DE1445673C

DE1445673C - Phenylamino pyridine

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Publication number: DE1445673C
Application number: DE19641445673
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr Bebenburg Wal ter von Dr Steinmetz Gunter Dr 6000 Frankfurt Thiele
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1964-08-29
Filing date: 1964-08-29
Publication date: 1973-06-07

Description

in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Morpholinogruppe substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R⁵ entweder ein Wasserstoffatom oder die R^-CO-Gruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

atomen, einen gegebenenfalls durch eine Morpholinogruppe substituierten Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Morpholinogruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-, oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl- oder Aminogruppe und R⁶ entweder ein Wasserstoffatom oder die R¹ - CO - Gruppe bedeutet, deren Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

R³'

(H)

in der R⁵ die obige Bedeutung hat und R²', R³' und R⁴' dieselbe Bedeutung haben wie R², R³ und R⁴ und außerdem jeweils noch eine Nitrogruppe bedeuten können, diese Nitrogruppe(n) zur Aminogruppe reduziert, in eine der im Pyridinkern befindliche und gegebenenfalls in die 2ständige sek. Aminogruppe entweder einen, aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituiert sein kann, einführt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß für den Fall, wo R¹ eine Morpholino- oder eine Morpholinoalkoxygruppe bedeuten soll, man die zu substituierende Aminogruppe mit einem aromatischen oder araliphatischen Halogenkohlensäurehalbester und anschließend mit Morpholin oder einem Morpholinoalkanol umsetzt.

Die Erfindung betrifft Phenylamino-pyridine der allgemeinen Formel I

ri_CO-NH-J-

in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffin der R⁵ die obige Bedeutung hat und R²', R³' und R⁴' dieselbe Bedeutung haben wie R², R³ und R⁴ und außerdem jeweils .noch eine Nitrogruppe bedeuten können, diese Nitrogruppe(n) zur Aminogruppe reduziert, in eine der im Pyridinkern befindliche und gegebenenfalls in die 2ständige sek. Aminogruppe entweder einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Carbalkoxyrest mit 1 bis 6Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituiert sein kann, einführt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Für den Fall, daß R¹ eine Morpholino- oder eine Morpholinoalkoxygruppe bedeuten soll, setzt man die zu substituierende Aminogruppe mit einem aromatischen oder araliphatischen Halogenkohlensäurehalbester und anschließend mit Morpholin oder einem Morpholinoalkanol um.

Vorzugsweise wird die Hydrierung der Nitrogruppen) in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, und bei etwa 70⁰C sowie bei einem Druck von etwa 20 bis 30 atü durchgeführt. Außer Raney-Nickel können noch folgende Katalysatoren verwendet werden: Palladium-Mohr oder Palladium oder Palladiumhydroxyd auf Trägermaterial wie Bariumsulfat oder Calciumcarbonate Die Reduktion kann auch mit Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Zinn(II)-chlorid/SaIzsäure oder Eisen/Salzsäure oder Salzen des Schwefelwasserstoffs in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa 120⁰C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 40⁰C durchgeführt werden.
Zur -'partiellen Acylierung der unsubstituierten Aminogruppen wird beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet. Zweckmäßigerweise werden hierbei Temperaturen unter 70⁰C, vorzugsweise Temperaturen zwischen etwa 30 und etwa 50⁰C, eingehalten. Die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen weniger als 1 Stunde. Man kann die Acylierung aber auch unter Verwendung entsprechender Ester durchführen. In diesem Falle werden höhere Temperaturen, beispielsweise von 150 bis 180⁰C eingehalten.

Die Acylierung des zentralen Stickstoffatoms, die vorzugsweise nachträglich erfolgt, wird ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden, jedoch bei Temperaturen oberhalb von etwa 70⁰C, vorzugsweise

3 4

zwischen etwa 80 und etwa 120° C, durchgeführt. Hier- Beispiel 6

bei werden längere Reaktionszeiten, beispielsweise von 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-acetamino-

3 Stunden, benotigt. pyridin

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharma-

kologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch eine ,5 2 - (3 - Trifluormethylphenylamino) - 5 - nitro - pyridin

hohe antiphlogistische Wirkung aus. wird analog Beispiel 1 mit Raney-Nickel hydriert und

aufgearbeitet. Die freie Base siedet bei 0,5 Torr bei 190 bis 192° C. Sie bildet mit Maleinsäure ein kristalle ι s ρ ι e 1 1 jj_ng_S s_a]_Z; £j_as nach dem Umkristallisieren aus Iso- ^-Phenylamino-S-acetamino-pyridin 19 propanol bei 115°C schmilzt.

101 g 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-

142 g 2-Phenylamino-5-nitro-pyridin werden in pyridin werden mit 38 ml Acetanhydrid in 200 ml Ben-

600 ml Methanol in Gegenwärt von 30 g Raney-Nickel zol analog Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt

bei 70⁰C und 20 bis 30 atü hydriert. Nach dem Ab- wird aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 196⁰C.

dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im 15

Vakuum destilliert. Die Base geht bei 0,5 Torr zwischen ' B e i s ρ i e 1 7

190 und 200° C über und hat nach dem Umkristalli- 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-propionyl-

sieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 136 C. ainino-pyridin

18,5 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden in

40 ml Diöxan bei 40 bis 50⁰C mit 9,5 ml Acetanhydrid 20 80 g 2-(3-Triflüormethylphenylamirio)-5-amino-

umgesetzt. Nach kurzer Zeit fällt das 2-Phenylamino- pyridin werden mit 41 g Propionsäureanhydrid analog

5-acetamino-pyridin aus. Es wird aus Dioxan um- Beispiel 6 in 200 ml Benzol umgesetzt. Das Rohpro-

kristallisiert. Fp. 177⁰C, dukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 166⁰C.

_,..,„ 25 Beispiel8

Beispiel 2

_Λ _,. . . , . , .. ... 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-carbäthoxy-

2-Phenylamino-5-propionylammo-pyridin amino-pyridin

56 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden analog 65 g 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-

Beispiel 1 mit 39 g Propionsäureanhydrid in 100 ml 30 pyridin werden mit 24,5 ml Chlorameisensäureäthyl-Dioxan umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus ester ih 200 ml Aceton und 30 rhi Pyridin analog BeiÄthanol umkristallisiert. Fp. 172° C. spiel 3 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus

Äthanol umkristallisiert. Fp. 175°C.

Beis_Piel3 35 Beispiel9

2-Phenylamino-5-carbäthoxyarnino-pyridiii . 2-(N-3-Trifluörmethylphenyl-N-propionylamino)-

■ _{Λ n},. , .·..,■ . 5-propionylamino-pyridin :

9,3 g 2-Phenylamino-5-amino-pyndin werden in . . - ..,

30 ml Dioxan und 6 ml Pyridin mit 4,8 ml Chloramei- 15 g 2-(3-Triflüormethylphenylamiho)-5-pröpioriylsensäureäthylester bei 40 bis 50° C umgesetzt. Nach 40 ämino-pyridin werden mit 6,5 g Propionsäureanhydrid 1 Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestil- in 50 ml Dioxan analog Beispiel 4 umgesetzt und äufliert, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit gearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird aus einem Wasser gewaschen. Danach wird das Chloroform ab- Äthähol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 118⁰C. destilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 141⁰C. 45 Beispiel 10

B e i s ρ i e 1 4 2-[N-Carbäthoxy-(3-triflüormethylphenylamino)]-

iz-xTnu ixt · , · nc · 1 5-carbäthoxyamino-pyridin

2-(N-Phenyl-N-propionylammo)-5-propionyl-

ämiho-pyridiri 23,5 g 2 - (3 - Trifluormethylphenylamino) - 5 - carb-

50 äthoxyamino-pyridin, 9 ml Chlprameisensäureäthyl-

12 g 2-Phenylamino-5-pröpionylamino-pyridin wer- ester und 16 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Meden mit 7,2 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan thyläthylketon 3 Stünden gekocht. Das Reäktionspiro-5 Stunden Jang gekocht. Nach dem Abdestillieren des dükt wird aus einem Benzol-Benzin-Gemisch um-Dioxans wird der Rückstand in Benzol gelöst und mit kristallisiert. Fp. 100 bis 102° C. verdünnter Natronlauge gewaschen. Das Benzol wird 55

abdestilliert, und das Reaktionsprödukt aus einem ' Beispielll

Äthanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 124° C. 2-(3-Trifluormethylphenyiamino)-5-morpholino-

n ■ carbonylamino-pyridin

Beispiel 5 _{6o 2}0 g 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-carbäth-

2-(N-Carbäthoxy-phenylamino)-5-carbäthoxy- ^c ' oxyamino-pyridin, hergestellt analog Beispiel 3 aus

ämino-pyridin 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-amino-pyridin und

Chlorameisensäureäthylester, werden mit'9 g Morpho-

20 g 2-Phenylamino-5-carbäthoxyamino-pyridin, Un bei 140° C umgesetzt. Nach 30 Minuten wird die 7,5 ml Chlorameisensäureäthylester und 13,5 g Kali-.65 Schmelze in Benzol gelöst und mit verdünnter Natronumcärbonat werden in 150 ml· Benzol 3 Stunden lang ^: lauge gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert und der gekocht und das Reaktionsprodukt aus einem Ätha- Rückstand aus einem Äthanol-Benzin-Gemisch umnol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 92⁰C. kristallisiert. Fp. 84 bis 86⁰C.

5 6

Beispiel 12 Beispiel 17

2-(3-Trifluormethylphenylamino)-5-morpholino- 2-(4-FIuorphenylamino)-5-carbäthoxyamino-

äthoxycarbonylamino-pyridin pyridin

15 g 2-(2-Trifluormethylphenylamino)-5-carbäth- 5 2-(4-Fluorphenylamino)-5-amino-pyridin wird aus oxyamino-pyridin werden mit 10,5 g Morpholino- 2-(4-Fluorphenylamino)-5-nitro-pyridin wie im Beispiel äthanol, wie im Beispiel 11 beschrieben, umgesetzt und 14 durch katalytische Reduktion hergestellt. Sie wird aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol aus Alkohol/Benzin umkristallisiert. Fp. 141° C; Ausumkristallisiert. Fp. 200⁰C. beute 90%.

ίο 31g 2-(4-Fluorphenylamino)-5-amino-pyridin werden in 100 ml Aceton bei 25 bis 30⁰C mit 14,5 ml

Beispiel 13 Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Es wird wie im

2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-acetamino-pyridin Beispiel 14 aufgearbeitet. Fp. 138°C; Ausbeute: 20 g.

2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-nitro-pyridin wird 15 Beispiel 18

analog Beispiel 1 mit Raney-Nickel hydriert und aufge- 2-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-5-carbäthoxy-

arbeitet. Die Base siedet bei 0,5 Torr zwischen 225 und ^v ^J amino-pyridin

26 g 2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-amino-pyridin Man reduziert 2-(2-Methyl-5-chlorphenylamino)-

werden mit 9 ml Acetanhydrid in 100 ml Benzol analog 20 5-nitro-pyridin wie im Beispiel 14. Das Reaktionspro-Beispiel 1 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird aus dukt wird im Vakuum destilliert. Kp. _0i5 190 bis Äthanol umkristallisiert. Fp. 167°C. 195°C; Ausbeute: 92%.

Diese Verbindung wird analog Beispiel 14 mit Chlor-

. . ameisensäureäthylester umgesetzt. Das Reaktionspro-

B ei spiel 14 _{25 dukt wird aug} Ethanol umkristallisiert. Fp. 123°C;

2-(2-Methylphenylamino)-5-carbäthoxyamino- Ausbeute: 43 %.

pyridin

Beispiel 19

126 g 2-(2-Methylphenylamino)-5-nitro-_Pyridm wer- ₂-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(3-trifluormethyl-

den in 1,2 1 Methanol aufgeschlammt und m Gegen- 30 phenylamino)-pyridin

wart von 13 g Raney-Nickel bei 60 C und 50 atu im ν j j rj

Autoklav hydriert. Nach Absaugen des Katalysators 115 g (0,5 Mol) 2-Amino-3-nitro-6-(3-trifluormethyl-

wird das Filtrat eingedampft und der Rückstand im phenylamino)-pyridin in 500 ml Dioxan werden mit Vakuum destilliert. Kp. _0i2 178 bis 185°C; Ausbeute: 12 g Pd/Aktivkohle (10%) unter Zusatz von 60 g Na-95 g. 35 triumsulfat bei 20 atü und 50° C hydriert. Nachdem

20 g 2-(2-Methylphenylamino)-5-amino-pyridin wer- Absaugen setzt man 100 ml Äther und Benzin bis zur den in 100 ml Aceton in Gegenwart von 8 ml Pyridin beginnenden Trübung zu. Die Base kristallisiert aus. bei 25⁰C mit 9,6 ml Chlorameisensäureäthylester um- Sie wird rasch abgesaugt (luftempfindlich). Ausbeute: gesetzt. Das Aceton wird abgedampft, der Rückstand 70 g. Durch Zusatz von isopropanolischer Salzsäure zu wird mit Benzol aufgenommen und mit verdünnter Na- 40 einer Lösung des Amins in Äthanol fällt das Hydro-, tronlauge geschüttelt. Die benzolische Lösung wird chlorid aus. Fp. 300° C (Zersetzung),
eingedampft, der Rückstand wird aus Äthanol/Benzin Zu 15 g 2,3-Diamino-6-(3-trifluormethylphenylami-

umkristallisiert'. Fp. 128°C; Ausbeute: 11g. no)-pyridin in 100 ml Dioxan gibt man 20 g Chlor

ameisensäureäthylester. Das Reaktionsprodukt kri-

_Ώ . . . ₁ 45 stallisiert aus. Es wird abgesaugt und zweimal aus Was-

ö ei spiel iä ser umkristallisiert. Fp. 185 bis 192⁰C; Ausbeute: 8 g.

2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-carbäthoxyamino-

pyridin B ei spiel 20

„_n. „ .. „ ^. _A, , . , . . . .,. 2-(p-Amino-phenylamino)-5-carbäthoxyamino-

204 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino-5-nitro-pyridin 50 ^VF. ^{v J} pyridin

werden wie im Beispiel 14 mit Raney-Nickel reduziert. ' .

Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum destilliert. 15 g 2-p-Nitro-ph■enylamino-5-carbäthoxy-amino-

Kp. ₀,7 200 bis 205⁰C; Fp. 105⁰C; Ausbeute: 163 g. pyridin in 500 ml Dioxan werden nach Zusatz von 3 g> 51,3 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-amino-pyri- Pd/C (10 %) und 20 g Magnesiumsulfat bei 40 atü und din werden wie im Beispiel 14 mit Chlorameisensäure- 55 40⁰C hydriert. Zu der filtrierten Lösung fügt man 20 ml äthylester umgesetzt. Fp. 128°C; Ausbeute: 56 g. 6 η isopropanolische Salzsäure und bringt den ausge

fallenen Sirup durch Reiben zur Kristallisation. Die abgesaugte Substanz wird aus Methanol/Isopropanol

_Ώ . . , ι, umkristallisiert. Fp. 248 bis 250⁰C; Ausbeute: 9 g.

Beispiel 16 _go ^v

2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-morpholino- B ei s pi el 21 <

carbonylamino-pyridin 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-phenylamino-

20 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-carbäthoxy- pyndin

amino-pyridin werden mit überschüssigem Morpholin 65 Eine Lösung von 140 g 2-Amino-3-nitro-6-phenyl-2 Stunden auf 13O⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt amino-pyridin in 500 ml Dioxan wird nach Zusatz von wird aus Methyläthylketon umkristallisiert. Fp. 166° C; 20 g Raney-Nickel und 60 g Natriumsulfat bei 40 atü Ausbeute: 6 g. hydriert. Die filtrierte Lösung wird sofort unter Ruh-

7 8

ren mit 100 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Kp. _0t9 195 bis 215°C; Fp. 127 bis 128⁰C. Aus-

Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt, mit beute 103 g.

Wasser und Aceton gewaschen und aus Wasser um- 15 g 2-(p-ToIuidino)-5-amino-pyridin werden in

kristallisiert. Fp. 208 bis 209⁰C; Ausbeute: 82 g. 150 ml Aceton mit 10 ml Propionsäureanhydrid ver-

5 setzt und auf 50⁰C erwärmt. Anschließend wird mit

Beispiel 22 verdünnter Natronlauge geschüttelt, worauf das End-

^Phenylamino-S-amino-S-carbäthoxyamino-pyridin produkt ausfällt. Es wird einmal aus Methanol um-

kristallisiert. Fp. 201 bis 202 C; Ausbeute: 11g. 9 g 2-Phenylamino-3,5-dinitro-pyridin in 150 ml

Dioxan werden nach Zusatz von 0,5 g Pd/C (10 %) bei io B e i s ρ i e 1 28

Normaldruck und 4O⁰C hydriert. Die filtrierte Lösung 2-(p-Toluidino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

wird dann unter Ruhren mit 5 ml Chlorameisensaure- ^r ^

äthylester versetzt und 2 Stunden gerührt. Die ausge- 15 g 2-(p-Toluidino)-5-amino-pyridin (hergestellt

fallene Substanz wird aus Äthanol/Äther umkristalli- nach Beispiel 27), gelöst in 100 ml Aceton, werden in

siert. Ausbeute: 7 g; Fp. 232 bis 235⁰C. 15 Gegenwart von 6 ml Pyridin unter Kühlen mit 8 ml

Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Das Reak-

Beispiel 23 tionsgemisch wird mitverdünnter Natronlaugealkalisch

2-p-Methylphenylamino-3-amino-5-carbäthoxy- gemacht, worauf das Produkt ausfällt und einmal aus

amino-Dvridin Äthanol umknstallisiert wird. Fp. 160 C; Ausbeute:

P 20 10,5 g.

50 g 2-p-Methylphenylamino-3,5-dinitro-pyridin in B e i s ρ i e 1 29

?ι°,?ο?λ ?-°xT^an Τ,^α6η, ^Untef ^l l°^{n 5} % ^Pd/^C 2-(4-Äthoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

(10%) bei Normaldruck und 40⁰C hydriert. Zu der ^v ' ^J ^

filtrierten Lösung gibt man unter Rühren 18 ml Chlor- Diese Verbindung wurde analog Beispiel 28 herge-

ameisensäureäthylester. Nach 2 Stunden wird abge- 25 stellt und einmal aus Isopropanol umkristallisiert, saugt und die Substanz aus Methanol/Isopropanol um- Fp. 148 bis 149°C; Ausbeute: 73% der Theorie, kristallisiert. Fp. 258 bis 260⁰C; Ausbeute: 25 g.

Beispiel 30

Beispiel 24 2-Phenylamino-3-acetamino-pyridin

2-(2,3-Dimethylphenylamino)-3-amino-5-carbäthoxy- ³° „„ „ „, , . „ . .,. ,

amino-pvridin ¹⁰° 8 2-Phenylamino-3-nitro-pyndm werden in

500 ml Methanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel

36 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-3,5-dinitro-pyri- bei 50° C und 20 bis 30 atü hydriert. Nach Verdampfen din in 400 ml Dioxan werden nach Zusatz von 5 g des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum Pd/C (10%) bei Normaldruck und 4O⁰C hydriert. Die 35 destilliert. Bei 11 Torr destilliert die Base bei 22O⁰C Lösung wird nach dem Filtrieren unter Rühren mit über und hat nach dem Umkristallisieren aus Isopro-12 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die ausge- panol einen Schmelzpunkt von 142° C.
fallene Substanz wird aus viel Wasser umkristallisiert. 18,5 g des so erhaltenen 2-Phenylamino-3-amino-

Fp. 261 bis 263⁰C; Ausbeute: 6 g. pyridins werden in 40 ml Dioxan bei 40⁰C mit 9,5 ml

40 Acetanhydrid umgesetzt. Die Lösung wird mit Benzol Beispiel 25 verdünnt und mit verdünnter Natronlauge geschüttelt.

2-(o-Toluidino)-5-propionylamino-pyridin ^Na? Abtrennen der wäßrigen Phase wird das Benzol

^ verdampft. Der Ruckstand kristallisiert aus Isopro-

20 g 2-(o-Toluidino)-5-amino-pyridin (hergestellt panol/Petroläther. Fp. 102⁰C.
nach Beispiel 14) werden in 50 ml Aceton mit 9,5 ml 45
Propionsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsprodukt Beispiel 31

fällt kristallin aus. Fp. 154° C (aus Isopropanol); Aus- 2-(2-Methoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

beute: 11 g.

B e i s ρ i e 1 26 Zu 20 g (0,094 Mol) 2-(2-Methoxyanilino)-5-amino-

2-(3-Trifluormethylanilino)-5-pivaloylamino- ⁵° W^ndia ™^d ⁸>⁵ _t ^{ml 1}J¹^n ^⁰'⁰?⁴ ^. ^[\\⁵?™1 ^Ace;

,., ν "d werden unter Ruhren bei 20 bis 30 C 8,9 ml

. Ρ"^παιη _ (0,094MoI) Chlorameisensäureäthylester zugetropft.

25 g 2- (3 -Trifluormethylanilino) - 5 - amino -pyridin Nach 30minütigem Erhitzen bei 50° C wird Wasser zu-

(hergestellt nach Beispiel 6) werden in Gegenwart von gefügt, wobei aus der Lösung ein öliges Produkt abge-

10 ml Pyridin in 100 ml Aceton mit 12 g Pivalinsäure- 55 schieden wird. Das nach zweitägigem Stehen aus dem

Chlorid versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird in Öl auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, getrock-Chloroform aufgenommen. Das Lösungsmittel wird net und zweimal aus Toluol/Petrolbenzin umkristalliverdampft und der Rückstand aus Isopropanol/Petrol- siert. Fp. 111 bis 112° C.

äther umkristallisiert. Fp. 13O⁰C; Ausbeute: 17 g. Die Ausgangsverbindung wird durch Reduktion von

60 2-(2-Methoxyanilino)-5-nitro-pyridin analog Beispiel 14

Beispiel 27 erhalten. „ ■

2-(p-Toluidino)-5-propionylamino-pyridin e 1 s ρ 1 e

... „,„,.,..,.. ... . 2-(3-Methoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

180 g 2-(p-Toluidmo)-5-nitro-pyndin, aufge- ^v

schlämmt in 1,3 1 Methanol, werden in Gegenwart von 65 Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt. 35 g Raney-Nickel bei 6O⁰C und 50 atü hydriert. An- Beim Aufarbeiten fällt das Produkt kristallisiert an. schließend wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat Es wird aus Toluol umknstallisiert Fp. 123 bis eingedampft und der Rückstand destilliert. 125° C.

9 ίο

Beispiel 33 Beispiel 40

2-(4-Methoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin 2-(2-Isopropylanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

Diese Verbindung wird analog Beispiel 21 herge- 5 Zu einer Lösung von 29,5 g (0,13 Mol) 2-(2-Isopro-

stellt und fällt beim Aufarbeiten kristallin an. Sie wird pylanilino)-5-amino-pyridin und 10,5 ml Pyridin

aus Methanol umkristallisiert. Fp. 147 bis 148° C. (0,13 Mol) in 150 ml Aceton werden bei 20 bis 30°C

unter Rühren 12,5 ml (0,13 Mol) Chlorameisensäure-

. . äthylester zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird

B e ι s ρ ι e 1 34 _{10 die} x_emperatur f_ür 30 Minuten auf 40 bis 50° C erhöht.

2-(4-Butoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Danach wird zum Reaktionsgemisch Wasser bis zur

Trübung zugegeben. Nach einiger Zeit kristallisiert ein

Unter Rühren werden zu 35 g (0,136 Mol) 2-(4-But- Produkt aus, es wird abgesaugt, mit Methanol/Was-

oxyanilino)-5-amino-pyridin und 10,8 ml (0,136 Mol) ser 1: 1 gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Pyridin in 200 ml Aceton 13 ml (0,136 Mol) Chloramei- 15 Fp. 139 bis 140° C.

sensäureäthylester bei 20 bis 30° C zugetropft. Nach Die Ausgangsverbindung wird analog Beispiel 27

40minütigem Erhitzen bei 40 bis 50° C wird mit Wasser erhalten,
versetzt, wobei ein Öl abgeschieden wird, welches
nach einiger Zeit durchkristallisiert. Die Kristalle

werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge- 20 . .

trocknet. Die trockene Kristallmasse wird mit Äther Beispiel 41

verrieben, abgesaugt, mit Äther einige Male nachge- 2-(2,4-Dimethylanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin
waschen und dann aus Isopropanol/Petrolbenzin um-

kristallisiert. Fp. 120 bis 121°C. Diese Verbindung wird analog Beispiel 40 aus

Die Ausgangsverbindung wird durch Reduktion 25 2-(2,4-Dimethylanilino)-5-amino-pyridin erhalten. Fp.

von 2-(4-Butoxyanilino)-5-nitro-pyridin analog Bei- 152 bis 153°C.
spiel 1 erhalten.

Beispiel 35 ₃₀ Beispiel 42

2-(2,4-Dichloranilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin 2-Amino-3-propionylamino-6-phenylamino-pyridin

Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt Man verfährt analog Beispiel 21, wobei anstatt Chlor-

und aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert. Fp. 141 ameisensäureäthylester 70 g Propionylchloriöi einge-

bis 142° C. 35 setzt werden. Das Reaktionsprodukt wird aus Äthanol

umkristallisiert. Fp. 213 bis 218°C; Ausbeute: 95 g. Beispiel 36

2-(2,5-Dichloranilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin

Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt 40 B e i s ρ i e 1 43

und aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert. Fp. 132 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-

bis 133° C. amino-pyridin

B e i.s ρ i e 1. 37 . Eine Lösung von 27 g 2-Amino-3-nitro-6-(2,3-di-

2-(3,4-Dichloranilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin ⁴⁵ chloiphenyu-amino-pyndin in 400 g Dioxan wird wie

im Beispiel 21 hydriert. Die filtrierte Losung setzt man

Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt mit 18 ml Chlorameisensäureäthylester unter Rühren

und aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 146 bis um. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt saugt man

147⁰C. nach 2 Stunden ab und kristallisiert es aus wenig Iso-

50 propanol um. Fp. 194 bis 195⁰C; Ausbeute: 14 g.
Beispiel 38

2-(2_s4-Dimethoxyanilino)-5-carbäthoxyamino- .Versuchsbericht
pyridin

Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt. 55 Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am

Beim Aufarbeiten fällt das Reaktionsprodukt zu- Eiweißödem der Rattenpfote nach der Methode von

. nächst auch als Öl aus, wird aber nach kurzer Zeit fest. Domen j oz und Mitarbeiter (vgl. Arch. exp.

Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, . Pharm. Path., 230, S. 325 [1957]), auf antiphlogi-

getrocknet und jeweils einmal aus Toluol/Petrolbenzin stische Wirkung geprüft. Die antiphlogistische Wir-

und Isopropanol/Petrolbenzin umkristallisiert. Fp. 117 6° kung ist als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der

bis 118° C, unbehandelten Kontrollgruppe angegeben. Es wurde

. . ! :■ ' bei sämtlichen Versuchen oral appliziert. Die Dosis

B e i s ρ i e 1 39 war stets 300 mg/kg Ratte.

2-(2_J3-Dichloranilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin _c ■ ^Di^e Toxizitätsprüfung wurde an der Maus oral durch

^K * 65 Bestimmung der akuten Toxizität (LD 50 mg/kg) nach

Diese Verbindung wird analog Beispiel 31 hergestellt Miller und Tainter (vgl. Proc. Soc. Exper.

und aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert. Fp. 129 Biol. and Med., 57, 1944) durchgeführt. Die Beobach-

bisl30°C. tungszeit betrug 24 Stunden.

Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte Antiphlogistikum Phenylbutazon gewählt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle enthalten:

	Eiweiß-Ödem	LD 50 mg/kg
Substanz	Hemmung in °/o bei	oral
Beispiel	300 mg/kg
Nr.	oral	Maus
	Ratte	3300
1	77	etwa 3000
2	84	558
3	86	etwa 1000
5	26	11540
7	51	4600
9	49	2500
11	54	2000 bis 4000
12	58	(geschätzt)
		200 bis 400
		intraperitoneal
		(Ratte)
		etwa 1000
14	38	etwa 2000
17	41	etwa 3000
18	35	etwa 1000
20	76	133 ±24 (Ratte)
21	86	165 (Ratte)
22	81	300
23	70	etwa 1000
24	46	etwa 1500
25	55	>4000
26	53	> 4000 p. o. Ratte
27	53	- etwa 1500
30	42	600
42	44	>4000
43	38
Phenyl		530*)
butazon	36

*) Ratte LD 50 200 p. o.

Unter Berücksichtigung der Verträglichkeit ist die antiphlogistische Wirkung aller untersuchten Verbindungen besser als die der Vergleichssubstanz.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenylamino-pyridine der allgemeinen Formel I .

,R²

-NH-p;

^XN"

R¹ —CO