DE2228216C3 - 5-acylaminotetrazoles and process for their preparation - Google Patents
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Description
worin Arwherein Ar
a) einen substituierten Phenylrest der allgemeinen Formela) a substituted phenyl radical of the general formula
in der X eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgnippe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, oderin which X is an alkyl group with 1 to 5 carbon atoms, a cycloalkyl group with Represents 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group, or
b) eine in Stellung 6 mit einer Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierte /?-Naphthyigruppe bedeutet,b) a naphthylene group substituted in position 6 by an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms means,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R' ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine p-Chlorphenylgruppe, eine p-Alkylphenylgruppe oder eine p-AIkoxyphenylgruppe, deren Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet.R is a hydrogen atom or a methyl group and R 'is a hydrogen atom, a phenyl group, a p-chlorophenyl group, a p-alkylphenyl group or a p-alkoxyphenyl group, the alkyl and alkoxy groups of which have 1 to 5 carbon atoms, means.
2. 1 -Phenyl-S-ia-biphenyl^-yl-propionamidoJ-tetrazol. 2. 1 -Phenyl-S-ia-biphenyl ^ -yl-propionamidoJ-tetrazole.
3.5-(«-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazol. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel3.5 - («- biphenyl-4-yl-propionamido) -tetrazole. 4. Process for making the compounds according to claims 1 to 3, characterized in that an acid halide of the general formula
Ar—CH- CO—Hal (H)Ar — CH — CO — Hal (H)
worin Ar und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Aminotetrazol der allgemeinen Formel IHwherein Ar and R have the meanings given in claim 1 and Hai is a chlorine or Bromine atom means with an aminotetrazole of the general formula IH
H,NH, N
Ν —ΝΝ —Ν
IlIl
N
NN
N
R'R '
(III)(III)
worin R' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.wherein R 'has the meaning given in claim 1, condensed.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als einzigem Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemittel enthalten.5. Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain at least one compound according to claims 1 to 3 as the only active ingredient, optionally together with one contain conventional pharmaceutical carrier material or binding agent.
Die Erfindung betrifft 5-Acylaminotetrazole wie sie in obigem Anspruch 1 näher bezeichnet sind.The invention relates to 5-acylaminotetrazoles as described in claim 1 above are specified.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem in Anspruch 4 angegebenen Verfahren hergestellt werden.The compounds according to the invention can be prepared by the process specified in claim 4 will.
Eine bevorzugte Methode zur Durchführung dieser Reaktion besteht darin, daß man das Säurehalogenid der allgemeinen Formel H, gelöst in einem schwach-polaren aprotischen Lösungsmittel, wie einem Äther, wie ίο Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Anwesenheit eines aromatischen Kohlenwasserstoffs mit niedrigem Siedepunkt, wie Benzol, mit einem Aminotetrazol der allgemeinen Formel III auf eine Temperatur zwischen 50 und 1000C erhitzt Man kann in Anwesenheit eines Oberschusses des verwendeten Tetrazols oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, arbeiten, die als Säureakzeptor der im Verlaufe der Reaktion gebildeten Säure dienen.A preferred method of carrying out this reaction is that the acid halide of the general formula H, dissolved in a weakly polar aprotic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of an aromatic hydrocarbon with a low boiling point such as benzene , heated with an aminotetrazole of the general formula III to a temperature between 50 and 100 0 C. You can in the presence of an excess of the tetrazole used or in the presence of a tertiary organic base, such as. B. triethylamine or pyridine work, which serve as the acid acceptor of the acid formed in the course of the reaction.
Die neuen erfindungsgemäßen Derivate sind neutrale oder in dem Fall, daß das Tetrazol in der 1 -Stellung nicht substituiert ist (R' = H) schwach-saure Verbindungen. Die Acidität der in der 1-Stellung nicht substituierten Derivate kann zu deren Reinigung verwendet werden, indem man sie in einem Alkalimetallhydroxyd, wie z. B.The new derivatives according to the invention are neutral or, in the event that the tetrazole is not in the 1-position is substituted (R '= H) weakly acidic compounds. The acidity of those unsubstituted in the 1-position Derivatives can be used to purify them by immersing them in an alkali metal hydroxide, e.g. B.
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, löst, und sie mit Hilfe einer starken anorganischen Säure oder Essigsäure wieder zurückbildet.Sodium hydroxide, or potassium hydroxide, dissolves, and them with the help of a strong inorganic acid or Acetic acid regresses.
Die neutralen Verbindungen können durch üblicheThe neutral connections can through usual
30. Reinigungsverfahren, wie durch Chromatographie oder Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel, gereinigt werden.30. Purification methods, such as by chromatography or Crystallization in a suitable solvent.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante pharmazeutische und therapeutische Eigenschaften und insbesondere antiinflammatorische Wirkungen.The compounds of general formula I have pharmaceutical and therapeutic interest Properties and especially anti-inflammatory effects.
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe verschiedener Untersuchungen, wie an dem durch Carraghenin, in der Fußsohle von Rattenpfoten hervorgerufenen ödem (C. A. W i η t e r et al., Proc. Soc. Biol. Med., 3,544,1962), das bereits mit geringen Dosen von 10 bis 20 mg/kg auf 40% zurückgeht, ermittelt. Die Entzündungshemmung war noch deutlicher bei dem Kaolin-Ödemtest (J.The anti-inflammatory effect of the compounds according to the invention was determined with the aid of various Investigations such as the carraghenin-induced edema in the soles of the rat paws (C. A. W i η t e r et al., Proc. Soc. Biol. Med., 3,544,1962), this already occurs with low doses of 10 to 20 mg / kg 40% decreases. The anti-inflammatory effects were even more pronounced in the kaolin edema test (J.
HiI lebrecht, Arz. Fschg. 4, 607, 1954), die bei 60 mg/kg während 3 Tagen bis auf 46% abnimmt.HiI lebrecht, doctor. Fschg. 4, 607, 1954), which at 60 mg / kg decreases to 46% over 3 days.
Die geringe Toxizität und die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften gestatten die Verwendung der neuen Verbindungen als Arzneimittel,The low toxicity and the pharmacological properties described above allow its use of the new compounds as medicinal products,
so insbesondere zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie z. B. dem Rheumatismus.especially for the treatment of inflammatory diseases, such as B. rheumatism.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, vermischt mit oder in Begleitung von einem geeigneten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial, wie z. B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Stärke, Äthylcellulose oder Kakaobutter, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Gelkügelchen, Supposi-The invention also relates to pharmaceutical compositions, the one compound of the general formula I, mixed with or accompanied by one suitable pharmaceutical binder or carrier material, such as. B. distilled water, glucose, lactose, Contains talc, starch, ethyl cellulose or cocoa butter. The pharmaceutical compositions can be in the form of tablets, gel beads, suppositories
ftu torien oder Lösungen für die Verabreichung auf oralem, parenteralem oder rectalem Wege gebracht werden, wobei sie in Dosen von 50 bis 500 mg, vorzugsweise 200 bis 300 mg ein- bis fünfmal täglich eingenommen werden.ftu torien or solutions for administration by oral, be brought parenteral or rectal route, in doses of 50 to 500 mg, preferably 200 up to 300 mg can be taken one to five times a day.
:>s Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit Hilfe eines Kapillarröhrchens bestimmt.:> s The following examples are intended to further the invention explain without restricting them. The melting points were measured using a capillary tube definitely.
Beispiel 1
l-Phenyl-5-(*-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazolexample 1
1-Phenyl-5 - (* - biphenyl-4-yl-propionamido) -tetrazole
N-NN-N
Man erhitzt 39,5 gvet-Biphenyl-4-yl-propionyIchlorid und 25,9 g 5-Amino-1 -phenyl-tetrazo!, gelöst in 800 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in Anwesenheit von 20 g Pyridin während 7 Std. am Siedepunkt Man saugt dann die gebildeten Pyridinhydrochloridkristalle ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der halbkristalline Rückstand wird in 500 ml Benzol gelöst und nacheinander mit zweimal 100 ml einer 10%igen Na2CO3-Lösung und dann zweimal mit ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Benzol verdampft, und der kristalline Rückstand wird aus 200 ml wasserfreiem Äthanol umkristallisiert. Man erhält schließlich 31,5g l-Phenyl-5-(«-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazol in Form von weißen Kristallen, die bei bis 163° C schmelzen.The mixture is heated 39.5 g v et-biphenyl-4-yl-propionyIchlorid and 25.9 g of 5-amino-1-phenyl-tetrazo !, dissolved in 800 ml of anhydrous tetrahydrofuran in the presence of 20 g of pyridine for 7 hrs. At the boiling point The pyridine hydrochloride crystals formed are then filtered off with suction and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The semicrystalline residue is dissolved in 500 ml of benzene and washed successively with twice 100 ml of a 10% strength Na2CO3 solution and then twice with ml of a 10% strength hydrochloric acid. After drying, the benzene is evaporated and the crystalline residue is recrystallized from 200 ml of anhydrous ethanol. Finally, 31.5 g of 1-phenyl-5 - («- biphenyl-4-yl-propionamido) -tetrazole are obtained in the form of white crystals which melt at up to 163.degree.
Beispiel 2bis9Example 2 to 9
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beispiel beschriebenen Verfahren hergestellt.The following derivatives were prepared according to the procedure described in Example.
2. Ausgehend von Biphenyl-4-yl-acetylchlorid
und 5-Amino-1 -phenyl-tetrazol erhält man
l-Phenyl-5-(biphenyl-4-yl-acetamido)-tetrazol,
F. 177 bis 179° C.2. Starting from biphenyl-4-yl-acetyl chloride
and 5-amino-1-phenyl-tetrazole is obtained
l-phenyl-5- (biphenyl-4-yl-acetamido) -tetrazole,
F. 177 to 179 ° C.
3. Ausgehend von p-Isobutylphenylacetylchlorid
und 5-Amino-1 -phenyl-tetrazol
erhält man 1 -Phenyl-5-(p-isobutylphenylacetamido)-tetrazol, F. 171°C.3. Starting from p-isobutylphenylacetyl chloride and 5-amino-1-phenyl-tetrazole
1-phenyl-5- (p-isobutylphenylacetamido) tetrazole is obtained, mp 171.degree.
4. Ausgehend von Λ-p-Cyclohexylphenylpropionylchlorid und 5-Amino-1 -phenyltetrazol erhält man l-Phenyl-5-(a-p-cyclohexylphenylpropionamido)-tetrazol, 4. Starting from Λ-p-cyclohexylphenylpropionyl chloride and 5-amino-1-phenyltetrazole, l-phenyl-5- (a-p-cyclohexylphenylpropionamido) tetrazole is obtained,
F. 154 bis 155° C.154 to 155 ° C.
5. Ausgehend von λ-Biphenyl-4-yI-propionylchlorid
und 5-Amino-1-p-chlorphenyl-tetrazol erhält man 1-p-Chlorphenyl-5-(«-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazol,
F.192bisl94°C.5. Starting from λ-biphenyl-4-yI-propionyl chloride and 5-amino-1-p-chlorophenyl-tetrazole, 1-p-chlorophenyl-5 - («- biphenyl-4-yl-propionamido) tetrazole is obtained,
192-194 ° C.
6. Ausgehend von a-Biphenyl-4-ylpropionylchlorid
und 5-Amino-1-p-tolyltetrazol erhält man 1-p-Tolyl-5-(
<x-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazol,
F. 184 bis 186° C.6. Starting from a-biphenyl-4-ylpropionyl chloride and 5-amino-1-p-tolyltetrazole, 1-p-tolyl-5- (<x-biphenyl-4-yl-propionamido) tetrazole is obtained,
F. 184 to 186 ° C.
7. Ausgehend von tv-Biphenyi-4-ylpropionylchlorid und 5-Amino-1 -p-methoxyphenyl-tetrazol erhält man 1-p-Methoxyphenyl-5-(rt-biphenyl-4-yl-priopionamido)-tetrazol.F. 172 bis 173° C.7. Starting from tv-biphenyi-4-ylpropionyl chloride and 5-amino-1-p-methoxyphenyl-tetrazole, 1-p-methoxyphenyl-5- (rt-biphenyl-4-yl-priopionamido) -tetrazole is obtained. 172 to 173 ° C.
8. Ausgehend von 6-Methoxy-2-napthylacetylchlorid und 5-Amino-1-phenyl-tetrazol
erhält man l-Pheny!-5-[(6-methoxy-2-napthyl)-acetamido]-tetrazol,
F. 195°C.8. Starting from 6-methoxy-2-napthylacetyl chloride and 5-amino-1-phenyl-tetrazole
obtained l-phen y -5 - [(6-methoxy-2-naphthyl) acetamido] -tetrazole, mp 195 ° C.
9. Ausgehend von «-(6-methoxy-2-napthyl)-propionylchlorid
und 5-Amino-1-phenyltetrazol erhält man l-Phenyl-5-[«-(6-methoxy-2-naphthyl)-priopionamido]-teirazol,
F. 164 bis 166° C.9. Starting from "- (6-methoxy-2-napthyl) propionyl chloride and 5-amino-1-phenyltetrazole, 1-phenyl-5 - [" - (6-methoxy-2-naphthyl) -priopionamido] -teirazole is obtained ,
164 to 166 ° C.
Beispiel 10
5-(*-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazoIExample 10
5 - (* - biphenyl-4-yl-propionamido) -tetrazoI
Ν—Ν
-CH-CO—HN^ I Ν — Ν
-CH-CO-HN ^ I
Ν—ΝΝ — Ν
CH3 CH 3
Man erhitzt eine Lösung von 26,6 g «-Biphenyl-4-ylpropionylchlorid und 22,4 g 5-Amino-tetrazol in einem Liter wasserfreiem Tetrahydrofuran 6 Std. am Rückfluß. Nach Ablauf dieser Zeit kühlt man ab und saugt die gebildeten Aminotetrazolhydrochforid-KristaUe ab und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die weißen, erhaltenen Kristalle werden zweimal mit 100 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das unlösliche Produkt wird dann in 125 ml einer 2n-NatriumhydroxydIösung gelöst. Man filtriert die geringen Mengen des unlöslichen Materials ab und säuert dann die alkalische Lösung mit 30 ml Essigsäure an. Man saugt ab und wäscht schließlich mit Wasser. Nach dem Trocknen werden die Kristalle aus 2,5 I Methanol umkristallisiert.A solution of 26.6 g of -biphenyl-4-ylpropionyl chloride is heated and 22.4 g of 5-amino-tetrazole in one liter of anhydrous tetrahydrofuran for 6 hours at reflux. After this time has elapsed, the mixture is cooled and the aminotetrazole hydrochloride crystals formed are filtered off with suction the solvent evaporates under reduced pressure. The white crystals obtained will be washed twice with 100 ml of 10% hydrochloric acid. The insoluble product is then in 125 ml dissolved in a 2N sodium hydroxide solution. The small amounts of the insoluble material are filtered off and then acidify the alkaline solution with 30 ml of acetic acid. You suction off and finally wash with water. After drying, the crystals are recrystallized from 2.5 l of methanol.
Man erhält schließlich 25,5 g 5-(a-biphenyl-4-yl-propionamido)-tetrazol in Form eines weißen Produktes, das bei 2610C schmilztFinally obtained 25.5 g of 5- (a-biphenyl-4-yl-propionamido) tetrazole in the form of a white product melting at 261 0 C
Beispiel 11 bis 13Example 11 to 13
Die folgenden Derivate wurden nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren hergestellt.
11. Ausgehend von p-Isobutylphenylacetylchlorid
und 5-Amino-tetrazol erhält man
5-(p-isobutylphenylacetamido)-tetrazol,
F. 273 bis 2740C.The following derivatives were prepared according to the procedure described in Example 10.
11. Starting from p-isobutylphenylacetyl chloride and 5-amino-tetrazole one obtains
5- (p-isobutylphenylacetamido) tetrazole,
F. 273 to 274 0 C.
12. Ausgehend von Biphenyl-4-yl-acetylchlorid
und 5-Amino-tetrazol erhält man
5-(Biphenyl-4-yl-acetamido)-tetrazol,
F.285°C(Zers.).12. Starting from biphenyl-4-yl-acetyl chloride and 5-amino-tetrazole are obtained
5- (Biphenyl-4-yl-acetamido) -tetrazole,
M.p. 285 ° C (dec.).
13. Ausgehend von (6-Methoxy-2-napthyl)-acetylchlorid und 5-Amino-tetrazol13. Starting from (6-methoxy-2-napthyl) acetyl chloride and 5-amino-tetrazole
erhält man 5-[(6-Methoxy-2-napthyl)-acetamido]-tetrazol, F. 277°C(Zers.).5 - [(6-methoxy-2-napthyl) acetamido] tetrazole is obtained, mp 277 ° C. (decomp.).
VersuchsberichtTest report
Es wurden die pharmakologischen Eigenschaften einer Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen mit denen der bekannten antiinflammatorisch wirkenden Verbindung Phenylbutazon verglichen. Dazu wurden einerseits die Toxizität der peroral an Mäuse verabreichten Substanzen und andererseits die antiinflamma-(,0 torische Wirkung gegen das durch Carraghenin in der Fußsohle von Rattenpfoten hervorgerufene Ödem (C. A. W i η t e r et al., Proc. Soc. Biol. Med., 3, 544, 1962) bei peroraler Verabreichung der zu testenden Verbindungen untersucht. Die bei diesem pharmakologischen (,s Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.The pharmacological properties of a number of compounds according to the invention were compared with those of the known anti-inflammatory compound phenylbutazone. For this purpose, on the one hand the toxicity of the substances administered orally to mice and on the other hand the anti-inflammatory (, 0 toric effect against the edema caused by carraghenin in the soles of the rat paws (CA W i η ter et al., Proc. Soc. Biol. Med. , 3, 544, 1962) on oral administration of the compounds to be tested.The results obtained in this pharmacological (, s investigations are summarized in the following table.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist sehr gering. Die DL50, an der Maus bestimmt, liegt inThe toxicity of the compounds according to the invention is very low. The DL 50 , determined on the mouse, is in
allen Fällen bei oraler Verabreichung höher als 2000 mg/kg, während der entsprechende Wert für das bekannte Phenylbutazon bei 1500 bis 2000 mg/kg liegtin all cases with oral administration higher than 2000 mg / kg, while the corresponding value for the known phenylbutazone is 1500 to 2000 mg / kg
Beisp. Antiinflammatnrischc Wirkung gegen dasEx. Anti-inflammatory effect against the
Nr. durch Carragenin hervorgerufene ÖdemNo edema caused by carrageenin
Dosis VerminderungDose reduction
mg/kg p. o. der Entzündung 3 Stunden nach der Behandlung in %mg / kg p. o. inflammation 3 hours after treatment in%
Phenylbutazon Phenylbutazone
20 10 10 20 2020 10 10 20 20
3030th
23% 33% 28 % 23,8 % 40%23% 33% 28% 23.8% 40%
23%23%
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, daß die etfindungsgemäßen Verbindungen sich gegenüber der Vergleichssubstanz Phenylbutazon durch eine geringere Toxizität und eine durchwegs bessere Wirkung auszeichnen.From the table above it can be seen that the compounds according to the invention are compared to the Comparative substance phenylbutazone due to its lower toxicity and consistently better effect distinguish.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2800471 | 1971-06-15 | ||
| GB2800471 | 1971-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2228216A1 DE2228216A1 (en) | 1973-01-04 |
| DE2228216B2 DE2228216B2 (en) | 1977-07-07 |
| DE2228216C3 true DE2228216C3 (en) | 1978-02-16 |
Family
ID=
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