DE1795499A1 - Neue substituierte Diaminopyridine - Google Patents

Neue substituierte Diaminopyridine

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DE1795499A1
DE1795499A1 DE19641795499 DE1795499A DE1795499A1 DE 1795499 A1 DE1795499 A1 DE 1795499A1 DE 19641795499 DE19641795499 DE 19641795499 DE 1795499 A DE1795499 A DE 1795499A DE 1795499 A1 DE1795499 A1 DE 1795499A1
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pyridine
recrystallized
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aminopyridine
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Guenter Dipl-Chem Dr Steinmetz
Kurt Dr Thiele
Dr Bebenburg Walter Von
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Degussa GmbH
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Description

  • Neue substituierte Diaminopyridine (Zusatz zu Patent ... (Anmeldung P 14 45 673.6) Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppierung, R1 ein Wasserstoffatm oder eine sich von aliphatischen Kohlensäuremonoestern oder von aliphatischen Monocarbonsäuren mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ableitende, gegebenenfalls durch einen Mor-Pholinorest substituierte Acylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls wie oben acylierte Aminogruppe, Jt3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormeth-l-, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Carboxy-, Hydroxy- oder gegebenenfalls wie oben acylierte Amino- oder niedrigmolekulare Alkylaminogruppen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine wie oben angegebene Acylgruppe bedeuten und ihre Salze.
  • IJnter den Substituenten, die Alkylgruppen sind oder solche enthalten, werden Jene bevorzugt, die 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Figenschaften. Sie zeichnen sich durch eine hohe antiphiogistische Wirkung aus.
  • Die Herstellung der neuen Verbindungen kann beispielsweise dadurcil erfolgen, dass man in an sich bekannter Weise in einer Verbindung der allgemeinen Formel mindestens eine Nitrogruppe in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise raney-Nickel, bei erhöhter Temperatur und bei erhöhten Druck unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel hydriert und dan gleichzeitig oder nacheinander die Aminogruppe und/oder das zentrale Stickstoffatom acyliert und gegebenenfalls einen oder mehrere der Substituenten weiter umsetzt.
  • Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppen bei etwa 700C und bei einem Druck von etca 20 bis 30 atü durchzuführen.
  • Ausser Haney-Nickel können noch folgende Katalysatoren verwendet werden: Palladium-Mohr oder Palladium oder Palladiumhydroxyd auf Tr. igermaterial wie Bariumsulfat oder Calciumcarbonat.
  • Die Reduktion kann auch mit Zink/Salzsäure, Zinn/Salzsäure, Zinn(II)chlorid/Salzsäure oder Eisen/Salzsäure oder Salzen des Schwefelwasserstoffs in Alkohol/Wasser bei etwa 70° bis etwa 120°C oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 200 bis 4000 durchgeführt werden.
  • Zur partiellen Acylierung der unsubstituierten Aminogruppen kann beispielsweise das entsprechende Säurehalogenid oder Säureanhydrid verwendet werden. Zweckmässigerweise sollten hierbei Temperaturen unter 70°C, vorzugsweise Temperaturen zwischen etwa 30 und etwa 50°C, eingehalten werden. Die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen weniger als eille Stunde. Ffan kami die Acylierung aber auch unter Verwendung entsprecnender Ester durchführen. in diesem Falle werden höhere Temperaturen, beispielsweise von 150 bis 180°C, eingehalten.
  • Die Acylierung des zentralen Stickstoffatoms, die vorzugsweise nachträglich erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureahydriden, jedoch bei Temperaturen oberhalb von etwa 70°C, vorzugsweise zwischen etwa 80 und etwa 120°C, durchgeführt werden. Hierbei werden längere Reaktionszeiten, beispielsweise von drei Stunden, benötigt.
  • Die erhaltenen Verbindungen können in bekannter Weise in die Salze überführt werden.
  • Beispiel 1 2-Phonylamino-5-amino-pyridin 142 g 2-Phonylamino-5-nitro-pyridin verden in 600 ml Moth auol in Gegenwart von 30 g Ran@@-Michol bei 70° C und 20 bis 30 atü hydriert. Nach dem Abdamp@@@ de@ Lösung@mittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Base geht bei 0,5 Torr zwischen 190 und 200° C über und hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Sch@@lspunkt von 136° C.
  • Beispiel 2 2-Phenylamino-5-acctamino-pyridin 18,5 g 2-Phonylamino-5-amino-pyridin werden in 40 ml Diox@n bei 40 bis 50° C mit 9,5 ml Acetanhydrid @@gesetzt. N@ch kurzer Zeit fällt die genannte Vorbindung aus. Sie wird aus Dioxan umkristallisiert. Fp. 177° C.
  • Beispiel 3 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyridin 56 g 2-Phenylamino-5-amino-pyridin werden analog Beispiel 2 mit 39 g Propionsäureanhydrid in 100 ml Dioxan ungesotzt.
  • Die Verbindung wird aus A@thanol um@ristallisiert. Fp. 172° C.
  • Beispiel 4 N-[2-Phenylamino-pyridyl-(5)]-carbaminsäureäthylester 9,3 g 2-Phonylamino-5-amino-pyridin werden in 3 @ Dio@an und 6 ml Pyridin mit 4,8 ml (@l@@@@isensäursäthyl@@ter bei 40 bis 50° C umgesetzt. @@ch 1 St@@de wird das Lös@@@@@ittel in Val@@@@ abd@@tilliert, d@r Rü@ @t@@@ in Ohloroform golöst und mit Wassor gewaschon. D@nach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückst@nd ans A@th@nol u@@ristallisiort. Fp. 141° C.
  • Beispiel 5 2-(N-Phenyl-N-proplonylamino)-5-acetamino-pyridin 10 g 2-Phenylanine-5-acetamino-pyridin werde mit 6,3 g Propionsäureanhydrid in40 ml Dloxan 5 Stu@@@@ gek@cht. Nach dem Abdestillieren des Dioxans wird der Rückstand in B@@@ol gelöst und mit verdünnter Natr@nlauge gewanchen. Das Ben@@@ wird abdestilliert und der Rückstand aus Aethenol umkristallisi@rt. Fp. 146 - 148° C.
  • Beispiel 6 2-(H-Phenyl-N-proplonylamino)-5-propionylamino-pyridin 12 g 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyridin werden mit 7,2 g Propionsäureanhydrid in 40 ml Dioxan wie in Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Vorbindung wird aus Acthanol-Benzin-Gemisch umkristallisert. Fp. 124° C. Beispiel 7 N-Phenbyl-N-@-@@@@@@@inopyrid@@-(2)-@@@@@@@@@@ursäthyl@@ter 15 g 2-Phenyl@@@@@-5-acetamino-pyridin und 6,3 ml Chlorameisonsäureäthylester werden in 30 @l Dioxan mit 11,3 g Kalium@@rbnat 3 Stunden gekocht. D@@@ch wird filtriert und das dio@@n abdestilliert. Der Rückstan@ wird aus Aeth@nol u@kristallisiert. Fp. 160° C.
  • Beispiel 8 N-Phenyl-N-[5-propionylamino-pyridyl-(2)]-carbeminsäureäthylester 15 g 2-Phenylamino-5-propionylamino-pyridin, 6 ml Chloramsisonsäureäthylester und 10,7 g Käliumchrbonat werden in 40 ml Dioxan wie in Beispiel 7 umgesetzt und aufgearbeitet. Fp. 159° C.
  • Beispiel 9 N-Phenyl-N-[5-carbäthoxyaminopyridyl-(2)]-carb@@insäureäthylester 20 g N-[2-Phenylaminopyridyl-(5)]-carbaminsäureäthyle@ter, 7,5 ml Chloramaisonsäursäthylester und 13,5 g Kaliumearbonst werden in 150 ml Benzol analog Reispiel 7 umgesotzt und die Vorbindung aus Aethanol-benzin-G@@isoh @@@ristalliciert.
  • Fp. 92° C.
  • Beispiel 10 2-(3-Trifluormethylphosyl@@@ino)-5-@@mino-pyridin 2-(3-Trifluormethylph@@@@@@ino)-5-nitro-pyridin wird analog Beispiel 1 mit B@@@y-Mi@@@@ @@ @@rt und aufgearbeitet. Die Base si@det bei 0,5 To@@ bei @@@ bis 192° C. Sie bildet mit Mal@insäure ein kristallin@@ Salz, das nach dem Urkristallisioren aus Isopropanol bei 115° C schmilzt., Beispiel 11 2-(3-Trifluormothylphonyla@ine)-5-aest@@in@@pyridin 101 g 2- (3-Trifluormethylph@nylamino)-5-amino-pyridin werden mit 38 ml Acet@nhydrid in 200 ml @@@sel analog Beispiel 2 yn0 gesetzt. Die Verbindung wird aus Aethanol umkristellis@ert.
  • Fp. 196° C.
  • Beispiel 12 2-(3-Trifluormothylphonylamino)-5-propionylamino-pyridin 80 g 2-(3-Trifluo@@i@thyl@@@ @lemin@@)-5-amino-pyridin- werden mit 41 g Propions@@@anhydrid analog Beispiel 11 @n 200 ml Benzol mgesotzt. Das Rohpr@dukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 166° C.
  • Beispiel 13 N-{2-[3-Trifluor@@thylphonylamino]-pyridyl-(5)}-carbaminsäureäthylester 65 g 2-(3-Trifluoromethylphanylamino)-5-amino-pyridin werden mit 24,5 ml chlorameisensäureäthylester in 200 ml Aceton und 30 ml Pyridin analog Beispiel 4 @@gesetzt. Die Verbindung wird aus A@thanol umkristallisiort. Fp. 175° C.
  • Beispiel 14 2-(N-3-Trifluormethylphenyl-N-propionylamino)-5-propionylaminopyridin 15 g 2-(3-Trifluormethylpho@ylamino)-5-propionylamino-pyridin werden mit 6,5 g Propionsäureanhy@rid in 50 ml Bio@@@ analog Beispiel 5 umgesetzt und aufgearboitet. Die Verbindung wird aus Aethanol-Benzin-Gemisch umkristalli@iort. Fp. 118° C.
  • Beispiel 15 N-(3-Trifluormothylphenyl)-N-[5-acetaminopyridyl-(2)]-carbaminsäursäthyl@@ter 14,7 g 2-(5-Trifluormethylphenylamino)-5-aestamino-pyridin, 4,8 g Chlor@mai@ensäur@äthylester und 8,7 g Kaliumcarbonat werden in 40 ml Bi@@an analog Beispiel 7 umgesetzt. Di Verbindung wird aus @@t6hanol-Benzin-Gemisch umkristallisiert.
  • Fp. 136° C.
  • Beispiel 16 N-(3-Trifluormethylphenyl)-N-[5-carbäthoxyaminopyridyl-(2)]-carbaminsäureäthylester 23,5 g N-{2-[3-Trifluormathylph@@ylamino]-pyridyl-(5)}-carbaminsäurethylester, 9 ml Chloram@la@nsäurethylester und 16 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Methyläthylketon amalog @einpiel 7 umgesetzt. Die Verbindung wird aus Bonzol-Benzin-Gemisch umkristallisiert. Fp. 100 bis 102° C.
  • Beispiel 17 N-{2-[3-Trifluormothylphenylamino]-pyridyl-(5)}-kohlensäureamidmorpholid 20 g N-{2-[3-Trifluormothylphenylamino]-pyridyl-(5)]-carhaminsäurophenylester, hergestollt analog Beispiel 4 au@ 2-(3-Trifluormethylphonylamino)-5-amino-pyridin und Chlorameisensäurephenylester, worden mit 9 g Morpholin bei 140° C umgesetzt.
  • Nuch 30 Minuten wird die Schmolze in Benzol Belöst und mit werd. Natronlauge gewaschen. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand aus A@thanol-Bonzin-Gemisch umkristallisiert.
  • Fp. 84 - 86° C.
  • Beispiel 18 N-{2-[3-Trifluormethylphenylamino]-pyridyl-(5)}-carbeminsäuremorpholinoäthyl@ster 15 g N-{2-[5-Trifluormethylphenylamino]pyridyl-(5)}-carbaminsäurephonylester werden mit 10,5 g Morpholinäthanol wie in Beispiel 17 beschrioben @@@eestert und aufgearbol@@@. Das Hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert. Fp. 200° C.
  • Beispiel 19 2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-@@ino-pyridin 2-(4-Pentylo@@@@enylamino)-5-nitro-pyridin wird analog Beiapiel 1 mit R@@@y-Nickel ydri@@t und aufgearbeiter. Die Pase siedet bei 0,5 Torr zwischen 225 und 235° C.
  • Beispiel 20 2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-acetamino-pyridin 26 g 2-(4-Pentyloxyphenylamino)-5-amino-pyridin werden mit 9 ml Acetanhydrid in 100 ml Benzoil analog Beispiel 2 umgesetzt.
  • Die Verbindung wird aus Aethanol umkristallisiert. Fp. 167° C.
  • Beispiel 21 2-(2-Mothyl-phenylomino)-5-emino-pyridin 126 g 2-(2-Methylphenylamino)-5-nitro-pyrdin werden in @@2 @ Methanol aufgeschl@@@t und in Gegen@art von 13 g @@@@oy-Mich@@ bei 60°C und 50 at Druck im Ausoklaven hydriort. Nach Absnugen des Katalysators wi@@ das filtrat eingedampft und der Rückst@@d in Vakuum destilli@rt.
  • Kp.0,2: 178-185°C; Ausbeut@: 95 g Beispiel 22 N- [2-(2-Methyl-phenylamino)-pyridyl-95)]-carbamidsäure@@@yl@ ester 20 g 2-(2 Mot@@l-phenylnmino)-5-amino-pyridin wordon in 100 ml Aceton in Gogenwart vn 8 ml Pyridin bei 25°C mit 9,6 ml Chlom-@@@eisensäure-äthyloster u@gesetzt. Das Aceton wird abgedampft, der Rückstand wird mit Benzol anfgenommen und mit verdümnter Natro@l@age geschüttolt. die be@@@olische Lösung @@@@ aingedampft, der Rückntand wird aus Äthanol/Benzin umkristallisisert.
  • Fp. 128°C; Ausbeute: 11 g.
  • Beispiel 23 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-amino-pyridin 204 g 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-5-nitro-pyridin werden w@@ in Beispiel 21 mit Ransy-Ni@@@@ @@@@@@ort. Dan Roaktionsprad@@t wird im Val@@@@ destilliert.
  • Kp.0,7: 200-205°C; Fp. 105°C; Ausbouto: 163 g Beispiel 24 N-[2-(2,3-Dimethylphenylamino)-pyridyl-(5)]@-carbamids@urcäthyl- 51.3 g 2-(2,3-Dimethylphonylamino)-5-amino-pyridin werdon wie in Beispiel 22 mit chlorameisensäurcäthyloster umgesotzt.
  • Fp. 128°C; Ausbento: 56 g.
  • Beispiel 25 2-(2,3-Dimethyl-phenylamino)-5-morpholinocarbonylamuino-pyridin 20 g N-[2-(2,3-Dimethylphonylamino)-pyridyl-(5)]-carb@@idsäureäthylentor worden mit überschüssigem Morpholin 2 Standen auf 130°C orhitzt. Dan Reaktionsprodukt wird aus Mothylätyl-Meten unkristallisiort.
  • Fp. 166°C; ausboute: 6 g.
  • Beispiel 26 2-(4-Fluor-phenylamino)-5-amino-pyridin Die Verbindung wird aus 2-(4-Fluor-phenylamino)-5-nitro-pyridin wie in Beispiel 21 durch katalytische Reduktion hergestellt. Sie wird als Alkohol/Benzin umkristallisiert.
  • Fp. 141°C; Ausbeute 90 °'.
  • Beispiel 27 2-(4-Fluor-phenylamino)-5-carbäthoxyamino-pyridin 31 g 2-(4-Fluor-phenylamino)-5-amino-pyridin werden in 100 ml Aceton bei 25 - 30°C mit 14,5 ml chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Es wird wie in Beispiel 21 aufgearbeitet.
  • Fp. 1380C; Ausbeute: 20 g.
  • Beispiel 28 2-(2-Methyl-5-chlor-phenlamino)-5-amino-pyridin Man reduziert 2-(2-Methyl-5-chlor-phenylamino)-5-nitro-pyridin wie in Beispiel 21. Das Reaktioinsprodukt wird im Vakuum destilliert.
  • Kp.0,5: 190 - 5°C; Ausbeute: 92 %.
  • Beispiel 29 2-(2-Methyl-5-chlor-phenylamino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Diese Verbindung wird aus 2- ( 2-Methyl-5-chlor-phenylamino)-5-amino-pyridin wie in Beispiel 22 dargestellt. Sie wird aus Äthanol mkristallisiert.
  • Fp. 123°C; Ausbeute: 43 %.
  • Beispiel 30 2,3-Diamino-6-(3-trifluormethyl-phonyl-amino)-pyridin 115 g (0,5 Mel) 2-amino-3-mitro-6-(3-trifluor@@thyl-phenylamino)-pyridin in 500 ml Dioxan wird mit 12 g Pd/Aktiv@@ohlo (10%) @@tor Zusatzvon 60 g Natri@m@@lfat bei 20 atü und 50°C hydriort. Nach dem Abs@@gon setzt man 100 ml Äthgor und Donzin bis zur bogi@@o@-den Trübung zu. Die Da@@ kristallisiort aus. Sie wird rasch abgesaugt (@uftompfi@dlich). Ausboute: 70 g. Durch Zusatz von isopropanolischor Salzsäure zu eiror Lösung dos Am@@s im Äth@@ol fällt das Hydrochlorid aus. Fp. 300°C (zors.) Beispiel 31 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-(3-trifluormethyl-anilino)-pyri Zu 15 g 2,3-Diamino-6-(3-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin in 100 ml Dioxan gibt man 20 g Chlorameisensäureäthylester.
  • Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird abgesaugt und zweimal aus Wasser umkristallisiert.
  • Fp. 185-92°C; Ausbeute: 8 g.
  • Beispiel 32 2,3-Diamino-6-pyridyl-(2)-amino-pyridin 50 g 2-Amino-2-nitro-6-pyridyl-(2)-amino-pyridin werden wie in Beispiel 30 hydriert. Zu der filtrierten Reaktionslösung fügt man isopropanolische liCl-Lösung bis zur sauren Reaktion, worauf das Hydrochlorid auskristallisiert.
  • Zers. 300°C; Ausbeute: 40 g.
  • Beispiel 33 2-Anilino-3,6-dicarbäthoxyamino-pyridin-hydrochlorid 25 g 2-Anilino-3-nitro-6-amino-pyridin werden in 500 ml Äthanol mit Raney-Nickel bei 20 atü hydriert, die Base des Reaktionsproduktes, die sich an der Luft stark verfärbt, wird sofort mit 40 ml Chlorameisensäureester versetzt and die Mischung unter Rühren 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 200 ml 20 % wässriger NH3 benandelt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wird in Aceton gelöst und durch Zusatz von isopropanolischer HCl-Lösung in das Hydrochlorid überführt. Umkristallisiert aus Methanol/Äther.
  • Fp. 176-8°; Ausbeute: 9 g (21 % d.Th.).
  • Beispiel 34 2,3-Diamino-6-anilino-p0yridin Eine Mischung von 175 g 2-Amino-3-mitro-6-anilino-pyridin, 60 g Natriumsulfat, 17,5 g 10 % Pd. auf Kohlo und 550 ml Dioxan wird bei 60 atü Druck und 80°C hydriort. Dor Autoklaveninhalt wird rasch untor N2 abgesaugt, beim Zusatz von Bonzin in der Dioxanlösung fällt die Baso des Reaktionsproduktes in Form schwachblsuer Kristalle aus.
  • Fp. 144°C; Ausboute: 115 g (76 % d.Th.) Beispiel 35 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-anilino-pyridin-hydrochlorid zu einer Lösung von 100 g 2,3-Diamino-6-anilino-pyridin in 500 ml Dioxan glbt man unter Rähren 100 ml Chlorameisonsäureester, wobei sich die Mischung auf 900C erwärmt. Man rührt noch 1 Stunde, kühlt dan auf 0°C und saugt die ausgefallenen Kristalle ab. sie werden noch einmal aus wenig Wasser umkristallisiert.
  • Fp. 208-9°C; Ausbeute 80 g (52% d.Th.) Beispiel 36 2-Phenylamino-3-acetamino-pyridin 100 g 2-Ph enylamino-3-nitro-pyrid in werden in 500 irl Methanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei 50°C und 20 - 30 atü hydriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Bei 11 Torr destilliert die Base bei 220°C über und hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 142°C.
  • 18,5 g des so erhaltenen 2-Phenylamino-3-amino-pyridin werden in 40 ml Dioxan bei 400C mit 9,5 ml Acetanhydrid umgesetzt.
  • Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und mit verdünnter Natronlauge geschüttelt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird das Benzol verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Isopropanol-Petroläther. Die Verbindung schmilzt bei 10200.
  • Beispiel 37 2-(3-Trifluormethylanilino)-5-ter5t.-butyramino-pyridin 25 g 2-(3-Trifluormethylanilino)-5-amino-pyridin werden in Gegenwart von 10 ml Pyridin in 100 ml Aceton mit 12 g Pivalinsäurechlorid versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird in Chloroform aufgenommen. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Isopropanol-Petroläther umkristallisiert.
  • Fp. 1300C, Ausbeute 17 g.
  • Beispiel 38 2-(p-Toluidino) 5-propionylamino-pyridin 15 g 2-(-Toluidino)-5-amino-pyridin werden in 150 ml Aceton mit .i() ml Propio0nsäureanhydrid versetzt und auf 500C erwärmt.
  • Anschliessend wird mit verdünnter Natronlauge geschüttelt, worauf dns Endprodukt ausfällt. Es wird einmal aus Methanol umkristallisiert.
  • Fp. 201 - 202°C. Ausbeute 11 g.
  • Beispiel 39 2-(p-Amino-phenylamino)-5-carbäthoxypyridin 15 g 2-p-Nitro-phenylamino-5-carbäthoxypyridin in 500 ml Dioxan werden nach Zusatz von 3 g Pd/C (10 ) und 20 g Magnesiumsulfat bei 40 atü und 40 0C hydriert. Zu der filtrierten Lösung fügt man 20 ml 6 N isopropanolische Salzsäure und bringt den ausgefallenen Sirup durch Reiben zur Kristallisation. Die abgesaugte Substanz wird aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Fp. 248-50 °C, Ausbeute 9 g. @ -Beispiel 40 2-(2,3-Dimethylphenyl-amino)-3-amino-5-carbäthoxypyridin 36 g 2-(2,3-Dimethylphenyl-)-amino-3,5-dinitropyridin in 400 ml Dioxan werden nach zusatz von 5 g Pd/C (10 %) bei Normaldruck und 40°C hydriert. Die Lösung wird nach dooi Filtrioren unter Rühren mit 12 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die ausgefallene Substanz wird aus viel Wasser umkristallisiert.
  • Fp. 261 - 3°. Ausbeute 6 g Beispiel 41 2-Phenylamino-6-carbätoxyamino-pyridin Zu 12 g 2-Phenylamino-6-aminopyridin in 100 ml Chloroform unter Rühren fügt man 200 ml 10 %ige wäßrige Natronlauge, dann tropft man, bei 15 - 25 °C während 6 Stdn. langsam 30 g Chlorameisensäureäthylester zu, läßt über Nacht stehen. Nach Waschen der Chloroformschicht mit 10 % Essigsäure wird eingedampft, und der Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
  • Ausbeute 6. Fp. 129 - 32 °C.
  • Beispiel 42 2-Phenylamino-3-amino-5-carbäthoxyamino-pyridin 9 g 2-Phenylamino-3,5-dinitropyridin in 150 ml Dioxan werden nach zusatz von 0,5 g Pd/C (10 %) bei Normaldruck und 40 °C hydriert. Die filtrierte Lösung wird dann unter Rühren mit 5 ml Chloramelsensaureäthyleater versetzt und 2 Stdn. gerührt.
  • Die ausgefallene Substanz wird aus Äthanol/Äther umkristalliajert. Ausbeute 7 g, Sp. 232 - 35 Beispiel 43 2-p-Methylphenylamino-3-amino-5-carbäthoxyamino-pyridin 50 g 2-p-Methylphenylamino-3,5-dinitro-pyridin in 300 ml Dioxan wurden unter Zusatz von 5 g Pd/C (10 %) bei Normaldruck und 40 0 hydriert. Zu der filtrierten Lösung gibt man unter Rühren 13 ml Chlorameisensäureäthylester. Nach 2 Stdn. wird abgesaugt und die Substanz aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. ausbeute 25 g, Fp. 258-60 °.
  • Beispiel 44 2-(p-Toluidino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Zu 15 g 2-(p-Toluidino)-5-amino-pyridin, ge@@@t in 100 ml Aceton, werden in Gegenwart von 6 ml Pyridin unter Kühlen mit 8 ml Chl@rameisensäurcäthylest@r umg@setzt. Das Renktionegemisch wird mit verdünnter Natr @@@@@e alk@@@sch gemacht, worauf das Produkt ausfällt und einmal aus At@anol umkristallisiert wird. Fp. 160° C. Ausbeute 10,5 g Beispiel 45 2-(4-Äthoxyanilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Diese Verbindung wurde analog Beispiel 44 hergestellt und einmal aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Fp. 148 - 149°C. Ausbeute 73 % d.Th.
  • Beispiel 46 2-(2-Methoxy-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Zu 20 g (0,094 Mol) 2-(2-Methoxy-anilino)-5-amino-pyridin und 7,5 ml Pyridin (0,094 Mol) in 150 ml Aceton werden unter Rühren bei 20 - 300 8,9 ml (0,094 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Nach 30-minütigem Erhitzen bei 500 wird Wasser zugefiigt, wobei aus der Lösung ein öliges Produ@@ a@geschieden wird. Das nach zweitägigem Stehen aus dem iii au: @@istallisierte Produkt wird abgesaugt, getrocknet und 2mal aus Toluol-Petrolbenzin umkristallisiert.
  • F. 111 - 112°.
  • Beispiel 47 2-(3-Methoxy-anilino)-5-carbthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt. Deinl Aufarbeiten fällt das Produkt kristallisiert an. Es wird aus Toluol umkristallisiert.
  • F. 123 - 125°.
  • Beispiel 48 2-(4-Methoxy-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt und fällt beim Aufarbeiten kristallin an. Sie wird aus Methanol umkristallisiert.
  • F. 147 - 148°.
  • Beispiel 49 2-(4-Butoxy-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Unter Rühren werden zu 35 g (0,136 Mol) 2-(4-Butoxy-anilino)-5-amino-pyridin und 10,8 ml (0,136 Mol) Pyridin in 200 ml Aceton 13 ml (0,136 Mol) Chlorameisensäureäthylester bei 20-300 zugetropft. Nach 40-minütigem Erhitzen bei 40 - 500 wird mit Wasser versetzt, wobei ein Öl abgeschieden wird, welches nach einiger Zeit durchkristallisiert0 Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die trocken Kristallmasse wird mit Äther verrieben, abgesaugt, mit Äther einige Male nachgewaschen und dann aus Isopropallol/Petrolbenzin umkristallisiert, F. 120 - 1210.
  • Beispiel 50 2-(2, 4-Dichlor-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt und aus @sopropanol/Benzin umkristallisiert.
  • F. 141 - 142°.
  • Beispiel 51 2(2, 5-Dichlor-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt und aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert, F. 132 - 133°.
  • Beispiel 52 2-(3,4-Dichlor-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiort.
  • F. 146 - 1470.
  • Beispiel 53 2-(2,4-Dimethoxy-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt. Beim Aufarbeiten fällt das Reaktionsprodukt zunächst auch als Öl aus, wird aber nach kurzer Zeit fest. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und jeweils lmal aus Toluol/Petrolbenzin und Isopropanol/Petrolbenzin umkristallisiert.
  • F. 117 - 1180, Beispiel 54 2-(2,3-Dichlor-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 46 hergestellt und aus Isopropanol/Benzin umkristallisiert.
  • F, 129 - 1300.
  • Beispiel 55 2-Phenylamino-5-carbäthoxyamino-6-isopropylamino-pyridin: 25 g 2-Phenylamino-5-nitro-6-isopropylamino-pyridin werden in 300 ml Dioxan mit 10 g Raneynickel und 30 g Magnesiumsulfat bei 40 atü und óO°C hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Stickstoffat mosphäre von dem Raney-Nickel und dem Magnesiu. lsulfat abgesaugt.
  • Die so erhaltene Lösung wird sofort für die Acylierung eingesetzt.
  • 2/3 dieser Lösung werden mit ó ml Chlorameisensäureäthylester 1 Stunde gerührt. Dann wird 1 Liter Äther zugesetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 13 g des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 163 - 64°.
  • Beispiel 56 2-Phenylamino-5-carbäthoxyamino-6-methylamino-pyridin: 25 g 2-Phenylamino-5-nitro-6-methylamino-pyrid ill werxlen in 300 ml Dioxan mit 10 g llaneynickel und 30 g Magnesiumsulfat bei 40 atü und 60°C hydriert. Nach Beendigung der Reaktion wird unter Stickstoffatmosphäre von dem Raney-Nickel und dem Magnesiumsulfat abgesaugt.
  • 2/3 dieser Lösung werden mit 6 ml Chlorameisensäureäthy @@@ter 1 Stunde gerührt. Dann wird 1 Liter Äther zugesetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Das erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 204°C.
  • Beispiel 57 2-(2-Isopropyl-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Zu einer-Lösung von 29,5 g (0,13 Mol) 2-(2-Isopropyl-ani lino)-5-amino-pyridin und 10,5 ml Pyridin (0,13 Mol) in 150 ml Aceton werden bei 20 - 300 unter Rühren 12,5 ml (0,13 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird die Temperatur für 30 Min. auf 40 -500 erhöht. Danach wird zum Reaktionsgemisch Wasser bis zur Trübung zugegeben. Nach einiger Zeit kristallisiert ein Produkt, es wird abgesaugt, mit Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
  • F. 139 - 140.
  • Beispiel 58 2-(2,4-Dimethyl-anilino)-5-carbäthoxyamino-pyridin Die Verbindung wird analog Beispiel 57 aus 2-(2,4-Dimetilyl-anilino)-5-amino-pyridin erhalten.
  • F. 152 1530.
  • Beispiel 59 2-Phenylamino-6-aminopyridin 45 g 2-Chlor-6-phenylamino-pyridin und 200 ml flüssiges NH3 werden 7 Stunden im Autoklaven auf 1500C erhitzt (80 atü).
  • Dann lässt man Ammoniak abdampfen, löst den Rückstand in Chloroform. Nach Waschen mit Wasser wird die Chloroformschicht mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, der saure Extrakt mit wässrigem Ammoniak alkalisiert. Das ausfallende Öl erstarrt nach einiger Zeit.
  • Ausbeute 25 g. Fp. des HCl-Salzes: 218 - 2210C.
  • Beispiel 60 2-Amino-3-carbäthoxyamino-6-phenylamino-pyridin Eine Lösung von 140 g 2-Amino-3-nitro-6-phenylaminopyridin in 500 ml Dioxan wird nach Zusatz von 20 g Raney-Nickel Iind 60 g Natriumsulfat bei 40 atü hydriert. Die filtrierte Lösung wird sofort unter Rühren mit 100 mi Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die auskristallisie@ Substanz wird abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, Fp. 208 - 9°C. Ausbeute 82 g.
  • Beispiel 61 2-(o-Toluidino)-5-propionylamino-pyridin 20 g 2-(o-Toluidino)-5-amino-pyridin werden in 50 il Aceton mit 9,5 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsprodukt fällt kristallin aus.
  • Fp. 1540C (aus Isopropanol). Ausbeute 11 g.
  • Beispiel 62 2-(p-Toluidino)-5-aminopyridin 180 g 2-(p-Toluidino)-5-nitropyridin, aufgeschlämmt in 1,3 1 Methanol, werden in Gegenwart von 35 g Raney-Nickel bei 600C und 50 at hydriort. Anschliessend wird der Katalysator abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rilckstand destilliert.
  • Kp0,9 195 - 215°C; Fp. 127 - 128°C. Ausbeute 103 g.
  • Beispiel 63 2-(2, 5-Dichloranilino)-5-propionylamino-pyridin In einer Lösung von 20 g (0,079 Mol) 2-(2,5-Dichloranilino-5-aminopyridin und 8 g (0,0795 Mol) Triäthylamin in 200 ml Aceton tropfen unter Rühren 7,3 g (0,079 Mol) Propionylchlorid bei 20 - 300 zu, Während des Zutropfens kristallisiert eine Substanz aus. Das Reaktionsgemisch wird 30 Min. bei 500 erwärmt. Danach wird mit Wasser versetzt, das Produkt abgesaugt, mit Wasser und zuletzt mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Die Ausbeute beträgt 9,5 g. Fp. 199 - 2000.

Claims (3)

  1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppierung, R1 ein Wasserstoffatom oder eine sich von aliphatischen Kohlensäuremonoestern oder von aliphatischen Monocarbonsäurer. mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ableitende, gegebenenfalls durch einen Morpholinorest substituierte Acylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls wie oben acylierte Aminogruppe, Rg und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome oder Trifluormethyl-, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigwolekulare Alkoxy-, Carboxy-, Ilydroxy- oder gegebenenfalls wie oben acylierte Amino- oder niedrigmolekulare Alkylaminogruppen und 5 ein Wasserstoffatom oder eine wie oben angegebene Acylgruppe bedeuten und ihre Salze.
  2. 2. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bzw. Arzneimitteln, gegebenenfalls unter Zusatz anderer pharmazeutisch wirksamer Stoffe sowie gegebenenfalls weiterer pharmazeutischer Trägermittel.
  3. 3. Arzneimittel für Human-, Veterinär- und landwirtschaftlichen Gebrauch, die Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls in Mischungen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Substanzen enthalten.
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EP0424848A3 (en) * 1989-10-24 1991-10-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridinylaminophenols and related compounds, a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
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