DE2129236A1

DE2129236A1 - Neue Sulfonylsemicarbazide und Verfah ren zu deren Herstellung sowie ihre Ver Wendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2129236A1
Application number: DE19712129236
Authority: DE
Inventors: Haldor Taastrup An dersen William Lyngby Chnstensen, (Danemark)
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1970-06-15
Filing date: 1971-06-12
Publication date: 1971-12-16
Also published as: DE2145559A1; AU2990671A; IE35342B1; ES392218A1; IE35342L; GB1358684A; BE768548A; FR2100761A1; NL7108203A

Description

NOVO TEEAPEUTISK LABORATORIUM A/S, 2200 Kopenhagen N (Dänemark)

Neue Sulfonylsemicarbazide und Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.

Die Erfindung "bezieht sich auf neue Sulfonylsemicarbazide, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Präparate welche die genannten Verbindungen als Wirkstoff enthalten. Die Erfindung bezieht sich ferner auf bestimmte neue Karboxylsäuren, die für die Herstellung von einigen der erwähnten neuen Sulfonylsemicarbazide von Bedeutung sind.

Von einer Reihe von Sulfonylsemicarbaziden ist bekannt,dass sie nach oraler Verabreichung eine den Blutzucker verringernde Wirkung entfalten und somit Arzneimittel zur oralen Behandlung von diabetes mellitus darstellen. Nur eine der bekannten Verbindungen, nämlich 4~(4-Methylbenzensulfonyl)-1* 1-hexamethylensemicarbazide (TOLAZAMIDE), findet verbreitete Anwendung.

Mit der vorliegenden Erfindung werden neue Sulfonylsemicarbazide der nachfolgenden allgemeinen Formel geschaffen:

109851/1988

CONH-CH₀CH₀-Vf U-SO₀NH-CO-NH-R¹

^R - ,0.

R
Hierin bedeuten:

R einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:

(a) ein Alkyleniminoradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, die eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder eine niedere Alkoxygruppe mit Ausnahme an denjenigen Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen können, welche dem Ringstickstoffatom benachbart sind _t

(b) ein 1 ^^»ö-Tetrahydro-i-pyridylradikal, das eine oder zwei niedere Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann,

(c) ein Endoalkylen-pentamethyleniminoradikal, das zwei oder drei Kohlenstoff atome in der Endoalkylenkette enthalt,

(d) eine Morpholingruppe,

(e) ein 2-Isoindolinyl-, ein 3Je1irahydro-2-isoindolinyl- oder ein Hexahydro-2-isoindolinylradikal,

(f) ein 3-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-yl-,ein $*Azabicyclo (3.2.O)-heptan-3-yl- oder ein 3-J

hexan-3-ylradikal,

109851/1988

ρ
R einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:

(a) Wasserstoff,

(b) niederes Alkyl,

(c) niederes Alkoxy, und

(d) Halogen,

R^ und R Jeweils einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:

(a) Wasserstoff, und

(b) niederes Alkyl.

A eine 2-4- Kohlenstoffatomkette, die einen Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-, Benzopyran-, Dihydrobenzopyran-, Dihydro—oder Tetrahydrobenzoxepinring ergibt.

Die Erfindung hat weiterhin die physiologisch wirksamen bzw. verträglichen Salze der vorerwähnten neuen Sulfonylsemicarbazide zum Gegenstand.

Nach der vorliegenden Erfindung bevorzugte Sulfonylsemicarbazidderivate gemäss der obigen Formel (I) enthalten als R eine Tetramethylenimino-, eine Pentamethylenimino-, eine Hexamethylenimine-, eine 3-Methyl-penta-methylenimino (4—methyl-1-piperidyl)- oder eine 3,3-Dimethyl-pentamethyleniminogruppe, während in der Formel (I) die Carboxamidogruppierung von der allgemeinen Formel

1 09851 I \ 988

(II)

durch eine der nachfolgenden Reste gebildet werden kann;

5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,5~Dimethylbenzo (b )furan-7-carboxamido-, 5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxamido-, ■

5-Methoxy-2-methylbenzo(b )f uran-7-carboxamido-, 2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 4~Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Bromo-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Hethoxy-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b^)f uran-7-carboxamido-, 2»3 ϊ 5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)£uran-7-carboxamido-, 2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 4-Methoxy-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido-, chroman-e-carboxamido-, ■

e-Methylchroman-S-carboxamido-,
e-Methoxychroman-e-carboxamido-,

e-Dhlorochroman-e-carboxamido-,

:^: 109851/1988-

!J-Chlorochroman-e-carboxamido-, ö-Bromochroman-e-carboxamido-, ö-Chloro^H-chromen-e-carboxamido-, homocliroman-9-carboxamido-, 7-Methylhomochroman-9-carboxamido-, 7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-S-carboxamido-.

Nach der Erfindung enthalten die am meisten bevorzugten SuIfonyl-

semicarbazidderivate der obigen Formel (I) als R ein Pentamethylenimino- oder ein Hexamethyleniminoradikal, während in der Formel (I) die Carboxamidogruppierung der allgemeinen Formel

CONH-

(II)

durch einen Benzo(b)furan-7-carboxamido- oder einen 2,3-Dihydro-

2 benzo(b)furan-7-carboxamidorest gebildet sein kann, worin R ein Methyl-, Chlor-, Methoxy- oder Wasserstoffrest, R^ ein Wasserstoffrest und R^ ein Methyl- oder Wasserstoffrest bedeuten können.

Es wurde gefunden, dass die folgenden SuIfonylsemicarbazide,die sämtlich in die Reichweite der allgemeinen Formel (I) fallen, besonders wertvolle Verbindungen darstellen:

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido) -äthyl)-benzenesulf onyl)-1,1~(hexamethylen)-eemicarbazide;

10 9851/1988 -

4- (4- (2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-( 3-methyl-pent ame thylen )-semicarbazid;

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido) -äthyl)-benzensulfonyl)-1,'1-(pentamethylen)-semicarbazid ; 4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-carboxaiuido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1_t1-(pentamethylen)-semicarbazid; 4- (4- (2- (2-Me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl) -benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazide; 4- (4- (2- ( 5-Methylbenzo (b )f uran-7-caroxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(hexame thylen)-semicarbazide; 4- (4- (2- ( 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl) -benzensulf onyl )-1,1 - (hexamethylen)-semicarbazid.

Die neuen Sulfonylsemicarbazidderivate gemäss der obigen Formel (I) oder deren Salze können nach der Erfindung nach einer der nachfolgend unter (a) bis (e) angegebenen Methoden erhalten v^rden: ·

(a) durch Umsetzung von Acylamidoäthyl-benzensulfonamiden der

Formel:

CONH-CH_nCH_n-,
,0

' " — (HD

worin R², R⁵, R⁴ und A die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Form ihrer

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mit Imino-carbaminsäureester, Imino-thiolcarbaminsäureester oder Imino-Harnstoffen, wobei das Iminoradikal durch den Rest R - gebildet wird, der die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder

(b) durch Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel R -g worin R die oben angegebene Bedeutung hat, oder ihrer Salze, mit Benzensulfonyl-isocyanaten, -karbaminsäureestem, -karbamin-

säurehalogeiiide^-tMolcarbaminsäureestern, -harnstoffen und -acylharnstoffen, oder Benzen^sulfonylimino-I,3-oxathiolanen, die in der para-Stellung durch die Gruppe der allgemeinen Formel

CONH-CII₂CH₂-

p X h

substituiert sein können, worin R , R , R und A die oben ange- \ gebene Bedeutung haben, oder |

(c) durch Einführung der Gruppe der allgemeinen Formel

(V)

worin R , R , R und A die oben angegebene Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen durch Azylierung von p-Aminoäthylbenzensulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel:

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J}. -SO NHCONH-R¹ -(Vl)

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder

(d) durch Austausch des Schwefels in den entsprechend substituierten Benzensulfonylthiosemicarbazidverbindungen gegen Sauerstoff, oder

(e) durch Hydrolyse der entsprechend substituierten Benzolsulfonylisosemicarbazidäther, -isothiosemicarbazidäther oder der -iminoparabansäurederivate,

wonach gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltenen Sulfosemicarbazidverbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch wirksamen bzw. verträglichen Salze umgewandelt werden.

Einige der Karboxylsäuren, die als Ausgangsverbindungen für die Synthese der neuen Sulfonylsemicarbazidderivate benötigt werden, sind aus der chemischen Literatur bekannt. Als Beispiele werden genannt:

2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure (U.S. Pat. 2,937,188), 4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure (J.Am.Chem.Soc.64, 2986 (1942)), 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b)-furan-7-karboxylsäure (Bull.Soc.Chim.France (5) 1957, 835), Benzo(b)-furan-7-karboxylsäure (Ann.Chim. (Rome) £3., 1582 (1963)), 2-Methylbenzo(b)furan-7-karboxylsäure (J.Am.Chem. Soc.41_,664- (1919)), Chroman-8-karboxylsäure (Yakugaku Zasshi 81,

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453 (1961)), und 2,2-Dimethylchroman-8-karboxylsäure (Bull.Soc. Chim.Belg. 61_, 33 (1952)).

Die Herstellung der folgenden Karboxylsäuren wurde in den britischen Patentanmeldungen Nr. 23.888/69, 42.763/69, 57.434/69 ■beschrieben: 5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 190-191⁰C (Essigsäure), 5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 229-232⁰C (Tetrahydrofuran-Wasser), 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan- -7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 14-9-15O⁰C (Xylol), 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 123-124⁰C (n-Butylazetat), 4-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-(b)furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 212-213⁰C (Essigsäure), e-Chloro-chorman-e-carboxylsäure, Schmelzpunkt 159-160⁰C (Xylol), ö'-Methylchroman-e-karboxylsäure, Schmelzpunkt 122-123°C (n-Butylazetat), 6-Methoxychroman-8-karboxylsäure, Schmelzpunkt 109-110⁰C (Isopropylalkohol) und Homochroman-9-karboxylsäure, Schmelzpunkt 56-57°C(0)etrachlorkohlenstoff ).

Die vorliegende Erfindung schlägt darüberhinaus die folgenden neuen Karboxylsäuren für die Herstellung von einigen der erwähnten Sulfonylsemicarbazidderivate Vor: 5-Methylbenzo(b)furan-7-karboxylsäure , 2,5-Dimethy!benzo(b)furan-7-karboxylsäure, 5-Methoxybenzo(b)furan-7-karboxylsäure, 5~Methoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-karboxylsäure, 2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure, 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure» 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure, 2,3» 5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure, 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)-furan-7-karboxylsäure, 2,2-Dimethyl-5-

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methoxy-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-karboxylsäure, 5-Chioroch.roman-8-karboxylsäure, ö-Bromochroman-S-karboxylsäure, 6-Chloro-2H-chromen-8-karboxylsäure, y-Methylhomochroman-S-karboxylsäure und 7-Methyl-2, J-dihydro-1 -benzoxepin-9-karboxylsäure. Die Methoden, die bei der Herstellung dieser neuen Karboxylsäuren angewandt werden, sind nachfolgend im einzelnen beschrieben.

Die neuen Sulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel (I) üben eine starke blutzuckersenkende Wirkung nach oraler Verabreichung aus und stellen demnach wertvolle pharmazeutische Präparate für die orale Behandlung von diabetes mellitus dar.

Die blutzuckersenkende Wirkung der erwähnten neuen Verbindungen wurde durch Verfütterung wässriger Lösungen ihrer Natriumsalze an Kaninchen nachgewiesen, wobei die Konzentration des Blutzuckers über eine längere Zeitperiode gemessen wurde. Die blutzuckersenkende Wirkung einer Heihe der neuen Sulfonylsemicarbazide gemäss vorliegender Erfindung ist in der Tabelle I angegeben.

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Tabelle I; Blutzuckersenkende Wirkung in ^c/> der Abnahme der anfänglichen Blutzuckerkonzentration bei Kaninchen nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis nach I6stündigem Pasten.

	Nr.	Verbindung	Dosis mg/kg	Abnahme de zentration 2Std\| 4 Std	25 io 22 io 17 io	r Blut nach 6 Std	zucker 8 Std	kon- 2Λ Std
	1	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)f uran-7-carboxamido )- äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarbazid	0,2 0,05 0,02	29 io 24 io	30 io 20 io io io	27 # 26 io 17 $	25 io 19 io	0 JS o io
CD CD CO cn	2	4_(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)f uran-7-carb- oxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(pentamethylen)-semi- carbazid	0,2 0,05 .0,02	27 io	20. io 17 io	19 $ί 12 io	38 $ 18 io Q 0^	11 # /Λ Cf,
CD GO	3	4-(4-(2-(2-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-ben- zensulfonyl)-1,l-(hexamethylen)-semicarba zid	0,2 0,05	29 io Q cf_n	34 # 28 5$ 18 io Q c£ I/ /^	30 ^ *Xj /o*	on <rf 13 io	O JS
CD	4	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox- amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-( pentamethylen)-semicar- bazid	0,2 0,05 0,02 0,01	21 io	31 5ί 21 $	34 /o OQ cf. 22 io 14 ^	36 # 28 f₀ 20 io 13 £	O ^c/o O jS Vy /ο
	5	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboy - amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(3-methyl-pentamethylen)- -semicarbazid	0,2 0,05 0,02	22 io 16 io	19 io	26 io 20 5b J.-L /O	24 io 19 ⁰O	O /ο *Γ\ c^*
	6	4-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)- äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(pentamethylen)-semicarbazid	0,05	15 io	On (T^ ^ -L /O	19 ?i	o io

Tabelle I, Portzetzung

σ co OO cn

CD OO CO

ffr.	Verbindung	ι Dosis mg/kg	■ Abnahme der Blutzuckerkon- ¹ zentration nach ' 2 Std 4 Std 6 Std 8 Std 24 Std	28 io 25 io Ii i> Ii io	27 io 10 $	25 ?S	\ 0 ^	I
7	4-(4-(2-(2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl) -benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarbazid	0,2 0,05	24 1o	21 io 27 io 13 i> 12 io	22 io 11 #	26 «£ 11 io	I ο io	I> I
8	4-(4-(2-(Chroman-8-oarboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl) -1,1- (hexamethylen)-semicarbazid	0,2	17 io 15 io	22 io Ii io	9 $	23 #	0 /₀
9	4-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl>- ljl-(hexamethylen)-semicarbazid	1,0 0,2	22 io 14 io	24 io io i>	32 io 22 $	26 io	ο io
10	4-(4_(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxa- mido)-äthyl -benzensulf onyl )-l,l-(tetramethylen) -semicarbazid	0,2 0,05	16 io	15 £	24 io 13.io
11	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxami- do)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,l-(2-methyl-pentamethylen)- semicarbazid	0,2	14 io	34 # 20 io	26 $ 14 io	35 # 26 ?ζ	8 $ 0 $
12	4_( 4-(2-( e-Chloro^H-chromen-e-carboxamido) -äthyl) -benzen sulf onyl) -l,l-(hexamethylen) -semicarbazid	0,2 0,05	29 io 13 io	25 # 13 io	17 $>	o io 0 $ ο io 1
13	4-(4-( 2-( 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b) f uran-7-car- boxamido)-äbhyl)-benzensulf onyl>-l, l-(hexamethylen)-seirncafbazjd	• 0,2 0,05 i	25 io io io	28 ?& 14 #	23 ?δ 13 io
14	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxami· do)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(3,3-dimethyl-pentamethylen -semicarbazid J	■ 0,2 0,05	22 io 16 io

■ CD KJ CO CD

	Tabelle I, Portsetzung	Verbindung	Dosis mg/kg	Abna zent 2 Std	hme de ration 4 Std	■	10 ?6	"kon- 24 Std
	Nr. ι	H-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox - amido>äthyl}-benzensulf onyl )-ϊϊ· -'(4,7,8,9-tetrahydro-2-iso- indolinyl)-Harnstoff	0,2	13 io	20 io		20 ^ 9 io	*C\ (rf* KJ /O ,
	15	4-(4-(2-(4-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)f uran-7-c arb- oxamiao-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semi- carbazid	0,2 0,05	16 $>	23 io 15 i>	r Blutzuckei nach 6 Stdj 8Std	18 5έ	o io
σ co co	16	K-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox- am"ido)-äthyl) -benzensulf onyl) -N' -morpholino-Harnstof f	0,2		10 ^	16 io	14 io	o io
cn	17	N-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carb- oxamido)-äthyl)-benzensulfony^-N'-(1,2,3,6-tetrahydro-l- pyridyl)-Harnstoff	0,2	10 io	15 io	25 io 14 io	40 $ 17 ^	9 io
988	18	4-(4-(2-(5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)- äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarbazid	0,2 0,05	29 io 19 %	29 io 22 $	17 io	14 io	0 $ ο io
	19	4-(4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin-9-carboxamido) -äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(pentamethylen)-semicarbazid	0,2	14 io	21 $>	17 $		0 $
	20				36 io 22 #
22 io

K) CD K) CO CO

Tabelle I, Portsetzung

ο co co

CD 00 OO

Nr.	Verbindung	Dosis mg/kg	Abnahme dei zentration 2 Sfcd¹ 4 Stri.	23 io	' Blut, nach 6Std	zucker! 8Std	εοη- 24 Stä
21	4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydobenzo(b)furan-7-carbox- amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(3-methoxy-pentamethylen] -semicarbazid	1,0	15 $>	14 i>	23 i°	18 io	12 io
22	N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox- · amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N^l-(2-isoq.uinuclidinyl)- ■Harnstoff	0,2	15 io	19 io	14 io	12 io	0 $
23	N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox- amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N^l-(hexahydro-2-isoindo- linyl)-Harnstoff	0,2	12 $	17 ί>	11 5S
24	N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbox- amido)-äthyl)-benzensulf OUyI)-N'-(2-isoindolinyl)-Harnst off	0,2	13 $>	31 io 18 i>	io i>		o io 9 $ 0 Ji
25	fonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarbazid	0,2 0,05	26 io	28 io 15 io 12 #	27 5ί 11 ?δ	21 ?£ 26 io 15 fo -L-L /0
26	4-(4-Methylbenzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarba zid (TOLAZAMIDE)	5,0 2,0 1,0 !	23 io io io	30 io 17 9δ 13 %

CD KJ OJ

• Beispiel 1

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,^-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid.

'Äthyl N-(4-(2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-darbamat (4,5 g)» Triäthylamin (2.1 ml) und N-Amino-4-methylpiperidin (1,3 g) wurden in Dioxan (25 ml) miteinander vermischt und bei 70⁰O bis 75°C während 11/2 Stunden gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 110⁰O erhöht und das Umrühren während weiterer 11/2 Stunden bei annähernd 110⁰C weitergeführt. Die Mischung wird dann abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der pH Wert wird auf 8,5 eingestellt und eine kleine Menge an unlöslichen Bestandteilen durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird angesäuert und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergeben sich so 4,2 g (86%) an rohem Endprodukt. Bei der Rekristallisation aus Methanol (150 ml) und Wasser (100 ml) werden 3»0 g reines 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-1 ,Ί - ( 3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid mit einem Schmelzpunkt zwischen 1^8 - 181⁰C erhalten.

In derselben Weise werden erhalten:

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(tetramethylen)-semicarbazid, Schmelzpunk⁴: 188-189⁰C (Azeton),

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)1,1-(pentamethylen)-semicarbazide Schmelz-

109851/1988

punkt 190-191⁰C (Methanol-Dioxan-Vasser) und

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2, 3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl )-1,1 - (hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 183-184-⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

In diesen Fällen wurde N-Amino-pyrrolidin, N-Amino-pipe.ridin oder N-Amino-homopiperidin anstelle von N-Amino-4-methylpiperidin erhalten.

Auf ähnliche Weise werden erhalten:

4- (4~ ( 2- ( 5-Methoxy-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 183⁰G (Dioxan-Methanol-Wasser),

4- (4- (2- (5-Methoxy-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )~äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - ( 3-methyl-pentamethylen)-semicar-• bazid, Schmelzpunkt 142-144⁰O (Methanol-Wasser), 4-(4-(2- (5-Methoxy-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxami-

. do)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 17O-171°C (Methanol-Dioxan-Wasser), 4-(4- (2- (e-Chlorochroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(tetramethylen)-semicarbazide,^y Schmelzpunkt 179-181⁰O (Methanol-Dioxan-Wasser),

4- (4-(2-(e-Chlorochroman-e-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1»1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 174-177°C (Methanol-Dioxan-Wasser), ,

4-(4- (2- (e-Chlorochroman-S-carboxamido )*-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 177-178⁰C (Methanol-Dioxan-Wasser), -

.10 9851/1988

4-(4- (2- (e-Methylchroman-e-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(pentametliylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 188-190°G (Methanol),

4— (4- (2- (ö-Methylchroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl )-1,i-O-Methyl-pentamethylen^semicarbazid, Schmelzpunkt 178-179⁰ (Methanol-Wasser) und

4-(4-(2-(G-Methylchroman-e-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 175-177⁰C (Methanol-Wasser).

Die nachfolgenden N-Sulfonylkarbaminester, die oben als Ausgangs material benötigt werden, können nach hinlänglich bekannten Methoden aus einem Alkalimetallsalz der entsprechenden Sulfonamide und Ä'thyl-chloroformat in Dimethylformamid oder in Azeton erhalten, werden:

Äthyl Ή-(4-(2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxami do)-äthyl)-benzensulfonyl)-carbamat, Schmelzpunkt 199-200⁰C (Dioxan-Wasser),

Äthyl N-(4-(2-(5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-carbamat, Schmelzpunkt 171-173⁰C (Dioxan-Wasser), '

Ithyl N-(e-Chlorochroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-carbamat, Schmelzpunkt 178-181⁰C (Dimethylformamid-Wasser) und Äthyl N- (6-Methylchroman-a-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-carbamat, Schmelzpunkt 184-185⁰O (Dioxan-Waeeer).

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Beispiel 2 ■

4-- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-earboxamido )-ätiiyl )-benzensulfonyl )-1,1 - (pent amethylen)-semiearbazid.

Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-2,3-<likydi'obenzo(b)furan-7-carboxylsäureChlorid (3,3 S erhalten aus der entsprechenden Carboxylsäure und Thionylchlorid) in Azeton (25 ml) wird tropfenweise einer gekühlten (annähernd O⁰C) und umgerührten lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzensulfonyl-1,l-(pentamethylen)-semicarbazid in Wasser (150 ml) zugegeben, während der pH Wert auf annähernd 9 »8 durch gleichzeitige Zugabe von 4N Natriumhydroxyd Lösung aufrechterhalten wird. Das Umrühren bei O⁰C und einem pH=9,8 wird während einer Stunde nach der Zugabe der Säurecliloridlösung fortgeführt. Der pH wird dann auf 8,5 eingestellt und es wird eine kleine Menge von unlöslichen Bestandteilen durch Eiltration abgetrennt. Das Filtrat wird angesäuert auf einen pH Wert von etwa 3,5 durch Zugabe von Essigsäure. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt (Schmelzpunkt 188-190⁰O) beträgt 4,3 g (86%). Die Rekristallisation aus Dimethylformamid (10 ml/und Methanol (50 ml) ergibt 3»3 S (76,8 % Ausbeute) an gereinigtem 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulf onyl )-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt "190-19⁰

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Beispiel 2A

Wie in Beispiel 2 beschrieben wird hergestellt:

4-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 165-166⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

Beispiel 3

4- (4- (2- (6-Metho:xychroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.

Eine Lösung von 4- (2-(ö-Metlioxychroman-e-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid (3,9 g) in Dimethylformamid (45 ml) wird tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,3 g) in Dimethylformamid (15 ml) bei 50-60°0 zugegeben. Die Temperatur wird dann auf 10O⁰C erhöht und die Mischung solange weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört. Eine Lösung von 4,4-Diphenyl-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid (3»1 g) in Dimethylformamid (15 ml) wird zugegeben und das Umrühren bei annähernd 100⁰C während einer Stunde fortgeführt. Der Hauptanteil des Dirnethylformamids wird dann durch Destillation im Vakuum entfernt· Der Rückstand wird in einer Mischung von 4N Natriumhydroxydlösung (5 ml), Wasser^(300 ml) und Azeton (175 ml) aufgelöst. Das während der Umsetzung gebildete Diphenylamin wird durch Extraktion mit Diäthyläther (3 x 100 ml) entfernt, wonach der pH Wert der Lösung . uf 8,5 eingestellt wird. Eine kleine Menge der unlöslichen Bestandteile wird durch Filtration abgetrennt und das Filtrat

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hiernach, durch. Zugabe verdünnter Essigsäure angesäuert bis auf einen End-pH von annähernd 4. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet, so dass sich 4,1 g (77%) an Rohprodukt ergeben (Schmelzpunkt 163-165 C). Bei der Rekristallisation aus Dirnethylformamid-Methanol (1:5) werden 3,3 g (80 % Ausbeute) an reinem 4-(4-(2-(6-Methoxy-chroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid erhalten (Schmelzpunkt 168-169°C),

In derselben Weise werden erhalten:

4~(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxämido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 191-192°C (Dimethylformamid-Methanol), 4- (4- (2- (4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )£ uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 150-151⁰C (Azeton-Wasser), 4-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 152-153°C (Methanol),

4- (4-(2-(4-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hoxamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 141-143°C (ausgefällt durch Ansäuerung einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei annähernd 287°C (Zerf.), 4-(4·^ (2-(2-Me thy lbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 165-166⁰C (Methanol-Wasser) und

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4-(4-(2-(Homochroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(h.exametb.ylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 129-130⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

Das vorstehend als Zwischenprodukt verwendete 4,4-Diphenyl-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid kann in der folgenden Weise erhalten werden:

Eine Lösung von Diphenylcarbamoylchlorid (23,2 g) in Dioxan (100 ml) wird einer lösung von N-Amino-hexamethylenimin (12,4 g) und Triäthylamin (I5 g) in Dioxan (50 ml) bei 20-25°G zugegeben und das ganze unter Umrühren bei 20-25°0 während 5 Stunden stehengelassen. Das Triäthylaminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wird im Vakuum konzentriert, bis sich ein öl (34 g) ergibt, das allmählich kristallisiert. Der Rückstand wird in warmem Isopropanol (20 ml) aufgelöst und dann mit n-Hexan (40 ml) vermischt, wonach dieses filtriert und gekühlt wird. Die Kristalle werden durch Absaugen aufbereitet, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an reinem 4,4-Diphenyl-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid (Schmelzpunkt 105-106⁰O) beträgt 19i4 g (63%).

Beispiel 4

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.

4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-

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äthyl)-benzensulfonamid (3,7 g), wässerfreies Kalitimkarbonat (3,1 g) und Phenyl N-(hexamethylenimine)-carbamat (2,4 g) werden in Azeton (100 ml) miteinander vermischt und unter dem Rückflußkühler während 16 Stunden gerührt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Pestbestandteile durch Filtration abgetrennt und mit Azeton gewaschen. Der feuchte Kuchen wird in Wasser (I50 ml) und Azeton (75 ml) aufgelöst. Der pH wird auf annähernd 8,5 abgesenkt und eine sehr kleine Menge an unlöslichem Produkt durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird durch Zugabe von verdünnter' Salzsäure auf einen pH von annähernd 3i5 gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt (Schmelzpunkt 181-184-⁰C) beträgt 4,7 g (91,5%). Die Rekristallisation aus Dimethylformamid (14 ml) und Methanol (70 ml) ergibt 4,0 g (85 % Ausbeute) an reinem 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (hexamethylen)-semicarbazid (Schmelzpunkt 183-184°c\

Beispiel 4A
In derselben Weise wie in Beispiel 4 beschrieben werden erhalten:

4.- (4- (2- (4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - ( 3-me thyl-pent amethylen )-semicarbazid, Schmelzpunkt 113-116⁰O (Methanol) oder Schmelzpunkt 153-155^o0 (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 247-249⁰O.

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4-(4-(2-(6-Methoxychroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulf onyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 189-190⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 183-185°C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 183-185⁰C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 207-209°C (Dimethylformamid-Methanol). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 261-263⁰C.

4-(4-(2-(ö-Methoxychroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 180-181⁰C (Dimethylformamid-Methanol) ,

4-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 185-186⁰C, (Dimethylformamid -Methanol). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 244-246⁰C. 4-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 156-158⁰C oder Schmelzpunkt 130-132⁰C (ausgefällt durch Ansäuerung einer wässigen Lösung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 3OO-3O1°C.

4-(4- (2-(4-Chloro-2-methyl-2,3-<iihydrobenzo(b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)semicarbazid, Schmelzpunkt 194-195°C (Dimethylformamid-Methanol).

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Beispiel 4B
In derselben Weise wie in Beispiel 4 werden erhalten: ■·

4-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)~1,1-(hexamethylen)-semicarbadzid, Schmelzpunkt 182-183⁰O (Dimethylformamid-Methanol),

4- (A-- (2- (2,2,5-Trimethyl-2, 3ⁱ-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 207-208⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4- (2- (2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 187-189°C (Dimethylformamid-Methanol),
N-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-N '-(1,2,3,6-tetrahydro-1 -pyridyl )-harnstoff, Schmelzpunkt 194~195°C (Dimethylformamid-Methanol),
4- (4- (2- (2,2-Dimethyl-5-me thoxy-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )~äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (hexamethylen )-semicarbazid, Schmelzpunkt 167-168⁰G (Methanol),

4- (4- (2- (2,3» 5-trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 150-152⁰C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des
Natriumsalzes),

4- (4- (2- (2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 164-165⁰O (Dimethylformamid-Methanol),

4- (4-(2- (2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid,

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Schmelzpunkt 150-151⁰C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes) oder Schmelzpunkt (annähernd) 90⁰C (Methanol), N-(4-(2-(2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-harn stoff, Schmelzpunkt 172-173⁰C (Methanol), 4-(4-(2-(5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 201-203⁰C (Mmethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(e-Bromochroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 188-190⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 179-180⁰O (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid_t Schmelzpunkt 181-182⁰C (dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 171-173⁰C(Isopropylalkohol),

^-(4-(2-(e-Chloro^H-chromen-e-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 167-169⁰O (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes), 4-(4-(2-(5-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semi'carbazid, Schmelzpimlct 162-163⁰C (Dirne thylf ormamid-Methanol ),

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2₁3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-N '-(1,2,3» 6-tetrahydro-1 -pyridyl )-harn-

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stoff, Schmelzpunkt 186-187°0 (Dimethylformamid-Methanol), 4- (4- (2- ^-Methylhomochroman^-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1 _t1-(3-methylpentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 169-170⁰C (ausgefällt in Wasser),

4-(4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoexepin-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 155-156⁰O (Methanol-Dimethylformamid),

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-morpholino-harnstoff, Schmelzpunkt * 201-202⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (3-methoxypentamethylen)-semicarbazid₎ Schmelzpunkt 167-168⁰O (Dimethylformamid-Metliaiiol).

Beispiel 40 In derselben Weise wie in Beispiel 4 werden erhalten:

4- (4- (2- (5-Me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 181-183⁰C (Dimethylformamid-Methanol), /ΐ~(ζμ.(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b)f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(heptamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 172-173⁰C (Dimethylformamid-Methanol), 4_ (4_ (2- (2,5-Dime thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (2-mathyl-pentamethylen )-semicarbazid, Schmelzpunkt 179-180⁰O (Dimethylformamid-Methanol),

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4-(4-(2-(2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1_t1-(pentamethylen)-semicarbazid_t Schmelzpunkt 182-183⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3>3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 186-187°C (Dimethylformamid-Methanol·)» N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-(hexahydro-2-isoindolinyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 183-184⁰C (Dimethylformamid-Methanol), N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N·-(4,718,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 172-173⁰C (Dimethylformamid-Methanol), N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-(2-isoindolinyl)-harnstOff, Schmelzpunkt 202-2O3°C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 171-172⁰C (Dimethylformamid-Methanol), N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N·-(N-isoquinuclidinyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 197-198⁰C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 174-175°0 (Dimethylformamid-Methanol),

4- (4- (2- (2,5-Dimethylbenzo ("b )f uran-7-carboxamiao )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt (D3 .*ethylf ormamid-Wasser ),

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f- (2- ( 5-Methylbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1 _>1-(hexamethylen)-semicarbazid_l Schmelzpunkt 197-198⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4- (4- (2- ( 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl > benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 190-191⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(4-(2- (5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 202-203°C (ausgefällt aus einer wässrigen JLb* sung des Natriumsalzes),

4- (4- (2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamidö )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - ( 3-methoxy-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 185-186⁰C (Dioxan-Wasser),

4- (4- (2- (5-Methoxy-2-methylbenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 162-163⁰C (Methylenchlorid-Methanol),

4- (4- (2- ( 5-Me thoxy-2-methylbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 166-168⁰C (Methylenchlorid-Methanol),

/μ. (/μ. (2- (2 ₄ 5-Dimethylbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 175-177⁰C (Methanol),

4- (4- (2- ( 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 206-207°C (ausgefällt in Wasser), N- (4- (2- ( 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfönyl )-N · - (N-isoquinuclidinyl )-harnstoft, Schmelapunkt 204-205⁰C (ausgefällt in Wasser) und

10 9 8 5 1/19 8 8

4- (4- (2- (5-Methylbenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 21.3-214°C (ausgefällt in Wasser).

Das 4- (2- (2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, das oben als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wird in folgender Weise hergestellt:

2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure (20,6g) wird zusammen mit Thionylchlorid (22 ml) und zwei Tropfen Dimethylformamid während zwei Stunden unter dem Rückflußkühler " erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum bei 60-70⁰C abgezogen und auf einer Wasserstrahlpumpe entfernt. Das übrigbleibende· rohe Säurechlorid (22,5 g) wird in Azeton (90 ml) aufgelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Umrühren einer gekühlten (nur bis 5°C) Lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzensulfonamidhydrochlorid (21,3 g) in Wasser (180 ml) zugegeben, während der pH durch gleichzeitige Zugabe von 4N Natriumhydroxidlösung auf annähernd 9»8 gehalten wird.' Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren über 30 Minuten fortgesetzt und der pH dann auf annähernd 4,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem 4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid beträgt 34,2 g (88 #). Bei der Rekristallisation aus Methanol (136 ml) werden 26,4 g (77 # Ausbeute des ersten Kristallanschusses) an reinem Produkt (Schmelz punkt 185-186⁰O) erhalten.

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Die nachfolgenden Sulfonamide können in derselben Weise aus den entsprechenden Karboxylsäuren hergestellt werden: 4-(2- (2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 175-176⁰C (Methanol), 4-(2-(2,3 > 5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 199-20O⁰O (Dimethylformamid-Methanol ),

4-(2-(5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)- ; äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 252-253°C (Dimethylformamid-Methanol), '

4-(2- (ö-Bromochroman-e-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onamid, Schmelzpunkt 235-236°0 (Dimethylformamid-Methanol), 4-(2-(2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl^benzensulf onamid, Schmelzpunkt 203-205⁰G,

4-(2-(6-Chloro-2H-chromen-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulf onamid, Schmelzpunkt 206-207°C, zerf.(Dimethylformamid-Methanol), 4- (2- ( 5-Chlorochroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onamid, Schmelzpunkt 195-196⁰C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(2-(7-Methylhomochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulf onamid, Schmelzpunkt 188-189⁰C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxamido)-äthyl )-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 185-186⁰C (Dimethylformamid-Isopropylalkohol), ~*"

4_(2- (5-Me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 185-186⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4- (2-(2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 194-195⁰O (Methanol),

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4~(2-(5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 197-198⁰G (Dimethylformamid-Methanol), 4- (2- ( 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido )-äthyl )-benz«nsulfonamid, Schmelzpunkt 163-164°0 (Dimethylformamid-Methanol) und 4-(2-(5-Methoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 206-207°C (Dimethylformamid-Methanol).

Die 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure, die für die Herstellung des oben beschriebenen 4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamids eingesetzt wurde, wird über die nachfolgenden Verfahrensstufen erhalten:

(a) Methyl 2-^-methallyloxy-5-methylbenzoat:

Methyl 5-methylsalicylat (332 g), wasserfreies Kaliumkarbonat (304 g), Kaliumiodid (13 g) und β-Methallylchlorid (199 g) werden in Dimethylformamid (380 ml) miteinander vermischt und bei 95-10O⁰G während 22 Stunden umgerührt. Der Hauptteil des Dimethylformamids wird dann im Vakuum entfernt, wonach Wasser (1000 g) und Toluol (600 «1) zugegeben werden. Das Umrühren wird während einiger Minuten fortgesetzt und die Mischung dann zwecks Trennung stehengelassen. Die wässrige Phase wird abgegossen und die j

Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das ! Toluol wird abgezogen und der Rückstand (389 g) im Vakuum abd3£cilliert, Hierbei erhält man 310 g (70,5 %) reines Methyl _; 2-^-metiiallyloxy-5-methylbenzoat; Siedepunkt (0,2 mm Hg) -

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Ιθ8-ιιο°σ.

Die nachfolgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise erhalten, wobei Dimethylformamid (bei 95-10O⁰C wie oben) oder Azeton (am Rückflußkühler) als Lösungsmittel und Allylchloride oder -bromide als Alkylierungsagenzien verwendet werden:

Methyl^-yö-methallyloxy^-methoxybenzoat, Siedepunkt (1.0 mm Hg) =

128-129°C,

Methyl 2-crotyloxy-5-methylbenzoat, Siedepunkt (0.25 mm Hg) =

97-98⁰C,

Methyl 2-allyloxy~5-bromobenzoat_i Siedepunkt (0.4 mm Hg) - 103-

104⁰C, Schmelzpunkt 31-32⁰C (Hexan),

Methyl 2-^-chloroallyloxy-5-methylbenzoat, Siedepunkt (0.2 mm Hg)

= 119-120⁰C,

Methyl 2-/?~chloroallyloxy-5-methoxybenzoat, Siedepunkt (0.2 mm Hg)

= 122-124⁰C, und

Methyl 2-/3-ChIOrOaIIyIoXy-5-chlorobenzoat, Schmelzpunkt 40-41⁰C

(Hexan).

(b) Methyl 3-/3-methallyl-5-methylsalicylat:

Methyl 2-y?-methallyloxy-5-methylbenzoat (285 ß) und N-Methyl-2-pyrrolidon werden am Rückflußkühler (214-216⁰C) in einer Stickstoff atmosphäre während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird sodann gekühlt. Das N-Methyl-2-pyrrolidon wird dann durch Destillation bei reduziertem Druck gewonnen und der Rückstand im Vakuum destilliert. Es ergaben sich 245 g (86,0 %) rei-

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• - 33 -

nes Methyl 3-/^-methallyl-5-methylsalicylat, Siedepunkt (0.2 mm Hg) = 96-97°C.

Die folgenden Zwischenprodukte wurden in derselben Weise hergestellt :

Methyl 3-^-methallyl-5-methoxysalicylat, Siedepunkt (0.6 mm Hg) = 109-110⁰C,

Methyl J-ot-methallyl^-methylsalicylat, Siedepunkt (0.15 mm Hg) = 76-78°C,

Methyl 3-allyl-5-bromosalicylat, Siedepunkt (0.3 mm Hg) » 98-99°0,

Methyl 3-/*-chloΓoallyl-5-methylsalicylat, Siedepunkt (p.25 mm Hg) = 99-102⁰C,

Methyl 3~>i-chloroallyl-5-ittethoxysalicylat, Schmelzpunkt 44-4-6° C (Hexan), Siedepunkt (0.35 mm Hg) - 120-124⁰C, und Methyl 3-/5-chloroallyl-5-chlorosalicylat (in der nachfolgenden Stufe ohne vorherige Reinigung gearbeitet).

(c) 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure:

Methyl 3-^-methallyl-5-methylsalicylat (110 g) und 90 % Ameisensäure (125 ml) werden umgerührt und am Rückflußkühler während zwei Stunden erhitzt. Die Ameisensäure wird dann bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand (111 g) umgerührt und am Bückflußkühler während einer Stunde mit einer lösung von Natriumhydroxid (100 g) in Wasser (500 ml) behandelt· Die Reactionsmischung wird abgekühlt und dann durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert« mit Wasser

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gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure beträgt 96,4 g (93,3 %). Die Rekristallisation aus n-Butylazetat ergab 80,8 g (83,9 % Ausbeute des ersten Kristallanschusses)., reines 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 169-170⁰O.

In derselben Weise wurden hergestellt:

2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, ) Schmelzpunkt 141-14'2⁰O (n-Butyl-azetat).

Die oben benötigte 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:

Trockener Bromwasserstoff (annähernd 45 g) wird langsam durch eine abgekühlte (0°-5°G) und gerührte Lösung von Methyl-3-allyl-5-bromosalicylat (73-3 g) und wasserfreiem Ferrichlorid (0,1 g) in Chloroform (100 ml) durchperlen gelassen. Das Umrühren (bei . etwa O⁰C) wird während einer Stunde nach Beendigung der Bromwasserstoff zugabe fortgeführt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht ohne Kühlung stehengelassen. Der Überschuß an Wasserstoffbromid und Chloroform wird dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (87g) wird in Methanol (100 ml) bei 30⁰G aufgelöst und diese Lösung wird langsam einer umgerührten Lösung von Kaliumhydroxid (37»8g) in Methanol (150 ml) zugegeben, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung unter 35⁰C gehalten wird. Das Umrühren bei 25⁰C bis 35⁰C wird während 15 Minuten nach derZugabe fortgeführt und die Heaktionsmischung dann während 30 Minuten unter dem Rückf luss-

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kühler behandelt. Das Methanol wird dann mit einer Strahlpumpe abgezogen und Wasser (400 ml) zugegeben. Der anfallende Schlamm (spärlich lösliches Kaliumsalz) wird erhitzt, bis sich-eine Lösung bildet, wonach diese einem Überschuß verdünnter Salzsäure zugegeben wird. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser ge-'waschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure beträgt 63,3 g (91 %)· Die Rekristallisation aus Eisessig ergibt reine 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 208-209⁰C.

In derselben Weise wird hergestellt:

2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 140-142⁰C (n-Butyl-azetat).

Die oben bei der Herstellung von 4-(2-(6-Bromochroman-8-carbox- | amido)-äthyl)-benzensulfonamid benötigte 6-Bromochroman-8-carboxylsäure wird vermittels folgender Umsetzungen synthetisiert:

(a) Methyl 3-allyl-5-bromo-acetylsalicylat:

Methyl-3-allyl-5-bromosalicylat (108,5 g)» Essigsäure^anhydrid (88 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden während 21 Stunden am Bückflußkühler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, in Wasser gegossen (300 ml) und mit Toluol (300 ml und 1OG ml) extrahiert. Die Toluollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Toluol dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (116 g oder 91,8 %) kristallisiert beim Stehen-

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lassen. Die kristalline Masse wird dann mit n-Hexan (75 ml) in einem Mörser behandelt und die Kristalle werden durch Absaugen gesammelt und mit kaltem η-Hexan gewaschen. Die Ausbeute an Methyl 3-allyl-5-bromo-acetylsalicylat beträgt 79»8 g (68,8 % Ausbeute), Schmelzpunkt 66-67°C.

In derselben Weise wird hergestellt:

Methyl J-allyl-^-chloro-acetylsalicylat, Schmelzpunkt 4-5-46° C (η-Hexan).

(b) ö-Bromochroman-S-carboxylsäure:

Trockenes Bromwasserstoffgas (annähernd 60 g) wird langsam durch eine gekühlte (-5⁰C bis O⁰C) und gerührte Mischung von Methyl 3-allyl-5-bromoacetylsalicylat (74,3 g) und Benzoylperoxid (1,4- g) in Tetrachlorkohlenstoff (auf 200 ml) durchperlen gelassen. Das Umrühren wird bei -5°C bis O⁰C während weiterer 3 Stunden durchgeführt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht bei etwa O⁰C stehengelassen wird. Der Tetrachlorkohlenstoff und der Überschuss an Bromwasserstoff wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (96,8 g) wird in Methanol (100 ml) aufgelöst und zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (46,5 ε) iⁿ Methanol (200 ml) zugegeben, wobei die Temperatur während dieser Zugabe auf 25-3O⁰C gehalten wird. Das Umrühren bei dieser Temperatur wird während fünf und während zusätzlicher 30 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung während einer Stunde am Rückflußkühler erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das Methanol

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wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgelöst, filtriert und diese Lösung wird schliesslich einer Mischung von Salzsäure (75 ml» 37%) und Eis (200 g) zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure beträgt 58,9g (96,2 %); Schmelzpunkt 161-164⁰C. Die Rekristallisation aus n-Butylazetat (174· ml) ergibt 49,5 g (84 % Ausbeute) reines ö-Bromochroman-S-carboxylsäure, Schmelzpunkt 167-168°C.

In derselben Weise wird hergestellt:

5-Chlorochroman-8-carboxylsäure, Schmelzpunkt 161-163⁰O (Essigsäure ).

Die oben benötigte 6-0hloro-2H-chromen-8-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:

(a) 6-Chlorochroman-8-carbo3cylsäuremethylester: j

e-Chlorochroman-e-carboxylsäure (106,4 g) und p-Toluolsulfonsäure (2,0 g) werden am Rückflußkühler in Methanol (1500 ml) während 24 Stunden behandelt. Das Methanol wird dann bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand (115 g) in Benzol (400 ml) gelöst· Die Benzollösung wird zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumbikarbonat (2x250 ml) gewaschen und dann über ■

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand beträgt 95»1 6 (84 %). Der rohe Methylester kann in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung

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benutzt werden. Die Destillation im· Vakuum ergibt reinen Methylester von ö-Chlorochroman-e-carboxylsäure; Siedepunkt (0,15 mm Hg) = 114-116⁰O.

(b) 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure:

ö-Ohlorochroman-e-carboxylsäuremethylester (11,4 g von obigem), N-Bromosuccinimid (8,9 g)» Benzoylperoxid (0,1 g) und Tetrachlorkohlenstoff (175 ml) werden gemischt und am Kickflußkühler während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das gebildete Succinimid (4,8 g wenn trocken oder 97%) durch Filtration abgetrennt. Der Tetrachlorkohlenstoff wird von dem Filtrat abdestilliert und bei reduziertem Druck abgetrieben. Der Rückstand (15»3 g) wird in Dimethylformamid (100 ml) gelöst. Lithiumkarbonat (4,1 g) wird zugegeben und die Schlämme während zwei Stunden am Rückflußkühler behandelt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einer 10 %igen Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) gemischt, während einer Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann auf O⁰C abgekühlt. Das Natriumsalz der 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure wird abfiltriert j mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und wieder in Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird einer Mischung von Salzsäure (25 ml, 37#) und Eis (150 g) zugegeben und der Niederschlag durch Absaugen abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 7,2 g (67,9 %) rohe Säure erhalten. Die Rekristallisation aus Essigsäure ergibt 5,6 g (78 % Ausbeute) an reiner 6-Ohloro-2H-chromen-8-carboxylsäurej Schmelzpunkt 204-205⁰O.

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Die bei der Herstellung von ^-(2-(7-Metliylhomochroman-9-car'boxamido)-äthyl)-benzensulfonamid oben als Ausgangsprodukt benötigte 7-Methylhomochroman-9-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:

Ν,Ν,Ν¹,N'-Tetramethylathylendiamin (15>1 g) wird einer Lösung von n-Butyllithium (0,13 Mol) in n-Hexan (240 ml) unter Umrühren und Kühlen zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20⁰C bis 25⁰C zugegeben. Eine Lösung von 7-Methylhomochroman (16,2 g, 0,1 Mol, hergestellt in derselben Weise wie Homochroman: Ann. Chim. t.3. 1968, 189) in Hexan (50 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 22 Stunden umgerührt. Die erhaltene Schlämme wird dann in ein Gefäß gebracht, in dem Hexan (200 ml) sehr heftig bei 10⁰C bis 15°C unter Kohlendioxyd umgerührt wird, das einen Druck etwas oberhalb von einer Atmosphäre aufweist. Schließlich wird Wasser (350 ml) zugegeben, um das Lithiumsalz zu lösen und die Mischung zwecks Separierung stehengelassen. Die wässrige Phase wird abgezogen und bei O⁰C bis 10⁰C angesäuert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18,1 g (auf 88%) an Rohprodukt; Schmelzpunkt 88-90⁰C. Die Rekristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff (36 ml) und n-Hexan (108 ml) ergibt 15»8g (87,4 % Ausbeute) an reiner 7-Methylhomochroman-9-carboxylsäurei Schmelzpunkt 91-92⁰C.

In derselben Weise wird hergestellt:

5-Methoxy-7-methylhomochroman-9-carboxylsäure, Schmelzpunkt 96-

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97°C, aus 5-Methoxy-7-methylhomochroman (hergestellt durch eine Reduktion von 7-Methyl-5-homochromanon vermittels Natriumborohydrid zu 7-Methyl-5-homochromanol, Schmelzpunkt 72-73°C, und Alkylierung des letzteren durch Reaktion mit Natriumhydrid und dann mit Methyl j odid in Dimethylformamid) und 2,3-Dihydrobenzo(b)£uran-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 169-170°0 (Essigsäure), aus 2,3-Dihydrobenzo(b)furan.

Die oben benötigte 7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxylsäure , Schmelzpunkt 67-71⁰C, wird durch Erhitzen am Rückfluss- W kühler von ^-Methoxy^-methylhomochroman^-carboxylsäure während zwei Stunden in 85 %iger Essigsäure in Gegenwart einer kleinen Menge von p-Ioluolsulfonsäure hergestellt. Das entsprechende 4-(2-(7-Methyl~2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonamid kann ebenfalls durch Erhitzen am Rückflusskühler von 4-(2-(5-Methoxy-7-methylhomochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 166-168⁰C (Methanol) während zwei Stunden in 85 %iger Essigsäure in Gegenwart von einer kleinen Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.

Die oben benötigte 2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:

Methyl 3- -chloroallyl-5-niethylsalicylat (144,6 g) wird einer Lösung von Kaliumhydroxid (100 g) in 2-Methoxyäthanol (600 ml) zugegeben. Die Mischung wird am Rückflusskühler während zwei Stunden erhitzt (116⁰C) und dann gekühlt. 2-Methoxyäthanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser (1500 ml)

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aufgelöst und einer Mischung von 37 %iger Salzsäure (180 ml) und Eis (1200 g) zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure, Schmelzpunkt 154-161⁰C, beträgt 114 g (100 %). Die Rekristallisation aus n-Butylazetat (575 ml) beträgt 86,6 g (76 % Ausbeute des ersten Anschusses) reine 2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 168-169⁰C.

In derselben Weise werden hergestellt:

5-Methoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt

172-174⁰C (n-Butylazetat),

5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 237-238°C (n-Butylazetat), das in 72 #iger Ausbeute und in rei-j nerer Form als bei dem früher beschriebenen Verfahren erhalten ,

wurde. ;

Die oben benötigte 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird durch nachfolgende Arbeitsstufen hergestellt:

(a) 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan.

3-Bromo-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyd (195 s)» Diäthylbromomalonat (215 g) und wasserfreies Kaliumkarbonat (186 g) werden in Methylisobutylketon (600 ml) miteinander vermischt und bei 100-110⁰C während 3 Stunden umgerührt. Die Mischung wird dann auf etwa 50⁰C abgekühlt und der Hauptteil des Methylisobutyl-

ketons im Vakuum abdestilliert. Es wird Wasser zugegeben und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial, Schmelzpunkt 78-80⁰C, beträgt 198 g (77>5 %). Die Rekristallisation aus Methanol ergibt 168 g (85 % Ausbeute) an reinem 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan, Schmelzpunkt 83-8A-⁰O.

(b) 7-Bromo-2-carboxy-5-methy!benzo(b)furan.

7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-me thy !benzo (b)furan (168 g) wird einer Lösung von Kaliumhydroxid (133 g) in Wasser (1400 ml) und Methanol (1400 ml) zugegeben und die Mischung wird umgerührt und während 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt. Hiernach wird eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (225 ml) in Wasser (400 ml) zugegeben und die Schlämme auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 159 g (98,7 %) 7~Bromo-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan, Schmelzpunkt 269-271⁰C, erhalten.

(c) 7- Bromo-5-me thy !benzo (b)f uran.

7-Bromo-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan (148 g) und Kupfer (4,8g) werden in Chinolin (770 ml) unter Stickstoff bei 200-22Ö°C während 30 Minuten erhitzt und dann gekühlt. Es wird Benzol (800 ml) zugegeben und das Kupfer abfiltriert. Die Benzollösung wird dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert (3mal, jeweils mit 1500 ml 2N HCl), um das Chinolin zu entfernen. Das Benzol wird dann abdestilliert und der Rückstand (122 g) im Vakuum abdestilliert.

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Es werden erhalten 118,2 g (97 %) 7-Bromo-5-methylbenzo(b)furan, Siedepunkt (10 mm Hg) - 117-118⁰C.

(d) 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure.

7-Bromo-5-methylbenzo(b)furan (118,2 g) wird zu Magnesiumdrehspänen (18 g) in Tetrahydrofuran (560 ml) zugegeben, wobei gerührt und gekühlt wurde, um die Temperatur unter 30⁰C zu halten. Das Umrühren wird nach der Zugabe während 15 Minuten weiterge-

führt und die Lösung dann in ein Gefäss gebracht, in welchem Tetrahydrofuran (200 ml) heftig bei 10⁰C bis 15⁰C unter Kohlendioxyd bei einem Druck gerührt wurde, der etwas über Atmosphärendruck liegt. Die Kohlendioxydatmo Sphäre wird dann durch Stickstoff ersetzt und eine Mischung von konzentrierter Salzsäure (62 ml), Wasser (600 ml) und Eis (150 g) wird dann zugegeben. '.

Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen und die Festbestand-

teile durch Absaugen aufbereitet, mit Wasser gewaschen und dann j durch Erhitzen auf annähernd 110⁰G ein Eisessig wieder gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 78 g (79 %) 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure erhalten; Schmelzpunkt 202-203⁰C.

In derselben Weise wird hergestellt:

5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 172-173⁰C (Essigsäure).

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5-Methyl-2,3-cLihyarobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, die oben benötigt wird, wird durch Hydrierung des Natriumsalzes der 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure in Tetrahydrofuran-Wasser unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks von 4,2 kg/cm , einer Temperatur von 40⁰C bis 50°0 und eines Catalysators aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff hergestellt. Nach Ansäuerung wird eine quantitative Ausbeute von 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 175-176⁰O, erhalten, die vom rekristallisierten Produkt nicht zu unterscheiden ist, Schmelzk punkt 175-176⁰C (Essigsäure). _

In derselben Weise wird hergestellt:

5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt ⁰

Das oben als Zwischenprodukt verwendete Phenyl N-(3-methylpentamethylenimino)-carbamat wird in der folgenden Weise hergestellt :

Eine lösung von Phenylchloroformat (31»3 g) in wasserfreiem Diäthyläther (I50 ml) wird tropfenweise bei 20-25°C einer gerührten und gekühlten Lösung von N-Amino-4-methylpiperidin (22,8 g) und Triäthylamin (30,4 g) in wasserfreiem Diäthyläther (50 ml) zugegeben. Das Umrühren wird nach der Zugabe noch während weiterer zwei Stunden bei 20-25⁰O fortgeführt. Alle Festbestandteile werden dann abfiltriert, gründlich mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend in Wasser auf ge schlämmt, um das Triäthylamin-

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hydroChlorid in Lösung zu bringen. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, einige Male mit Wasser gewaschen und schliesslich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es wird eine Ausbeute von 33 »6 g (72 %)^an Phenyl N-(3-methyl-pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 144-146⁰C (zerf.) erhalten. Das rekristallisierte Produkt (Methylenchlorid-n-butylazetat) hat einen Schmelzpunkt von 146-148⁰C (zerf·).

In derselben Weise wird hergestellt:

Phenyl N-(pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 152-154⁰C

(Azeton) aus N-Amino-piperidin,

aus N-Amino-homopiperidin,

Phenyl N-(heptamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 108-109⁰C,

aus N-Amino-heptamethylenimin,

Phenyl N-(1,2,3,6-tβtrahydro-1-pyridyl)-carbamat, Schmelzpunkt

122-123⁰C, aus 1-Amino-1,2,2,6-tetrahydropyridin,

Phenyl N-(morpholino)-carbamat, Schmelzpunkt 140-142⁰C, aus

N-Aminomorpho1in,

Phenyl N-(3-methoxy-pantamethylen-imino)-carbamat, Schmelzpunkt

126-127°C, aus N-Amino-4-methoxypiperidin,

Phenyl N-(3,3-dimethyl-pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt

124-125⁰C, aus N-Amino-4,4-dimethylpiperidin,

Phenyl N-(2-methyl-pentamethylenimino)«carbamat, Schmelzpunkt

130-131⁰C, aus N-Amino-3-methylpiperidin,

Phenyl N-(N-isoquinuclidinyl)-carbamat, Schmelzpunkt 111-112⁰C,

aus N-Amino-isoquinuclidin,

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Phenyl N-(2~isoindolinyl)-carbamat, Schmelzpunkt 154-155°C, aus N-Amino-isoindolin,

Phenyl N-(4-,7,8_>9-tetrahydro-2--isoindolinyl)-carl3amat, Schmelzpunkt 93-94⁰O, aus IT-Amino-^^ie^-tetrahydroisoindolin, und Phenyl N-(hexamhydro-2-isoindolinyl)-carbamat, Schmelzpunkt 120-121⁰C, aus N-Amino-hexahydroisoindolin.

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Claims

Patentansprüche

(a) ein Alkyleniminoradikal mit 4- bis 7 Kohlenstoffatomen

ί in der Alkylenkette, die eine oder zwei niedere Al- J kylgruppen oder eine niedere Alkoxygruppe mit Ausnahme an denjenigen Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen können, welche dem Bingstickstoffatom benachbart sind,

(b) ein 1,2,3,6-Ietrahydro-1-pyridylradikal, das eine ! oder zwei niedere Alkylgruppen als Substituenten aufweisen kann, j

(c) ein Endoalkylen-pentamethyleniminoradikal, das zwei oder drei Kohlenstoffatome in der Endoalkylenkette

enthält, '

(d) eine Morpholingruppe,

(e) ein 2-Isoindolinyl-7 ein Tetrahydro-2-isoindolinyl- oder ein Hexahydro-2-isoindolinylradikal,

(f) ein 3-Azabicyclo(3«3«0)octan-3-yl-,ein 3-Azabicyclo (3.2.Ö)-heptan-3-yl- oder ein 3-Azabicyclo(3.1·0) hexan-3-ylradikal,

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2
R einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:

(a) Wasserstoff,

(b) niederes Alkyl, .

' (c) niederes Alkoxy, und (d) Halogen,

R^ und R jeweils einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:

^ ■_ ■ (a) Wasserstoff, und (b) niederes Alkyl.

A_ eine 2-4 Kohlenstoff atomkette, die einen Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-, Benzopyran-, Dihydrobenzopyran-, · Dihydro—oder letrahydrobenzoxepinring ergibt

und die physiologisch wirksamen Salze dieser Sulfonylsemicarbazide.

™ 2. Sulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, wobei in der Formel (I) der Substituent R eine Tetramethylenimino- eine Pentamethylenimino^ eine Hexamethylenimine-, eine J-Methyl-pentamethylenimino (4-methyl-i-piperidyl)- oder eine 3,5-Dimethylpentamethyleniminogruppe ist, während in der Formel ..,(I) die Carboxamidogruppierung von der allgemeinen Formel

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(II)

durch eine der nachfolgenden Beste gebildet werden kann:

5-Methy!benzo(b)furan-7-carboxamido-, 2-Mothylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 5-Methoxybenzo(b)£uran-7-carboxamido-, 5-Methoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,3-Dihydrobenzo(b)£uran-7-carboxamido-, 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 4-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-,

5-Chloro-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, ;

5-Bromo-2-me thyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido-1 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido- _t 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)£uran-7-carboxamido-, 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-, 4-Me thoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido-»

chroman-ß-carboxamido-, · ·

6-Mo thylchroman-e-carboxamido-,

e-Mothoxychroman-e-carboxamido-,

D-Chlorochroman-a-carboxamido-,

109851/1988 ·

5-Chlorochroman-8-carboxamido-, ö-Bromochroman-S-carboxamido-, 6-Cliloro-2H-chroinen-8-carboxamido-, homochroman-S-carboxamido-, 7-Methylhomochroman-9-carboxamido-₁ 7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxaiaido--.

3· Sulfonylsemicarbazide nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, dass in der Formel (I) der Substituent H eine Pentamethylenimino- oder Hexamethyleniminogruppe ist, während in der Formel (I) die Carboxamidogruppierung der allgemeinen lOrmel

CONH-

(H)

durch einen Benzo(b)furan-7-carboxamido- oder einen 2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamidorest gebildet sein kann, worin B ein Methyl-, Chlor-, Methoxy- oder Wasserstoffrest, Ir ein Wasserstoffrest und R ein Methyl- oder Wasserstoffrest bedeuten können. /

-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.

5. 4^(/j_(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentaaethylen)-semicarbazid.

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6. 4- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b )furan-7-carboxamido )· äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid. -

7. 4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7rcarboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid.

8. 4-(4-(2-(2-Methyl-2,J-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid.

9. 4-(4-(2-(5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.

10. 4-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexametliylen)-semicarbazid.

11. Verfahren zur Herstellung der Sulfonylsemicarbazide gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Acylamidoäthyl-benzensulfonamiden der Formel

H*

N-V-A

(ΙΓΙ)

worin R², R^, R^ und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Form ihrer Salze, mit Imino-carbaminsäu~eester, Imino-thiolcarbaminsäureester oder Imino-Harastoffen, wobei' das Iminoradikal durch den Rest R -gebildet wird, der die in Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat.

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12. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylsemicarbaziden gemäss der Formel (I) in Ansprach. 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet durch die Umsetzung von Hydrazinen der allgemeinen Formel E -ΪΙΗο» worin E die oben angegebene Bedeutung hat, oder ihrer Salze, mit Benzensulf onyl-isocyanaten, -karbaminsäureestern, -karbaminsäurehalogeniden, -thiolcarbaminsäureestern, -harnstoffen und -acylharnstoffen, oder Benzensulfonylimino-1,5-oxathiolanen, die in der para-Stellung durch die Gruppe der allgemeinen Formel

CONH-CiI₂CH₂-

(IV)

substituiert sein können, worin E , E , E und A die oben angegebene Bedeutung haben.

1.3· Verfahren zur Herstellung der Sulfonyisemicarbazide gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet durch Einführung der Gruppe der allgemeinen Formel

(T)

worin E , E , E und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen durch Acylierung von p-AminoäthylbenzensulfonylsetDicarbaziden der allgemeinen Formel: 5

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BAD ORIGINAL

- 53 -

H₂N-CH₂CH₂- Jf ^-SO₂NHCONH-R¹

in der E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

14. Verfahren zur Herstellung der Sulfonylsemicarbazide gemäss der Eormel (I) in Anspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet durch Austausch des Schwefels in den entsprechend substituierten Benzensulfonylthio-

ir

semicarbazidverbindungen gegen Sauerstoff.

15· Verfahren zur Herstellung der Sulfonylsemicarbazide gemäss der Formel (I) in Anspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze, gekennzeichnet durch Hydrolyse der entsprechend substituierten Benzolsulfonylisosemicarbazidäther, -isothiosemicarbazidäther oder der -iminoparabansäurederivate.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15» dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Sulfonylsemicarbazide in ihre physiologisch verträglichen S*alze überführt werden,

17. Arzneimittel für die orale Behandlung von diabetes mellitus, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Sulfonylsemicarbazids gemäse einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 10.

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