Verfahren zur Herstellung von Kampferderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kampferderivaten. Diese neuen Kampferderivate zeigen analgetische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung finden.
Die neuen Kampferderivate betreffen solche, bei denen in 3-Stellung des Kampfermoleküls ein a-Aminosäure-amid oder ein Derivat eines solchen steht. Diese neuen Derivate können durch die folgende Formel dargestellt werden :
EMI1.1
worin Ri ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyloder Acetylradikal, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkylradikal bedeuten.
Alle diese Verbindungen können Salze bilden, wie z. B. das Hydrochlorid.
Die analgetische Wirkung dieser Verbindungen kann je nach der Auswahl der Radikale Ri, R2, Rn und R4 mehr oder weniger variieren, sie ist jedoch immer ausgezeichnet und die Toxizität ist niedrig.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
entweder mit einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X ein Halogenatom bedeutet, oder mit einer Verbindung der Formel
EMI1.4
worin R3 ein niederes Alkylradikal bedeutet, umsetzt und im letzteren Fall das Zwischenprodukt der Formel
EMI1.5
mit einer Verbindung der Formel
EMI1.6
umsetzt.
EMI2.1
worin RÏ ein niederes Alkylradikal bedeutet.
Die Verbindungen der Formel :
EMI2.2
welche nach der Gleichung B) als Zwischenprodukte gebiIdet werden, sind neue Verbindungen, wenn R und R, nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff bedeutet, können durch Acetylierung in solche umgewandelt werden, in welchen Ri ein Acetylradikal darstellt, und dieses Verfahren kann durch die folgende Gleichung veranschaulicht werden :
EMI2.3
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, in welchen Ri Wasserstoff bedeutet, können durch Alkylierung in solche umgewandelt werden, in welchen Ri ein niederes Alkylradikal darstellt, und dieses Verfahren kann durch folgende Gleichung veranschaulicht werden :
EMI2.4
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> D)
<tb> <SEP> /R3 <SEP> 3
<tb> <SEP> U\ <SEP> kA <SEP>
<tb> <SEP> NH-CH-CON <SEP> N---CH-CON
<tb> <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> Niederalkyl <SEP> Ra <SEP> R4
<tb>
Alle diese Verbindungen können nach konventionellen Methoden in Salze, wie z. B. das Hydrochlorid, bergef hrt werden, wobei flüssige in feste Substanzen umgewandelt werden können und dann im allgemeinen eine grössere Wasserlöslichkeit aufweisen.
Die Ausführungsform nach Gleichung A) wird vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol usw., und durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf 60-150 C unter normalem Druck oder unter erhöhtem Druck in einem verschlossenen Rohr durchgef hrt.
Die Ausführungsform nach Gleichung B) wird in der ersten Reaktionsstufe vorzugsweise bei 100 bis 150 C und unter Verwendung eines Lösungs- mittels, wie Dimethylformamid, und zweckmässigerweise in Gegenwart einer katalytischen Menge Alkali im Reaktionssystem durchgeführt ; die zweite Reaktionsstufe wird vorzugsweise bei 100-150 C in einem verschlossenen Rohr unter Gebrauch eines Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Die Ausführungsform nach Gleichung C) kann mit den gewöhnlichen Acetylierungsmassnahmen durchgeführt werden.
Die Ausführungsform nach Gleichung D) kann in üblicher Weise durchgeführt werden unter Verwendung eines Alkylierungsmittels, z. B. eines Alkylhalogenides oder eines Dialkylsulfates.
Beispiel 1 N-Kampforyl-(3)-glycin-dimethylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und I Mol N, N-Dimethyl-chloracetamid werden während 5 Stunden am Rückfluss in Benzol gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und das Benzol aus dem Filtrat abdestilliert. Wenn der Rückstand aus Benzol und Petroleumäther umkristallisiert wird, erhält man das N-Kampforyl- (3)- glycin-dimethylamid in Form von farblosen stäbchen- förmigen Kristallen. Schmelzpunkt 126 C. Ausbeute 86%.
Analyse : (als C14H24O2N2)
Theoretisch : C 66, 63% H 9, 59%
Gefunden, : C 66, 77% H 9, 86%
Wenn das erhaltene N-Kampforyl- (3)-glycin-di- methylamid zu Methanol/Chlorwasserstoffsäure zugefügt und im Vakuum destilliert wird, um das Methanol zu entfernen, verbleibt der Rückstand. Wenn dieser mit Äther behandelt wird, scheiden sich Kristalle aus. Die Umkristallisation aus Methanol und Ather ergibt das N-Kampforyl- (3)-glycin-dimethyl- amid-hydrochlorid in Form von schuppigen Kristallen ; Schmelzpunkt 196 C (unter Zersetzung).
Analyse (als CH240oN2 HCl Ho0)
Theoretisch : C 54, 80% H 8, 87%
Gefunden : C 54, 61% H 8, 96%
Beispiel 2 N-Kampforyl- (3)-glycin-diäthylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und 1 Mol N, N-DiÏthylchloracetamid werden während 5 Stunden am R ckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausge fallenen Kristalle abfiltriert und das Benzol aus dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wird unter reduzier- tem Druck destilliert. Man erhält N-Kampforyl- (3)- glycin-diäthylamid als hellgelbes Íl ; Siedepunkt 164 bis 165 C/0, 02 mm Hg. Ausbeute 79 %.
Das N-Kampforyl- (3)-glycin-diäthylamid-hydro- chlorid wird in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190 C erhalten.
Analyse : (als C16H2802N2 HC1)
Theoretisch : C 60, 64% H 9, 22%
Gefunden : C 60, 88% H 9, 30%
Beispiel 3 N-Methyl-N-kampforyl (3)-glycinamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol Chloracetamid werden während 7 Stunden bei 100 C in einem verschlossenen Rohr in Benzol erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zwecks Entfernung des Benzols destilliert. Wenn der Rückstand aus Benzol umkristallisiert wird, erhält man das farblose N-Methyl N-kampforyl- (3)-glycinamid mit einem Schmelzpunkt von 139, 5 C. Ausbeute 63 %.
Analyse : (als C13H2202N2)
Theoretisch : C 65, 51% H 9, 31% ils
Gefunden : C 65, 75% H 9, 48%
Beispiel 4 N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alaninamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol a-Brom-propionamid werden wie in Beispiel 3 behandelt. Bei der Umkristallisation aus Äther erhält man das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alaninamid in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 109 C. Ausbeute 54%.
Analyse : (als. C14H2402N2)
Theoretisch : C 66, 63% H 9, 59%
Gefunden : C 66, 87% H 9, 65%
Beispiel S
N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol N, N Dimethylchloracetamid werden während 5 Stunden am Rückfluss in Benzol erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die flüssige Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen. Wenn der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man das N-Methyl-N-kampforyl-(3)-glycin-dimethylamid in Form von blassgelbem Öl mit einem Siedepunkt von 138-140 C/0, 1 mm Hg. Ausbeute 68 %.
Analyse : (als Cl5H2sO N2)
Theoretisch : C 67, 63% H 9, 84%
Gefunden : C 67,49%H 9, 92%
Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt eine Absorption eines 5gliedrigen Carbonyls bei 1740 cm-1.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3) glycin-dimethyl- amid-hydrochlorid wird in Form von kurzen stäb chenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 174 C erhalten.
Analyse : (als C15H26N2O2.HCl)
Theoretisch : C 59, 48% H 8, 99%
Gefunden : C 59, 72% H 9, 17%
Beispiel 6 N-Kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid
2 Mol 3-Aminokampfer und 1 Mol N, N-Dimethyl-a-chlorpropionamid werden während 6 Stunden unter Rückfluss in Benzol erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die niedergeschlagenen Kristalle abfiltriert und das Benzol durch Destillation aus dem Filtrat entfernt. Wenn der Rückstand dann aus Petroläther umkristallisiert wird, erhält man das N-Kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid in Form von farblosen Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 98, 5¯C. Ausbeute 65%.
Analyse : (als CigHasOsNs)
Theoretisch : C 67, 63% H 9, 84%
Gefunden : C 67, 85% H 10, 06%
Beispiel 7 N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol N, N Dimethyl-a-brompropionamid werden in Benzol in verschlossenem Rohr bei 100 C während 20 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil abfiltriert und das Benzol durch Destillation aus dem Filtrat entfernt.
Der Rückstand wird dann unter reduziertem Druck destilliert, wobei N-Methyl N-kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid in Form eines hellgelben Ols mit einem Siedepunkt von 138 bis 140 C/0, 01 mm Hg erhalten wird. Ausbeute 62%.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid-hydrochlorid wird in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 200 C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : (als C16H28O2N2.HCl)
Theoretisch : C 60, 64% H 9, 22%
Gefunden : C 60, 89% H 9, 45%
Beispiel 8 N-Methyl-N-kampforyl-(3)-alanin-diäthylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol NoN- Diäthyl-a-brompropionamid werden während 20 Stunden am Rückfluss in Toluol erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der unlösliche Anteil abfiltriert und dann Toluol durch Destillation aus dem Filtrat entfernt.
Wenn der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man das N-MethylXN- kampforyl- (3)-alanin-diäthylamid als hellgelbes Íl mit einem Siedepunkt von 140 C/0, 01 mm Hg.
Ausbeute 34%.
Analyse : (als C18H3202N2)
Theoretisch : C 70, 09% H 10, 46% %
Gefunden : C 69, 85% H 10, 68%
Beispiel 9
N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
2 Mol 3-Methylaminokampfer und 1 Mol Athyl chloracetat werden bei 120 C während 8 Stunden in Dimethylformamid erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ather extrahiert. Nach der Entfernung des Äthers wird der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert, wobei der N-Methyl-N kampforyl- (3)-glycin-äthylester als hellgelbes 01 mit einem Siedepunkt von 115-117 C/0, 3 mm Hg erhalten wird. Ausbeute 68 %.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-äthylester- hydrochlorid wird in Form von feinen farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 163-164 C erhalten.
Analyse : (als C15H25O3N.HCl)
Theoretisch : C 59, 29% H 8, 63% N4, 61%
Gefunden : C 59,39%H 8,67%N 4,89%
2 g des derart erhaltenen N-Methyl-N-kampforyl (3)-glycin-äthylesters und ein Überschuss einer 40% igen Lösung von Dimethylamin in Methanol werden in einem verschlossenen Rohr während 10 Stunden auf 100 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung analog wie im kommenden Beispiel 13 behandelt, wobei 1, 6 g N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethyl- amid als hellgelbes Íl mit einem Siedepunkt von 143-145 C/0, 2 mm Hg erhalten werden.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethyl- amid-hydrochlorid erhält man in Form von kurzen stäbchenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 174 C.
Analyse : (als C15H2sO2N2-HC1)
Theoretisch : C 59, 48% H 8, 99 %
Gefunden : C 59, 59% H 9, 15%
Beispiel 10 N-Kampforyl-(3)-alanin-dimethyIanüd
7 g 3-Aminokampfer, 7 g Methyl-a-brompropio- nat und 2 g Kaliumcarbonat werden während 20 Stunden bei 120 C in 30 crni Dimethylformamid erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Benzol extrahiert. Das Extrakt wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Benzol extra hiert. Diese Benzolschicht wird mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht, und das Benzol wird wieder abdestilliert.
Wenn der Rückstand unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man 6 g N-Kampforyl (3)-alanin-methylester als hellgelbes O1 mit einem Siedepunkt von 107-109 C/0, 2 mm Hg.
Analyse : (als C14H2303N)
Theoretisch : C 66, 37% H 9, 15 %
Gefunden : C 66, 65% H 9, 38%
2 g des derart erhaltenen N-Kampforyl- (3)- alanin-methylesters und eintYberschuss einer40% igen Lösung von Dimethylamin in Methanol werden in einem verschlossenen Rohr während 10 Stunden auf 100 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Methanol abdestilliert. Wenn der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert wird, erhält man 1, 5 g N-Kampforyl- (3)- alanin-dimethylamid in Form von farblosen Plätt- chen mit einem Schmelzpunkt von 98 C.
Analyse : (als Cl5H26O2N2)
Theoretisch : C 67, 63% H 9, 84%
Gefunden : C 67, 51% H 9, 98%
Beispiel 11 N-Methyl-N-kampforyl (3)-alanin-dimethylamid
5 g 3-Methylaminokampfer, 4, 6 g Methyl-a brom-propionat und 2 g Kaliumcarbonat werden während 20 Stunden bei 120 C in 25 cm3 Dimethylformamid erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Lö sungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Destillation unter reduziertem Druck unterworfen, wobei 4, 2 g N-Methyl-N-kampforyl- (3)- alanin-methylester als hellgelbes Ö1 mit einem Siedepunkt von 116 C/0, 4 mm Hg erhalten werden.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alanin-methyl- ester-hydrochlorid wird in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 176 C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse : (als Ct5H2503N HCI)
Theoretisch : N 4, 61%
Gefunden : N 4, 71%
2 g des derart erhaltenen N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alanin-methylesters und ein Überschuss einer 40% igen Lösung von Dimethylamin in Methanol werden in einem geschlossenen Rohr während 12 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Losungsmittel abdestilliert und der R ckstand einer Destillation unterworfen, wobei 1, 4 g N-Methyl-N-kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid als hellgelbes ol mit einem Siedepunkt von 145 C/
0, 1 mm Hg erhalten werden.
Das N-Methyl-N-kamforyl- (3)-alanin-dimethyl- amid-hydrochlorid erhält man in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 200 C (unter
Zersetzung).
Analyse : (als Ci6H28O2N2 HCl)
Theoretisch : C 60, 64% H 9, 22%
Gefunden : C 60, 73% H 9, 40%
Beispiel 12 N-Kampforyl (3)-glycin-dimethylamid
1 Mol Kampforyl- (3)-glycin-äthylester und ein Überschuss einer 40% igen methanolischen Dimethyl- aminlösung werden in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 C erhitzt, bis der gelblichgrüne Inhalt farblos wird.
Nach dem Abkühlen wird das Methanol abdestilliert. Wenn der Rückstand aus Benzol/Petrol- äther umkristallisiert wird, dann erhält man das N-Kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid als farblose stäbchenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126 C. Ausbeute 90 %.
Analyse : (als Ct4H2402N2)
Theoretisch : C 66, 63% H 9, 59%
Gefunden : C 66, 52% H 9, 62%
Das erhaltene N-Kampforyl- (3)-glycin-dimethyl- amid wird zu Methanol/Chlorwasserstoffsäure zugef gt, dann destilliert man das Methanol ab, wobei ein Sirup zurückbleibt, welcher bei der Umkristallisation aus Methanol/Äther N-Kampforyl- (3)-glycin- dimethylamid-hydrochlorid als schuppige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196 C (unter Zersetzung) ergibt.
Analyse- : (als C14H24O2N2.HCl.H2O)
Theoretisch : C 54, 80% H 8, 87%
Gefunden : C 54, 63% H 8, 96%
Beispiel 13 N-KampforyI- (3)-glycin-diäthylamid
1 Mol N-Kampforyl- (3)-glycin-äthylester und 1, 2 Mol Diäthylamin werden in Ähtanol in einem verschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Athanol abdestilliert und der Rückstand einer Destillation unter reduziertem Druck unterworfen, wobei das N-Kampforyl-(3)-glycin-diÏthylamid als hellgelbes öl mit einem Siedepunkt von 164-165 C/0, 02 mm Hg erhalten wird. Ausbeute 87%.
Das N-Kampforyl- (3)-glycin-diäthylamid-hydro- chlorid wird in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190 C erhalten.
Analyse : (als C16H2802N2 HC1)
Theoretisch : C 60, 64% H 9, 22%
Gefunden : C 60, 51% H 9, 39%
Beispiel 14 N-Acetyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
1 g N-Kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid wird in 10 cm3 Acetanhydrid gelöst und die Lösung auf einem Wasserbad während 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Acetanhydrid im Vakuum abdestilliert, und die Verunreinigungen werden durch Chromatographie an einer Aluminiumoxyd-Kolonne unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel aus dem Rückstand entfernt.
Bei der Umkristallisation aus Benzol/Ather erhält man N-Acetyl-N- kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 131¯C. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
Analyse : (als C16H26O3N2)
Theoretisch : C 65, 28% H 8, 90 %
Gefunden : C 65, 57% H 9, 08%
Beispiel 15 N-Acetyl-N-kampforyl- (3)-glycin-diäthylamid
1 g N-Kampforyl-(3)-glycin-diäthylamid wird in 10 cm3 Acetanhydrid gelöst, und die Lösung wird während 5 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Acetanhydrid abdestilliert. Wenn der Rückstand aus Ather/Petrol äther umkristallisiert wird, dann erhält man das N-Acetyl-N-kampforyl-(3)-glycin-diäthylamid in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 62 C. Die Ausbeute ist quantitativ.
Analyse : (als C18H30O3N2.1/2H2O)
Theoretisch : C 65, 23 % H 9, 43%
Gefunden : C 65, 68% H 9, 41%
Beispiel 16 N-Acetyl-N-kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid
1 g N-Kampforyl- (3)-alanin-dimethylamid wird in 15 cm3 Acetanhydrid gelöst, und die Lösung wird auf einem siedenden Wasserbad während 6 Stunden erwärmt. Nach demAbkühlen wird das Acetanhydrid abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Aluminiumoxyd-Kolonne unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel von den Verunreinigungen befreit.
Bei der Umkristalli- sation aus Benzol erhält man das N-Acetyl-Nkampforyl- (3)-alanin-dimethylamid in Form von farblosen, stäbchenförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215 C. Die Ausbeute ist quantitativ.
Analyse : (als C17H2803N2)
Theoretisch : C 66, 20% H 9, 15%
Gefunden : C 66, 24% H 9, 29%
Beispiel 17 N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
2 g N-Kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid werden in Methanol gelöst und die Lösung mit 1, 5 g Methyljodid vermischt und darauf mit einem tuber- schuss von Kaliumcarbonat versetzt. Die Mischung wird darauf in einem geschlossenen Rohr während 5 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der R ckstand mit Ather extrahiert.
Wenn der Atherrück- stand unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man 1, 8 g N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin- dimethylamid in Form eines hellgelben Íls mit einem Siedepunkt von 145 C/0, 4 mm Hg.
Das N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethyl- amid-hydrochlorid weist einen Schmelzpunkt von 174 C auf.
Beispiel 18 N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
2 g N-Kampforyl-(3)-glycin-dimethylamid werden in 50% igem Methanol suspendiert, worauf der Suspension unter Rühren Iangsam tropfenweise 2 g Dimethylsulfat zugefügt werden, während Natriumhydroxyd zugegeben wird, um eine geringe AlkalinitÏt aufrechtzuerhalten.
Nach einem dreistündigen Stehenlassen wird die Reaktionsmischung mit Ather extrahiert. Wenn die Atherschicht unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man 1, 3 g N-Methyl-N-kampforyl-(3)-glycin- dimethylamid als hellgelbes Íl mit einem Siedepunkt von 139 bis 141 C/0, 1 mm Hg.
Beispiel 19 N-Methyl-N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid
2 g N-Kampforyl-(3)-glycin-dimethylamid werden zu 1, 2 g Ameisensäure und 1, 2 g 35 % iger wässriger Formaldehydlösung zugegeben, worauf die Lösung während 5 Stunden auf 100-110 C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsmischung Natriumbicarbonat zugegeben, um sie alkalisch zu machen, worauf sie mit Ather extrahiert wird. Wenn die Atherschicht unter reduziertem Druck destilliert wird, erhält man 1, 5 g N-Mehtyl N-kampforyl- (3)-glycin-dimethylamid als hellgelbes Öl mit einem Siedepunkt von 139-141¯ C/0,1 mm Hg.
Process for the production of camphor derivatives
The invention relates to a process for the production of new camphor derivatives. These new camphor derivatives show analgesic effectiveness and are said to be used as medicinal products.
The new camphor derivatives relate to those in which an α-amino acid amide or a derivative of such is in the 3-position of the camphor molecule. These new derivatives can be represented by the following formula:
EMI1.1
wherein Ri is a hydrogen atom, a lower alkyl or acetyl radical, R2, R3 and R4 are a hydrogen atom or a lower alkyl radical.
All of these compounds can form salts, e.g. B. the hydrochloride.
The analgesic effect of these compounds can vary more or less depending on the choice of radicals Ri, R2, Rn and R4, but it is always excellent and the toxicity is low.
The process according to the invention for preparing these new compounds is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
either with a compound of the formula
EMI1.3
wherein X is a halogen atom, or with a compound of the formula
EMI1.4
wherein R3 is a lower alkyl radical, and in the latter case the intermediate of the formula
EMI1.5
with a compound of the formula
EMI1.6
implements.
EMI2.1
wherein RÏ represents a lower alkyl radical.
The compounds of the formula:
EMI2.2
which are formed as intermediates according to equation B) are new compounds if R and R are not simultaneously hydrogen.
The compounds prepared according to the invention in which Ri is hydrogen can be converted by acetylation into those in which Ri is an acetyl radical, and this process can be illustrated by the following equation:
EMI2.3
The compounds prepared according to the invention in which Ri is hydrogen can be converted by alkylation into those in which Ri is a lower alkyl radical, and this process can be illustrated by the following equation:
EMI2.4
<tb> <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> D)
<tb> <SEP> / R3 <SEP> 3
<tb> <SEP> U \ <SEP> kA <SEP>
<tb> <SEP> NH-CH-CON <SEP> N --- CH-CON
<tb> <SEP> R2 <SEP> R4 <SEP> lower alkyl <SEP> Ra <SEP> R4
<tb>
All of these compounds can be converted into salts, such as e.g. B. the hydrochloride, can be transferred, whereby liquids can be converted into solid substances and then generally have greater water solubility.
The embodiment according to equation A) is preferably carried out using a solvent, such as benzene, toluene, etc., and by heating the reactants to 60-150 ° C. under normal pressure or under increased pressure in a sealed tube.
The embodiment according to equation B) is carried out in the first reaction stage preferably at 100 to 150 ° C. and using a solvent such as dimethylformamide and expediently in the presence of a catalytic amount of alkali in the reaction system; the second reaction stage is preferably carried out at 100-150 ° C. in a sealed tube using a solvent such as methanol or ethanol.
The embodiment according to equation C) can be carried out with the usual acetylation measures.
The embodiment according to equation D) can be carried out in a conventional manner using an alkylating agent, e.g. B. an alkyl halide or a dialkyl sulfate.
Example 1 N-Kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 mol of 3-amino camphor and 1 mol of N, N-dimethylchloroacetamide are refluxed in benzene for 5 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and the benzene is distilled off from the filtrate. If the residue is recrystallized from benzene and petroleum ether, N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide is obtained in the form of colorless, rod-shaped crystals. Melting point 126 C. Yield 86%.
Analysis: (as C14H24O2N2)
Theoretical: C 66.63% H 9.59%
Found: C 66.77% H 9.86%
When the obtained N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide is added to methanol / hydrochloric acid and distilled in vacuo to remove the methanol, the residue remains. When this is treated with ether, crystals separate out. Recrystallization from methanol and ether gives N-kampforyl- (3) -glycine-dimethyl-amide hydrochloride in the form of flaky crystals; Melting point 196 C (with decomposition).
Analysis (as CH240oN2 HCl Ho0)
Theoretical: C 54, 80% H 8, 87%
Found: C 54.61% H 8.96%
Example 2 N-Kampforyl- (3) -glycine-diethylamide
2 mol of 3-amino camphor and 1 mol of N, N-diethylchloroacetamide are refluxed for 5 hours. After cooling, the crystals which have precipitated out are filtered off and the benzene is removed from the filtrate. The residue is distilled under reduced pressure. N-kampforyl- (3) -glycine diethylamide is obtained as a light yellow oil; Boiling point 164 to 165 ° C./0.02 mm Hg. Yield 79%.
The N-Kampforyl- (3) -glycine-diethylamide-hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 190.degree.
Analysis: (as C16H2802N2 HC1)
Theoretical: C 60, 64% H 9, 22%
Found: C 60.88% H 9.30%
Example 3 N-Methyl-N-kampforyl (3) -glycine amide
2 mol of 3-methylamino camphor and 1 mol of chloroacetamide are heated in benzene in a sealed tube at 100 ° C. for 7 hours. After cooling, the reaction mixture is washed in water, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled to remove the benzene. If the residue is recrystallized from benzene, the colorless N-methyl N-kampforyl- (3) -glycine amide is obtained with a melting point of 139.5 ° C. Yield 63%.
Analysis: (as C13H2202N2)
Theoretical: C 65, 51% H 9, 31% il
Found: C 65.75% H 9.48%
Example 4 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -alaninamide
2 mol of 3-methylamino camphor and 1 mol of a-bromo-propionamide are treated as in Example 3. Recrystallization from ether gives N-methyl-N-kampforyl- (3) -alaninamide in the form of colorless platelets with a melting point of 109 ° C. Yield 54%.
Analysis: (as. C14H2402N2)
Theoretical: C 66.63% H 9.59%
Found: C 66.87% H 9.65%
Example p
N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 moles of 3-methylamino camphor and 1 mole of N, N dimethylchloroacetamide are refluxed in benzene for 5 hours. After cooling, the liquid reaction mixture is washed with water. If the residue is distilled under reduced pressure, the N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide is obtained in the form of a pale yellow oil with a boiling point of 138-140 C / 0.1 mm Hg. Yield 68% .
Analysis: (as Cl5H2sO N2)
Theoretical: C 67.63% H 9.84%
Found: C 67.49% H 9.92%
The infrared absorption spectrum shows an absorption of a 5-membered carbonyl at 1740 cm-1.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) glycine dimethyl amide hydrochloride is obtained in the form of short rod-shaped crystals with a melting point of 174 ° C.
Analysis: (as C15H26N2O2.HCl)
Theoretical: C 59.48% H 8.99%
Found: C 59.72% H 9.17%
Example 6 N-Kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide
2 mol of 3-amino camphor and 1 mol of N, N-dimethyl-a-chloropropionamide are refluxed in benzene for 6 hours. After cooling, the precipitated crystals are filtered off and the benzene is removed from the filtrate by distillation. If the residue is then recrystallized from petroleum ether, the N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide is obtained in the form of colorless platelets with a melting point of 98.5 ° C. Yield 65%.
Analysis: (as CigHasOsNs)
Theoretical: C 67.63% H 9.84%
Found: C 67.85% H 10.06%
Example 7 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide
2 moles of 3-methylamino camphor and 1 mole of N, N-dimethyl-a-bromopropionamide are heated in benzene in a sealed tube at 100 ° C. for 20 hours. After cooling, the insoluble fraction is filtered off and the benzene is removed from the filtrate by distillation.
The residue is then distilled under reduced pressure, N-methyl N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide being obtained in the form of a light yellow oil with a boiling point of 138 to 140 ° C./0.01 mm Hg. Yield 62%.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 200 ° C. (with decomposition).
Analysis: (as C16H28O2N2.HCl)
Theoretical: C 60, 64% H 9, 22%
Found: C 60.89% H 9.45%
Example 8 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -alanine-diethylamide
2 mol of 3-methylamino camphor and 1 mol of NON diethyl-a-bromopropionamide are heated under reflux in toluene for 20 hours. After cooling, the insoluble fraction is filtered off and then toluene is removed from the filtrate by distillation.
If the residue is distilled under reduced pressure, the N-methylXN-kampforyl- (3) -alanine diethylamide is obtained as a light yellow oil with a boiling point of 140 ° C./0.01 mm Hg.
Yield 34%.
Analysis: (as C18H3202N2)
Theoretical: C 70.09% H 10.46%%
Found: C 69.85% H 10.68%
Example 9
N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 moles of 3-methylamino camphor and 1 mole of ethyl chloroacetate are heated in dimethylformamide at 120 ° C. for 8 hours. After cooling, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is extracted with ether. After the ether has been removed, the residue is distilled under reduced pressure, the N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-ethyl ester being obtained as a light yellow oil with a boiling point of 115-117 C / 0.3 mm Hg. Yield 68%.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-ethyl ester hydrochloride is obtained in the form of fine colorless crystals with a melting point of 163-164 ° C.
Analysis: (as C15H25O3N.HCl)
Theoretical: C 59, 29% H 8, 63% N4, 61%
Found: C 59.39% H 8.67% N 4.89%
2 g of the N-methyl-N-kampforyl (3) -glycine ethyl ester obtained in this way and an excess of a 40% strength solution of dimethylamine in methanol are heated to 100 ° C. in a sealed tube for 10 hours.
After cooling, the reaction mixture is treated analogously to the following example 13, with 1.6 g of N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethyl-amide as a light yellow oil with a boiling point of 143-145 C / 0, 2 mm Hg can be obtained.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethyl-amide hydrochloride is obtained in the form of short rod-shaped crystals with a melting point of 174 C.
Analysis: (as C15H2sO2N2-HC1)
Theoretical: C 59.48% H 8.99%
Found: C 59.59% H 9.15%
Example 10 N-Kampforyl- (3) -alanine-dimethyIane
7 g of 3-amino camphor, 7 g of methyl a-bromopropionate and 2 g of potassium carbonate are heated in 30 ml of dimethylformamide at 120 ° C. for 20 hours. After cooling, the solvent is removed in vacuo and the residue is extracted with benzene. The extract is treated with dilute hydrochloric acid and extracted with benzene. This benzene layer is made alkaline with sodium carbonate and the benzene is distilled off again.
If the residue is distilled under reduced pressure, 6 g of N-kampforyl (3) -alanine methyl ester are obtained as light yellow O1 with a boiling point of 107-109 ° C./0.2 mm Hg.
Analysis: (as C14H2303N)
Theoretical: C 66, 37% H 9, 15%
Found: C 66.65% H 9.38%
2 g of the N-kampforyl (3) alanine methyl ester obtained in this way and an excess of a 40% strength solution of dimethylamine in methanol are heated to 100 ° C. for 10 hours in a sealed tube.
After cooling, the methanol is distilled off. If the residue is recrystallized from petroleum ether, 1.5 g of N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide are obtained in the form of colorless platelets with a melting point of 98 C.
Analysis: (as Cl5H26O2N2)
Theoretical: C 67.63% H 9.84%
Found: C 67.51% H 9.998%
Example 11 N-Methyl-N-kampforyl (3) -alanine-dimethylamide
5 g of 3-methylamino camphor, 4.6 g of methyl a bromopropionate and 2 g of potassium carbonate are heated in 25 cm3 of dimethylformamide at 120 ° C. for 20 hours.
After cooling, the solvent is removed in vacuo and the residue is subjected to distillation under reduced pressure, with 4.2 g of N-methyl-N-kampforyl- (3) -alanine methyl ester as a light yellow oil with a boiling point of 116 C / 0.4 mm Hg can be obtained.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) -alanine methyl ester hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 176 ° C. (with decomposition).
Analysis: (as Ct5H2503N HCI)
Theoretical: N 4, 61%
Found: N 4, 71%
2 g of the N-methyl-N-kampforyl- (3) -alanine methyl ester obtained in this way and an excess of a 40% strength solution of dimethylamine in methanol are heated to 100 ° C. for 12 hours in a closed tube. After cooling, the solvent is distilled off and the residue is subjected to distillation, with 1.4 g of N-methyl-N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide as a light yellow oil with a boiling point of 145 C /
0.1 mm Hg can be obtained.
The N-methyl-N-kamforyl- (3) -alanine-dimethyl-amide hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 200 ° C. (below
Decomposition).
Analysis: (as Ci6H28O2N2 HCl)
Theoretical: C 60, 64% H 9, 22%
Found: C 60.73% H 9.40%
Example 12 N-Kampforyl (3) -glycine-dimethylamide
1 mol of Kampforyl- (3) -glycine-ethyl ester and an excess of a 40% methanolic dimethylamine solution are heated in a sealed tube at 100 ° C. for 5 hours until the yellowish-green contents become colorless.
After cooling, the methanol is distilled off. If the residue is recrystallized from benzene / petroleum ether, N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide is obtained as colorless, rod-shaped crystals with a melting point of 126 ° C. Yield 90%.
Analysis: (as Ct4H2402N2)
Theoretical: C 66.63% H 9.59%
Found: C 66.52% H 9.62%
The obtained N-kampforyl- (3) -glycine-dimethyl- amide is added to methanol / hydrochloric acid, then the methanol is distilled off, leaving a syrup which, when recrystallized from methanol / ether, N-kampforyl- (3) Glycine dimethylamide hydrochloride results in flaky crystals with a melting point of 196 C (with decomposition).
Analysis: (as C14H24O2N2.HCl.H2O)
Theoretical: C 54, 80% H 8, 87%
Found: C 54.63% H 8.96%
Example 13 N-KampforyI- (3) -glycine-diethylamide
1 mole of N-Kampforyl- (3) -glycine ethyl ester and 1.2 moles of diethylamine are heated in ethanol in a sealed tube to 100 ° C. for 5 hours. After cooling, the ethanol is distilled off and the residue is subjected to distillation under reduced pressure, the N-kampforyl- (3) -glycine-diethylamide being obtained as a pale yellow oil with a boiling point of 164-165 ° C./0.02 mm Hg. Yield 87%.
The N-Kampforyl- (3) -glycine-diethylamide-hydrochloride is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 190.degree.
Analysis: (as C16H2802N2 HC1)
Theoretical: C 60, 64% H 9, 22%
Found: C 60.51% H 9.39%
Example 14 N-Acetyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
1 g of N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide is dissolved in 10 cm3 of acetic anhydride and the solution is heated on a water bath for 3 hours. After cooling, the acetic anhydride is distilled off in vacuo and the impurities are removed from the residue by chromatography on an aluminum oxide column using chloroform as the solvent.
Recrystallization from benzene / ether gives N-acetyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide in the form of colorless needles with a melting point of 131¯C. The yield is practically quantitative.
Analysis: (as C16H26O3N2)
Theoretical: C 65, 28% H 8, 90%
Found: C 65.57% H 9.08%
Example 15 N-Acetyl-N-kampforyl- (3) -glycine-diethylamide
1 g of N-kampforyl- (3) -glycine diethylamide is dissolved in 10 cm3 of acetic anhydride, and the solution is heated on a boiling water bath for 5 hours. After cooling, the acetic anhydride is distilled off. If the residue is recrystallized from ether / petroleum ether, then the N-acetyl-N-kampforyl- (3) -glycine diethylamide is obtained in the form of colorless needles with a melting point of 62 C. The yield is quantitative.
Analysis: (as C18H30O3N2.1 / 2H2O)
Theoretical: C 65, 23% H 9, 43%
Found: C 65.68% H 9.41%
Example 16 N-Acetyl-N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide
1 g of N-kampforyl- (3) -alanine-dimethylamide is dissolved in 15 cm3 of acetic anhydride and the solution is heated on a boiling water bath for 6 hours. After cooling, the acetic anhydride is distilled off and the residue is freed from the impurities by chromatography on an aluminum oxide column using chloroform as the solvent.
Recrystallization from benzene gives N-acetyl-N-campforyl- (3) -alanine-dimethylamide in the form of colorless, rod-shaped crystals with a melting point of 215 ° C. The yield is quantitative.
Analysis: (as C17H2803N2)
Theoretical: C 66, 20% H 9, 15%
Found: C 66.24% H 9.29%
Example 17 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 g of N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are dissolved in methanol and the solution is mixed with 1.5 g of methyl iodide and then treated with an excess of potassium carbonate. The mixture is then heated to 100 ° C. for 5 hours in a closed tube. After cooling, the solvent is distilled off and the residue is extracted with ether.
If the ether residue is distilled under reduced pressure, 1.8 g of N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are obtained in the form of a light yellow oil with a boiling point of 145 ° C./0.4 mm Hg.
The N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethyl-amide hydrochloride has a melting point of 174 ° C.
Example 18 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 g of N-Kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are suspended in 50% methanol, whereupon 2 g of dimethyl sulfate are slowly added dropwise to the suspension with stirring, while sodium hydroxide is added to maintain a low alkalinity.
After standing for three hours, the reaction mixture is extracted with ether. If the ether layer is distilled under reduced pressure, 1.3 g of N-methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are obtained as a light yellow oil with a boiling point of 139 to 141 C / 0.1 mm Hg.
Example 19 N-Methyl-N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide
2 g of N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are added to 1.2 g of formic acid and 1.2 g of 35% strength aqueous formaldehyde solution, whereupon the solution is heated to 100-110 ° C. for 5 hours. After cooling, sodium bicarbonate is added to the reaction mixture to make it alkaline, and it is extracted with ether. If the ether layer is distilled under reduced pressure, 1.5 g of N-methyl N-kampforyl- (3) -glycine-dimethylamide are obtained as a pale yellow oil with a boiling point of 139-141¯ C / 0.1 mm Hg.