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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Hydrouracilreihe Von
Schlafmitteln der heterocyclischen Reihe mit amidartiger Struktur haben bisher vor
allem die in 5-Stellung durch zwei Kohlenwasserstoffreste substituierten Barbitursäuren
sowie deren N-Alkylierungsprodukte Bedeutung erlangt. Außer den Barbitursäuren sind
nur die disubstituierten Hydantoine als Schlafmittel verwendet worden.
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Eine grundsätzlich neue Klasse von Schlafmitteln wurde in den Hydrouracilen
der allgemeinen Formel
`wobei R, und R" aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,
R, und R, und R5 entweder Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste bedeuten) gefunden.
Während das bekannte Hydrouracil selbst und seine in 5- oder 6-Stellung monoalkylierten
Substitutionsprodukte indifferente Stoffe sind, zeigte es sich, daß die in 5-Stellung
durch zwei Kohlenwasserstoffreste substituierten Hydrouracile starke Schlafmittel
sind, ebenso wie deren in r-, 3-oder 6-Stellung substituierte Abkömmlinge. Von den
letzteren zeigen die am Stickstoff substituierten Produkte gegenüber den nur am
Kohlenstoff substituierten Produkten physikalisch und pharmakologisch im allgemeinen
gewisse Vorteile.
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In dieser neuen Klasse von Schlafmitteln finden sich Vertreter, die
beispielsweise der Diäthylbarbitursäure (Veronal) in bezug auf schlafmachende Wirkung
gleichkommen, aber eine- größere therapeutische Breite aufweisen. Noch bedeutsamer
und für die therapeutische Verwendbarkeit wichtig erscheint, daß gewisse Abkömmlinge
dieser neuen Schlafmittelreihe sich durch größere Löslichkeit auszeichnen, ein Umstand,
durch den sie sich von den Verbindungen der Barbitursäuregruppe und überhaupt von
der Mehrheit der verwendeten Schlafmittel vorteilhaft unterscheiden. So zeigt beispielsweise
das r-Methyl-5-diäthylhydrouracil eine zwölfmal so große Wasserlöslichkeit wie die
Diäthylbarbitursäure.
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Derartige Hydrouracilabkömmlinge werden erhalten, indem man Aminosäuren
der allgemeinen Formel
(wobei R, und R2 aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste,
Ra und R., und R,; entweder Wasserstoff oder Kohlenwasserstoffreste bedeuten; oder
deren in der Carboxylgruppe veränderte, z. B. veresterte oder amidierte Abkömmlinge
mit
Cyansäizre, ihren Salzen und Estern, Cyanamid oder Kohlensäureabkömmlingen, wie
Chlorameisensäureester, Senfölen, S-Alkylisothioharnstoffen usw., umsetzt. Dabei
entstehen als Zwischenprodukte beispielsweise Verbindungen der folgenden Arten:
Diese Verbindungen gehen unter Ringschließung, gegebenenfalls nach weiterer Umformung
bzw. unter Anwendung von Kondensationsmitteln, leicht in Hydrouracilabkömmlinge
über. Solche Hydrouracile, die in :z-Stellung statt der CO-Gruppe eine CS-Gruppe
oder eine C - N H-Gruppe enthalten, verwandeln diese Gruppe durch Anwendung enischwefelnder
-bzw. verseifender Mittel leicht in die CO-Gruppe.
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Man kann auch in einem Arbeitsgang von den Aminosäureabkömmlingen
zu den Hydrouracilen gelangen, wenn man beispielsweise die Aminosäureamide mit Kohlensäureestern
umsetzt:
Beispiele i. 145 g ß-Amino-a-diäthylpropionsäure (dargestellt nach Patent 597 305,
Beispiel --) «-erden in wenig Wasser gelöst, worauf man eine Lösung von 81 g Kaliumcyanat
in wenig Wasser zugibt. Man erwärmt einige Zeit im Wasserbad und fällt nach- dem
Erkalten mit der theoretisch berechneten Menge Salzsäure
die ß-LTreido-a-diäthylpropionsäure
aus. Weiße zähe Masse, die nach .kurzer Zeit kristallinisch erstarrt, leicht löslich
in überschüssiger Säure sowie in Alkali. Schmelzhunkt io6°.
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ig g ß-Ureido-a-diäthylpropionsäure werden mit überschüssigem Thionylchlorid
etwa i Stunde im Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Das ß-Ureido-a-diäthylpropionylchloridhydrochlorid
bleibt nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids als weiße Masse
vom Schmelzpunkt i2o° zurück.
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Durch kurzes Erhitzen auf 2oo° verwandelt sich das Chlorid unter Chiorwasserstoffentwicklung
in das 5-Diäthylhydrouracil. Aus Alkohol umkristallisiert bildet es prachtvolle
lange flache farblose Nadeln vom Schmelzpunkt i99°. In Wasser und kaltem Alkohol
ist es mäßig löslich, in heißem Alkohol sowie in Essigsäure ist es leicht löslich,
in Äther oder Benzol ist es unlöslich.
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2. io5 g ß-Amino-a-diäthylpropionsäureäthyIesterhydrochlorid (hergestellt
nach Patent 597 3o5, Beispiele 3 und 4), in Zoo ccm Wasser gelöst, werden mit einer
Lösung von 41 g Kaliumcyanat in ioo ccm Wasser versetzt und wenige Minuten auf etwa
5o° erwärmt. Der ß-Ureido-a-diäthylpropionsäureäthylester scheidet sich als farbloses
01 ab, das bald kristallinisch erstarrt. Der Ester schmilzt bei io5 bis io6°,
ist fast unlöslich in Wasser, leicht löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.
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Eine Natriumäthylatlösung aus i2 g Natrium in 25o ccm absolutem Alkohol
wird mit io8 g ß-Ureido-a-diäthylpropionsäureäthylester versetzt. Der Ureidoester
löst sich leicht auf; beim Erwärmen auf etwa 70° erstarrt die Lösung zu einem weißen
Kristallbrei. Durch kurzes Erhitzen unter Rückfluß wird die Umsetzung beendet. Der
Alkohol wird im Vakuum abdestilliert, das zurückbleibende Natriumsalz des 5-Diäthylhydrouracils
wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Säure neutralisiert. Das ausfallende 5-Diätliylhydrouracil
wird aus Alkohol umkristallisiert (vgl. Beispiel i).
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3. 56,1 g ß-Methylamino-a-diäthylpropionsäureäthylester (Kp13 94°;
erhaltendurchteilweise Methylierung des ß-Amino-a-diäthylpropionsättreäthylesters,
vgl. Beispiel 2) werden mit einem Gemisch von 25,2 ccm 3711"iger Salzsäure und
150 ccm Wasser genau neutralisiert und in derselben Weise wie im Beispiel
2 mit einer Lösung von 25 g Kaliumcyanat in wenig Wasser umgesetzt. Der entstehende
Ureidoester schmilzt bei 78°.
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46 g dieses Esters werden mit einer Lösung von 4,6 g Natrium in i2o
ccm Alkohol 21j2 Stunden unter Rückfluß gekocht, nach dem Erkalten mit Salzsäure
neutralisiert. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert, der, Rückstand in Wasser
und Äther gelöst. Aus der ätherischen Lösung scheidet sich beim Einengen das i-Methyl-5-diäthylhydrouracil
in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt io3° ab. Es ist ziemlich leicht in Wasser,
sehr leicht in fast allen organischen Lösungsmitteln löslich.
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4. 25 g ß-Amino-a-diäthylpropionsäuremethylamidhydrochlorid (Schmelzpunkt
i48°; erhalten durch katalytischeReduktion vonDiäthylcyanessigsäuremethylamid) werden
in i oo ccm Wasser gelöst. Man gibt i 5o ccm Äther zu und läßt unter Turbinieren
und guter Kühlung gleichzeitig 30 ccm 33° joige Natronlauge und 17 g Chlorameisensäureäthylester
zulaufen. Der Äther wird abgetrennt und mit Kal,iumcarbonat getrocknet. Nach dem
Abdestillieren hinterbleibt das ß-Carbäthoxyamino-a-diäthylpropionsäuremethylamid
als zäher wasserklarer Sirup. Dieser wird in 5ö ccm absolutem Alkohol gelöst, mit
einer Lösung von 2,9 g Natrium in 50 ccm absolutem Alkohol versetzt und etwa
2 Stunden im Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird dann im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand mit Äther und verdünnter Salzsäure versetzt. Das 3-Methyl-5-diäthylhydrouracil
kristallisiert aus der eingeengten ätherischen Lösung in dünnen farblosen Nadeln
vom Schmelzpunkt 88°, die ziemlich leicht in Wasser, sehr leicht in fast allen organischen
Lösungsmitteln löslich sind.
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5. 5,5 g ß-Amino-a-diäthylbuttersäureäthylester (Kp" 99 bis ioo°;
erhalten durch Reduktion des Diäthylacetessigesteroxims) werden mit einem Gemisch
von 14,7 ccm 2n-Salzsäure und 15 ccm Wasser genau neutralisiert; dann wird eine
Lösung von 2,5 g Kalittmcyanat in io ccm Wasser zugesetzt und kurze Zeit erwärmt.
Langsam scheidet sich der ß-Ureido-a-diäthylbuttersäureäthylester als 01 ab, das
beim Abkühlen kristallinisch erstarrt. Schmelzpunkt 89 bis 9o°. 5 g dieses Esters
werden mit einer Lösung von o,6 g Natrium in 2o ccm absolutem Alkohol in derselben
Weise wie im Beispiel .2 kondensiert. Das entstandene 6-Methyl-5-diäthylhydrouracil
schmilzt bei igi°.
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6. 173 g ß-Amino-a-diäthylpropionsäureäthylester werden
in 11 Äther gelöst, dazu wird langsam unter Kühlung eine Lösung von 58 g Methylisocyanat
in Soo ccm Äther zugetropft. Die Umsetzung erfolgt augenblicklich unter starker
Erwärmung. Beim Abdestillieren des Äthers kristallisiert der ß-N'-Methylureido -
a - diäthylpropionsäureäthylester in strahlenförmigen langen Kristallen vom Schmelzpunkt
54° aus. Die Ausbeute ist quantitativ.
230 g Ureidoester
werden mit einer Lösung von 23 g Natrium in 4oo ccm absolutem Alkohol etwa 3 Stunden
imAutoklaven auf etwa iio bis 115° erhitzt. Die alkoholische Lösung wird dann mit
der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure genau neutralisiert und der Alkohol
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther aufgenommen. Beim
Einengen des Äthers kristallisiert das 3-Methyl-5-diäthylhydrouracil aus (vgl. Beispiel
4.).
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7. In derselben Weise wie im Beispiel 4 wird aus dem Diäthylcyanessigsäureäthylamid
(Schmelzpunkt 71 ° ; erhalten aus Diäthylcyanacetylchlorid und wässeriger Äthylaminlösung)
das flüssige ß-Amino-a-diäthy Ipropionsäureäthylamid hergestellt.
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172 g dieses Amids werden in 300 ccm Äther gelöst, mit einer
Lösung von 45 g Natriumhydroxyd in 8oo ccm Wasser unterschichtet; hierzu wird unter
Kühlung und Turbinieren iio g Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Diese Ätherlösung
wird dann abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert.
Das ß-Carbäthoxyamino-a-diäthylpropionsäureäthylamid bleibt in quantitativer Ausbeute
als farbloser zäher Sirup zurück. Dieser wird mit einer 'Lösung von 23 g Natrium
in 4oo ccm absolutem Alkohol 2 Stunden im Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Nach
dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit Äther und der berechneten
Menge verdünnter Salzsäure gelöst. Aus der ätherischen Lösung kristallisiert beim
Einengen das 3-Äthyl-5-diäthylhydrouracil in dicken farblosen Prismen vom Schmelzpunkt
74°.
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B. 19,7 g Äthyl-n-butylcyanessigsäureäthylester (Kp14 123 bis
125°) werden in 1 1 Alko-1101 gelöst, Zoo ccm 37°Jaige Salzsäure zugesetzt und in
Gegenwart von Platinoxyd bei 70 bis 75° und 4o Atm. Druck mit molekularem Wasserstoff
geschüttelt. In i Stunde wird die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Der
Alkohol wird abdestilliert, der nicht hydrierte Ester (wenige Gramm) mit Äther extrahiert,
die wässerige Lösung mit überschüssiger Natronlauge versetzt. Der abgeschiedene
ß-Amino-a-äthyl-a-butylpropionsäureäthylester wird mit Äther aufgenommen und über
Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers destilliert der Ester
bei i 18 bis 121 ° (14 mm) als farbloses Öl über.
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Zoo g ß Amino-a-äthyl-a-butylpropionsäureäthylester werden unter Kühlung
mit einem Gemisch von 84 ccm 37°Joiger Salzsäure und Zoo ccm Wasser genau neutralisiert
und mit einer konzentrierten wässerigen Lösung von 85 g Kaliumcvanat versetzt. Die
Lösung erwärmt sich, und der ß-Ureido-a-äthy 1-a-butylpropionsäureäthylester scheidet
sich als bald erstarrendes Öl ab. Schmelzpunkt i i i °.
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244g ß-Ureidoester werden mit einer Lösung von 23 g Natrium in 4oo
ccm Alkohol i Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdestillieren des Alkohols
wird der Rückstand mit Wasser übergossen und mit verdünnter Salzsäure schwach angesäuert.
Das abgeschiedene 5-Äthyl-5-butylhydro,-iracil wird aus Alkohol umkristallisiert.
Es bildet äußerst feine schneeballartig gruppierte weiße Nadeln vom Schmelzpunkt
158°, die in heißem Alkohol leicht, in Wasser, Äther und den meisten anderen Lösungsmitteln
wenig löslich sind.
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g. iog g Äthylphenylcyanessigsäureäthylester werden in 8oo ccm Alkohol
gelöst und nach Zusatz von 50 ccm 37°1oiger Salzsäure bei Gegenwart von Platinoxyd
bei 75° und 4o Atm. hydriert. In 45 Minuten wird etwa die berechnete Menge Wasserstoff
aufgenommen. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der' Rückstand in Wasser
gelöst und eine geringe Menge nicht hydrierter Substanz durch Ausziehen mit Petroläther
entfernt. Die wässerige Lösung scheidet dann beim Zusatz von Natriumhydroxyd den
ß -Amino -a- äthyl -a-phenylpropionsäureäthylester ab, der in Äther aufgenommen
und mit k aliumhydroxyd getrocknet. wird. Nach dem Abdampfen des Äthers destilliert
der Ester im Vakuum von i i mm bei i 5o bis 151'. Durch vorsichtiges Methylieren
wird daraus der ß-Methylamino-a-äthyl-a-phenylpropionsäureäthylester erhalten, der
im Vakuum von 1 2 mm bei 154° siedet.
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235 g dieses Esters werden mit 5oo ccm 2 n-Salzsäure genau neutralisiert;
eine konzentrierte wässerigeLösung von 85g Kaliumcyanat wird zugegeben und die Lösung
kurze Zeit auf etwa 5o° erwärmt. Der entsprechende Ureidoester scheidet sich als
bald erstarrendes Öl ab. Schmelzpunkt io6 bis 107°. Durch istündiges Kochen mit
einer Lösung von 23 g Natrium in 400 ccm Alkohol geht der Ester in das i-Methyl-5-äthyl-5-phenylhydrouracil
über, das sich nach dem Abdestillieren des Alkohols und Neutralisieren des Rückstandes
mit verdünnter Salzsäure in weißen kleinen Kristallen abscheidet. Nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol schmilzt es bei 184,5°. Es ist schwer löslich in Wasser und Äther, leicht
löslich in warmem Alkohol.
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10. 1749 Phenylcyanessigsäuremethylamid (erhalten durch Auflösen
von Phenyl#,yanessigsäureäthylester in wässeriger Methylaminlösung und Absaugen
des nach einigen Stunden auskristallisierten Methylamids; Schmelzpunkt io2°) werden
in 400 ccm absolutem Alkohol gelöst und in bekannter Weise mit i 15 g Äthylbromid
und einer Lösung von 23 g Natrium in 400 ccm absolutem Alkohol
umgesetzt.
Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird das entstandene Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid
aus Äther umkristallisiert. Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 73°.
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2o2 g Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid werden in 2 1, Alkohol gelöst
und nach Zugabe von 100 ccm 37°1oiger Salzsäure in Gegenwart von Platinoxyd mit
molekularem Wasserstoff behandelt. Nach Aufnahme von nahezu der berechneten Menge
Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Alkohol wird abdestilliert,
aus dem zurückbleibenden sirupartigen Hydrochlorid des r-Amino-a-äthyl-a-phenylpropionsäuremethy
1-amids, das nur durch geringe Mengen von nicht hydriertem Äthylphenylcyanessigsäuremethylamid
verunreinigt ist, wird die freie Base durch Natronlauge in Freiheit gesetzt, in
Äther gelöst, der Äther mit Kaliumcarbonat getrocknet. Das ß-Amino-a-äthyl-u-phenylpropionsäuremethylamid
wird mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in kaltem Äther in Förm des
in Äther unlöslichen Sulfats ausgefällt und so vom nicht hydrierten Produkt getrennt.
Das Hydrochlorid ist in Äther leicht löslich und daher zur Trennung nicht geeignet.
Das aus dem Sulfat gewonnene ß-Amino-a-äthyl-a-phenylpropionsäuremethylamid bildet
ein farbloses dickflüssiges Öl. Die Ausbeute beträgt 195 g.
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103 g ß-Amino-a-äthyl-a-phenylpropionsäuremethyiamid werden
in 25o ccm Äther gelöst und gleichzeitig unter Kühlung mit einer Lösung von 2o g
Natriumhydroxyd in 200 ccm Wasser und 55 g Chlorameisensäureäthylester versetzt.
Der Äther wird dann abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und abdestilliert.
Das ß-Carbäthoxyamino-a-äthyla-phenylpropionsäuremethylamid hinterbleibt in quantitativer
Ausbeute als farbloser zäher Sirup.
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Dieser wird mit einer Lösung von i: 2g Natrium in 250 ccm absolutem
Alkohol 2 Stunden im Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird dann im
Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Salzsäure versetzt.
Aus der eingeengten ätherischen Lösung kristallisiert das 3-Methyl-5-äthyl-5-phenylhydrouracil
in farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 136°.
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i i. Dimethylcyanessigsäureäthylester wird in Dekahydronaphthalinlösung
mit Nickelkatalysator bei 13o bis 15o° und etwa i2o Atm. Druck hydriert. In 15 Minuten
wird fast die ganze berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Beim Einleiten von
trockenem Chlorwasserstoffgas in das vom Katalysator abfiltrierteReaktionsgemisch
fällt das ß-Amino-a-dimethylpropionsäureäthylesterhydrochlorid in fast quantitativer
Ausbeute als schön kristallisiertes Salz aus, das nach dem Waschen mit Äther nahezu
rein ist. Schmelzpunkt ioi °. Der zugehörige freie Aminoester hat Kp12 65 bis 67°.
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18,2 g ß-Amino-a-dimethylpropionsäureäthylesterhydrochlorid werden
in wenig Wasser kalt gelöst; dann wird eine Lösung von 8,5 g Kaliumcyanat zugesetzt
und das Gemisch längere Zeit auf ioo° erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das
5-Dimethylhydrouracil in glänzenden Blättchen vom gchmelzpunkt 26o bis 26i ° aus.
Durch Ausäthern der Mutterlauge können noch geringe Mengen ß - Ureido - a - dimethylpropionsäureäthylester
vom Schmelzpunkt 75 bis 76° gewonnen werden, den man als das wenig beständige Zwischenprodukt
bei dieser Reaktion ansehen kann.
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12. 28 g ß-Amino-a-diäthylpropionsäureamid (vgl. Patent 597
305, Beispiel 5) und 25 g Diäthylcarbonat werden mit einer Lösung von 4,6 g Natrium
in ioo ccm absolutem Alkohol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Alkohol wird
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit verdünnter Salzsäure
neutralisiert und das in guter Ausbeute entstandene 5-Diäthylhydrouracil abgesaugt.
Es stimmt in allen Eigenschaften mit den nach den Beispielen i und 2 erhaltenen
Produkten überein.