)