Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter Piperazinylcarbonsäureanilide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung arylsubstituierter Piperazinylcarbonsäureanilide der Formel
EMI1.1
in der R1 R und R3 Wasserstoff, einen Alkyl- oder Cyanoalkylrest mit Alkylresten bis zu 6 C-Atomen be Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, einen Aralkoxy- oder deuten, A einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis zu 7 C-Atomen, der ausserdem noch eine Hydroxy-, Methoxy-, C1-3-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe tragen kann, bedeutet, Y für Wasserstoff, einen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen durch eine Methoxy- gruppe oder Halogen substituierten Phenylrest steht, Z für einen Alkyl- oder Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, Halogen,
die Nitril- oder Trifluormethylgruppe und X für Halogen. die Nitro-, Trifluormethyl-, Nitril-, Sulfon- säure-, Sulfamyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbanilino- oder die (4-Carbamyl-phenyl)-sulfamyl Gruppe steht.
Verfahrensgemäss geht man aus von Halogencarbon säureaniliden der Formel
EMI1.2
worin Ri, R3, R3 und A die angegebenen Bedeutungen haben und Hal für Halogen, vorzugsweise für Chlor und Brom steht. Diese Verbindungen werden umgesetzt mit arylsubstituierten Piperazinen der Formel
EMI1.3
in welcher Y und Z die angegebenen Bedeutungen haben. Bei diesen Reaktionen entsteht Halogenwasserstoff, der entweder von der jeweils eingesetzten Piperazinbase gebunden wird, welches sich somit der erfindungsgemäs- sen Reaktion entzieht und daher im Überschuss angewendet werden muss.
Es wurde gefunden, dass besonders Triäthylamin und N-Äthyldicyclohexylarnin dieser Forderung entsprechen und demnach nicht, wie angenommen werden könnte, mit den Halogencarbonsäureaniliden etwa unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren und die Durcllführbalkeit des erfindungsgemässen Verfahrens beeinträchtigen würden.
Das Verfahren ist in einem Temperaturbereich von 10 bis 150o C durchführbar, wobei in Anwesenheit von Lösungsmitteln wie etwa Alkoholen, Säureamiden, Nitrilen oder deren Mischungen Reaktionstemperaturen bis etwa 100 C ausreichen, während in Abwesenheit von Lösungsmtteln die erforderliche Temperatur bis zu 1500 C betragen kann. Durch Aufarbeiten in an sich bekannter Weise, nämlich durch wechselweises Überführen der Reaktionsprodukte in mit Wasser nicht mischbare Medien und daraus wieder in Wasser usw. werden die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen erhalten und durch Umkristallisieren, soweit erforderlich, rein erhalten.
Die nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Produkte besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. sed ative, neuroleptische, anticonvulsive, analgetische, antihistamin, antiserotonin und blutdruck senkende Wirkungen. In den nachfolgenden Tabellen 2-6 ist neben den Toxizitätsangaben das Ausmass dieser Wirkungen niedergelegt und in Vergleich gesetzt zu für die jeweils angegebene Wirkung bekannten Substanzen.
Als solche wurden herangezogen: Chlordiazepoxyd, Meprobamat, Phenobarbital. Aminophenazon, Phentolamin, Lysergsäurediäthylamin (LSD), Piprinhydrinat-(1-Methylpiperidyl-4)-benzhydryläther - 8 - chlortheophyllinat), Tripelennamine = N-benzyl-N',N'-dimethyl-N-2-pyridyl äthylendiamin.
Aus den Tabellen geht hervor, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen hinsichtlich des Ausmasses ihrer Wirkungen denen bekannter Stoffe teilweise überlegen sind; teilweise basiert die überlegene Wirkung der anmeldungsgemässen Stoffe auf ihrer geringeren Toxizität und Verträglichkeit.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren, dessen Durchführbarkeit weiterhin durch die in Tabelle 1 charakterisierten Verbindungen belegt wird:
Beispiel I ss-(1-Phenylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2-nitro -4,5-dimethoxy)-anilid
In eine Lösung von 6,0 g Äthyldicyclohexylamin und 5,1 g 1-Phenylpiperazin in 50 ml Äthanol wird eine heisse Lösung von 10 g 4-ss-Brompropionylamino-5-nitrover- atrol (Die Darstellung dieses Stoffes sowie der analogen Verbindungen und deren Vorprodukte, die für die Durchführung des angemeldeten Verfahrens erforderlich sind, wird am Schluss der Beispiele beschrieben.) in 50 ml Acetonitril langsam eingegossen und die Mischung 5 Stunden auf 50-60 C erwärmt.
Dann werden die Lösungsmittel i.V. abgezogen und der gelbe Rückstand in einer Mischung von 100 ml Wasser und 100 ml Benzol aufgenommen. t'iach Abtrennen der wässrigen Schicht wird die Benzolphase 2mal mit je 50 ml 2n-Salzsäure extrahiert. Durch Alkalisieren der wässrigen Schicht mit 2n-NaOH fällt die obige Verbindung kristallin aus, die aus Äthylacetat/Cyclohexan (1:3) umkristallisiert wird.
Ausbeute 11,9 g = 95,3qc der Theorie Schmelzpunkt 167,5 - 168,50 C
Beispiel 2
3-[1-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl-4]-propionsäure -2-nitro-4,5-dimethoxy)-anilid
In eine Lösung von 48 g 1 -(2-Methoxyphenyl)-piper- azin und 75,3 g Triäthylamin in 200 ml Aceton wird eine heisse Lösung von 65 g 3-Chlorpropionsäure-2-ni- tro-4,5-dinmetlloxyanilid in 500 ml Aceton unter Rühren eingegossen, die Mischung 12 bis 14 Stunden bei 500 C gehalten und anschliessend mit 1 Liter Wasser verdünnt.
Die obige Verbindungen fällt kristallin aus und ist nach Waschen mit n-Sodalösung und anschliessend mit reichlich Wasser dünnschichtchromatographisch rein.
Ausbeute 96,4 g = 96,4 c der Theorie Schmelzpunkt 145 - 1460 C
Beispiel 3 ss-(1-0-Methoxyphenylpiperazinyl-4)-propionsäure -(2-brom-4,5-dimethoxyanilid
7,1 g 4-;3-Brompropionylamino-5-bromveratrol, 4,5 g Äthyldicyclohexylamin und 6,3 g 1-(o-Methoxyphenyl) -piperazin werden in einer Mischung von je 25 ml Ätha- nol und Acetonitril 4% Stunden auf 50 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird i.V. zur Trockne verdampft und der farblose Rückstand durch Behandeln mit 100 ml 2n-Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Nach mehrmaligem Waschen mit 2n-Salzsäure und Benzol wird der Rückstand mit 2n-NaOH alkalisiert und in 60 ml Chloroform überführt.
Nach Trocknen der Chloroformschicht über geglühtem K2CO3 und Abdampfen des Chloroforms i.V. wird die obige Verbindung erhalten, die aus Cyclohexan umkristallisiert wird.
Ausbeute 8,0 g = 86,5% der Theorie Schmelzpunkt 145 - 1460 C
Beispiel 4 ss-(1-0-Mehtoxyphenylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2 -chlor-4,5-dimethoxy)-anilid
5,9 g 4-ss-Brompionylamino-5-chlorveratrol, 4,2 g Äthyldicyclohexylamin und 4,5 g 1 -(o-Methoxyphenyl)- -piperazin werden in einer Mischung von je 15 ml Äthanol und Acetonitril 5 Stunden auf 50-60 C erhitzt. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches analog Beispiel 3 und Umkristallisieren aus Cyclohexan wird die Verbindung rein erhalten.
Beispiel 5 ss-(1-0-Tolylpiperazinyl-4)-propionsäure-(2-nitro -4,5-dimethyl)-anilid
6,0 g 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-o-xylol, 3,7 g l-(o-Tolyl)-piperazin und 4,6 g Äthyldicyclohexylamin werden in einer Mischung von je 50 ml Äthanol und Acetonitril 3 Stunden auf 500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 150 ml Chloroform verdünnt und 2mal mit je 50 ml 2n-NaOH und 50 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknen der Chloroform schicht über K2CO3 wird i.V. zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Cyclohexan/Essigsäureäthylester (1:1) umkristallisiert.
Ausbeute 5,8 g = 73,567c der Theorie Schmelzpunkt 156 - 1570 C
Beispiel 6 y-(l -o-Metltoxyphenylpipera ,inyl-4)-bltttersältre-2- -nitro-4,5-dimethoxy)-anilid
60,6 g 4-Chlorbuttersäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid werden mit 200 g 1 -(2-Methoxyphenyl)-piperazin gut vermengt und 20 bis 24 Stunden auf 50-60 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Benzol behandelt und das dabei ausgeschiedene 1-(2-Methoxyphenyl)- -piperazinhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 200 ml 2n-Salzsäure ausgezogen und diese Lösung erschöpfend mit Chloroform extrahiert, wobei das Hydrochlorid der obigen Verbindung in die Chloroformphase übergeht. Diese wird noch 2mal mit je 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, die Chloroformschicht über KOCH, getrocknet und i.V. zur Trockne abbedampft. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und stellt die obige Verbindung rein dar.
Ausbeute 91 g = 99% der Theorie Schmelzpunkt 155 - 156 C
Beispiel 7
3-[1-(2-Methoxyphenyl)-piperazinyl-4]-propionsäure -(2-carbäthoxy-4,5-dimethoxy)-anilid
Eine Lösung von 8.94 g 3-Brompropionsäure-(7-carb- äthoxy-4,5dimethoxy)-anilid in 75 ml Acetonitril wird mit einer Lösung von 5,4 g 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin und 5,0 g Dicyclohexylamin in 75 ml Äthanol vereinigt und 15 Stunden auf 500 C erwärmt. Ausgefallenes Dicyclohexylaminhydrobromid wird abgesaugt und mit Benzol gut ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der ölige Rückstand in 80 ml Chloroform aufgenommen.
Durch Extraktion der Chloroformlösung mit 100 ml 2n Salzsäure werden die Hydrochloride von 1 .(2.Methoxyphenyl)-piperazin und Dicyclohexylamin in die wässrige Phase überführt, während das Hydrochlorid des Umsetzungsproduktes vollständig in der Chloroformphase verbleibt. Nach Trennung der Phasen wird die Chloroformschicht mit 100 ml 2n Natronlauge durchgeschüttelt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des Rückstandes aus 50 ml Essigester die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 7,3 g (62% der Theorie) Schmelzpunkt 1260 C
Beispiel 8 3-[1 -(4-Methoxyphenyl)-piperazinyl-4] .propioflsäire- -(2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid
Man vereinigt eine Lösung von 10 g 3-Brompropionsäure (2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid in 25 ml Dimethylformamid mit einer Lösung von 9,1 g 1 -(4-Methoxy- phenyl)-piperazin und 3,5 g Triäthylamin in 30 ml Aceton und lässt die Mischung bei 500 C 8 Stunden stehen.
Danach wird das Reaktionsgemisch mit 1 Liter Wasser verdünnt und der Kristallbrei abgesaugt. Man wäscht den Filterkuchen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und viel Wasser neutral. Nach Trocknung der farblosen Kristalle i.V. erhält man durch Kristallisation aus 100 ml Äthanol die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 7,4 g (55% der Theorie) Schmelzpunkt 1950 C
Beispiel 9 3-(1-Phenylpiperazinyl-4)-propionsäi tre-Ü'--stlfriiiyl- -4,5-dimethoxy)-anilid
10,7 g 2-Chlorpropionsäure - (2 - sulfamyl-4,5-dimethoxy)-anilid werden mit 5,7 g l-Phenylpiperazin und 3,6 g Triäthylamin analog Beispiel 8 umgesetzt und das Reaktionsgemisch aufgearbeftet. Man erhält durch Kristallisation des Rohproduktes aus 50 ml Essigester die Verbindung rein.
Ausbeute 7,6 g (53,4 /, der Theorie) Schmelzpunkt 2320 C
Das im Beispiel 1 verwendet 4-,3-Brompropionylami- no-5-nitroveratrol wird wie folgt erhalten: a) In eine Lösung von 453 g ss-Brompropionylchlorid in 600 ml abs. Chloroform wird unter Rühren eine Lösung v. 405 g frisch destilliertem Aminoveratrol in 1 Liter abs. Chloroform zugetropft. Man erhitzt nach beendeter Zugabe am Rückfluss bis die Chlorwasserstoffentwicklung aufhört, destilliert ca. 1200 ml Lösungsmittel ab, kühlt 15 bis 30 Minuten auf 100 C, saugt ab, wäscht mit etwas Äthanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4-3-Brompropionylaminoveratrol in farblosen Nadeln.
Ausbeute 673 g = 88% der Theorie Schmelzpunkt 1430 C b) Zu einer auf 750 C erhitzen Lösung von 672,8 g 41P-Brompropionylaminoveratrol in 2500 ml Eisessig werden unter Rühren 500 ml 65%ige Salpetersäure innerhalb von 2 Stunden zugetropft, wobei man die Temperatur bei 75 - 800 C hält. Nach dem Abkühlen auf 200 C wird abgesaugt, wäscht den Filterrückstand mit Wasser neutral und trocknet im Vakuum. Es resultiert das 4-ss -Brompropionylamino-5-nitroveratrol.
Ausbeute: 668,5 g = 85,7% der Theorie Schmelzpunkt 151 - 1520 C
Analog der Arbeitsweise a) sind noch folgende Verbindungen erhältlich: 4-ss-Brompropionylamino-1,2-methylendioxybenzol
Ausbeute 65% der Theorie
Schmelzpunkt 150 - 1510 C 4-ss-Brompropionylamino-1,2-diäthoxy-benzol
Ausbeute 74% der Theorie
Smp. 129 - 1300 C (aus Äthylacetat/Äthanol 1:
:1) 4-j3-Brompropionylamino-o-xylol
Ausbeute 70 ,gO der Theorie
Schmelzpunkt 108..110 C (aus Äthanol) 4-y-Chlorbutyroylaminoveratrol
Ausbeute 98% der Theorie
Schmelzpunkt 98 - 98,50 C( aus Methanol) 4-o-Chlorvaleroylaminoveratrol
Ausbeute 75,7% der Theorie
Schmelzpunkt 84 - 860 C (aus Äthanol) ss-Brompropionsäure-3,4-disopropoxyanilid
Ausbeute 59% der Theorie
Schmelzpunkt 101 - 1020 C (aus Cyclohexan) ss-Brompropionsäure-3,4-di-n-butoxyanilid
Ausbeute 65% der Theorie
Schmelzpunkt 123 - 1240 C (aus Äthanol) ss-Brompropionsäure-3,4-dibenzyloxyanilid
Ausbeute 57% der Theorie
Smp. 135 - 1370 C (aus Benzol/Cyclohexan 2:
:1) ss-Brompropionsäure-3,4-diallyloxyanilid
Ausbeute 85% der Theorie
Smp. 98 - 1000 C (aus Benzol/Cyclohexan 1:1) 3-Brompropionsäure-N-äthyl-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 87% der Theorie öl (nach Auskochen mit Petroläther) 3-Chlorbuttersäure-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 77,5% der Theorie
Smp. 117 - 118 C (aus Äthylacetat/Cyclohexan 1:1) 3-Chlorpropionsäure-3,4-dimethoxyanilid
Ausbeute 85% der Theorie
Schmelzpunkt 136,5 - 137 C (aus Äthylacetat) 3-Brompropionsäureanilid
Ausbeute 77% der Theorie
Schmelzpunkt 121 - 1220 C (aus Methanol) 4-Chlorbuttersäureanilid
Ausbeute 30% der Theorie
Smp. 68 - 690 C (aus 50%igem Äthanol)
Entsprechend der Arbeitsweise b) werden aus den gemäss a) dargestellten Verbindungen folgende Substanzen erhalten:
4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-methylendioxybenzol
Ausbeute 96% der Theorie
Schmelzpunkt 134 - 135 C (aus Äthylacetat) 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-dimethoxybenzol
Ausbeute 92% der Theorie
Schmelzpunkt 130 - 1310 C (aus Methanol) 4-ss-Brompropionylamino-5-nitro-1,2-dimethylbenzol
Ausbeute 67% der Theorie
Schmelzpunkt 112 - 115 C (aus Äthanol) 4-γ
;-Chlorbutyroylamino-5-nitroveratrol
Ausbeute Quantitativ
Schmelzpunkt 146 - 1470 C (aus Äthanol) 4-#-Chlorvaleroylamino-5-nitroveratrol
Ausbeute 99,4% der Theorie
Schmelzpunkt 134 - 1350 C (aus Äthylacetat) ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-diisopropoxyanilid
Ausbeute 59% der Theorie
Schmelzpunkt 91 - 930 C (aus Methanol) ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-di-n-butoxyanilid
Ausbeute 93,5% der Theorie
Schmelzpunkt 90 - 920 C fs-Egrompropionsäure-2-nitro-4,5-dibenzyloxyanilid
Ausbeute 94% der Theorie
Schmelzpunkt 169 - 1730 C ss-Brompropionsäure-2-nitro-4,5-diallyloxyanilid
Ausbeute 76% der Theorie
Smp. 94 - 960 C (aus Cyclohexan/Isopropanol 10:
:1) ss-Brompropionsäure-2-nitroanilid
Ausbeute 87% der Theorie
Smp. 92,5 - 93,5 (aus Äthanol) 3-Chlorbuttersäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 90% der Theorie
Schmelzpunkt 124 - 1250 C (aus Äthylacetat) 3-Chlorpropionsäure-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 94% der Theorie
Schmelzpunkt 144 - 1450 C (aus Äthylacetat) 3-Brompropionsäure-N-äthyl-2-nitro-4,5-dimethoxyanilid
Ausbeute 34,6% der Theorie
Smp. 110 - 1110 C (aus Äthylacetat/Cyclohexan 1:
9) 4-Chlorbuttersäure-2-nitroanilid
Ausbeute 81% der Theorie
Schmelzpunkt 46 - 470 C (aus Methanol)
Das im Beispiel 3 verwendete 4-A-Brompropionyl- amino-5-bromveratrol wird wie folgt erhalten: 14,4 g des nach a) erhaltenen 4-g-Brompropionyl- aminoveratrols werden in 200 ml Eisessig bei 500 C gelöst und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 9 g Brom in 20 ml Eisessig tropfenweise versetzt. Man rührt noch 10 Minuten, giesst auf 800 ml Eiswasser, saugt den Niederschlag ab und wäscht diesen mit 40 ml Äthanol nach. Nach Umkristallisieren des trocknen Rohprodukts aus Methanol wird die obige Verbindung rein erhalten.
Ausbeute 13.4 g = 74% der Theorie
Schmelzpunkt 1550 C
Auf analoge Weise können erhalten werden: 3-Brompropionsäure-2-bromanilid
Ausbeute :73% der Theorie
Schmelzpunkt 93 - 940 C (aus Isopropanol) 4-Chlorbuttersäure-2-bromanilid
Ausbeute 62% der Theorie
Schmelzpunkt 60 - 610 C (aus Isopropanol)
Das im Beispiel 4 verwendete 4--Brompropionylami- no-5-chlorveratrol wird wie folgt hergestellt:
Zu 14,4 g des nach a) erhaltenen 4-Brompropionyl- aminoveratrols. gelöst in 100 ml Chloroform, werden bei Raumtemperatur innerhalb 15 Minuten 13,5 g Sulfurylchlorid zugetropft.
Nach 8stündigem Stehen wird die Mischung auf 100 ml Eiswasser gegossen, die Chloroform schicht abgetrennt und diese neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über N4agnesiumsulfat wird i.V. zur Trockne verdampft, wobei ein öliger farbloser Rückstand bleibt, der beim Anreiben mit Cyclohexan kristallin erstarrt. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/ Äthylacetat (1:1) wird die obige Verbindung rein erhalten.
Ausbeute: 19,3 g = 75Nc der Theorie
Schmelzpunkt 121 - 1220 C
Auf analoge Weise werden erhalten: 3-Brompropionsäure-2-chloranilid
Ausbeute 86,5% der Theorie
Smp. 79 - 800 C (aus 50%igem Methanol) 4-Chlorbuttersäure-2-chloranilid
Ausbeute 36,5% der Theorie
Schmelzpunkt 66 - 670 C (aus Isopropanol)
Das im Beispiel 7 verwendete 3-Brompropionsäure-(2- -carbät!ioxy-4.5-diaethoxy)-anilid wird wie folgt erhalten: a) 47,0 g 6-Nitroveratrumsäureäthylester werden in 500 ml Eisessig unter Zusatz von 1,0 g 10-proz. Palladium/Kohle drucklos hydriert. Die hydrierte Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und i.V. eingedampft.
Der graue Rückstand wird in 170 ml Chloroform aufgenommen und die Chloroformlösung mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung durchgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand stellt 6-Am inoveratrumsäure- -äthylester in quantitativer Ausbeute dar.
b) 95,7 g 6-Aminoveratrumsäureäd1ylester werden in 100 ml Chloroform gelöst - zu einer Lösung von 21,4 g 3-Brompropionylchlorid unter gutem Rühren getropft und die Mischung bis zu Beendigung der Chlorwasserstoffentwicklung am Rückfluss gekocht. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser, 50 ml n-Salzsäure, 50 ml gesättiger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 100 ml Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und dampft i.V. ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus 200 ml Essigester erhält man die Verbindung in reiner Form.
Ausbeute 38,6 g (92,5'Xc der Theorie) Schmelzpunkt 1320 C
Das im Beispiel 8 verwendete 3-Brompropionsäure -(2-carbamyl-4.5-dimethoxy)-anilid erhält man folgendermassen: a) 69 g 6-Nitro-3,4-dimethoxy-benzonitril werden in 700 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran bei 600 C gelöst, mit 90 g Hydrazinhydrat versetzt und durch portionsweise Zugabe einer wässrigen Raney-Nickel-Suspension reduziert. Nach beendeter Reduktion saugt man den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein.
Der Rück Chloroform 6-Amino-3,4-dimethoxybenzonitril stand liefert nach Chromatographie an Kieselgel N mit Ausbeute 50,2 g ,85% der Theorie) Schmelzpunkt 1580 C b) 17 g 6-Amino-3,4-dimethoxybenzonitril werden mit 18 g 3-Brompropionylchlorid in der beim 3-Brompropionsäure - (2-carbäthoxy -4,5- dimethoxy)-anilid be schriebenen Weise miteinander zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält nach Kristallisation des Rohproduktes aus 200 ml Essigester 3-Brompropionsäure-(2-carbamyl-4,5-dimethoxy)-anilid.
Ausbeute 20,75 g (75gc der Theorie) Schmelzpunkt 1880 C
Das im Beispiel 9 verwendete 7-Chlo.propionslure- -(2-sulfamyl-4,5-dimethoxy)-anilid wird analog dem Her stellungsverfahren für d s 3-Brompropionsäure-(2-carb- äthoxy-4,5-dimethoxy)-anilid aus 6-Amino-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid und 3 -Chlorpropionylchlorid mit einer Ausbeute von 66% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 1610 C (aus Essigester) erhalten. Das 6-Amino-3.4- -dimethoxybenzolsulfonamid wird aus 6-Nitro-3,4-dime thoxybenzolsulfonamid (Beilstein, Band XI., 1.
Ergänzungswerk, Seite 69) durch Reduktion mit Raney-Nickel/ Hydrazinhydrat in Methanol-Tetrahydrofurangemisch in einer Ausbeute von 84% der Theorie und einem Schmelzpunkt von 190 - 1910 C erhalten.
TABELLE 1
EMI5.1
EMI5.2
Substanz- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> A <SEP> Kristallisiert <SEP> aus <SEP> Smp. <SEP> C <SEP> Ausbeute
<tb> Beispiel <SEP> % <SEP> %
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 138 <SEP> -139 <SEP> 87
<tb> 11 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester/Petroläther <SEP> (1:1) <SEP> 143 <SEP> -144 <SEP> 78
<tb> 12 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 160 <SEP> -161 <SEP> 88
<tb> 13 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 139 <SEP> 88
<tb> 14 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester/Petroläther <SEP> (1:
:1) <SEP> 156 <SEP> -157 <SEP> 79
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 160 <SEP> 79
<tb> 16 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 135 <SEP> -136 <SEP> 72
<tb> 17 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 131 <SEP> 79
<tb> 18 <SEP> OCH3 <SEP> OCH2 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 131 <SEP> -132 <SEP> 79,5
<tb> 19 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP> 71
<tb> 20 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> oCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP> 86
<tb> 21 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan <SEP> 154 <SEP> -155 <SEP>
88
<tb> 22 <SEP> O-CH2.O <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Äthanol-Cyclohexan <SEP> (4:1) <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> 77,5
<tb> 23 <SEP> OC2H5 <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan/Äthanol <SEP> (7:1) <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 83
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Cyclohexan/Essigester <SEP> (2:1) <SEP> 120 <SEP> -121 <SEP> 71,5
<tb> 25 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> Essigester <SEP> 140 <SEP> -141 <SEP> 67
<tb> 26 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2)2 <SEP> Isopropanol/Essigester <SEP> (1:
:1) <SEP> 129 <SEP> -130 <SEP> 54
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> / <SEP> /
<tb> 27 <SEP> OCH <SEP> OCH <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2)2 <SEP> Petroläther <SEP> 93 <SEP> - <SEP> 95 <SEP> 89
<tb> <SEP> \ <SEP> \CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> Substanz- R1 R2 R3 X Y Z A Kristallisiert aus Smp. C Ausbeute Beispiel % 28 OC1H9(n) OC4H9(n) H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Essigester/Petroläther (1:2) 92 - 94 84 29 OC1H9(n) OC4H9(n) H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Äthanol 86 - 89 93 30 BzO BzO H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Essigester 160 - 162 87 31 Bzo BzO H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Essigester 133 - 135 83 32 AO AO H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan 85,5- 87 66 33 AO AO H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Cyclohexan 86 - 89 77 34 OCH2 OCH2 H NO2 H m-CF3 (CH2)2 Essigester-Cyclohexan (1:
:1) 138,5-139,5 76 35 O-CH2-O H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Äthanol 130 -132 91 36 OC2H5 OC2H5 H NO2 H m-CH3 (CH2)2 Essigester 125 -126 91 37 H H H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan 98 - 100 93 38 H H H Cl H H (CH2)2 Methanol 112,5-113,5 84,5 39 H H H NO2 H H (CH2)2 Methanol 69,5- 70,5 84,5 40 H H H Br H H (CH2)2 Methanol 119 - 120 75,5 41 OCH3 OCH3 H NO2 H o-CH3 (CH2)2 Essigester 162 - 163 63 42 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 (CH2)3 Methanol/Essigester (1:1) 107 - 108 56 43 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CF3 (CH2)3 Methanol 91 - 92 70 44 H H H Cl H H (CH2)3 Essigester 95,5- 96,5 50 45 H H H NO2 H H (CH2)3 Äthanol 90 - 91 71 46 H H H Br H H (CH2)3 Äthanol 92 - 93 48 47 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 CH2-CH-CH2 Essigester 135 - 136 74 48 OCH3 OCH2 C2H5 NO2 H o-OCH3 (CH2)2 --- 134 - 135 25,8 (als neutr.
Maleinat) 49 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-OCH3 (CH2)2 Cyclohexan-Essigester (4:1) 135 - 136 77 50 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-CH2 (CH2)@ Essigester 118 - 119 74 TABELLE 1 (Fortsetzung) Substanz- R1 R2 R3 X Y Z A Kristallisiert aus Smp. C Ausbeute Beispiel % 51 OCH2 OCH2 H NO2 H o-OCH3 (CH2)2 ------- 198 - 200 29 (als Hydro chlorid) 52 OCH3 OCH3 H Cl H p-Cl (CH2)2 Äthanol 141 - 142 74 53 H H H Br H P-Br (CH2)2 Isopropanol 132,5 - 133,5 74,2 54 OCH3 OCH3 H Br H p-Br (CH2)2 Essigester 132 63 55 OCH3 OCH3 OCH3 Br H o-OCH3 (CH2)2 Essigester/Cyclohexan (1:
:1) 118 - 120 75 56 OCH3 OCH3 OCH6 Br H p-Br (CH2)2 Essigester 134,5 - 135,5 75 57 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OCH2 CH2-CH-CH3 Äthanol 162 - 163 54,5 | 58 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OC2H9 (CH2)2 Essigester 137,5 - 138,5 95
TABELLE 2
Letale, sedative, neuroleptische und paralytische Dosen an der Maus
Mittlere Mittlere paralytische Dosis
Mittlere letale Dosis sedative neurol. @@@@@@ pa@arytions Dosis
Substanz- LD50 LD50 Dosis Dosis Drehstab rot.
Trommel
Beispiele mg/kg mg/kg SD50 ND50 PD50 PD50 PD50 PD50 i.p. oral mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg oral oral i.p. oral i.p. oral
2 > 1400 > 1400 38 38 15 28 28 62
3 > 700 860 33 180 12 17 24 40
4 720 22 30 13 20 30 60
6 140 430 17 35 8 26 10
Chlordiazepoyd 270 900 8 > 1000 38 45 33 100
Meprobamat 659 1000 280 > 1000 120 200 180 250
LD50 = mittlere letale Dosis nach 3tägiger Beobachtungsdauer
SD50 = mittlere sedative Dosis = Quotient aus der Summe folgender Verhaltensänderungen: Hemmung der Spontanmotilität, Se dierung, Muskelrelaxation.
Verlust des Greif- und Haltevermögens NDse = mittlere neuroleptische Dosis = Quotient aus der Summe folgender Verhaltensänderungen: Dosis, Ausfall von Barthaar und Ohrreflex, Hypothermie und Aufhebung der Stellrellexe mittlere paralytische Dosis = ermittelt mit Hilfe eines Drehstabes bzw. einer rotierenden Drahttrommel.
TABELLE 3
Anticonvulsive Wirkung an derMaus a) b)
Substanz- LD50 Elektrokrampf Pentamethylen- a) b)
Beispiele mg/kg Schutz vor dem tetrazolkrampf LD50 LD50 i.p. ton. Krampf Schutz vor dem ---------- --------
ED50 mg/kg i.p. ton. Krampf ED50 ED50
ED50 mg/kg i.p.
3 > 700 15 24 > 46 > 29
18 > 1000 9 19 > 100 > 50
4 720 32 39 > 22 18 Phenobarbital 180 16 32 11 6 Chlordiazepoxyd 270 40 16 7 17
TABELLE 4
Analgetische Wirkung (Gemessen an der Reaktionszeitverlängerung der Maus nach Aufsetzen auf eine heisse Platte, 550 C)
Dosis % Verl. d. Reaktionszeit min Substanz- mg/kg Anz. nach Applikation
Beispiele oral Tiere 30 60 90 120
2 5 30 50 57 53 60
6 5 40 53 62 62 43
4 5 20 53 51 53 53
Amino- 50 40 50 57 53 60 phenazon
TABELLE 5
Antihistamin- und Antiserotoninwirkungen
Hemmung des Hemmung des Substanz- Histaminspasmus Serotoninspasmus des isol. Meer- des isol.
Beispiele schweinchenileums Rattenuterus
ED50 mg/l ED50 mg/l
13 0,025 0.05
15 0.05
16 0,025
6 0,07
51 0,02
42 0,015 Piprinhydrinat 0,015 Tripelennamine 0,05 Lysergsäure- 0,02 diäthylamin (LSD)
TABELLE 6
Hemmung des pressorischen Adrenalin- und Noradrenalineffektes an der despinalisierten Ratte und der Nickhautkontraktion der Katze bei präganglionärer Reizung sowie Blutdrucksenkung an der Katze
2 3
Ratte Ratte Katze Katze Substanz- Hemmung der Hemmung der Nor- Hemmung der Nick- Senkung des Blut Beispiele Adrenalinwirkung adrenalinwirkung hautkontraktion drucks um 30% durch
ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg i.v. ED50 mg/kg i.v. ca. mg.kg i.v.
2 0,075 1,0 0,35 0,05
37 0.065 0.9 0,085 0,015
4 0,25 ¯ 1,5 0,2 0.04
24 0,05 ¯ 0,8 0,35 0.05
6 0,065 0,6 0,080 0,02
Phentolamin 0,075 0,7 0,2 > 2,0 1) Ratte despinalisiert (0,01 mg/kg 1-Adrenalin bzw. Noradrenalin) 2) Katze narkotisiert und spinalisiert 3) Katze narkotisiert ( Pernocton 80 mg/kg i.m.)
Process for the preparation of aryl-substituted piperazinylcarboxylic acid anilides
The invention relates to a process for the preparation of aryl-substituted piperazinylcarboxylic acid anilides of the formula
EMI1.1
in which R1, R and R3 are hydrogen, an alkyl or cyanoalkyl radical with alkyl radicals of up to 6 carbon atoms, alkoxy radical of up to 5 carbon atoms, an aralkoxy radical or, A is an aliphatic hydrocarbon radical of up to 7 carbon atoms, which also has can carry a hydroxy, methoxy, C1-3-alkyl, phenyl or benzyl group, Y is hydrogen, an alkyl radical up to 5 carbon atoms or a phenyl radical substituted by a methoxy group or halogen, Z is an alkyl or alkoxy radical up to 5 carbon atoms, halogen,
the nitrile or trifluoromethyl group and X for halogen. the nitro, trifluoromethyl, nitrile, sulfonic acid, sulfamyl, carboxy, carbalkoxy, carbamyl, carbanilino or the (4-carbamylphenyl) sulfamyl group.
The process starts from halocarbon anilides of the formula
EMI1.2
where Ri, R3, R3 and A have the meanings given and Hal is halogen, preferably chlorine and bromine. These compounds are reacted with aryl-substituted piperazines of the formula
EMI1.3
in which Y and Z have the meanings given. In these reactions, hydrogen halide is formed which is either bound by the piperazine base used in each case, which thus eludes the reaction according to the invention and must therefore be used in excess.
It has been found that triethylamine and N-ethyldicyclohexylamine in particular meet this requirement and therefore do not, as could be assumed, react with the halocarboxylic acid anilides to form quaternary ammonium salts and impair the performance of the process according to the invention.
The process can be carried out in a temperature range of 10 to 150 ° C, in the presence of solvents such as alcohols, acid amides, nitriles or mixtures thereof, reaction temperatures of up to about 100 ° C are sufficient, while in the absence of solvents the required temperature can be up to 1500 ° C. By working up in a manner known per se, namely by alternately transferring the reaction products into water-immiscible media and then back into water, etc., the compounds prepared according to the process are obtained and, if necessary, are obtained in pure form by recrystallization.
The products obtained by the present process have valuable pharmacological properties, e.g. sedative, neuroleptic, anticonvulsive, analgesic, antihistamine, antiserotonin and antihypertensive effects. In the following Tables 2-6, in addition to the toxicity information, the extent of these effects is set out and compared with the substances known for the specified effect.
The following were used as such: chlordiazepoxide, meprobamate, phenobarbital. Aminophenazone, phentolamine, lysergic acid diethylamine (LSD), piprinhydrinate- (1-methylpiperidyl-4) benzhydryl ether - 8 - chlorotheophyllinate), tripelennamine = N-benzyl-N ', N'-dimethyl-N-2-pyridyl ethylenediamine.
The tables show that the compounds prepared by the process according to the invention are in some cases superior to those of known substances with regard to the extent of their effects; The superior effect of the substances according to the application is partly based on their lower toxicity and tolerability.
The following examples explain the process according to the invention, the feasibility of which is further demonstrated by the compounds characterized in Table 1:
Example I ss- (1-Phenylpiperazinyl-4) propionic acid (2-nitro -4,5-dimethoxy) anilide
In a solution of 6.0 g of ethyldicyclohexylamine and 5.1 g of 1-phenylpiperazine in 50 ml of ethanol, a hot solution of 10 g of 4-ss-bromopropionylamino-5-nitrover- atrol (The representation of this substance and the analogous compounds and their Pre-products that are required for carrying out the registered process are described at the end of the examples.) Slowly poured into 50 ml of acetonitrile and the mixture was heated to 50-60 ° C. for 5 hours.
Then the solvents are i.V. drawn off and the yellow residue taken up in a mixture of 100 ml of water and 100 ml of benzene. After the aqueous layer has been separated off, the benzene phase is extracted twice with 50 ml of 2N hydrochloric acid each time. By alkalizing the aqueous layer with 2N NaOH, the above compound precipitates in crystalline form and is recrystallized from ethyl acetate / cyclohexane (1: 3).
Yield 11.9 g = 95.3% of theory, melting point 167.5-168.50 ° C
Example 2
3- [1- (2-Methoxyphenyl) piperazinyl-4] propionic acid (-2-nitro-4,5-dimethoxy) anilide
In a solution of 48 g of 1- (2-methoxyphenyl) -piper- azine and 75.3 g of triethylamine in 200 ml of acetone is a hot solution of 65 g of 3-chloropropionic acid-2-nitro-4,5-dinmetlloxyanilid in 500 ml of acetone are poured in with stirring, the mixture is kept at 500 ° C. for 12 to 14 hours and then diluted with 1 liter of water.
The above compound precipitates in crystalline form and is pure by thin-layer chromatography after washing with n-soda solution and then with plenty of water.
Yield 96.4 g = 96.4 c of theory, melting point 145-1460 ° C
Example 3 ss- (1-0-methoxyphenylpiperazinyl-4) -propionic acid - (2-bromo-4,5-dimethoxyanilide
7.1 g of 4-; 3-bromopropionylamino-5-bromveratrol, 4.5 g of ethyldicyclohexylamine and 6.3 g of 1- (o-methoxyphenyl) piperazine are mixed in a mixture of 25 ml of ethanol and acetonitrile for 4% hours heated to 50 C. The reaction solution is i.V. evaporated to dryness and the colorless residue converted into the hydrochloride by treatment with 100 ml of 2N hydrochloric acid. After washing several times with 2N hydrochloric acid and benzene, the residue is made alkaline with 2N NaOH and transferred to 60 ml of chloroform.
After drying the chloroform layer over calcined K2CO3 and evaporating the chloroform i.V. the above compound is obtained, which is recrystallized from cyclohexane.
Yield 8.0 g = 86.5% of theory, melting point 145-1460 ° C
Example 4 ss- (1-0-methoxyphenylpiperazinyl-4) propionic acid (2-chloro-4,5-dimethoxy) anilide
5.9 g of 4-ss-bromopionylamino-5-chlorveratrol, 4.2 g of ethyldicyclohexylamine and 4.5 g of 1 - (o-methoxyphenyl) - piperazine are in a mixture of 15 ml of ethanol and acetonitrile for 5 hours to 50- 60 C heated. After working up the reaction mixture analogously to Example 3 and recrystallization from cyclohexane, the compound is obtained in pure form.
Example 5 ss- (1-0-Tolylpiperazinyl-4) propionic acid (2-nitro -4,5-dimethyl) anilide
6.0 g of 4-ss-bromopropionylamino-5-nitro-o-xylene, 3.7 g of l- (o-tolyl) piperazine and 4.6 g of ethyldicyclohexylamine are in a mixture of 50 ml of ethanol and acetonitrile for 3 hours heated to 500 C. The reaction mixture is then diluted with 150 ml of chloroform and extracted twice with 50 ml of 2N NaOH and 50 ml of water each time. After drying the chloroform layer over K2CO3, i.V. evaporated to dryness and the residue was recrystallized from cyclohexane / ethyl acetate (1: 1).
Yield 5.8 g = 73.567c of theory, melting point 156-1570 ° C
Example 6 y- (l -o-Metltoxyphenylpipera, ynyl-4) -bltttersoldre-2 -nitro-4,5-dimethoxy) anilide
60.6 g of 4-chlorobutyric acid-2-nitro-4,5-dimethoxyanilide are mixed well with 200 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine and heated to 50-60 ° C. for 20 to 24 hours.
The reaction mixture is treated with 300 ml of benzene and the 1- (2-methoxyphenyl) - piperazine hydrochloride which has separated out is filtered off with suction. The filtrate is extracted with 200 ml of 2N hydrochloric acid and this solution is extracted exhaustively with chloroform, the hydrochloride of the above compound being converted into the chloroform phase. This is shaken twice more with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time, the chloroform layer is dried over KOCH, and i.V. evaporated to dryness. The residue is recrystallized from ethyl acetate and the above compound is pure.
Yield 91 g = 99% of theory, melting point 155-156 ° C
Example 7
3- [1- (2-Methoxyphenyl) -piperazinyl-4] -propionic acid - (2-carbethoxy-4,5-dimethoxy) -anilide
A solution of 8.94 g of 3-bromopropionic acid (7-carbethoxy-4,5dimethoxy) anilide in 75 ml of acetonitrile is mixed with a solution of 5.4 g of 1- (2-methoxyphenyl) piperazine and 5.0 g of dicyclohexylamine combined in 75 ml of ethanol and heated to 500 ° C. for 15 hours. Precipitated dicyclohexylamine hydrobromide is filtered off with suction and washed out well with benzene. The combined filtrates are evaporated and the oily residue is taken up in 80 ml of chloroform.
By extracting the chloroform solution with 100 ml of 2N hydrochloric acid, the hydrochlorides of 1. (2.Methoxyphenyl) piperazine and dicyclohexylamine are transferred into the aqueous phase, while the hydrochloride of the reaction product remains completely in the chloroform phase. After the phases have separated, the chloroform layer is shaken with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution, dried over potassium carbonate and evaporated. After crystallization of the residue from 50 ml of ethyl acetate, the compound is obtained in pure form.
Yield 7.3 g (62% of theory), melting point 1260 ° C
Example 8 3- [1 - (4-Methoxyphenyl) -piperazinyl-4]. Propiopic acid - (2-carbamyl-4,5-dimethoxy) -anilide
A solution of 10 g of 3-bromopropionic acid (2-carbamyl-4,5-dimethoxy) anilide in 25 ml of dimethylformamide is combined with a solution of 9.1 g of 1- (4-methoxyphenyl) piperazine and 3.5 g of triethylamine in 30 ml of acetone and the mixture is left to stand at 500 C for 8 hours.
The reaction mixture is then diluted with 1 liter of water and the crystal slurry is filtered off with suction. The filter cake is washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and plenty of water. After drying the colorless crystals i.V. the compound is obtained in pure form by crystallization from 100 ml of ethanol.
Yield 7.4 g (55% of theory), melting point 1950 ° C
Example 9 3- (1-Phenylpiperazinyl-4) -propionate-Ü'-stlfriiiyl--4,5-dimethoxy) anilide
10.7 g of 2-chloropropionic acid (2-sulfamyl-4,5-dimethoxy) anilide are reacted with 5.7 g of l-phenylpiperazine and 3.6 g of triethylamine as in Example 8 and the reaction mixture is worked up. The pure compound is obtained by crystallizing the crude product from 50 ml of ethyl acetate.
Yield 7.6 g (53.4% of theory), melting point 2320 ° C
The 4-, 3-bromopropionylamino-5-nitroveratrol used in Example 1 is obtained as follows: a) In a solution of 453 g of ss-bromopropionyl chloride in 600 ml of abs. Chloroform is a solution v. With stirring. 405 g of freshly distilled aminoveratrol in 1 liter of abs. Chloroform was added dropwise. When the addition is complete, the mixture is refluxed until the evolution of hydrogen chloride ceases, approx. 1200 ml of solvent is distilled off, cooled to 100 ° C. for 15 to 30 minutes, filtered off with suction, washed with a little ethanol and dried in vacuo. 4-3-bromopropionylaminoveratrole is obtained in colorless needles.
Yield 673 g = 88% of theory, melting point 1430 C. b) 500 ml of 65% nitric acid are added dropwise over the course of 2 hours to a solution, heated to 750 C., of 672.8 g of 41P-bromopropionylaminoveratrol in 2500 ml of glacial acetic acid, with stirring Maintains temperature at 75 - 800 C. After cooling to 200 ° C., it is suctioned off, the filter residue is washed neutral with water and dried in vacuo. The result is 4-ss -bromopropionylamino-5-nitroveratrol.
Yield: 668.5 g = 85.7% of theory, melting point 151-1520.degree
The following compounds can also be obtained analogously to procedure a): 4-ß-bromopropionylamino-1,2-methylenedioxybenzene
Yield 65% of theory
Melting point 150-1510 C 4-ss-bromopropionylamino-1,2-diethoxy-benzene
Yield 74% of theory
M.p. 129-1300 C (from ethyl acetate / ethanol 1:
: 1) 4-j3-bromopropionylamino-o-xylene
Yield 70, gO of theory
Melting point 108-110 C (from ethanol) 4-y-chlorobutyroylaminoveratrol
Yield 98% of theory
Melting point 98-98.50 ° C. (from methanol) 4-o-chlorovaleroylaminoveratrol
Yield 75.7% of theory
Melting point 84-860 ° C. (from ethanol) ß-bromopropionic acid-3,4-disopropoxyanilide
Yield 59% of theory
Melting point 101-1020 ° C. (from cyclohexane) ß-bromopropionic acid-3,4-di-n-butoxyanilide
Yield 65% of theory
Melting point 123-1240 C (from ethanol) ß-bromopropionic acid-3,4-dibenzyloxyanilide
Yield 57% of theory
M.p. 135-1370 C (from benzene / cyclohexane 2:
: 1) β-bromopropionic acid-3,4-diallyloxyanilide
Yield 85% of theory
Melting point 98-1000 ° C. (from benzene / cyclohexane 1: 1) 3-bromopropionic acid-N-ethyl-3,4-dimethoxyanilide
Yield 87% of theory oil (after boiling with petroleum ether) 3-chlorobutyric acid-3,4-dimethoxyanilide
Yield 77.5% of theory
M.p. 117-118 ° C. (from ethyl acetate / cyclohexane 1: 1) 3-chloropropionic acid-3,4-dimethoxyanilide
Yield 85% of theory
Melting point 136.5-137 ° C. (from ethyl acetate) 3-bromopropionic acid anilide
Yield 77% of theory
Melting point 121-1220 ° C. (from methanol) 4-chlorobutyric anilide
Yield 30% of theory
M.p. 68 - 690 C (from 50% ethanol)
In accordance with procedure b), the following substances are obtained from the compounds shown in a):
4-ss-bromopropionylamino-5-nitro-1,2-methylenedioxybenzene
Yield 96% of theory
Melting point 134-135 ° C. (from ethyl acetate) 4-ss-bromopropionylamino-5-nitro-1,2-dimethoxybenzene
Yield 92% of theory
Melting point 130-1310 ° C. (from methanol) 4-β-bromopropionylamino-5-nitro-1,2-dimethylbenzene
Yield 67% of theory
Melting point 112-115 ° C (from ethanol) 4-?
; -Chlorbutyroylamino-5-nitroveratrol
Yield quantitative
Melting point 146-1470 ° C. (from ethanol) 4 - # - chlorovaleroylamino-5-nitroveratrol
Yield 99.4% of theory
Melting point 134-1350 ° C. (from ethyl acetate) ß-bromopropionic acid-2-nitro-4,5-diisopropoxyanilide
Yield 59% of theory
Melting point 91-930 ° C. (from methanol) ß-bromopropionic acid-2-nitro-4,5-di-n-butoxyanilide
Yield 93.5% of theory
Melting point 90-920 C fs-Egrom propionic acid-2-nitro-4,5-dibenzyloxyanilide
Yield 94% of theory
Melting point 169-1730 C ß-Bromopropionic acid-2-nitro-4,5-diallyloxyanilide
Yield 76% of theory
M.p. 94-960 C (from cyclohexane / isopropanol 10:
: 1) β-bromopropionic acid-2-nitroanilide
Yield 87% of theory
M.p. 92.5-93.5 (from ethanol) 3-chlorobutyric acid-2-nitro-4,5-dimethoxyanilide
Yield 90% of theory
Melting point 124-1250 ° C. (from ethyl acetate) 3-chloropropionic acid-2-nitro-4,5-dimethoxyanilide
Yield 94% of theory
Melting point 144-1450 ° C. (from ethyl acetate) 3-bromopropionic acid-N-ethyl-2-nitro-4,5-dimethoxyanilide
Yield 34.6% of theory
M.p. 110 - 1110 C (from ethyl acetate / cyclohexane 1:
9) 4-chlorobutyric acid-2-nitroanilide
Yield 81% of theory
Melting point 46 - 470 C (from methanol)
The 4-A-bromopropionylamino-5-bromeveratrole used in Example 3 is obtained as follows: 14.4 g of the 4-g-bromopropionylaminoveratrole obtained according to a) are dissolved in 200 ml of glacial acetic acid at 500 ° C. and at this temperature a solution of 9 g of bromine in 20 ml of glacial acetic acid is added dropwise. The mixture is stirred for a further 10 minutes, poured onto 800 ml of ice water, the precipitate is filtered off with suction and washed with 40 ml of ethanol. After recrystallization of the dry crude product from methanol, the above compound is obtained in pure form.
Yield 13.4 g = 74% of theory
Melting point 1550 ° C
The following can be obtained in an analogous manner: 3-bromopropionic acid-2-bromanilide
Yield: 73% of theory
Melting point 93-940 ° C. (from isopropanol) 4-chlorobutyric acid-2-bromanilide
Yield 62% of theory
Melting point 60 - 610 C (from isopropanol)
The 4-bromopropionylamino-5-chlorveratrol used in Example 4 is prepared as follows:
To 14.4 g of the 4-bromopropionylaminoveratrole obtained according to a). dissolved in 100 ml of chloroform, 13.5 g of sulfuryl chloride are added dropwise at room temperature within 15 minutes.
After standing for 8 hours, the mixture is poured onto 100 ml of ice water, the chloroform layer is separated off and washed neutral. After drying over magnesium sulfate, i.V. evaporated to dryness, leaving an oily colorless residue which solidifies in crystalline form when rubbed with cyclohexane. After recrystallization from cyclohexane / ethyl acetate (1: 1), the above compound is obtained in pure form.
Yield: 19.3 g = 75Nc of theory
Melting point 121-1220 ° C
The following are obtained in an analogous manner: 3-bromopropionic acid-2-chloroanilide
Yield 86.5% of theory
Melting point 79-800 ° C. (from 50% strength methanol) 4-chlorobutyric acid-2-chloroanilide
Yield 36.5% of theory
Melting point 66 - 670 C (from isopropanol)
The 3-bromopropionic acid (2- -carbethoxy-4,5-diaethoxy) anilide used in Example 7 is obtained as follows: a) 47.0 g of ethyl 6-nitroverateate are dissolved in 500 ml of glacial acetic acid with the addition of 1.0 g of 10 -proc. Palladium / carbon hydrogenated without pressure. The hydrogenated solution is suctioned off by the catalyst and i.V. evaporated.
The gray residue is taken up in 170 ml of chloroform and the chloroform solution is shaken with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is 6-Am inoveratrumsäure- ethyl ester in quantitative yield.
b) 95.7 g of 6-Aminoveratrumsäureäd1ylester are dissolved in 100 ml of chloroform - added dropwise to a solution of 21.4 g of 3-bromopropionyl chloride with thorough stirring and the mixture is refluxed until the evolution of hydrogen chloride has ended. The reaction mixture is then washed with 100 ml of water, 50 ml of n-hydrochloric acid, 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and again with 100 ml of water, dried over potassium carbonate and evaporated i.V. one. After crystallization of the residue from 200 ml of ethyl acetate, the compound is obtained in pure form.
Yield 38.6 g (92.5'Xc of theory) melting point 1320 ° C
The 3-bromopropionic acid (2-carbamyl-4,5-dimethoxy) anilide used in Example 8 is obtained as follows: C dissolved, treated with 90 g of hydrazine hydrate and reduced by adding an aqueous Raney nickel suspension in portions. When the reduction is complete, the catalyst is filtered off with suction and the filtrate is evaporated.
The back chloroform 6-amino-3,4-dimethoxybenzonitrile was obtained after chromatography on silica gel N with a yield of 50.2 g, 85% of theory) melting point 1580 C. b) 17 g of 6-amino-3,4-dimethoxybenzonitrile with 18 g of 3-bromopropionyl chloride in the manner described for 3-bromopropionic acid - (2-carbäthoxy -4,5-dimethoxy) anilide be reacted with one another and worked up. After crystallization of the crude product from 200 ml of ethyl acetate, 3-bromopropionic acid (2-carbamyl-4,5-dimethoxy) anilide is obtained.
Yield 20.75 g (75 gc of theory) melting point 1880 ° C
The 7-Chlo.propionslure- (2-sulfamyl-4,5-dimethoxy) anilide used in Example 9 is analogous to the manufacturing process for ds 3-bromopropionic acid (2-carb ethoxy-4,5-dimethoxy) - anilide obtained from 6-amino-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide and 3 -chloropropionyl chloride with a yield of 66% of theory and a melting point of 1610 ° C. (from ethyl acetate). The 6-amino-3,4- dimethoxybenzenesulfonamide is made from 6-nitro-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide (Beilstein, Volume XI., 1.
Supplementary work, page 69) obtained by reduction with Raney nickel / hydrazine hydrate in a methanol-tetrahydrofuran mixture in a yield of 84% of theory and a melting point of 190-1910C.
TABLE 1
EMI5.1
EMI5.2
Substance- <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> X <SEP> Y <SEP> Z <SEP> A <SEP> Crystallized <SEP> from <SEP> Smp. <SEP> C <SEP> yield
<tb> example <SEP>% <SEP>%
<tb> 10 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate <SEP> 138 <SEP> -139 <SEP> 87
<tb> 11 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether <SEP> (1: 1 ) <SEP> 143 <SEP> -144 <SEP> 78
<tb> 12 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-OCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate <SEP> 160 <SEP> -161 <SEP> 88
<tb> 13 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-CH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate <SEP> 139 <SEP> 88
<tb> 14 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> m-Cl <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate / petroleum ether <SEP> (1:
: 1) <SEP> 156 <SEP> -157 <SEP> 79
<tb> 15 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-OCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> cyclohexane <SEP> 160 <SEP> 79
<tb> 16 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-CH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 135 <SEP> -136 <SEP> 72
<tb> 17 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> p-Cl <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 131 <SEP> 79
<tb> 18 <SEP> OCH3 <SEP> OCH2 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 131 <SEP> -132 <SEP> 79.5
<tb> 19 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP> 71
<tb> 20 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> oCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 144 <SEP> -145 <SEP > 86
<tb> 21 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Cl <SEP> H <SEP> o-Cl <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane <SEP> 154 <SEP> -155 <SEP>
88
<tb> 22 <SEP> O-CH2.O <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-CH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Ethanol-Cyclohexane <SEP> (4: 1 ) <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> 77.5
<tb> 23 <SEP> OC2H5 <SEP> OC2H5 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane / Ethanol <SEP> (7: 1 ) <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 70 <SEP> 83
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> Cyclohexane / ethyl acetate <SEP> (2: 1 ) <SEP> 120 <SEP> -121 <SEP> 71.5
<tb> 25 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2) 2 <SEP> ethyl acetate <SEP> 140 <SEP> -141 <SEP> 67
<tb> 26 <SEP> OCH3 <SEP> OCH3 <SEP> H <SEP> Br <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> (CH2) 2 <SEP> isopropanol / ethyl acetate <SEP> (1:
: 1) <SEP> 129 <SEP> -130 <SEP> 54
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> <SEP> / <SEP> /
<tb> 27 <SEP> OCH <SEP> OCH <SEP> H <SEP> NO2 <SEP> H <SEP> o-OCH3 <SEP> (CH2) 2 <SEP> petroleum ether <SEP> 93 <SEP> - < SEP> 95 <SEP> 89
<tb> <SEP> \ <SEP> \ CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> Substance- R1 R2 R3 XYZA Crystallized from mp. C Yield Example% 28 OC1H9 (n) OC4H9 (n) H NO2 H o-OCH3 (CH2) 2 ethyl acetate / petroleum ether (1: 2) 92 - 94 84 29 OC1H9 (n) OC4H9 (n) H NO2 H m-CH3 (CH2) 2 ethanol 86 - 89 93 30 BzO BzO H NO2 H o-OCH3 (CH2) 2 ethyl acetate 160 - 162 87 31 Bzo BzO H NO2 H m-CH3 ( CH2) 2 ethyl acetate 133 - 135 83 32 AO AO H NO2 H o-OCH3 (CH2) 2 cyclohexane 85.5- 87 66 33 AO AO H NO2 H m-CH3 (CH2) 2 cyclohexane 86 - 89 77 34 OCH2 OCH2 H NO2 H m-CF3 (CH2) 2 ethyl acetate-cyclohexane (1:
: 1) 138.5-139.5 76 35 O-CH2-O H NO2 H m-CH3 (CH2) 2 ethanol 130-132 91 36 OC2H5 OC2H5 H NO2 H m-CH3 (CH2) 2 ethyl acetate 125 -126 91 37 HHH NO2 H o-OCH3 (CH2) 2 cyclohexane 98 - 100 93 38 HHH Cl HH (CH2) 2 methanol 112.5-113.5 84.5 39 HHH NO2 HH (CH2) 2 methanol 69.5- 70, 5 84.5 40 HHH Br HH (CH2) 2 methanol 119 - 120 75.5 41 OCH3 OCH3 H NO2 H o-CH3 (CH2) 2 ethyl acetate 162 - 163 63 42 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 (CH2) 3 Methanol / ethyl acetate (1: 1) 107 - 108 56 43 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CF3 (CH2) 3 methanol 91 - 92 70 44 HHH Cl HH (CH2) 3 ethyl acetate 95.5- 96.5 50 45 HHH NO2 HH (CH2) 3 ethanol 90 - 91 71 46 HHH Br HH (CH2) 3 ethanol 92 - 93 48 47 OCH3 OCH3 H NO2 H m-CH3 CH2-CH-CH2 ethyl acetate 135 - 136 74 48 OCH3 OCH2 C2H5 NO2 H o- OCH3 (CH2) 2 --- 134 - 135 25.8 (as neutr.
Maleate) 49 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-OCH3 (CH2) 2 Cyclohexane-ethyl acetate (4: 1) 135 - 136 77 50 OCH3 OCH3 C2H5 NO2 H m-CH2 (CH2) @ ethyl acetate 118 - 119 74 TABLE 1 (continued) Substance- R1 R2 R3 XYZA Crystallized from mp. C Yield Example% 51 OCH2 OCH2 H NO2 H o-OCH3 (CH2) 2 ------- 198 - 200 29 (as hydrochloride) 52 OCH3 OCH3 H Cl H p -Cl (CH2) 2 ethanol 141-142 74 53 HHH Br H P-Br (CH2) 2 isopropanol 132.5-133.5 74.2 54 OCH3 OCH3 H Br H p-Br (CH2) 2 ethyl acetate 132 63 55 OCH3 OCH3 OCH3 Br H o-OCH3 (CH2) 2 ethyl acetate / cyclohexane (1:
: 1) 118-120 75 56 OCH3 OCH3 OCH6 Br H p-Br (CH2) 2 ethyl acetate 134.5-135.5 75 57 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OCH2 CH2-CH-CH3 ethanol 162-163 54.5 | 58 OCH3 OCH3 H NO2 H o-OC2H9 (CH2) 2 ethyl acetate 137.5 - 138.5 95
TABLE 2
Lethal, sedative, neuroleptic and paralytic doses in the mouse
Mean mean paralytic dose
Mean lethal dose of sedative neurol. @@@@@@ pa @ arytions dose
Substance- LD50 LD50 dose dose rotating rod red.
drum
Examples mg / kg mg / kg SD50 ND50 PD50 PD50 PD50 PD50 i.p. oral mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg oral oral i.p. oral i.p. orally
2> 1400> 1400 38 38 15 28 28 62
3> 700 860 33 180 12 17 24 40
4 720 22 30 13 20 30 60
6 140 430 17 35 8 26 10
Chlordiazepoyd 270 900 8> 1000 38 45 33 100
Meprobamat 659 1000 280> 1000 120 200 180 250
LD50 = mean lethal dose after 3 days of observation
SD50 = mean sedative dose = quotient of the sum of the following changes in behavior: inhibition of spontaneous motility, sedation, muscle relaxation.
Loss of the ability to grip and hold NDse = mean neuroleptic dose = quotient of the sum of the following changes in behavior: dose, loss of whiskers and ear reflex, hypothermia and removal of the Stellrellexe mean paralytic dose = determined with the help of a rotating rod or a rotating wire drum.
TABLE 3
Anticonvulsant effect on the mouse a) b)
Substance LD50 electroconvulsive pentamethylene a) b)
Examples mg / kg protection against tetrazole spasm LD50 LD50 i.p. volume. Cramp protection from the ---------- --------
ED50 mg / kg i.p. volume. Cramp ED50 ED50
ED50 mg / kg i.p.
3> 700 15 24> 46> 29
18> 1000 9 19> 100> 50
4 720 32 39> 22 18 Phenobarbital 180 16 32 11 6 Chlordiazepoxide 270 40 16 7 17
TABLE 4
Analgesic effect (measured by the prolonged reaction time of the mouse after placing it on a hot plate, 550 C)
Dose% loss d. Reaction time min substance mg / kg no. after application
Examples oral animals 30 60 90 120
2 5 30 50 57 53 60
6 5 40 53 62 62 43
4 5 20 53 51 53 53
Amino- 50 40 50 57 53 60 phenazone
TABLE 5
Antihistamine and antiserotonin effects
Inhibition of the inhibition of the substance histamine spasm Serotonin spasm of the isol. Sea- des isol.
Examples of pig ileum rat uterus
ED50 mg / l ED50 mg / l
13 0.025 0.05
15 0.05
16 0.025
6 0.07
51 0.02
42 0.015 Piprinhydrinat 0.015 Tripelennamine 0.05 Lysergic acid 0.02 diethylamine (LSD)
TABLE 6
Inhibition of the pressor adrenaline and noradrenaline effect in the despinalized rat and the nictitating membrane contraction in the cat in the case of preganglionic irritation and lowering of blood pressure in the cat
2 3
Rat rat cat cat substance inhibition of inhibition of normal inhibition of nodding lowering of blood examples adrenaline effect adrenaline effect skin contraction pressure by 30%
ED50 mg / kg i.v. ED50 mg / kg i.v. ED50 mg / kg i.v. approx. mg.kg i.v.
2 0.075 1.0 0.35 0.05
37 0.065 0.9 0.085 0.015
4 0.25 ¯ 1.5 0.2 0.04
24 0.05 ¯ 0.8 0.35 0.05
6 0.065 0.6 0.080 0.02
Phentolamine 0.075 0.7 0.2> 2.0 1) rat despinalized (0.01 mg / kg 1-adrenaline or noradrenaline) 2) cat anesthetized and spinalized 3) cat anesthetized (pernoctone 80 mg / kg i.m.)