DE2145559A1 - Neue Carboxylsäuren zur Herstellung von neuen Sulfonsemicarbaziden mit blutzuckersendender Wirkung. Ausscheidung aus: 2129236 - Google Patents

Neue Carboxylsäuren zur Herstellung von neuen Sulfonsemicarbaziden mit blutzuckersendender Wirkung. Ausscheidung aus: 2129236

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DE2145559A1
DE2145559A1 DE19712145559 DE2145559A DE2145559A1 DE 2145559 A1 DE2145559 A1 DE 2145559A1 DE 19712145559 DE19712145559 DE 19712145559 DE 2145559 A DE2145559 A DE 2145559A DE 2145559 A1 DE2145559 A1 DE 2145559A1
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William Lyngby Andersen (Dänemark)
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Novo Terapeutisk Laboratorium AS
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Description

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ν-.: Π., . ί . .. ',' S. '·. '
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ν. no i · 'Γ ;.
12.092 / 12.52)1 10/ei
' 2U5559
Firna NOVO TuRAPiTJTJSK LABORATORIUM A/S, 2200 Kopenhagen N / Dänemark
ITsue Carboxyl säuren zur Herstellung von neuen Sulfonylsemicarbaziden mit blutzuckersenkender Wirkung
In dem Patent ... (Patentanmeldung P 21 29 236.4) sind neue Sulfonylsemicarbazide beschrieben, welche die allgemeine Formel
-SO0NH-CO-NH-R1
C* * ■
besitzen, in dor bedeuten:
209827/1063
.Μ· Ο
2U5559
R einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:
(a) einen Alkylenirainoradikal mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Alkylengruppe, die eine oder zwei niedere Alkylgruppen oder eine niedere Alkoxygruppe mit Ausnahme an denjenigen Kohlenstoffatomen als Substituenten aufweisen" können, v/elche dem .Ringstickstoffatom benachbart sind,
. (b) ein 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridylradikal, das eine oder zwei niedere Alkylgruppen. als Substituenten aufweisen kann,
(c) ein Endoalkylen-pentamethyleniminoradikal, das zwei oder drei Kohlenstoff atome in der Endoalkylenkette enthält,
(d) eine Morpholingruppe,
(e) eine 2-Isoindolinyl-, ein Tetrahydro-2-isoindolinyl oder ein lIexahydro-2-isoindolinylradikal,
(f) ein 3-Azabicyclo(3.-3.0)octan-3-yl-, ein 3-Azabicyclo (3.2.0)-heptan-3-yl- oder ein 3-Azabicyclo (3.1.0)hexan-3-ylradikal.
2
R einen Rest aus einer der nachfolgenden Gruppen:
(a) Wasserstoff
(b) nieders Alkyl'
(c) niederes Alkoxy, und
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(d) Halogen.
2U5559
und Ii jeweils einen Rest aus einer der nachfolgen
den Gruppen:
(a) Wasserstoff, und . .
(b) niederes Alkyl.
A eine 2-4 Kohlenstoffatomkette, die einen Benzofuran-, Dihydrobenzof uran-, Benzopyran-, Dihydrobenzopyran-, Dil^dro— oder Tetrahydrobenzoxepinring ergibt.
Diese Verbindungen üben eine starke blutzuckersenkende Wirkung nach oraler Verabreichung aus und stellen demnach wertvolle pharmazeutische Präparate für die orale Behandlung von diabetes mellitus dar.
Zur Herstellung der vorerwähnten Sulfonylsemicarbazide schlagt die Erfindung gewisse neue Carboxylsäuren Vor, die zur Gruppe der Kondensationsverbindungen zwischen einem Benzolring und einen heterozyklischen, sauerstoffhaltigen Ring gehören. Im einzelnen handelt es sich bei den erfindungsgemässen Verbindungen um folgende Carboxylsäuren:
5-1-Iethylbenzo (b)furan-7-carboxylsüure; 2,5-Dimothylbenzo (b) furan-7-carboxylsäure; 5-I-iethoxybenzo(b)furan-7-carboxylsäurc; 5-IIe thoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure; 2,3-Dihydrobenzo-(b)furan-7-carboxylsäure; 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)-furan-7-carboxylsäure; 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure; 2,5,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b) furan-7-carboxylsäure; 2,2,5-Triraethyl-2, 3dihydrobenzo (b) furan-7-carbo::ylsLlure; 2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-clivydrobonso (b)furan-7-carboxylsäure, S-Chloro-chroman-G-carboxylsüure; G-Bromoclironan-S-carboxylsäura; S-Chloro-2H-chroEen-8-carboxylsäurc; 7-Kethylho;nochroinan-9-carboxylsäure; 7-Hethyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxylsäure.
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H 2U5559
Bevorzugte Sulfonylsemicarbazidderivate gemäss der obigen Formel (I) enthalten als R eine Tetramethylenimino-, eine Pentamethylenimino-, eine Ilexamthylenimino-, eine 3-Methyl-penta-methyleniniiiio (4-nethyl-T-piperidyl)- oder eine 3,3-Dimetiiyl-pentamethylenir.iinogruppe, während in der Formel (I) die Carboxamidogruppierung von der allgemeinen Formel
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2U5559
(ii) '
durch cine dor nachfolgenden Koste gobildet werden kann:
5-iicthylbonzo (b )ruran-7-carboDcaiaido-, 2-Koi;hylbenzo(b)furan-7-carboxainido-, 5-Ch.loro-2-metliylbenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 2,5-Diinethylbenzo(b)£uran-7-carboxamido-, ,
5-^ethoxybonzo(b)f uran-7-carboxamido-,' 5-Mcthoxy-2-mothy!benzo (b )f uran-7-carboxamido-, 2,;5-Dihydrobenzo(b)xuran-7-carboxamido-, 2-Kethyl-2,2-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido-., 5-Mc1;hyl-2,3-d.ihydrobenzö (b )f uran-7~carboxamido-, 4~Chloro-2-iae thyl-2,3-dihydrobenzo (b )£ uran-7-ca.rboxamido-1 5-Chloro-2-me"t;hyl-2, J-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Broiio-2-iae thyl-2,5-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-^Q^hoocy-2 > 5-diiiydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, 5-Kcthoxy-2-Eio thyl-2,3-dihydrobonzo (b )f uran-7-carboxamido-} 2,5-Dimothyl-2,5-dihydrobonzo (b)f/uran-7-carboxamido-, 2,5)5-2rimothyl-2>3-diliydrobenzo(b)furan-7-carboxaniido-, ■ . · 2,2,5-Trimothyl-2,3-dihydrobenzo(b)£uran-7-carboxamido-, 2,2-Dinothyl-5-iaet;hoxy-2, J-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido-, A-Ke thoxy-2-aiö thyl-2,5-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido-, chrosian-ö-carboxamido-, . · ·
S-I'Iothoxyciiroman-S-carboxanido-,
S-carbo^CGiido-,
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ip-Ciilorochroman-S-carboxamido-, . -
ö-Bromochroman-e-carboxaniido-,
S-Chloro-SH-chromen-S-carboxamido-,
hoaochroman-^-carboxamido-,
7-Me thylhomochroman-S-carboxamido-,
7-Mcthyl-2,3-dihydro-1 -benzoxepin-^-carboxamido-.
Nach, der Erfindung enthalten die am moisten bevorzugten SuIfonyl semicarbazidderivate der obigen Formel (I) als R ein Pentametiiylenimino- oder ein Hexamethyleniminoradikal, während in der Formel (I) die Carboxamdogruppierung der allgemeinen Formel
CONH-
(II)
durch einen Benzo(b)furan-7-carboxamido- oder einen 2,5-Dihydro-
benzo(b)furan-7-carboxamidorest gebildet sein kann, worin E ein Methyl-, Chlor-, Methoxy-· oder Wasserstoffrest, E^ ein Wasserstoffrest und E ein Methyl- oder Wasserstoffrest bedeuten .
können.
Es wurde gefunden, dass die folgenden SuIfonylsemicarbazide, die sämtlich in die Reichweite der allgemeinen Formel (I) fallen, besonders wertvolle Verbindungen darstellen;
4- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2, J-dihydrobenzo (b )f uron-7-oarboxamido ) -äthyl)-benzenesulfonyl)-1 i1-(hexamQthylen)-semicarbazide;
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-TS-
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4-(4-(2-(5-Methoxy-2-metliyl-2,3-diliydrobenzo(b)furan-7-oarbox- " amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid;
4- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,2-dihydrobenzo (b )furan~7-carboxamido ) -äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid ; 4- (4- (2- (5-Chloro-2-nethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furarL-7-carboxamido)-äthyl)-benzonsulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid; 4-(4-(2-(2-Mgthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl) -benzcnsulf onyl)-1,1-Cpentamethylen^semicarbazide; 4— (4- (2- (5-Methylbenzo (b )f uran-7-caroxamido )-äthyl )-benzensul- ; Tonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazide; 4-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl) -benzensulf onyl )-1,1 - (hexamethylen)-semicarbazid.
Die neuen Sulfonylsemicarbazidderivate gemäss der obigen Formel (I) oder deren Salze können nach der Erfindung nach einer der nachfolgend unter (a) bis (e) angegebenen Methoden erhalten werden:
(a) durch Umsetzung von Acylamidoäthyl-benzensulfonamiden der Formel:
O J\ Ji
,worin E , E , E und A die oben im Zusammenhang mit der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in Form ihrer Salze
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2U5559"
mit Imino-carbaminsäurccGter, Imino-thiolcarbaminsäurecster oder Imino-Harnstoffen, wobei das Iminoradikal durch, den Best R- gebildet wird, der dio oben in ZuGammenhang mit dor Formel (I) angegebene Bedeutung hat, oder
(b) durch Umsetzung von Hydrazinen der· allgemeinen Formel R -ΚΚλ worin R dio oben angcGobone Bedeutung hat, oder ihrer Salze, mit Benzensulfonyl-iaocyanaten, -karbaminsäureostem, -karbaminsäurohalogenidenj-thiolcarbaminsäurecstei'n,-harnstoffen und " -acylharnstoffen, oder Benzen^ulfonylimino-i^-oxathiolanen," die in der para-Stellung durch die Gruppe der allgemeinen Formel.
2-5 4
substituiert sein können, worin R , R , R und A dio oben angegebene' Bedeutung haben, oder
. (c) durch Einführung dor Gruppe dor allgemeinen Formel
worin R2, R^, R^ und A dio oben angesebene Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen durch Acylierung von p-Aminoäthylbenzensulfonylsemicarbazidcn der allgemeinen Formelί
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BAD ORIGINAL
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, oder
(d) durch Austausch des Schwefels in den entsprechend substituierten Benzensulfonylthiosemicarbazidverbindungen gegen Sauerstoff, oder
(e) durch Hydrolyse der entsprechend substituierten Benzolsulfonylisosemicarbazidäthcr, -isothiosemicarbazidäther oder der -iminoparabansäurederivate,
wonach gegebenenfalls die auf diese Weise erhaltenen SuI-foceraicarbazidverbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch wirksamen bzw. verträglichen Salze umgewandelt v/erden.
Ira nachfolgenden sind die Verfahren zur Herstellung der erfinaun^sgcrnüssen Carboxyl säur en im einzelnen beschrieben, die als Aucgangsverbindungen für die Synthese der vorerwähn-ΐοΛ neuen Gulfonylsemicarbazidderivate eingesetzt werden können.
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BAD ORIGINAL
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Einige der Carboxylsäuren, die als Ausgangsverbindungen für die Synthese der neuen Sulfonylsemicarbazidderivate benötigt werden, sind aus der chemischen Literatur bekannt. Als Beispiele v/erden genannt:
2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure (U.S. Pat. 2,937,188); 4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b ) furan-7-karboxylsäuro (J.Am.Chem.Soc.64, 2986 (1942)); 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-karboxylsäure (Bull.
Soc.Chim.France (5) 1957, 835); Benzo(b)-f uren-7-karboxylsäure (Ann.Chim. (Rome) 5J5, 1582 (1963)); 2-Hethylbenzo(b) furan-7-karboxylsäure (J.Am.Chem.Soc.4it,664 (1919)); Chroman-8-karboxylsäure (Yakugaku Zasshi 8J_,453 (1961)); und 2,2-Dimethylchroman-8-karboxylsäure (Bull.Soc.Chim. BeIg. 61, 33 (1952)).
Die Herstellung der folgenden Karboxylsäuren wurde in den britischen Patentanmeldungen Nr. 23.888/69, 42.763/69, 57.434/69 beschrieben: 5-Chloro-2-,ethyl-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 190 - 191°C (Essig-
" säure); 5-Chloro-2-methylbenzo(b)furan-7-karboxylsäure, Sclimelzpunkt 229-2320C (Tetrahydrofuran-Wasser)j 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b) furan-7-karboxylsäure, Schmelzpunkt 149-15O°C (Xylol); 5-Methoxy-2-methyl*2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-karboxylsäure, Sclimelzpunkt 123-1240C (n-Butylasetat); 4-Chloro-2-raethyl-2,3-dihydrobenzo(b) furan-7-karboxylsäure, Schmolzpunkt 212-2130C (Essigsäure); e-Chloro-chroman-S-carboxylsäure, Schmelzpunkt 159-1oO°c
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ff
2U5559
(Xylol ); e-Methylchroman-ß-karboxylsäure, Schmelzpunkt 122-1250C (n-Butj'lazetat); ö-Methoxychroman-ö-karboxylsäure, Schmelzpunkt 109-1100C (Isopropylalkohol) und HoniocIironan-9-karboxylsäure, Sclimelzpunlit 56-57 C (Tetrachlorkohlenstoff).
Die blutzuckersenlvende Y/irkung der vorerwrälinten neuen Sulfonylseraicarbazidderivate wurde durch Verfütterung v/ässriger Lösungen ihrer Natriumsalze an Kaninchen nachgewiesen, wobei die Konzentration des Blutzuckers über eine längere Zeitperiode gemessen wurde. Die blutzuckersenkende Wirkung einer Reihe der neuen Sulfonylsemicarbazide gemäss vorliegender Erfindung ist in d'er Tabelle I angegeben.
209827/10S3
Tabnlle I: Blutzuckei"senkende Y/xrkung in cß> der Abnahme dar anfänglichen Blutzuokerkonzentration bei Kaninchen nach oraler Verabreichung einer einzigen Dosis nach I6stündigera Pasten.
li'r. Verbindung Dosis Abnahme 55 4 S der * Blutzuckerkon 8 Std j5 24 Std
1 4„(/i./2,.(?,5_3)inothyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan~7-carboxaEido)- mg/kg zentrati 25 on nach 31 «5 O 55
äthyl)~bcn."Gnoulfonyl)-l,l-(hexnr.iGthyleri)-ser.ricarbszid 0,2 2Std 22
17		 •ta 6 Std 25
19		 c/i O £
2 4_(4„(2-(5-0hloro-2-nethyl-2,3-dihydroben:-io(b)furan-7-car;-- 0,05
0,02		 29 30 27 Ϊ 38 c/5 11 55
K ο:~.'·::::.Ίο )-ätlj,yl)-benrJensulfonyl)-l,l-(pentaiaothylen)-semi- 0,2 24 20 55" 26 5',
17 5ί		 18 53 O 55
C
cc		 carbOK'id 0,05 27 10 32 j5 O
eq 5 4-(4--(2-(2-IIothylbeii3o(b)furan-7-carboxamido)-äthyl) -ben-
Z3nciü:?onyl)-1 ,I~(hexanethylen)-seaicarb3zid		 .0,02 15 20.
17		 55 19 55 27
13		 $ O 55
·< 4 4_( 4-( 2-( 2,5-Di;.;ethyl-2,3-dihydrobenzo (b) f uran~7-carbo;-r- 0,2
0,05		 34 12 55 36 O 55
—j
O
CJ 		ο rrJ.d o)-äthy 1) -b e ns ο ns u 1 f onyl) -1,1 - (pe nt a me t hyl ο η) -s ο m± c a r- 0,2 29
9 		28 $ 30 f.
13 5*		 28 55 O 55
W bazid 0,05 21 18 Λ 34 55 20 55 O 55
0,02 9 /> 29 <; 13 55
55
5 4—(4~(2-(2,5-Dir.ethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboy -
-a mido}-äthyl)-bouse nsulf onyl)-l,l-(3-me thyl-pent ame thyl en)-
-semicarbazi/.		 0,01 31
21
11		 55 22 5S 24
19
12		 5i O 5i
O 55
6 4-(4-(2-(5-}Iethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)- 0,2
0,05
0,02		 19 14 55 19 O </,
äthyl)-benserxHulfonyl)-l,l-(pentaraethylen)-semicarbazid 0,05 22
16		 26 <yo
20 55
11 55
15 21 5i
üjabell:. τ,
Dosis
Verbindung
4-(4-(2-(2,3-I)ihydrobens^(b)£uran-7-carboxamido)-äthyl)
-bcnsensulfonylJ-ljl-inGxaraethylenJ-Gerniearbasia 0,2 ■ 0,05 !
Almahne der Blutzuclcericonzentration nach
2 Std4Std 6Std 8Std 24Std 24 io 28 io 25 io 25 i 0 i>
in % ii
— 10
11
12
4-(4-(2-(Chronan-S-oerboxanido)-ä-thyl)-benzensulfonyl)-l,l~ (he::a^:-2"fchylen)-semicsrbazid
4-(4-(2-(Eonoohronan-9-oarl5oxamiao)-£thyl)-benzensulfonyl)-l,l-(he::ar.2thylen)-SGmicarbasid
4._(4_(2-(2,5-Dinet>iyl-2,3-dihydrobenso(b)i:uran-7-oarbo::a-
;taido)-äthyl-bGnzen.sulfonyl)-l,l-(tetrametb,ylen)~senicarbazid' 0,2 j
.0,05....
0,2 j
17 io 21 io 27 io t 26 io 15 io' 13 5? 12 f3 i 11 ςί
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22 io 22 io 27 </, : 23 ^ 0 ?S
14 ^: 11 ^ 10 5' !
4-(4-(2-(2,5-I)imethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxami-; do)-äthyl)-b8nzensulfonyl)-l,l-(2-methyl-pentamethylen)-
ssemicarbazid
4_(4_(2-(6-Chloro-2H-chromen-8-carboxamido)-äthyl)-benzenisulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semioarbazid *
|4_(4_(2-(5-Methoxy-2-metliyl-2,3-dih.ydrobenzo(b)furan-7-car-· Sboxamido)-äfcliyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)--EGnacarbazÜ
i4-.(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxami-jdo)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(3,3-dimetliyl-pen.tamethylen.) ;-semioarbazid I
Tabelle I, Fortsetzung
Verbindung
N-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3~dihydrobenzo(b)furan-7-carbox amido)-äthyl •}-benzensulfonyl)-lll-( 4,7,8,9-tetrahydro-2 -isoindolinyl)-Harnstoff
Dosis
Abnahme der Blutzuckerkonzentration nach
6 Std, 8Std
mg/kg 2 Std j 4'So. 0,2 13 fo 20 fo
4-(4-(2-(4-Chloro~2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-oaxl- 0,2 j 16 oxauido-äthylJ-benzensulfonylJ-ljl-ChexamethylenJ-semi- , 0,05 carbazid
N-(4-( 2-( 2,5 -Dimethyl -2,3~d'ihydrobenzo(b) f uran~7-carbox~ 0,2 amido)-äthyl)-benzensulfonyl)-lTl-morpholino-Harnstoff
N-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl~2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-oarb oxanido)-äthyl )-benzensulf ony^-N · -(1,2,3,6-tetrahydro-lpyridyl)-Harnstoff
4-(4-(2-(5-ChIoro-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-seraicarbazid
4-(4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro~l-benzoxepin-9-carboxamido) -äthyl)-benzensulfonyl)-l,l-(pen,1;ametliylen)-seraicarbazid
TaTDGlIc I, Fortsetzung
CO CD IO
Verbindung
Dosis
4-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-TDenzonsulfonyl)-l,l-(3-ine-thoxy--pentamet}iylen)i -seinicarbazid H^4_(2-(2,5-Mmcthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbo:>:-- aiTiido)-äthyl)-'benzensulfonyl)-I'il-(2-isoquinuclidinyl)-Harnstoff
W-(4-(2-(2,5-I)iniefhyl-2,3-dihydrobenzo(T3)furan-7-carliox-amido )-ätliyl) -benzonsulfonyl )-!!·-( hexahydr o-2 -isoindo-
llnyl)-Harnstoff . .
U~(4-(2-(2,5-DimGthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-oarbo:·:-- anii''].o)-äthyl)-bonzensulfonyl)-N'-(2-isoindolinyl)-Harnstoff j
4-(4-(2-(6-Methylohroman-8-carboxamido)43.thyl)-benzensulfonyl)-l,l-(hexamethylen)-semicarbazid »
4_( 4-Hethylbenzensulf onyl) -1, l-(hexamethylon) -semicarbazid (TOIAZAMIDE) 0,2
0,05
Abnahme der Blutzucicerkonzentration nach
13
26
SKI
io 25 io
io 14
io 19
io
io
17
31
18
28
15
12
6 Std 23 io
14 io
Ii io
io i>
27 ^ 11 ^
3o io
17 # 13 $
8 Std
18
12
21
26 15 11
24 12
4$
Beispiel 1
4-(4- (2-(2, ^-Dimethyl-2,3-dihyd.roben7,c(b )5?uran-7-carboxamido )-äthyl Vbenzensulf orryl )-1,1 - ("^-riethyl-TiRntoiicth
Ithyl N- (4- (2- (2,5-dia.eth.yl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxaiiiido)-äthyl)-benzensulfonyl)-darbamat (4,5 g), Triäthylamin (2.1 ml) und N-Amino-4-me thy !piperidin (1,3 s) vrurden in Dioxan (25 21I) miteinander vermischt "und bei 70 C bis 75°C während 11/2 Stunden gerührt. Die Temperatur wurde dann auf 11O0C erhöht und das Umrühren während weiterer 1 1/2 Stunden bei annähernd 11O0C vie it erge führt. Die Mischung wird dann abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der pH Wert wird auf 8,5 eingestellt und eine kleine Henge an unlöslichen Bestandteilen-durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird angesäuert und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergeben sich so 4,2 g (86%) an rohem Endprodukt. Bei der Rekristallisation aus Methanol (I50 ml) und Wasser (100 ml) werden 3*9 S reines 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid mit einem Schmelzpunkt zwischen I78 - 1810G erhalten. '
In derselben Weise werden erhalten:
/{.- (4_ (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(tetramethylcn)-semicarbazid, Schmelz-
punlct 188-1890C (Azeton),
4- (4- (2- (2,5-Dimethyl~2,3-dihydrobenzo (b )iuran-7-carboxaiaido )-äthyl)-benzensulfonyl)1,1-(pentaKethyIe:i}-semicarbazid, Schmelz-
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2U5559
punkt 190-1910G (Mothanol-Dioxan-Wasser) und
4_ (4_ (2- (2,5-Dimeth.yl-2,3-dihydrobenzo (b )£uran-7-carboxamido )-athyl)-benzensulfonyl)-1,1-(b.exametliyleii)-semicarbazid, Schmelzpuiikt 185-1840C (Dimethylformamid-Metlxanol).
In diesen Fällen wurde N-Amino-pyrrolidin, ÜT-Amino-piperidin oder ii-Anino-liomopiperidin anstelle von N-Amino-4-metnylpiperidJJi erhalten.
Lu£ ähnlicne Weise v/erden erhalten:
4- (4- (2- ( 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 183°G (Dioxan-Methanol-Wasser),
4- (4- (2- (5-I'lw Jiioxy-2-iaethyl-2,3-dihydrobenzo (b-)furan-7-carboxami-' do )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - ( 3-me thyl-pentamethylen)-semicar-
bazid, Schmelzpunkt 142-1440C (Methanol-Wasser),
4-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 170-1710C (Methanol-Dioxan-Wasser),
4-(4-(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(tctraiaethylen)-seiaicarbazide, Schmelzpunkt 179-1810C (Metha-
nol-Dioxan-Wasser), .. ·
4-(4-(2-(S-Chlorochroman-e-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-mothyl-pentamethylen)-soiaicarbazid, Schmelzpunkt 174-177°C
(Kothariol-Dioxan-V/asser),
4-(4-(2-(G-ChlorochroEian-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexanothylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 177-1780G (Hethanol-
Dioxan-V/acacr ),
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Af
4—(4— (2- (ö-Methylchroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1 }1-(pentametliylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 188-19O0C (Methanol),
4«(4_ (2- (e-Methylchroman-S-carboxamido )-ätliyl )-benzensulf onyl)-1,i-O-Methyl-pentamethylen^semicarbazid, Schmelzpunkt 178-1790G (Methanol-Wasser) und
4- (4- (2- (e-Methylchroman-e-carboxamido )-äthyl )-"benzensulf onyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 175-177°O (Methanol-Wasser).
Die nachfolgenden IT-Sulfonylkarbaminester, die oben als Ausgangsmaterial benötigt werden, können nach hinlänglich bekannten Methoden aus einem Alkalimetallsalz der entsprechenden Sulfonamide und Ä'thyl-chloroformat in Dimethylformamid oder· in Azeton erhalten werden:
Äthyl N- (4- (2- (2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxa,mido)-äthyl)-benzensulfonyl)-carbamat, Schmelzpunkt 199-20O0G
(Dioxan-Wasser),
Ithyl H-(4-(2-(5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl )-carbamat, Schmelzpunkt
171_173°C (Dioxan-Wasser),
Äthyl N- (e-Chlorochroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-carbamat, Schmelzpunkt 178-1810C (Dirnethylformamid-Wasser) und
A-.ii.yl N-(e-Methylchroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl)-carbamat, Schmelzpunkt 184-185°C (Dioxan-Wasser).
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Beispiel 2
4- (4— (2- (2,5-Dimethyl-2, 3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carbo:x:amido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)--semicarbazid.
Eine Lösung von 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäureChlorid (3i3 g erhalten aus der entsprechenden Carboxylsäure und Thionylchlorid) in Azeton (25 ml) wird tropfenweise einer gekühlten (annähernd O0C) und umgerührten Lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzensulfonyl-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid in Wasser (150 ml) zugegeben, während der pH Wert auf annähernd 9>8 durch gleichzeitige Zugabe von 4N Natriumhydroxyd Lösung aufrechterhalten wird. Das Umrühren bei O0C und einem pH=9»8 wird während einer Stunde nach der Zugabe der Säurechloridlösung fortgeführt. Der pH wird dann auf 8,5 eingestellt und es wird eine kleine Henge von unlöslichen Bestandteilen durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird angesäuert auf einen pH Wert von etwa 3,5 durch Zugabe von Essigsäure. Die Kristalle werden abfiltriert,' nit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt " (Schmelzpunkt 188-1900C) beträgt 4,3 g (86%). Die Rekristallisation aus Dimethylformamid (10 ml) und Methanol (50 ml) ergibt 3,3 g (76,8 % Ausbeute) an gereinigtem 4--(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 19O-191°C.
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IO
„ - *9 -
Beispiel 2A
Vie in Beispiel 2 beschrieben wird hergestellt: M- (4- (2- (2-Methyl-2, 3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1 ,i-(pentamethylen)--semicarbazide Schmelzpunkt 16"5-1-660C (Dimethylformamid-Methanol).
Beispiel 3
f 4-(4-(2-(e-Methoxychronian-B-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.
Eine Lösung von 4-(2-(6-Methoxychroiaan-8-car'boxamido)-äthyl)-benzensulfonamid (3,9 s) in Dimethylformamid (45 ml) wird tropfenweise einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,3 g) in Dimethylformamid (15 ml) bei 50-600C zugegeben. Die Temperatur wird dann auf 1000C erhöht und die Mischung solange weitergerührt, bis die V/asserst off entwicklung aufhört. Eine Lösung von 4,4-Diphenyl-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid (3,1 g) in Dimethylformamid (15 BiI) wird zugegeben und das Umrühren bei annähernd 1000C während einer Stunde fortgeführt. Der Hauptanteil des Dimethylformamids wird dann durch Destillation im Vakuum entfernt. Dor Bückstand wird in einer Mischung von 4N Natriuiahydroxydlösung (5 ml), Wasser (300 ml) und Azeton (175 ml) aufgelöst. Das während der Umsetzung gebildete Diphenylanin wird durch Extraktion mit Diäthyiäther (3 x 100 nl) entfernt, wonach der pH V/ert der Lösung auf 8,5 eingestellt wird. Eine kleine Menge der unlöslichen Bestandteile wird durch Filtration abgetrennt und das FiItrat
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Zi
hiernach durch Zugabe verdünnter Essigsäure angesäuert bis auf einen End-ρΗ von annähernd 4. Der niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet, so dass sich 4,1 g (77%) an Rohprodukt ergeben (Schmelzpunkt 163-165°C). Bei der Rekristallisation aus Dirnethylformamid-Mothanol (1:5) werden 3,3 g (80 °/° Ausbeute) an reinem 4- (4-(2-(ö-Kethoxy-chroman-B-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid erhalten (Schmelzpunkt 168-1690C),
In derselben Weise werden erhalten:
4-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxämido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 191-1920C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1~(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 150-1510C (Azeton-Wasser), 4-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 152-153OG (Methanol),
4-(4-(2-(4-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 141-1430C (ausgefällt durch Ansäuerung einer wässrigen Losung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei annähernd 287°C (Zerf.)i 4-(4-(2-(2-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulf0-nyl)-1,1-(hoxa2iethylori)-s35iicarbazid, Schmelzpunlct 165-166 C (rlothanol-Wacser) und
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ZZ
2 U 5*5 59
4- (4- (2- (Homochroman^-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1 ^-(hexajcaethylen^semicarbazid, Schmelzpunkt 129-1300G (Dimethylf ormamid-Me tlianol) -
Das vorstehend als Zwischenprodukt verwendete 4-,4-Diphenyl-1 ,1-(hexamethylen)-semicarbazid kann in der folgenden Weise erhalten, werden:
Eine Lösung von Diphenylcarbamoylchlorid (23,2 g) in Dioxan (100 ml) wird einer Lösung von N-Amino-hexamethylenimin (12,4 g) und Triäthylamin (15 g) in. Dioxan (50 ml) bei 20-25°C zugegeben und das ganze unter Umrühren bei 20-25°C während 5 Stunden stehengelassen. Das Triäthylaaunhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wird im Vakuum konzentriert, bis sich ein öl (32J- g) ergibt, das allmählich kristallisiert. Der Hackstand wird in warmem Isopropanol (20 ml) aufgelöst und dann mit n-Hexan (40 ml) vermischt, wonach dieses filtriert und gekühlt wird. Die Kristal- W Ie werden durch Absaugen aufbereitet, mit η-Hexan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an reinem 4,4-Diphenyl-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid (Schmelzpunkt 105-1060C) beträgt 19,4 g (63%).
Beispiel 4
4- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,5-dihydrobenso (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-"hnnzensulf onyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid.
4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b )furan-7"-carboxamido )-
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Ii
äthyl)-benzensulfonamid (3,7 g), wasserfreies Kaliumkarbonat (3,1 g) und Phenyl N-(hexamethylenimine )-carbamat (2,4 g) werden in Azeton (100 ial) miteinander vermischt und unter dem Rückflußkühler während 16 Stunden gerührt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Festbestandteile durch Filtration abgetrennt und mit Azeton gewaschen. Der feuchte Kuchen wird in Wasser (150 ml) und Azeton (75 ml) aufgelöst. Der pH wird auf annähernd 8,5 abgesenkt und eine sehr kleine Menge an unlöslichem Produkt durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf einen pH von annähernd 3,5 gebracht. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt (Schmelzpunkt 181-1340G) beträgt 4,7 g (91,5%). Die Rekristallisation aus 'Dimethylformamid (14 ml) und Methanol (70 ml) e-rgibt 4,0 g (85 % Ausbeute) an reinem 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexanethylen)-semicarbazid (Schmelzpunkt 183-184°cl
Beispiel 4A
In derselben Weise wie in Beispiel 4 beschrieben werden erhalten:
_ (2- (4-Methoxy-2-me thyl-2 4 3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-bGnzensulfonyl)-1,1-(5~methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 113-116°C (Methanol) oder Schmelzpunkt '153-1550C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 247-2490C.
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-Vi-
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4- (A-- (2-(e-Methoxychroman-S-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(3-meth.yl-pentaiaethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 189-1900C (Dimethylformamid-Methanol),
4- (4— (2- (5-Ch.loro-2-metliyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 183-1850C (Dimethylformamid-Methanol), 4- (4- (2- (5-Ch.loro-2-meth.yl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (3-ffl.ethyl-pent ame thylen )-semi~ fe carbazid, Schmelzpunkt 183-185°C (Dimethylfoimamid-Methanol), 4_(4_(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 - (pentame thylen )-semicarbazid, Schmelzpunkt 207-2090C (Dimethylformamid-Methanol). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 261-2630C.
4—(4-(2-(e-Methoxychroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 180-1810C (Dimethylformamid-Methanol ), . 4- (4- (2- (4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxa-
mido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 185-1860C, (Dimethylformamid -Methanol). Das Natri-' umsalz dieser Verbindung schmilzt bei 244-246 C. 4-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 156-158°C oder Schmelzpunkt 130-1320C (ausgefällt durch Ansäuerung einer wässigen Lösung des Natriumsalzes). Das Natriumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 3OO-3O1°C.
4-(4-(2-(4-Chloro-2-nethyl-2,3-dihyarobsnzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-^othyl-pentaaethylen)semicarbazid, Sehnelzpunict 194-195°G (Dimethylformamid-Methanol).
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ZS
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Beispiel 4B In derselben Weise wie in Beispiel 4 werden erhalten:
4-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbadzid, Schmelzpunkt 182-1830O (Dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentame thylen )-semicarbazid, Schmelzpunkt 207-208°0 (Dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 187-1890O (Dimethylformamid-Methanol),
H-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)- " äthyl )-benzensulf onyl )-N' - (1,2,316-tetrahydro-1 -pyridyl ^harnstoff, Schmelzpunkt 194-1950O (Dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Sohmelapunkt 167-1680G (Methanol),
4-(4-(2-(2,3ι5-trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 150-1520C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des
Ifatriumsalzes ),
4-(4-(2-(2,3 > 5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 164-165°C (Dimcthylformamid-Methano1),
4-(4-(2-(2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-bonzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid,
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Schmelzpunkt 15O-151°C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes) oder Schmelzpunkt (annähernd) 90°C (Methanol), N- (4- (2- (2,3»5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )£uran-7-carboxamido )-äthyl )-"benzensulf onyl )-N' - (1,2,3»6-tetrahyäro-1 -pyridyl )-harastoff, SchmelzpuiilEt 172-173°G (Methanol), 4-(4-(2-(5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )benzensulf onyl )-1,1 - (hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 201-203°C (Dimethylformamid-Methanol), 4- (4- ( 2- ( ö-Bromochroman-e-carboxaniido )-ätfayl )-benzensulf onyl )-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 188-1900C (Dimethylformamid-Methanol),
4- (4- (2- (Chroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1 (hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 179-180°C (Dimethylformamid-Methanol), * 4- (4- (2- (2,3-Dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(hJexamethylen)-semicarbazids Schmelzpunkt 181-1820G (dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(5-Chloro-2~methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-' benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 171-173°C(lsopropylalkohol),
/}._ (/μ. (2- (6-Chloro-2H-chromen-8-carboxamido)-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 167-1690C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung des Natriumsalzes), 4- (4- (2- ( 5-Chlorochroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzensulf onyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 162-1630C (Dimethylformamid-Methanol ),
N- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b )furan-7-carboxamido )'-äthyl )-benzensulf onyl )-N '-(1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl )rharn-
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ΖΨ
stoff, Schmelzpunkt 186-187°C (Dijaethylformamid-Methanol), 4- (4- (2- ^-Methylhomocnroman^-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl )-1,1 - (3-methylpentamethylen^semicarbazid, ßchmelzpunkt 169-1700C (ausgefällt in V/asser),
4- (4- (2- (7-Methyl-2, S-dihydro-i-benzoexepin-S-carboxamido )-äth.yl)~benzensulfonyl)-1,1-(pentametliylen)-semicarbazidt Schmelzpunkt 155-1560C (Methanol-Dimethylformamid), N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-morpholino-harnstoff, Schmelzpunkt 201 -2020C (Dimethylformamid-Metlianol), 4-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-1,1-(3-Bieth.oxypentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 167-1680C (Dimethylformamid-Methanol).
Beispiel 4C In derselben Weise wie in Beispiel 4 werden erhalten:
4- (4- (2- (5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 181-1830C (Dimethylformamid-Methanol), 4_(4_(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(heptamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 172-1730C (Dimethylfοπαητηί d-Methanol), 4- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dih.ydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1,1-(2-methy l-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 179-180°C (Dimethylformamid-Methanol),
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4-(4-(2-(2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 182-1830G (Dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(2,5-Dimeth.yl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-ätb.yl )~benzensulf onyl )-1,1-(J, 3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzp-unkt 186-187°G (Limetb.ylformaEaid-Metb.aiiol), E- (4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl )-benzensulf onyl )-ΪΓ' - (b.exahydro-2-isoindolinyl )-h.arnstof f, Schmelzpunkt 183-184°C (Dimethylformamid-Methanol),
IT- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-N'-(4,7 7 8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 172-173°C (Dimethylformamid-Methanol), N- (4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-N' -(2-isoindolinyl)-harn*stoff, SchmeIzpunkt 202-203°C (Dimethylformamid-Methanol), 4-(4-(2-(2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-senicarbazid, Schmelzpunkt 171-172OC (Dimethylformamid-Methanol), ii-(4- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl )-ri'-(rT-isoquinuclidinyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 197-19S0C (Dinethylformamid-Methanol), 4- (4-(2-(5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzonGulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbasid, Schmelzpunkt 174-175°G (Dimethylf ο rmamid-ii ethanol),
4- (4- (2- (2,5-Dimethylbe:azo (b )furan-7-carboxanido )-äthyl )-benzen-Guironyl)-1,1-(hexairlethylen)-GG3iicarbazid, Schmelzpunkt 170-1720C (Dinethylf omamid-V/asser ),
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ZS
21Λ5559
4- (4- (2- (5-Methylbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonyl)-1 ,i-ihexamethylen^semicarbazid, Schmelzpunkt 197-
1980C (Mmethylf ormamid-Methanol),
4- (4- (2- (5-Methyl-2, 3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-ätiiyl )-■benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt
190-1910C (Dimethylformamid-Methanol),
4-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 202-2030C (ausgefällt aus einer wässrigen Lösung
des Natriumsalzes),
4_(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulf onyl)-1,1-(3-methoxy-pentamethylen)-semicarbazid,
Schmelzpunkt 185-1860C (Dioxan-Wasser),
4-(4-(2-(5-Methoxy-2-methylbenzo (b)furan-7-carboxamido)-äthyl)- ·' benzensulfonyl)-1,1-(hexamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt
162-1630C (Methylenchlorid-Methanol),
4-(4-(2-(5-Methoxy-2-methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentamethylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt
'.66-1680C (Methylenchlorid-Methanol),
4-(4-(2-(2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzen-3ulionyl)-1,1-(pentaaethylen)-cenicarbazid, Schmelzpunkt 175-
177°C (Methanol),
4-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-
-1,1-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid, 206-207°C (auccofällt in Wasser), ΙΓ-(Λ- (2-(5-He thyl-2,3-dihydrobonzo (b)furan-7-carboxamido )-äthyl)-L^ΛU..·Lί:1αlΓon<7l)-Iί'-(l·ί-icoquinuclidinyl)-harnstoff, Schmelz-/u',..!. .'-''.-.'050O (aus^cfällt in l/asaor) und
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JO
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4- (4- (2- (5-Methylbenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzensulfonyl)-1,1-(pentametliylen)-semicarbazid, Schmelzpunkt 213-2140C (ausgefällt in Wasser).
Das 4- (2- (2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b }furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, das oben als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wird in folgender Weise hergestellt:
2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure (20, 6g) wird zusammen mit Thionylchlorid (22 ml) und zwei Tropfen Dimethylformamid während zwei Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum bei 60-700G abgezogen und auf einer Wasserstrahlpumpe entfernt. Das übrigbleibende rohe Säurechlorid (22,5 g) wird in Azeton (90 ml) ■ aufgelöst. Diese Lösung wird tropfenweise unter Umrühren einer gekühlten (nur bis 5°G) Lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzensulfonamidhydrochlorid (21,3 s) in Wasser (180 ml) zugegeben, während der pH durch gleichzeitige Zugabe von 4N Natriumhydroxid-' lösung auf annähernd 9*8 gehalten wird. Nach Beendigung der Zu-' gäbe wird das Rühren über 30 Minuten fortgesetzt und der pH dann auf annähernd 4,5 eingestellt. Der'Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem 4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b )furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid beträgt 34,2 g (88 %). Bei der Rekristallisation aus Methanol (136 ml) werden 26,4 g (77 % Ausbeute des ersten Kristallanschusses) an reinem Produkt (Schmelzpunkt 185-186°C) erhalten.
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Die nachfolgenden Sulfonamide können in derselben Weise aus den entsprechenden Karboxylsäuren hergestellt werden: 4-(2-(2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo (b ) fur an- 7- carboxamido )-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 175-1760C (Methanol), 4- (2- (2, J, 5-3?rimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7- carboxamido )-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 199-200°C (Dimethylformamid-Methanol) ,
4- (2-(5-Bromo-2-methyl-2,5-dihydrobenzo(b)f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 252-253°C (Dimethylformamid-Methanol),
4-(2-(e-Bromocnroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 235-2360C (Dimethylformamid-Methanol), 4~ (2-(2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 203-205°C,
4- ( 2— ( 6—Chloro—2H—ehr omen— 8—carboxamido )—äthyl)—benzensulf onamid, Schmelzpunkt 2O6-2O7°C, zerf.(Dimethylformamid-Methanol), 4-(2-(5-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid,
Schmelzpunkt 195-1960C (Dimethylformamid-Methanol),
4-(2-(7-Methylhomochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid,
Schmelzpunkt 188-189°C (Dimethylformamid-Methanol),
4_ (2- ( 7-rIethyl-2,3-dihydro-1 -benzoxepin-9-carboxamido )-äthyl )-cenzensulfonamid, Schmelzpunkt 185-186°C (Dimethylformamid-Iso-
propylalkohol),
4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzcnsulfonamid, Schmelzpunkt 185-1860C (Dimethylformamid-
4-(2-(2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzeni.d, Sciraelzpunlct 194-195°C (Methanol),
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sz
4-(2-(5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 197-1980G (Dimethylformamid-Methanol), 4-(2-(5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 163-1640C (Dimethylformamid-Methanol) und 4-(2- ( 5-Me thoxy-2~me thy lbenzo (b )furan-7-carboxamido )-athyl )-benzensulfonamid, Schmelzpunkt 206-2070C (Dimethylformamid-Methanol).
Die 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, P die für die Herstellung des' oben beschriebenen 4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzensulfonamids eingesetzt wurde, wird über die nachfolgenden Verfahrensstufen erhalten:
(a) Methyl 2-/?-methallyloxy~5-methyrbenzoat:
Methyl 5-methylsalicylat (332 g), wasserfreies Kaliumkarbonat (304 g), Kaliumiodid (13 g) und β-Methallylchlorid (199 g) wer- ^ den in Dimethylformamid (380 ml) miteinander vermischt und bei
95-10O0G während 22 Stunden umgerührt. Der Hauptteil des Dimethylformamids wird dann im Vakuum entfernt, wonach Wasser (1000 g) und Toluol (600 ml) zugegeben werden. Das Umrühren wird während einiger Minuten fortgesetzt und die Mischung dann zwecks Trennung stehengelassen. Die wässrige Phase wird abgegossen und die Toluollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wird abgezogen und der Rückstand (389 g) im Vakuum abdestilliert. Hierbei erhält man 310 g (70,5 %) reines Methyl 2-i>-methallyloxy-5-methylbenzoat; Siedepunkt (0,2 mm Hg) =
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108-11O0G.
Die nachfolgenden Zwischenprodukte werden auf ähnliche Weise erhalten, wobei Dimethylformamid (bei 95-10O0G wie oben) oder Azeton (am Rückflußkühler) als Lösungsmittel und Allylchloride oder -bromide als Alkylierungsagenzien verwendet werden:
Methyl^-yS-methallyloxy^-methoxybenzoat, Siedepunkt (1.0 mm Hg) =
128-1290C,
Methyl 2-crotyloxy-5-methylbenzoat, Siedepunkt (0.25 mm Hg) »
.97-980C,
Methyl 2-allyloxy-5-bromobenzoat, Siedepunkt (0.4 mm Hg) = 103-
1040C, Schmelzpunkt 31-320C (Hexan),
Methyl 2-/J-chloroallyloxy-5-methylbenzoat, Siedepunkt (0.2 mm Hg)·"
= 119-1200C,
Methyl 2-/J-chloroallyloxy-5-methoxybenzoat, Siedepunkt (0.2 mm Hg)
= 122-1240C, und
Methyl 2-/3-chloroallylöxy-5-chlorobenzoat, Schmelzpunkt 40-410C
(Hexan).
(b) Methyl 3-/3-methallyl-5-methylsalicylat:
Methyl 2-/j-methallyloxy-5-niethyrbenzoat (285 s) und N-Methyl-2-pyrrolidon werden am Rückflußkühler (214-2160C) in einer Stickst οL'fatmoSphäre während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmi-DChUn1S wird sodann gekühlt. Das N-Methyl-2-pyrrolidon wird dann durc.i Do et illation bei reduziertem Druck gewonnen und der Rückwand irn Vakuun destilliert. Es ergaben sich 245 g (86,0 %) rei-
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nes Methyl 3-p-πιethallyl-5-methylsalicylat, Siedepunkt (0.2 mm Hg) = 96-97°C.
Die folgenden Zwischenprodukte wurden in derselben Weise hergestellt:
Methyl 3-^-methallyl~5-methoxysalicylat, Siedepunkt (0.6 mm Hg) = 109-1100C,
Methyl 3-oί-methallyl-5-methylsalicylat, Siedepunkt (0.15 mm Hg) = 76-780C,
Methyl 3~allyl-5-bromosalicylat, Siedepunkt (0.3 mm Hg) = 98-99°C,
Methyl 3-/*i-chloroallyl-5-methylsalicylat, Siedepunkt (0.25 mm Hg) = 99-1020C,
Methyl 3-/!-chloroallyl-5-methoxysalicylat, Schmelzpunkt 44-460C 1-(Hexan), Siedepunkt (0.35 mm Hg) = 120-124°C, und Methyl ^-/i-chloroallyl^-chlorosalicylat (in der nachfolgenden Stufe ohne vorherige Reinigung gearbeitet).
( c ) 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure:
Methyl 3-/?-methallyl-5-methylsalicylat (110 g) und 90 % Ameisensäure (125 ml) werden umgerührt und am Rückflußkühler während zwei Stunden erhitzt. Die Ameisensäure wird dann bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand (111 g) umgerührt und am Rückflußkühler während einer Stunde mit einer Lösung von Natriumhydroxid (100 g) in Wasser (500 ml) behandelt. Die Reaktionsaischung wird abgekühlt und dann durch Zugabe verdünnter Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser
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gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure "beträgt 96,4 g (93,3 %). Die Rekristallisation aus n-Butylazetat ergab 80,8 g (83,9 % Ausbeute des ersten Kristallanschusses) reines 2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 169-1700C.
In derselben Weise wurden hergestellt:
2,2-Dimethyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 141-1420C (n-Butyl-azetat).
Die oben benötigte 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:
Trockener Bromwasserstoff (annähernd 45 g) wird langsam durch eine abgekühlte (0°-5°C) und gerührte Lösung von Methyl-3-allyl-5-bronosalicylat (73·3 g) "und wasserfreiem Ferrichlorid (0,1 g) in Chloroform (100 ml) durchperlen gelassen. Das Umrühren (bei etwa O0C) wird während einer Stunde nach Beendigung der Bromwasserstoff zugabe fortgeführt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht ohne Kühlung stehengelassen. Der Überschuß an Wasserstoffbromid und Chloroform wird dann im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (87g) v/ird in Methanol (100 ml) bei 30°G aufgelöst und diese Lösung wird langsam einer umgerührten Lösung von Kaliumhydroxid (37>8g) in Methanol (150 ml) zugegeben, wobei die Temperatur durch Aussenkühlung unter 55°C gehalten wird. Das Umrühren bei 250C bis 35°C wird während 15 Minuten nach der Zugabe fortgeführt und die Reaktionsnischung dann während 50 Minuten unter dem Rückfluss-
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kühler behandelt. Das Methanol wird dann mit einer Strahlpumpe abgezogen und Wasser (400 ml) zugegeben. Der anfallende Schlamm (spärlich lösliches Kaliumsalz) wird erhitzt, bis sich eine Lösung bildet, wonach diese einem Überschuß verdünnter Salzsäure zugegeben wird. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure beträgt 63»3 g (91 %)· Die Rekristallisation aus Eisessig ergibt reine 5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 208-209°C.
In derselben V/eise wird hergestellt:
2,3,5-Ti"imethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran- 7- carboxyl säure, Schmelzpunkt 140-1420C (n-Butyl-azetat).
Die oben bei der Herstellung von 4-(2~(6-Bromochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzensulfonamid benötigte ö-Bromochroman-S-carboxylsäure wird vermittels folgender Umsetzungen synthetisiert:
■ ' . ■■ ■
(a) Methyl 3-allyl-5-bromo-acetylsalicylat:
Methyl-3-allyl-5-bromosalicylat (108,5 s)> Essigsäure^anhydrid (88 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) werden während 21 Stunden am Rückfluiildihler erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt, in V/asser gegossen (300 ml) und mit Toluol (300 ml und 100 ml) extrahiert. Die Toluollösung wird über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und das Toluol dann im Vakuum abgezogen. Der !Rückstand (116 g oder 91,8 %) kristallisiert beim Stehen-
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lassen. Die kristalline Hasse wird dann mit n-Hexan (75 ml) in einem Mörser behandelt und die Kristalle werden durch Absaugen gesammelt und mit kaltem η-Hexan gewaschen. Die Ausbeute an Methyl J-allyl-^-bromo-acetylsalicylat beträgt 79,8 g (68,8 % Ausbeute), Schmelzpunkt 66-67°0. '
In derselben Weise wird hergestellt:
Methyl 3-allyl-4~chloro-acetylsalicylat, Schmelzpunkt (n-Hexan). ·
(b) ö-Bromochroman-S-carboxylsäure:
Trockenes Bromwasserstoffgas (annähernd 60 g) -wird langsam durchweine gekühlte (-50G bis O0C) und gerührte Mischung von Methyl ^-allyl-5-bromoacetylsalicylat (74,,3 g) und Benzoylperoxid (1,4 g) in Tetrachlorkohlenstoff(auf 200 ml) durchperlen gelassen. Das Umrühren wird bei -5°C bis O0C während weiterer 3 Stunden durchgeführt, wonach die Reaktionsmischung über Nacht" bei etv/a O0C stehengelassen wird. Der Tetrachlorkohlenstoff und der Überschuss an Bromwasserstoff wird im Vakuum abgezogen. Der Hackstand (96,8 g) wird in Methanol (100 ml) aufgelöst und zu einor Lösung von Kaliumhydroxid (46,5.g) is. Methanol (200 ml) zugegeben, wobei die Temperatur während dieser Zugabe auf 25-5O0C gehal-con wird. Das Umrühren bei dieser Temperatur wird während fünf und während zusätzlicher 30 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsraisehung während einer Stunde am Rückflußkühler erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das Methanol
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wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser (200 ml) aufgelöst, filtriert und diese Lösung wird schliesslich einer Mischung von Salzsäure (75 ιοί» 37%) und Eis (200 g) zugegeben. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an roher Säure beträgt 58,9g (96,2 °/o)\ Schmelzpunkt 161-164-0C. Die Rekristallisation aus n-Butylazetat (174 ml) ergibt 4-9,5 g (84 % Ausbeute) reines e-Bromochroman-S-carboxylsäure, Schmelzpunkt 167-1680G.
In derselben Weise wird hergestellt:
5-Chlorochroman-8-carboxylsäure, Schmelzpunkt 161-1630O (Essigsäure )»
Die oben benötigte 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:
(a) e-Chlorochroman-'e-'Carboxylsäuremethylester:
e-Chlorochroman-S-carboxylsäure (106,4 g) und p-Toluolsulfonsäure (2,0 g) werden am Rüekflußkühler in Methanol (I5OO ml) während 24 Stunden behandelt. Das Methanol wird dann bei reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand (115 ε) in. Benzol (400 ml) gelöst. Die Benzollösung wird zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumbikarbonat (2x250 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand beträgt 95>1 S (84 %). Der rohe Methylester kann in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung
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benutzt werden. Die Destillation im Vakuum ergibt reinen Methylester von ö-Chlorochroman-e-carboxylsäurei Siedepunkt (0,15 mm Hg) = 114-1160C.
(b) 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure:
ö-Chlorochroman-e-carboxylsäuremethylester (11,4 g von obigem), N-Bromosuccinimid (8,9 g)> Benzoylperoxid (0,1 g) und Tetrachlorkohlenstoff (175 ml) werden gemischt und am Bückflußkühler während zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das gebildete Succinimid (4,8 g wenn trocken oder 97%) durch Filtration abgetrennt. Der Tetrachlorkohlenstoff wird von dem Filtrat abdestilliert "und bei reduziertem Druck abgetrieben. Der Rückstand (15,3 g) wird in Dimethyl- ' formamid (100 ml) gelöst. Lithiumkarbonat (4,1 g) wird zugegeben und die Schlämme während zwei Stunden am Rückflußkühler behandelt. Das Dimethylformamid wird dann im Vakuum abdestilliert und
der Rückstand mit einer 10 %igen Lösung von Natriumhydroxid (100 ml) gemischt, während einer Stunde am Rückflußkühler erhitzt und dann auf O0C abgekühlt. Das Natriumsalz der 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure wird abfiltriert, mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen und wieder in Wasser aufgelöst. Diese Lösung wird einer Mischung von Salzsäure (25 ml, 37%) und Eis (150g) zugegeben und der Niederschlag durch Absaugen abgetrennt und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 7»2 g (67,9 %) rohe Säure erhalten. Die Rekristallisation aus Essigsäure ergibt 5,6 g (78 % Ausbeute) an reiner 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure,· Schmelzpunkt 204-205°C.
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Die "bei der Herstellung von ^-^-^-M
amido)-äthyl)-benzensulfonamid oben als Ausgangsprodukt benötigte 7-Methylhomochroman-9-carboxylsäure wird in der folgenden Weise hergestellt:
ίί,Ν,Ν1 ,N'-Tetramethyläthylendiamin (15,1 g) wird einer Lösung von n-Butyllithium (0,15 Mol·) in n-Hexan (240 ml) unter Umrühren und Kühlen zwecks Aufrechterhaltung einer Temperatur von 20°C bis 25°C zugegeben. Eine Lösung von 7-Methylhomochroman (16,2 g:, 0,1 Mol, hergestellt in derselben Weise wie Homochroman: Ann. Chim. t.3· 1968, 189) in Hexan (50 ml) wird zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 22 Stunden umgerührt. Die erhaltene Schlämme wird dann in ein Gefäß gebracht, in dem Hexan (200 ml) sehr heftig bei 100G bis 15°C unter Köhlendioxyd umgerührt wird, das einen Druck etwas oberhalb von einer Atmosphäre aufweist. Schließlich wird Wasser (350 ml) zugegeben, um das Lithiumsalz zu lösen und die Mischung zwecks Separierung stehengelassen. Die wässrige Phase wird abgezogen und bei O0C bis 100C angesäuert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18,1 g (auf 88%) an Rohprodukt; Schmelzpunkt 88-900C. Die Rekristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff (36 ml) und n-Hexan (108 ml) ergibt 15»8g (87>4 % Ausbeute) an reiner 7-Methylhomochroman-9-carboxylsäurei Schmelzpunkt 91-920G.
In derselben Weise wird hergestellt:
5-Kethoxy-7-^ethylhomochromaji-9-carbo:>:ylsäure, Schmelzpunkt 96-
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Hi
-M-
97 C, aus 5-Methoxy-7-methylhomochroman (hergestellt durch eine Reduktion von 7-Methyl-5-homochromanon vermittels Natriumboroiiydrid zu 7-Methyl-5-homochromanol, Schmelzpunkt 72-73°G, und Alkylierung des letzteren durch Reaktion mit Natriumhydrid und dann mit Xüthyljodid in Dimethylformamid) und 2,3-3ihydrobenso(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 169-1700C (Essigsäure), aus 2,3-Dihydrobenzo(b)furan.
Die obon benötigte 7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxylcäuro , Schmelzpunkt 67-710C5 wird durch Erhitzen am Rückflusskühler von 5-ϊ'ίetiloxy-7-Iaethylhomochroman-9-carboxylsäure während zv;ei Stunden in 85 %igor Essigsäure in Gegenwart einer kleinen I'Ienco von p-Toluolsulfonoäure hergestellt. Das entsprechende ^-(2-(7-MGthyl-2,3-dihydro-1-ben2oxepin-9-carboxamido)-äthyl)-bonsonsuifonamid kann ebenfalls durch Erhitzen am Rückflusskühler von 4-(2-(5-Methoxy-7-methylhomochroman-9-carboxamido)-a-uixyl)-benzensulfonamid, ochmelzpunkt 166-1680C (Methanol) während zwei Stunden in 85 %iger Essigsäure in Gegenwart von einer kleinen Menge von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.
Die obon benötigte 2,5-Di^Gthylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure v/ird in der folgenden Weise hergestellt:
I-i-;„!./! i>- -chioroallyl-5-uiethylsalicylat (14^1-,6 g) wird einer LücL-^c vor. Kj.Iiuiaiiydro:cid (100 g) in 2-Piethoxyäthanol (600 ml) zugo^.'/oon. Lic Mischung v;ird am Rückfluccldihler während zwei Jturiii<;ü erliitzi; (116°C) und dann gekühlt. 2-Methoxyäthanol wird im Yakx*u:.i .-.baoütilliert u.id der Hackstand in V/asser (I5OO ml)
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aufgelöst und einer Mischung von 37 %iger Salzsäure (180 ml) und Eis (1200 g) zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute aa. roher Säure, Schmelzpunkt 154-1610C, beträgt 114 g (100 %). Die Rekristallisation aus n-Butylazetat (575 al) beträgt 86,6 g (76 % Ausbeute des ersten Anschusses) reine 2,5-Dimethyrbenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 168-169°C.
In derselben Weise v/erden hergestellt:
5-I'iethcxy-2-methylber1zc(b^f uran-7--carbo:Kyl säure, Sehnel^o.ui^t 172-17^0G (n-Butylazctat),
und
5-Chloro-2-aiethylbenzo (b )furan-7-carboxylsäure ; Schmelzpunkt 237-2380G (n-Butylazetat), das in 72 %iger Ausbeute und in reinerer Form als bei dem früher beschriebenen Verfahren erhalten wurde.
k Die oben benötigte 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird durch nachfolgende Arbeitsstufen hergestellt:
(a) 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan._ .
3-Bromo-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyd (195 g)> Diäthylbromomalonat (215 g) und wasserfreies Kaliumkarbonat (186 g) werden in rlethylisobutylketon (600 ml) miteinander vermischt und bei 100-1100C während 3 Stunden umgerührt. Die Mischung wird dann auf etwa 500C abgekühlt und der Hauptteil des Methylisobutyl-
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ketons im Vakuum abdestilliert. Es wird Wasser zugegeben und die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial, Schmelzpunkt 78-80°C, beträgt 198 g (77»5 %). Die Rekristallisation aus Methanol ergibt 168 g (85 % Ausbeute) an reinem 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan, Schmelzpunkt 83-840C.
(b) 7-Bromo-2-carboxy-5-methylbenzo(b )furan.
7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan (168 g) wird einer Lösung von Kaliumhydroxid (133 g) in Wasser (1400 ml) und Methanol (1400 ml) zugegeben und die Mischung wird umgerührt und während 30 Minuten am Rückflusskühler erhitzt. Hiernach wird eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (225 nil) in Wasser (400 ml) zugegeben und die Schlämme auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 159 g (98,7 %) 7-Bromo-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan, Schmelzpunkt 269-2710C, erhalten.
(c) 7- Bromo-5-methylbenzo(b)furan.
7-Brono-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan (148 g) und Kupfer (4,8g) werden in Chinolin (770 ml) unter Stickstoff bei 200-2200C während 50 Minuten erhitzt und dann gekühlt. Es wird Benzol (800 ml) zugegeben und das Kupfer abfiltriert. Die Benzollösung wird dann ■mit verdünnter Salzsäure extrahiert (3mal, jeweils mit 1500 ml 2N HCl), um das Chinolin zu entfernen. Das Benzol wird dann abdestilliert und der Rückstand (122 g) im Vakuum abdestilliert.
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Es werden erhalten 118,2 g (97 %) 7~Bromo~5-methylbenzo(b)furan, Siedepunkt (10 mm Hg) = 117-1180C.
(d) 5-Kethylbenzo(b)furan-7—carboxylsäure.
7-Bromo-5-methylbenzo(b)furan (118,2 g;) wird, zu MagnesiTamdrehspänen (18 g) in Tetrahydrofuran (56Q ml·) zugegeben,, wobei gerührt und gekühlt wurde, um die Temperatur unter 50°G zu halten. Das Umrühren wird nach der Zugabe wahrend 15 Mnuten wreiterge— ■ führt und die Lösung dann in ein Gefäss gebracht,; in welchem Tetrahydrofuran (200 ml) heftig bei 100C bis 150C unter Kohlendioxyd bei einem Druck gerührt wurde, der etwas über Atmosphärendruck liegt. Die Eohlendioxydatmosphäre wird .dann durch Stickstoff ersetzt und eine Mischung von konzentrierter Salzsäure (62 ml), Wasser (600 ml) und Eis (150 s) wird dann zugegeben. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen und die Festbestandteile durch Absaugen aufbereitet, mit Wasser gewaschen und dann durch Erhitzen auf annähernd 1100C ein Eisessig wieder gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 78 g (79 %) 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure erhalten; Schmelzpunkt 202-2050C.
In derselben Weise wird hergestellt:
5-Methoxybenzo(b)furan-7-earboxylsäure, Schmelzpunkt 172-173° (Essigsäure),
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5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7~carboxylsäure, die oben benötigt wird, wird durch. Hydrierung des Natriumsalzes der 5-Mothylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure in Tetrahydrofuran-Wasser unter Anwendung eines Wasserstoffdrucks von 4,2 kg/cm , einer Temperatur von 40°C bis 500C und eines Catalysators aus 5 % Palladium auf Kohlenstoff hergestellt. Nach Ansäuerung wird eine quantitative Ausbeute von 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carb oxyl säure, Schmelzpunkt 175-1760C, erhalten, die vom rekristallisierten Produkt nicht zu unterscheiden ist, Schmelzpunkt 175-176°C (Essigsäure).
In derselben V/eise wird hergestellt:
5-Kethoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 1330
Das oben als Zwischenprodukt verwendete Phenyl N-(3-methylpentanethylenimino)-carbamat wird in der folgenden Weise hergestellt:
Eine Lösung von Phonylchloroformat (31,3 g) in wasserfreiem DIi:thyläther (I50 ml) wird tropfenweise bei 20-25°C einer gerührten und gekühlten Lösung von N-Amino-4-methylpiperidin (22,8 g) und f2riübhylamin (30,4 g) in wasserfreiem Diäthyläther (50 ml) zubegeben. Dac .Umrühren wird nach der Zugabe noch während wei-Uoror zwei Ctunden bei :O-25°C fortgeführt. Alle Festbestandteile v/crüon dann abfiltriert, gründlich mit Diäthyläther gewaschen und arischliesücnd in V/aosor aufcccchlämmt, um das Triäthylamin-
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hydrochlorid in Lösung zu "bringen. Die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, einige Male mit Wasser gewaschen und schliesslich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es wird eine Ausbeute von 3316 g (72 %) an Phenyl N-(3-methyl-pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 144-14-60C (zerf.) erhalten. Das rekristallisierte Produkt (Methylenchlorid-n-butylazetat) hat einen Schmelzpunkt von 146-1480G (zerf.)·
In derselben Weise wird hergestellt:
Phenyl N-(pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 152-154-0C
(Azeton) aus N-Amino-piperidin,
Phenyl II-(hexamethylenimin )-carbamat, Schmelzpunkt 118-119°C,
aus N-Amino-homopiperidin,
Phenyl N-(heptamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt 108-109"C,
aus N-Amino-heptamethylenimin,
Phenyl N-(1,2,3 >6-tetrahydro-1-pyridyl)-carbamat, Schmelzpunkt
122-123°C, aus 1-Amino-1,2,2,6-tetrahydropyridin,
Phenyl N-(morpholino)-carbamat, Schmelzpunkt 140-1420C, aus
N-Aininomorpholin,
Phenyl N-(3-methoxy-pantamethylen-imino)-carbamat, Schmelzpunkt
126-127°C, aus N-Amino-4-methoxypiperidin,
Phenyl N-(3,3-dimethyl-pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt
124-1250C, aus N-Amino-4,4-dimethylpiperidin,
Phenyl N-(2-methyl-pentamethylenimino)-carbamat, Schmelzpunkt
130-1310C, aus N-Amino-3-methylpiperidin,
Phenyl N-(N-isoquinuclidinyl)-carbamat, Schmelzpunkt 111-1120C,
aus N-Amino-isoquinuclidin,
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Phenyl N-(2-isoindolinyl)-carbamati Schmelzpunkt 154--155°C» aus N-Amino-isoindolin,
Phenyl N-(4,7,8,9-tetrahydro-2-isoindolinyl)-car'bamati Schmelzpunkt 93-9^0Cj aus N-Amino—^718,9-tetrahydroisoindolin, und
Phenyl N-(hexamhydro-2~isoindolinyl)-carbamat, Schmelzpunkt
120-1210C, aus N-Amino-hexahydroisoindolin.
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Claims (15)

H* 2U5559 Patentansprüche
1. 5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
2. 2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
3. 5-Methoxybenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
4. 5-Methoxy-2-raethylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
5. 2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
6. 5-Bromo-2-meth3'-l-2,3-dihydrobenzo(b)-furan-7-carboxylsäure.
7. 5-Methoxy-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
8. 2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
9. 2,2f5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure.
10. 2,2-Dimethyl-5-niethoxy-2,3-dihydrobenzo-(b) furan-7-carboxylsäure.
11. 5-Chloro-ehroman-8-carboxylsäure.
12. e-Bromochroman-e-carboxylsäure.
13. 6-Chloro-2H-chromen-8-carboxylsäure.
14. 7-Methylhoraochroman-9-:carboxylsäure.
15. 7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxylsäure.
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DE19712145559 1970-06-15 1971-06-12 Neue Carboxylsäuren zur Herstellung von neuen Sulfonsemicarbaziden mit blutzuckersendender Wirkung. Ausscheidung aus: 2129236 Pending DE2145559A1 (de)

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