DE2065185A1

DE2065185A1 - Neue carbonsaeuren zur herstellung von sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: DE2065185A1
Application number: DE19702065185
Authority: DE
Inventors: William Andersen; Haldor Christensen; Frederik Christian Groenvald; Friedrich Behrend Lundt
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1969-05-09
Filing date: 1970-05-05
Publication date: 1973-02-08
Also published as: JPS4945868B1; SE374743B; FR2051513B1; IE34211L; ES391916A1; DK128244B; CA954525A; FI54476C; CH557810A; ES391913A1; NL7006726A; DE2021828C3; DE2021828A1; ES379494A1; FI54476B; DE2021828B2; NO130825B; ES391915A1; FR2051513A1; DK128244C

Description

PATEMTANWWTi Dr. rer. nat. DIETER LOUIS Dipl.-Phys. CLAUS PÖHLAV/ Dipl-ing.FRANZ LOHRENTZ 8500 NÜRNBERQ KESSLERPLATZ ί

15.183 - 10/Ja

KfOVO TEBAPEUTISK LABORATORIUM A/S, Kopenhagen, Dänemark

Heue Carbonsäuren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

Die Erfindung betrifft neue Garbonsäuren, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung neuer hypoglykämisch wirkender SuIfonylharnstoff-Derivate nachfolgender allgemeiner Formel dienen:

CONH -Y-

-SO₂HHCONH - R

Hierin bedeuten:

R einen Cyclohexyl- oder Methylcyclohexylrest Y eine -CiL)CHo-Gruppe und

209386/1256

ORIGINAL INSPECTED

die Gruppe

2-Methyl-5-chlor-2,3-dihydrobenzo£b/furan-7-yl, 2-Methyl-5-chlorbenzo//t>7f uran-7-yl, 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo/b7f uran-7-yl, 2-Methyl~benzo/jb7f uran-7-yl,
™ 2,5-Dimetliyl-2,3-dihydrobenzo/b7f uran-7-yl,

2-Meth.yl-5-meth.oxy-2,3-dihydrobenzo/b7f uran-7-yl» Chroman-8-yl, i

e-Cnlorcliroman-S-yl,
6-Methylchroman-8-yl,
ö-Metnoxychroman-e-yl,
Homochroman-9-yl?

2-I^/Iethyl-4-clllor-2,3-dihydrobenzo/b7furän-7-yl, oder 2-Methyl-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo/b_7furan-7-yl.

•Pur die Herstellung dieser Sulfonylharnstoff-Verbindungen schlägt die Erfindung folgende neue Carbonsäuren vor:

5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b_7furan-7-carbonsäure, 5-Ghlor-2-methyl-benzo/b7furan-7-carbonsäure, 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo/b_/furan-7-carbonsäure > 5-Meth.oxy-2-methyl-2,3-cLiny<irobenzo/b7furan-7-carbonsäure, ^-Chlor-S-metliyl-2, 3*-dihydrobenzo_i/b7furan-7-carbonsäure, 5-Ch.lorchroman-

2 09886/1256

3 ;"" 20B5185

8-carbonsäure, ^-Methylchroman-S-carbonsäure, 5-Methoxychroman-8-carbonsäure oder Homochroman-S-carbonsäure.

Die mit Hilfe der erfindungsgemässen Carbonsäuren hergestellten Sulfonylharnstoff-Verbindungen besitzen eine bemerkenswerke blutzuckersenkende Wirkung nach oraler Verabreichung und sind deshalb für die Herstellung pharmazeutischer Präparate zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus von Nutzen.

Die neuen Sulfonylharnstoff-Verbindungen nach der vorerwähnten Formel können nach einer der folgenden Arbeitsweisen (a) bis (d) hergestellt werden:

(a) durch Umsetzen von Acylamidoalkyl-benzolsulfonamiden der

Formel

CONH -Y-

Ε? V

■ ■ 1

oder deren Salzen mit R - substituierten -Isocyanaten, -Carbaminsäureestern, -Thiolcarbaminsäureestern, -Carbaminsäurehalogeniden, -Harnstoffen, -Acylharnstoffen oder -ITitroharnstoffen oder durch Kondensieren der Salze dieser Sulfonamide mit R -substituierten Aminen oder deren Salzen in Gegenwart geeigneter Kupplungsmittel, z.B. UjN'-CarbonyldiimidazoljOder

- 3 - ' . 209886/12b6

(b) durch Umsetzen von Benzolsulfonyl-Isocyanaten, -Garbaminsäureestern, -Carbaminsäurehalogeniden,-Thiocarbaminsäure estern, .-Harnstoffen, -Acylharnstoffen, -Semicarbaziden, -Semicarbazonen oder Benzolsulfonylimino-1,3-oxathiolanen, die in p-Stellung durch die Gruppe

CONH -Y-

substituiert sind, mit R -substituierten Aminen oder deren Salzen, oder .

(c) durch Umsetzen von Acylamidoalkyl-benzolsulfinsäure Derivaten der JOrmel

CONH -

-SOX

ψ V2

in welcher X Hydroxy, Halogen oder -ONa(K) darstellt,

1 '

mit R -substituierten Hydroxyharnstoff-Derivaten

Ί
(HONHCONHR ) in Gegenwart eines sauren Kpndensationsmittels, oder

(d) durch Umsetzen von Acylamidoalkyl-benzolsulfonylhalogeniden der Formel

209886/1256

COInH-Y -

in welcher-X ein Halogenatom darstellt, mit Alkalimetallsalzen von R -substituierten Harnstoffen*

Die so hergestellten SuIfonylharnstoff-Derivate können anschliessend in ihre physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.

Man kennt nur wenige Carbonsäuren, die bei der Synthese der Acylamidoalkyl-Gruppen der oben erwähnten Verbindungen Verwendung finden können. Es wurde daher eine Anzahl neuer Carbonsäuren hergestellt. Als Beispiele beknnter Carbonsäuren können aufgeführt werden: 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo

/bJfuran-7-carbonsäure (USA-Patentschrift Nr. 2 937 188), 4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b7 furan- 7-carbonsäure (J.Am.Chem.Soc. 64, 2986 (1942), 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo

/b7furan-7-carbonsäure (Bull.Soc.Chim.France (5) 1957» 835)j Benzo/b7furan-7-carbonsäure(Ann.Chim. (Eom) £3., 1582 (1963))» 2-Methylbenz'o^by'furan-7-carbonsäure (J.Am.Chem.Soc.41_, 664 (1919)), Chroman-S-carbonsäure. (Yakugaku Zasshi 8I₁, 453 1961)), 2,2-Dimethylchroman-8-carbonsäure (Bull. Soc. Chim. BeIg. 6J[, 33 (1952)), 4-Chromanon-8-carbonsäure (Bull.Soc. Chim.France 1963, 275) und 5j5-Dimethylhomochroman-9-carbonsäure (Acta Cryst. 15^ 1058 (1962)). Die folgenden Carbonsäuren sind neue Verbindungen: 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/bjfuran-7-carbonsäure, 5-Chlor-2-methylbenzo/b/furan-

209881 Π 256

7-carbonsäure, 2,5~Dimethyl-2,3-dihydro"benzo/b/f-uran-7- ' carbonsäure, 5-Meth.oxy-2-methyl-2,J-dihydrobenzo/bj? furan-7-carbonsäure, 4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b/furanr-7-carbonsäure, ilJ-Chlorchroman-S-carbonsäure, .5-Methyl- . .. ' chroman-8-carbonsäure, ^-Methoxychroman-S-carbonsäure und Homochroman-S-carbonsäure. Diese neuen Carbonsäuren sind . alle nach Verfahren hergestellt worden, die den aus der oben zitierten Literatur bekannten ähneln; die erfindungsgemässen Verbesserungen dieser Verfahren sind von einem P Chemiker leicht zu erkennen, wenn die unten detailliert beschriebenen Arbeitsweisen mit den aus der Literatur bekannten Methoden verglichen werden.

Die neuen SuIfonylharnstoff-Verbindungen entsprechendder oben gegebenen allgemeinen Formel üben eine starke Blutzuckersenkungs-Aktivität nach oraler Verabreichung aus und sind daher für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die orale Behandlung von Diabetes mellitus von Nutzen.

Die Blut zucker senkungs-Aktivität der neuen Verbindungen wurde durch Verfütterung von Lösungen ihrer Natrium-Salze an Kaninchen und Messung der Blutzucker-Konzentration über eine längere Zeitspanne demonstriert. Die Blutzuckersenkungs-Aktivität einiger Verbindungen aus der Eeihe der unten beschriebenen ist in Tabelle I ersichtlich. Zum Vergleich mag erwähnt werden, dass Tolbutamide in dem gleichen Versuch, in dem es oral mit Dosen unter 10-20 mg/kg gegeben wurde, keinerlei Aktivität zeigte.

- 6- ...-.-. 209886/1256

Die neuen Sulfonylharnstoff-Verbindungen entsprechend der oben gegebenen Formel zeichnen sich auch durch eine viel niedrigere akute JDpxizität gegenüber Tolbutamide aus. Als Beispiel kann Verbindung Nr. 5 dienen (Tabelle I); nach oraler Anwendung einer Suspension sehr fein verteilten Materials an Ratten und Musen wurde eine LD^=20 000 mg/kg gefunden, während die LD™ nach interperitonealer Anwendung an die gleiche Species sich mit 12 500 mg/kg ermittelte. Tolbutamide zeigte bei gleicher Durchführung des Versuchs LDcq =1500 mg/kg per os und LDc₀ ²¹ 800 mg/kg interperitoneal bei Mäusen und LD^q = 2700 mg/kg per os und = 1200 mg/kg interperitoneal bei Ratten.

Tabelle I: .

Blutzuckersenkungs-Aktivität als prozentuale Abnahme der Blutzucker-Konzentration zu Beginn bei Kaninchen nach oraler Anwendung einer. Einzel-Dosierung und anschliessendem IPutterentzug über 16.Stunden.

- 7 -209886/12SG

%	0,2 0,05 0,01	2065185- .
	0,01	Senkung der Blutzucker-Kon zentration nach stunden: 4 6 8 24
Verbindung Dose Nr. mg/kg	0,2	33/^ 30^ 33^o 20^ 205O ^: 29?3 0# . 12^ Λ2% 0%
1: N-(4-<2-(5-Chlor-2- methyl-2,3-dihydro- benzo /qi7f uran-7-cai-b- oxamido)-äthyly-ben- zolsulfonyl)-N-cyclo- hexylharnstoff	0,2 0,05	10^ ΛΛ% 9^ 0%
2: N-(4-(2-(Ghroman-8- carboxamido)-äthy\|)- benzolsulfonyl)-N - cyclöhexylharnstoff	0,2 0,05	38^ 29$ 29# 10^
3. N-(4-(2-(2,5-Dimethyl- 2,5-dihydrobenzo/b/fu- ran-7-caiboxamido J- äthyl )-benzolsulf onylO- N'-n-butylharnstoff	0,2 0,05	16^ Λ8% 18# 0%
4: N-(4-(2-(5-Methoxy-2- methyl-2,3-dihydroben- z 0 /B/furan-7-carboxarai- do J-äthyl)-benzolsulf0- nyl)-N-(4-methylcyclo hexyl ) -harn st off	31^ 52% 29^ 0%
5: N-(4-(2-(2-Methyl-2,3- dihydr obenzo /b/i^u:i::>aI1~7-" carboxamido)-äthyl)- •benzolsulfonyl)-N'- cyclöhexylharnstoff ,	2Q# ' 25^ 18^ 0% 10%
6i N-(4-(2-(Homochroman-9- carboxamido)-äthyl)- benzolsulfonyl-N - cyclöhexylharnstoff

N-(4-(2-(5-Methoxy-2- ' ■ 0,2 methyl-2,3-dihydrobenzo^Jl. furan-7-carboxamido)— äthyl)-benzolsulfonyl-N-(4,4-dimethylcyclohexyl)— harnstoff

8: N-(4-(2-(5-Methoxy-2-me- 0,2 thyl-2,3-dihydrobenzo/b/ 0,02 furan-7-carboxamido)-" äthyl) -benzol sulfony])-N' -cyclöhexylharnstoff^

N-(4-(2-(5-Ghlor-2-me- 0,2 thylbenzo /h/£uran-7-carb-0,01 oxamido)-äthyl)-benzolsulf onyl )-N-cyclohexyl harnstoff

i ■ 27%

iO;N-(4-(2-(6-Chlorchroman- 0,2 8-carboxainido)-äthyl)- 0,05 benzolsulfonyl)-N'- 0,01 cyclöhexylharnstoff

2350

20988S/1266

-■·"?!■■ f "ι ■■ : ! ■ ü: !!ίριρρ!!!- ■;■ ι !!Si!

Verbindung

Senkung ^ der Blutzucker-Kon-Dose zentration nach. Stunden mg/kg 4- 6 8 24-

11: N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo [bj furan-7-carboxamido) ' -äthyl)-benzolsulfonyl) -N'-(4-äthyl-cyclohexyl) -harnstoff

0,2 10% 10% ' 12%

12: N-(4-(2-(5-Methoxy-2-	0,2	11%	11%	31%	0%
methyl-2,3-dihydrobenzo				14%	0%
[b]furan-7-carboxamido}
-äthyl)-benzolsulfonyl)
-N ■ -cyclohexylmethyl-
harnstoff
13: N-(4~(2-(4-Metnoxy-2-	0,2	27%	34-%
methyl-2,3-dihydrobenzo	0,05	17%	15%
[ΐ>3 furan-7-carboxamido )	0,02	9%	9%
-äthyl)-benzolsulfonyl)
-N' - (4—methyl-cyclohexyl)
-harnstoff

14-: N-(4~(2-(6-Chlorochroman- 0,05 8-carboxainido )-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-methoxycyclohexyl)-harnstof f

10%

% 10% 0%

15: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [b] furan -7-carboxamido Väthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methoxy-cyclohexyl )-h)arnstoff

0,2 0,05 33% 37% 35% 23% 16% 21% 19%

16: N- (4- ( 2- ( 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo Lb] furan -7-carboxamido )-äth.yl )-benzolsulf onyl )-N · - (2,5-endomethylen-cyclohexyl) -harnstoff

0,2 0,05 32% 32% 24-%

15%

9%

17: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo Lb] furan -7-carboxamido)~äthyl)-benzolsulf onyl )-N · - (1,4--endoäthylen-cyclohexyl )-harnstoff

0,2 0,05 29% 36% 35% ■ 14·% 18% 17% ^Qo

18: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-flihydrobenzo LbI furan -7-carboxamido )-äth.yl )-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-3-cyclohexenylmethyl)-harnstoff

0,2 22% 20% 17%

209a86/""i256

Nr.

Verbindung

Dose mg/kg Senkung der Blutzucker-Konzentration nach. Stunden: 4 6 8 24

19: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo [bjf furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl) -N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoff

0,2 .0,05 31% 31% 29% 13% 18% 14-% 11% 8%

20: N- (4-(2- (6--Metliylchro^ man-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl) -N·-cyclopentyl-harnstoff

0.05 35% 37% 33% 10% 13% 12%

21: N-(4--(2-(6-Methylchro- 0,2 man-8-carboxamido)- 0,05 äthyl)-benzolsulfonyl) 0,02 -N'-(^-methylcyclohexyl) -harnstoff

34% 42% 44% 20% 12% 25% ' 26% 10% -14% 14%

22: N-(4-(2-(6-Bromchroman	0,2	28%	31%	30%	18%
-8-carboxamide)-äthyl)	0,05	18%	19%	20%	0%
-benzolsulfonyl)-N'-
cyclohexyl-harnstoff
23: N-(4-(2-(6-Chlor-2H-	0,2	32%	32%	31% ·	7%
chromen-8-carboxamido)-	0,05	22%	21%	23%	0%
äthyl)-benzolsulfonyl)
-N'-cyclohexyl-harnstoff

24: N-(4-(2-(5-Methoxy-2~ 0,2 methyl-2,3-dihydrobenzo 0,05 LbJ furan-7-carboxamido) -äthyl)-benzolsulfonyl) -N'-cycloheptylharnstoff 27% 22% 13% 12%· 10% . 11%

25: N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo [bj f uran-7-carboxamido Väthyl )-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff

0,2 14% 11% 1Q%

26: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl- 0,2 benzo[bj furan-7-carboxa-Ό,05 mido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

27: N-(4-(2-(2,3-Dihydro~ '0,2 benzo [bj fur an- 7- c arb oxa- 0,05 mido)-äthyl)-benzolsul- 0,02 fonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

0%

37% '47% 40% 14% 23% 22% 23% 10%

32% 38% 37% 15% 16% 20% 20% 8% 10% 11%

- 10 -

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	Verbindung	Dose	üonkuny aer JiiuOZ"uckcr-.K.üri.-	6	8 24
		ms/kg	zentration nach Stunden:	35%	39% 21%
Nr.	N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-	0,2	4	22%	21%
28:	2,3-dihydrobonzo £bj	0,05	35%	17%	17%
	furan-y-carboxamido )-	0,02	20%
	jithyl )-benzolsulfonyl)		14%		-
	-N'-cyclohexylharnstoff			39%	44% 22%
	N-(4-(2-(5-Methyl-2,3-	0,2		33%	35%
29:	dihydrobenzo [b] furan-7-	0,05	35%	26%	29%
	carbaxamido )-äthyl·)-	0,02	30%	20%	20%
	benzolsulf onyl)-N' -	0,01	19%	13%	1'7%
	cyclohexy!harnstoff	0,005	13%
		8%

30: N-(4-(1-(2,5-Dimethyl- 0,2 2,3-dihydrobenzo [b] furan -7-carboxamido)-2-propylbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexy!harnstoff

15% 18% 11%

31: N-(4-(2-(5-Methylbenzo	0,2	28%	30%	33%	43%
[b] furan-7-carboxamido )	0,05	23%	24%	33%	21%
-äthyl)-benzolsulfonyl)	0,02	11%	18%	18%	11%
-N'-cyclohexylharnstoff ^	0,01	9%	11%	11%
32: N-(4-Methylbenzolsulfo-	40	29%	33%	33%	0%
nyl )-N'-butylharnstoff (Tolbutamid)	30	25%	24%	19%
	20	20%	18%	18%
10	14%	13%

- 11 -

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Die folgenden Beispiele erläutern einige der zahlreichen Verfahren, die zur Herstellung der-SuIfonylharnstoff-Verbindungen -gemäß der Erfindung angewandt werden können. Diese Beispiele sollen jedoch nicht die Erfindung einschränken.

Beispiel 1« .

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2«3-dihydrobenzo /E>/furan-7-carboxamido)-äthyl)-bengolsulfonyl)-N*~cyclohexylharnstoff.

äthyl)-benzolsulfonamid (3»7 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3»1 g) werden in Aceton (50 ml) 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann gibt man eine Lösung von Cyclohexyl!socyanat (1,5 g) in Aceton (15 ml) zu und setzt das Rühren unter Rückfluß weitere 16 Stunden fort. Das Reaktionsgemisch kühlt man, filtriert das Feste ab und wäscht mit Aceton. Den feuchten Kuchen löst man in Wasser (100 ml) und Aceton (120 ml); eine kleine Menge Unlösliches filtriert man ab. Das Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 4,5 g (90$)· Schmelzpunkt: 196-200⁰C. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt 3,2 g (71# Ausbeute) an reinem N-(4-(2-(2 j 5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo /b/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 207-208⁰C.

Die folgenden Sulfonylharnstoffe wurden nach analogen Arbeitsweisen hergestellt;

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-ö.ihydrobenzo^furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-propylharnstoff. Schmelz- . punkt: 142-145⁰C (Aceton-Wasser),

- 12 -.

2 0 9886/125G

N-(4-(2-(2,5-Dimothyl~2,3-dihydrobenzo Jb/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 148-149^OC.(Hethanol).

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo/b7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-IT'-allylharnstoff. Schmelzpunkt: ⁰ (Dimethylformamid-Methanol).

ET- (4- (2- ( 5-Methoxy-2-nethyl-2,3-dihydrobenzo/b/f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylhamstoff. Schmelzpunkt: 161-162⁰C (Dimethylformamid-ftethanol)·

Nl(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b7furan-7-carboxamido)-athyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 122-124-⁰O oder 167-168⁰C (Methanol).

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b7f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff. Schnelzpunkt; 141-143°C (Methanol).

N-(4-(2-(2-Methyl-2,J-dihydrobenzo^/b/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 180-181⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

K-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo^b7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 125-126⁰C (Aceton-V/asser).

K- ( 4- ( 2- ( 5-Chlor-2-ni0 thyl-2,3-dihydr obenzo /b/ί ur an-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 173-174⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

- 13 - ■
209806/125

N- (4- ( 2- ( 5-0hlor-2-methyl-2,3-diiiydrobenzo/b/f uran-7-■carboxamido)-äthyl)-bcnzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstof i^ Schmelzpunkt: 184-186°C (Dimethylformamid-Methanol).

N-(4-(2~(5-Chlor-2~methyl-2,J-dihydrobenzo/b/furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onyl)~N' -(4-methylcyclohexyl )-harnstoff. Schmelzpunkt: 113-115°O.(n-Butylacetat).

N-(4-'(2*-( 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b/f uran-7-carbOxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N^/-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff» Schmelzpunkt: 132-135°ö (Methanol).

N-(4-(1-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/i»7f uran-7-carboxamido)-2-propyl)-benzolsulfonyl)-H'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 160-161⁰C.

N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzö -fojiuran-7-carboxamido)~äthyl)-benaolsulfonyl)-K'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 175-176⁰O (Methanol).

N- (4- ( 2- (4-Chlor-2-methyl-2 ,,;5-dihydrobenzo/b7f uran-7-carboxamiäo)-äthyl)-ben2olsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 180-181⁰O (Dimethyiformamid-Methanol).

N-(4-(2-(5-Chlor-2-methylbenzo /$J7f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt:

N-(4-(2-(2-Methylbenzo/^7fU2?an-7-*carboxamido)-äthyl)-

benzolsulfonyl)-N'-eyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt? 182-184⁰C (Tetrahydrofuran-Aceton).

N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-be.nzolsulfonyl)-lJ'«.(4-methylcyclohexyl)-harnstoff. Sclimelzpunkt: 199-2OO⁰C (Dimethylforiaaiaid-Mothanol).

-■14-209886/1256

N-(4-(2-(6-Ohlorcliroraan-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 198-199°C (Dimethylf ormamid-^iuethanoi ).

N-(4-(2-(6-Meth.oxyGhroraan-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyi)-N'-cyclQhexylharnstoff. Schmelzpunkt: 183-184⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

N-(4-(2-( Chroinan-8-carboxainido )-äthyl)-benzol sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 198-199⁰O (Dimethylformamid-Methanol).

N-(4-(2-(Ghroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 136-137⁰C (Methanol).

N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 201-202⁰C (Dimethylformamid-Methanol ) ·

N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 160-161⁰C (Methanol)· ,

Das 4-(2-(2,5-Dimethyl-2_i3-dihydrobenzo/b7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamide das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verv/endet wird, stellt man wie folgt her:

2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo/b/f uran-7-carbonsäure (19,2 g)kocht man mit Thionylchlorid (22 ml) und zv;ei CPropfen Dimethylformamid zwei Stunden unter Rückfluß. Den Überschuß von Thionylchlorid entfernt man durch Abstreifen unter Vakuum bei 6Ö-70°C mittels V/asserstrahlvakuumpumpe. Das verbleibende rohe Säurechlorid (21,2g)löst man in /oe-cou. ^ 90ul). Die se Lösung setzt man tropfenweise unter Rühren einer gekühlten (0-5°C) Lösung von 4-(2-Aminoäth.yl)-benzolsulfonamid-Hydrochlorid (21,3 ε) in Wasser (180 ml) zu. Dabei hält man das pH bei etwa 9>8 durch

- 15 - ,
20 988G/ 1256

gleichzeitige Zugabe einer 4n-Natriumhydroxyd-Lö\sung. Wenn die Zugabe beendet ist, setzt man das Rühren JO Minuten fort und stellt das pH auf etwa 7»0 ein. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an rohem 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo /b^f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid beträgtj28,7 S (85$). ümkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt die reine Verbindung vom Schmelzpunkti99-2OO°G. ·

Die folgenden'SuIfonamide v;erden in der gleichen Weise aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt.

4_(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzö/b/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid.Schmelzpunkt: 202-203°C (Dimethylformamid-Methanol).

4-(2-(2-Methyl-2,J-dibydrobenzo/b/furan^-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamide Schmelzpunkt: 176-177°0 (Dimethylformamid-Methanol). .

4- (2- ( 5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b_7f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 243-244⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

4-(1-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b_/furan-7-carboxamido)-2-propyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 153-154⁰C ' (n-Butylacetat). 4-(i-Amino-2-propyl)-benzolsulfonamid-Hydrochloriqwird in dem oben beschriebenen Verfahren an Stelle von 4-(2-Amin.oäthyl)-benzolsulfonamid-Hydrochlorid eingesetzt.

- 16 20988GM256

4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2»3-// carboxamido)-äthyl)-benzolsuli^>oiiainid. Schmelzpunkt: 225-226°G (Dimethylformamid-Methanol).

4- (2-(4-Chlor-2-methyl~2 vJ-dihydrobenzo^/Ey'f uran-7-carboxamido)-äthyl).~benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 208-209°C (Dimethylformamid-Methanol).

4- (2- ( 5-Chlor-2-methylbenzo/^f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 215-216⁰O (Dimethylformamid-Methanol).

4-(2-(2-Methylbenzo₄/5y^uran-7-.carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 184-186°0.(Aceton~Wasser)#

4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 215-216⁰O (Dimethylformamid-Methanol).

4-(2-(ö-Ohlorchroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 221-222° C (Dimethylformamid-Methanol).

4-(2-(6-Methoxychroman-8-carb oxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 228-250⁰C (DimethyIformamid-Methanol).

4-(2-(Chroman-8-caroxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 194-195°C (Dimethylformamid-Methanol) und

4-(2-Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 1üO-182°C (Dimethylformamid-Methanol)..

Die 2,5-Dimethyl-2,5-dihydrobenzo/57furan7-carbonsäure, die in der oben beschriebenen Joise zur Herstellung von 4-(2-(2₁5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo^/^/f uran-7-caibCixamido)-äthyl )-

- 17 -

209886/1256

benzolsulfonamid verwendet wird, stellt man über die folgenden Verfahren her:

(a) Methyl-2-allyloxy-5-methyrbenzoat:

Methyl-5-niethylsalicylat (429 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat ( 356 g) werden unter Rühren 24 Stunden mit Allyl'bromid (312 g) in Aceton (430 ml) unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann destilliert man etwa 400 ml Aceton unter atmosphärischem Druck ab. Den Rückstand kühlt man auf 25°C und setzt Wasser (1200 ml) und Toluol (245 ml) hinzu. Man rührt noch wenige Minuten und läßt dann das Gemisch sich abscheiden. Die wässerige Phase verwirft man, die Toluol-Lösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat. Man destilliert das Toluol ab und fraktioniert den Rückstand unter Vakuum.- Dabei erhält man 396 g Methyl-2-allyloxy-5-methyrbengQat vom Siedepunkt (10 mm)

Die folgenden 2-Allyloxybenzoesäureestei? werden in der .gleichen Weise aus den entsprechenden Salicylsäureestern hergestellt;

Methyl^-allyloxy^-methoxybenzoat. Schmelzpunkt: 42-43⁰C

(Hexan),· Siedepunkt: (0,9mm): 123-126⁰C. Methyl-2-allyloxybenzoat„ Siedepunkt:(12 mm): 137-138⁰C. M©thyl-2-allyloxy-5-Tchlorbenzoat» Siedepunkt (3,5mm)i

140-141⁰O. ■■■·■"

Methyl-2-allylQxy-4-methoxybenzoat. Siedepunkt (o,7 mni)s 125-127°G_f und

Schmelzpunkt: 59-60⁰O

(Methanol).

- 18 209886/1256

(b) Methyl-^-allyl·-^-methylsalicylat:

• ί

In einer Stickstoff-Atmosphäre wird Kethyl-2-allylo:xy-5-

methylbenzoat (175 s) auf 245°G erhitzt. Die hochexotherme Claisen-Reaktion ist dann die Ursache für einen plötzlichen Temperaturanstieg auf 285°C- Während 10 Minuten setzt man nun noch mehr Methyl~2-allyloxy-5-methylbenzoat (220 g) bei 275-285⁰C hinzu. Man hält weitere 50 Minuten bei dieser Temperatur;-danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab und destilliert schließlich im Vakuum. Ausbeute: 326 g (83$) Methyl-3-allyl-5-methylsalicylat. Siedepunkt:(11 mm): 144⁰C.

Eine abgewandelte Arbeitsweise, nach welcher ein Gemisch aus gleichen Mengen-des Allyloxybenzoesäureesters und K-Methyl-2-pyrrolidons 2-3 Stunden unter Rückfluß gekocht werden, bietet bei der Herstellung der 4- und 5-^methoxy-substituierten Verbindungen, die unten aufgeführt werden, besondere Vorteile, da in diesen Fällen in Abwesenheit eines Lösungsmittels erheblich niedrigere Ausbeuten erzielt werden. ·

Die folgenden Zwischenprodukte werden nach den oben beschriebenen Verfahren erhalten:

Methyl-3-allyl-5-methoxysalicylat. Siedepunkt (0,9mm):

114-117⁰C.

Methyl-3-allylsalicylat. Siedepunkt (10 mm): 131-I35°C.

Kethyl-3-allyl-5-chlorsalieylat· Siedepunkt (0,4 mm):

Methyl-3^1^1-4-11^110:30^1^^^ Siedepunkt: 57-58⁰C (Methanol) und

Kethyl^-allyl^-chlorsalieylat. Siedepunkt (0,4 mm):

95-98⁰C.

- 19 209886/1256

(c) 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo/b7furan-7-carbonsöure.

Man läßt trockenen Bromwasserstoff (etwa II5 s) langsam durch eine gekühlte (O bis 5°C) und gerührte Lösung von Methyl-3-allyl-5-niethylsalicylat (14-5,6 g) und wasserfreiem Ferrichlorid (0,1 g) in Chloroform (300 ml) perlen. Nach Beendigung der Bromwasserstoff-Zugabe rührt man eine Stunde (bei etwa 0⁰C) weiter. Das Reaktionsgemisch läßt man ohne Kühlung über Nacht stehen. Danach entfernt man den Überschuß von Chloroform und Bromwasserstoff durch Abstreifen irn Vakuum. Den Rückstand (182 g) löst man bei 35°C in Methanol (200 ml). Diese- Lösung gibt man langsam zu einer gerührten Lösung von Kaliumhydroxyd (100 g) in Methanol (400 ml)und hält dabei die Temperatur durch äussere Kühlung unterhalb 35⁰G · Nach beendetem Zusatz rührt man bei 25 bis 35°C weitere 15 Minuten und kocht dann unter Rückfluß das Reaktionsgemisch JO Minuten. Jetzt treibt man im Wasserstrahl-Vakuum das Methanol ab und gibt Wasser (15° ml) hinzu, um die Kaliumsalze in Lösung zu bringen· Man filtriert die Lösung ab und säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an. Die Kristalle trennt man ab und wäscht mit Wasser. Nach Trocknung erhält man 120 g (88#) rohe 2,5-Dimethyl-2,J-dihydrobenzo/b/furan-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 14-0-14-5⁰C. Umkristallisation aus Xylol ergibt die reine Säure (90$ Ausbeute aus dem ersten Anfall von Kristallen) mit dem Schmelzpunkt von 149-150⁰C. Die folgenden 2,3-Dihydrobenzo/^_/furan-7-carbonsäuren' werden in der gleichen Weise hergestellt:

5-Iiethöxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo_//b/furan-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 123-124⁰C (n-Butylacetat). 2-Methyl-2,3-dihydrobenzp/b7furan-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 125-127⁰C (Xylol).

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Schmolzpunkt: 19O-191°O (Essigsäure).

4~Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/byTuran-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 2O8-2O9°C (Essigsäure) und 4-Ghlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo₍/Sy^uran-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 212-21J⁰G (Essigsäure).

Die 2-Methylbenzo_</b_//furan-7-carbonsäure wird nach der folgenden Methode hergestellt:

(a) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo^jTuran-7~carbonsäure (91 g) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) werden in Methanol (420 ml) unter Rückfluß 48 Stunden gekocht. Die Hauptmenge Methanol treibt man dann im Vakuum ab und löst den Rückstand (98,6 g) in Benzol (300 ml). Nicht veresterte Garbonsäure extrahiert man aus der benzolischen Lösung mit Natriumbicarbonat-Lösung und säuert an. Danach streift man das Benzol in Vakuum ab und erhält den Methylester (89,5 S oäev 91#) der 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo_//b7furan-7-carbonsäure.

(b) Roher Methylester der'2-Methyl-2_$3-dihydrobenzo2^7furan-7-carbonsäure (19*2 g) aus (a) wird 2 Stunden in Kohlenstofftetrachlorid (375 ml) mit N-Brom-suecinimid (17»8 g) in Gegenwart von Benzoylperoxyd (0,1 g) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und das Succinimid durch Filtration entfernt. Das Kohlenstofftetrachlorid destilliert man im Vakuum ab und löst den Rückstand (20,7 g) in Dimethylformamid. -Wan gibt Lithiurncarbonat (8,2 g) hinzu, rührt das Gemisch unter Rückfluß über Nacht, kühlt und filtriert. Das Dimethylformamid streift, man im Vakuum ab. und erhitzt den Rückstand 1 Stunde mit 10-prozentiger Katriumhydroxyd-Lösung unter Rück-

209886/1356

fluß. Die Lösung kühlt man ab und säuert an. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an roher 2-Methylbenzo^by^uran~7-carbonsäure, Schmelzpunkt ⁰C, beträgt 13,7 S (78:0. Eine gereinigte Säure mit dem

Schmelzpunkt 140-14-2⁰C erhält man aus wässerigem Methanol. In der gleichen. V/eise wird hergestellt:

5-0hlor-2-methylbenzo/b/i^;uran-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 229-232 G (Tetrahydrofuran-Wasser). Die reine Säure schmilzt bei 237-238°G (n-Butylazetat).

Die oben geforderte ö-Methylchroman-S-carbonsäure (6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäure) wird nach den folgen— den Verfahren hergestellt:
(a) Methyl-3-allyl-5-^m®thyl-acetylsalicylat.

Ein Gemisch aus Methyl~3-allyl-5-niethylsalicylat (247 g)₉ Essigsäureanhydrid (264 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,4 g) wird 19 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf etwa 25°G abgekühlt. Man setzt Wasser (700 g) hinzu und schüttelt das Gemisch zweimal mit Toluol ( 3OO ml und 150 ml) aus. Die vereinigten Toluol-Extrakte trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert dann Toluol im Vakuum ab. Den Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält 253 S (Ö5#) Methyl-3-allyl-5~ methyl-acetylsalicylat, Siedepunkt (0,8 mm) 123-125°C

In der gleichen Weise wird hergestellt: Methyl-3~allyl-5-chlor-acetylsalicylat. Schmelzpunkt:

48-50⁰G (Hexan). .

Kethyl^-allyl^-inethoxy-acetylsalicylat. Siedepunkt: (0,4 mm) 129-13O⁰G und

Methyl-3-allyl-acetylsalicylat. Siedepunkt (12 mm): 165-168⁰G. - .

203336/1250

- - 22 -

(b) ö-Methylchroman-S-carbonsäure.

Man läßt trockenes Bromwasserstoff-Gas (etwa 110 g) langsam durch eine gekühlte (-5 ^is 0⁰C) und gerührte Mischung aus Hethyl^-allyl-Jj-niethyl-acetylsalicylat (149 g) und Benzoylperoxyd (3,5 s) in Kohlenstofftetrachlorid (410 ml) hindurchperlen. Bei -5 "bis O⁰C rührt man weitere 3 Stunden und läßt danach das Reaktionsgemisch bei etwa 0 C über Nacht stehen. Kohlenstofftetrachlorid und überschüssiges Bromwasserstoff werden im Vakuum abgetrieben. Den Rückstand (174 g) löst man in Methanol (200 ml) und setzt ihn zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (118 g) in Methanol hinzu; während der Zugabe hält man die Temperatur bei 25-3O⁰C . Bei dieser Temperatur rührt man 30 Minuten weiter, kocht das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß und kühlt schließlich auf Raumtemperatur* Jetzt destilliert man Methanol im Vakuum ab, löst den Rückstand in Wasser (400 ml),filtriert und gießt zum Ende in eine Mischung aus Chlorwasserstoffsäure'(185 ml, 37$) und Eis (3OO g). Die Kristalle filtriert man ab, wascht mit Wasser und trocknet sie. Die Ausbeute an Rohsäure ist 105 g (91$)» Schmelzpunkt 118-121⁰C. Bei Umkristallisation aus n-Butylacetat (315 ml) erhält man 81 g (77$ Ausbeute) reine 6-Methylchroman-8-carbonsäure, Schmelzpunkt: 122-123°0.

Die folgenden Chroman-8-carbonsäuren werden in der gleichen Weise hergestellt:

ö-Chlorchroman-S-Carbonsäure. Schmelzpunkt: 159-160⁰C (Xylol)..

ö-Methoxychroman-S-carbonsäure.Schmelzpunkt: 109-110⁰C (Isopropanol) und

- 22. 209886/1256

Cliroman-8-carbonsäure. Schmelzpunkt;.:" 91—92^Oo (KoLleAüoofftetrachlorid).

Die Homochroraan-9-carbonsänre (23^rS-Tetrahydro-1-benzoxepin-9-carbonsäure), die unten aufgeführt ist, wird wie folgt hergestellt*

■ Κ,Ν,Ν' ,K'-Oietramethyläthylendiamiii. (25 ml) wird zu einer Lösung von n-Butyl-Lithium (0,15 MqI) in Hexan (240 ml) gegeben· Dabei wird gerührt und gekühlt„ um die !Eemperatur bei-20 bis 25 0 zu halten. Man setzt eine Lösung von Hoinochroman (14,8 g, 0,1 Hol, Ann, Ghim. t. 3. 1968, 189) in Hexan (50 ml)

* zu und hält die Mischung 5 Stunden bei 20-.25⁰G. Die resultierende Lösung wird dann in ein Gefäß gedruckt, in welchem Hexan (200 ml) unter Kohlendioxyd bei einem Druck etwas über Atmosphärendruck heftig gerührt wird. Man gibt schließlich Wasser (250 ml) zu, um das Lithium-Salz zu lösen, und läßt das Gemisch stehen, damit es-* sich abscheidet. Die wässerige Phase zieht man ab und säuert sie bei 0-10⁰C an. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute beträgt 14,2 g (75$) reine HomOchroman-9-earbonsäure, Schmelzpunkt 56-57.⁰O, nicht verschieden vom umkristallisierten Material mit dem

' Schmelzpunkt 56-57°O (Kohlenstofftetrachlorid).

-24-209886/125$

Neues Beispiel 2

N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl )-Ή '-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-athyl)-benzolsulfonamid (3,9 g) iuid wasserfreies Kaliumcarbonat (3,1 g) werden in Azeton (50 ml) miteinander gemischt und unter dem Rückflusskühler während 2 Stunden umgerührt. Sine Lösung von 4-Hethylcyclohexylisoeyanat (1,7 g) in Azeton wird dazugegeben und die Mischung unter dem Bückflusskühler während weiterer 16 Stunden umgerührt und dann auf Baumtemperatur abgekühlt. Ungelöste lestbestandteile werden abfiltriert und das Azeton wird durch Vakuumdestillation vom Piltrat abgetrennt. Der Rückstand (4,9 g) wird in Wasser aufgelöst und die erhaltene Lösung wird bei 60⁰C während 1 Stunde umgerührt und dann über Nacht stehengelassen. N,N'-di-(4-Methylcyclohexyl)-harnstoff wird durch Filtration entfernt und das Piltrat durch Zugabe von überschüssiger verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Material (Schmelzpunkt 193-195°C) beträgt 3,5 g (66 %). Die Rekristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt reinen N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-aihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onyl )-N' - (4-methylcyclohexyl)-harnstoff; Schmelzpunkt 199-201⁰C.

Die folgenden Sulfonylharnstoffe werden in derselben Weise hergestellt:

IT-(4~ (2-(2-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-IT^l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 175-177⁰C (liethanol-Dimethylformamid) und

N-(4-(2-(ö-Methoxychroman-S-carboxainido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff; Schmelzpunkt 159-161⁰C (Methanol). ·.

- 25 -

2 09 886/12b6

Beispiel 5» . N-(4-C 2-(2.5-Dimethyl-2,3~dihyarobenzo/57furan-»7--carboxamido)- äthyl)"benzolsulfonyl)~K^/-cycloheptylharnstoff.

Äthyl-N-(4-(2-(2,5-cLimetliyl-2,3-dihydrobenzo^/byf uraa-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat (4,5 s) und Cycloheptylamin (1,25 ε) werden in Dimethylformamid.(25 ιοί), das zwei Tropfen Triäthylamin enthält, gemischt. Die Mischung wird zunächst bei 75°C 1 1/2 Stunden und dann bei 11O⁰C wieder 1 1/2 Stunden gerührt; danach wird auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Mischung aus Eis, Wasser und etwas verdünnter Salzsäure gegossen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 4,6 g (9Q#). Umkristallisation aus Dimethylformamid-V/asser gibt 2,9 g (63# Ausbeute) reinen H-(4-(2-(2,5-Dimethyi-2,3~ . dihydrobenzo₍/b7furan-7-car^xamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff. Schuielzpunkt; 208-210⁰C.

In der gleichen Weise wird erhalten:

209886/1256

2005185

N- (4~ ( 2- ( 6-Me thyl chroman-8-carb oxamide ) -äthyl) -benzdsulfonyl)-H'-isobutylharnstöff. Schmelzpunkt: 192-195° C (Methanol).

N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-ca3?boxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentylharnstoff. Schmelzpunkt: 194~195°C (Methanol). .

N-(4-(2-(6-Hethylchroman-8-carboxainido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N*-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 219-220⁰C (Ithanol-Dimethylf opmainid-V/asser ) ·

N-(4~ (2- (2,5-Dimethyl-2-methyl-2, J-dihydrobenzo/b/f uran-7-carboxamido ) -äthyl) -benzol sulfonyl)—Ii-- (2-methoxyäthyl )-harnstoff. Schmelzpunkt: 83-8^-⁰C (Methanol). Bei dem oben beschriebenen Verfahren diente Dioxan als Lösungsmittel* Und

N-(4-(2-( 5-Methoxy-2-methyl-2·, 3-dihydrobenzo/b/f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(^—äthylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 171-173°C (Methanol). Bei dem oben beschriebenen Verfahren diente Toluol als Lösungsmittel.

Die folgenden IT-SuIf onylcarbamidsäuree st er , die als Ausgangsmaterialien, wie oben und unten beschrieben, erforderlich sind, v/erden nach gut eingeführten Methoden aus den Alkalimetallsalzen der entsprechenden SuIfonamide und Ithylchloroformat in Dimethylformamid oder Aceton hergestellt:

- 27 209886/1256

!!085185 ·

Äthyl-N- (4-'( 2- ( 2,5-dimo thyl-2,5-dihydr obenzo/b/furan-ycarboxamido)~äthyl)-bensolsulfonyl)-carbaraatv Schmelzpunkt: 199-201^oC (Dioxan-Wasser).

Äthyl-N- (4- (2- (5-DiethOxy-2~methyl-2 , 5-dihydr ob enz o^/b/f ur an-7-carboxamido)^äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat-Schmelzpunkt: 171-173⁰G (Dioxan-Wasser).

Äthyl-N-(6-chlorchroman-8-carboxamido)-ätiiyl)-benzolsulfonyl)-carbamat. ScbvCielzpunkt: 17δ-101°0 (Bimethylformamld-Wasser), und . ·

Äthyl-N-(ß-methylchroman-Ö-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl )-carbamat. Schmelzpunkt: 184-185°C (Dioxan-Wasser).

Beispiel 4. - .

H- (Z)., (g- ( S-Methylchronan-S-carboxaraidp )-ä thyl) -benzol sulfonyl) -N'-(2,4—dimethylcyclohexyl)-harnstoff.

2,4-Dimethylcyclohexylamin-Hydrochlorid (1,8 g, Schmelzpunkt: 264⁰O), Äthyl-N-(4-(2-(6-methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbaniat (4,5 g),und Triäthylamin (1,9 ml) werden in Dioxan' (25 ml) gemischt und bei 75°G 1 1/2 Stunden gerührt. Die Temperatur wird dann auf 11O⁰C erhöht und hier weitere 1 1/2. Stunden gehalten* Dann kühlt man die Mischung und arbeitet sie wie in Beispiel 3 auf; man erhält 5»0 g (96$) Rohprodukt. Nach Umkristalli'sation aus Hethanol-Wasser fallen 4,3 g (86$ Ausbeute) reiner N-(4-(2-(6-Hethylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzols.ulfonyl)-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff an. Schmelzpunkt: 120-122⁰C.

Die folgenden Sulfonylharnstoffe werden nach der gleichen Arbeitsweise mit Dioxan oder Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt:

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N-(4-(2-(2,5-I)imethyl-2,5-dihydrobenzo^/b/f uran-7-carboxamido)-äthyl)-beiizolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 199-200⁰C (Kethanol-V/asser).

N-(4-(2-(2,5-Diraethyl-2, ^-dihydrobenzo^F^uran-y-carboxamido)-ät]ayl)-benzolsiilfonyl)-N'-(2,5~endoinethyl€ii-cycloliex-3-enyl-methyl)-harnstof£.Schmelzpunkt: 163-165°C (Methanol).

N-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo2^/i7furan-7-carbox- amido ) -äthyl) -benzolsulfonyl )-H ' - { 2-me thoxycycl ohexyl )-harnßtoff. Schmelzpunkti 163-164°G (Methanol),

N-(4-(2-(2,5-Mm©tliyl-2,3-dihyäΓobβnzo/^furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulf onyl)-H'-(4--inethoxycyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 166-168⁰C.

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/b/furaii--7- · carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N*-(1-adamantyl)-harn-

gtoff. Schmelzpunkt; 180-181⁰O (Methanol).

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo2^7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-Ν'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 170-172⁰O (Methanol-Wasser), j N-(4-(2-(5-Hethoxy-2-methyl~2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-

f carboxamido)-ät(nyl)-benzolsulfonyl)-N'^l-(cyclohöx-3-eQyl-inetiiyl)-

harnstoff. Schmelä;punkt: 144-145°0 (Aceton).

N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,^-öndomethylencyclohoxyl-methyl)-harnstoff· Schmelzpunkt: 170⁰C (Dimethylformamid-Methanol-Wasser).

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N-(4-(2~(6-CIilorcliroraan*-8-carboxamido)-ä1;Jiyl)-ben2olsulfonyl)-N'-(5,4-dimetliylcyclohex3rl)-Iiarnstoi'f. Schmelzpunkt: 169-17O⁰C (Aceton-Wasser).

N-(4-(2-(6~Chlorchroraan-8-cai'boxaniido)-äthyl)-beiizolsülfonyl)-N'-(a-methoxycyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 210-211⁰O (Dimethylforrnamid-Acetoi.-v/nsser), und ·

N-(4-(2-(6-Chlorchroman-:8-carboxamiao;-üi-hyl) ~W -olsulfonyl)-N'-(1,4-endoäthylen-cyclohexyl)-harnstQff. Seam©-spunkt: 175-176⁰C (Methanol-Wasser).

Beispiel 5. N-(4-C2-(6-Chlorchroman-8-carboxan!ido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-

N^/'-Ctrans-4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff. Eine Lösung von ö-Chlorchromaa-S-carbOnylchlorid (2,3 g, Schmelzpunkt·. 96-97⁰O (Metliylenciilorid-Hexan), hergestellt aus ö-Chlorchroman-e-carbonsäure und Thionylchlorid) in Aceton (JO ml) wird tropfenweise bei 0-5°Ö zu einer gerührten Lösung von N-(4-(2-Aminoäthy 1 )-benzolsulfonyl)-N'-(trans-4.-iaethylcyclohexyl)-harnstoff (3»5 g) ic. Wasser (50 ml) und Aceton (20 ml) zugegeben; dabei wird das pH durch gleichzeitigen Zusatz von 4-n-NatriuBhydroxyd-Lösung b«i etwa 9,8 gehalten» Nach dem Zusatz rührt man 1 Stunde weiter und stellt dann das pH auf etwa 2 ein. Si· Kristalle filtriert man ab und wäscht zuerst mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser (1:1) und dann mit Wasser. Die Ausbeute an Rohmaterial beläuft sich auf 4-_t/1 g (74#) nach Trocknung bei 60⁰C, Umkristallisation ausÖhlpro~ form-Methanol ergibt 2,8 g (68i^ Ausbeute) reinen N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans- 4-methylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 19O-191°G. Das

- 30 -

Kaliumsalz dieser Verbindung stellt man durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Aceton her. Schmelzpunkt:

198-20O⁰G.

Beispiel 6»

-( 5-Hethoxy-2-metliyl-2,5-dihydrobenzo/b7f uran-7-carb pxamido)-äthyl )-benzolsulf on;/·].)-!!'' —( cyolohexyl-meth:/!)-harn stoff.

N-(4_(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo/£/f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohex-5-enyl-methyl)-harnstoff (2,2 g, Schmelzpunkt: 144-145°0) löst man in Diraethylformamid (25 ml) und hydriert bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart eines Pd-Katalysators (5$ Pd/C, 0,5 g). Die theoretische Menge Wasserstoff wird in etwa 30 Minuten verbraucht. Dann filtriert man den Katalysator ab und treibt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum ab. Den Rückstand gießt man in Wasser, um das Produkt auszufällen.Die Kristalle filtriert man ab und trocknet sie. Umkristallisation des Rohprodukts (2,3 g) gibt 1,6 g (72$ Ausbeute) reinen N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-clihydrobenzo /5/f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohexyl-methyl)-harnstoff. Schmelzpunkt; Λ^Ο-Λ52⁰G (Dimethylformamid-Wasser).

Beispiel 7.

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,5-dihydrobenzo/b/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-H^/-(4-methylcTclohexyl)-harnstQff.

Man mischt das Katriumsalz des 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo^/furan-7-carboxamido )-athyl )-benzolsulf onamids

1256

(4,0 g) mit Kaliumcarbonat (1,4 g) und Methyl-N-(4-methylcyclohexyl)-carbamat (3>5 S» Schmelzpunkt: 64⁰C). Die Mischung rührt man 5 Stunden bei 130⁰C und kühlt dann ab. Man gibt Aceton und verdünnte Säure zu und filtriert den Niederschlag ab; dann behandelt man mit verdünntem Ammoniak, das etwas Aceton enthält, filtriert und fällt erneut durch Zusatz von verdünnter Essigsäure zum Filtrat. Das Rohprodukt filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet;. schließlich kristallisiert. man aus Dimethylformamid-Hethanol um und erhält reinen K- (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,' 3-dihydrobenzo_z/D^uran-7-carboxamido ) P äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 183-185°0.

In der gleichen V/eise wird hergestellt:

N-(4-(2~(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo^S_/7f uran-7*-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl.)-harnstoff. Schmelzpunkt: 159-16O⁰C,(Methanol).

Beispiel 6,

N-('4-(g-(2-Hetliyl-2,5-dihydrobenzo /5J7furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl)~N^<'-cyclooctyl)--harnstoff.

Ν,Ν-Diphenylcarbamoylchorid (3»6 g) wird zu dem Natriumsalz des 4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo/S_/7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonylamids (5»7 s) in Toluol (60 ml) zugegeben. Das Gemisch kocht man 3 Stunden unter Rückfluß und kühlt ab. Das Feste wird abfiltriert und in Dioxan suspendiert. Man gibt Cyclooctylamin (1,9 s) ^un^ Eisessig (1 ml) hinzu; danach kocht man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Das Dioxan entfernt man dann durch Abstreifen im Vakuum und böhan-■

' -■32 -209886/1256

delt den Rückstand mit Wasser und verdünnter Säure. Das Rohmaterial filtriert man ab und reinigt durch Behandlung mit verdünntem (1#) Ammoniak und Aceton und anschließende "Filtration und Ansäuerung des Filtrats mit verdünnter Chlorwasserstoff säure. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit V/asser und trocknet. Schließlich kristallisiert man aus Dimethylformamid-Methanol um und erhält reinen H-(4-(2-(2-Methyl-2,$-dihydrobenzo_i/B/'furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-K''- eycloöctylharastoff. Schmelzpunkt: 175-176⁰C.

In der gleichen V/eise wird hergestellt:

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenz o/h/ϊuran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'~ (^--athylcyclohexyl )-harnstof f. Schmelzpunkt: 165-168⁰C (n-Butylacetat) und

H-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenz o/b/furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohexyl-methyl)-harnstof£· Schmelzpunkt: 160-162⁰C (Hethanol-Dimethylformamid),

Beispiel 9« H-.(4-(2-(2-Methyl-2,5-dihydrobengo/b7furan-7-carboxamido)-

äthyl)-benzolsulfpnyl)-N''-cyclohexylharnstoff. (a) Das Hatriumsalz des 4-(2-(2-HGthyl-2,3-dihydrobenzo_z/b7furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamids (7»6 g), Cyclohexyl-isothiocyanat (3 ß) und Kaliumcarbonat (6 g) werden in Aceton (100 ml) 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Plan kühlt das Gemisch, filtriert das Feste ab und wäscht mit Aceton. Der feuchte Kuchen wird in Wasser (5^ ml) aufgeschlämmt und die i'Jiüchung durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit V/asser, trocknet und kristallisiprt schließlich aus einer Mischung von Methanol und Wasser,

- 32 -. ■ '

BAD ORIQiNAL

209886/1256

die etwas Essigsäure enthält, um und ei'liälL" 8,0, g N-(4-(2-(2-Methyl-2., J-dihydrobenao// äthyl)-benzolsulfonyl)-!* -cyclohexyl-thioharnsiioff. Schmelzpunkt? 169⁰G. Analyse;.Gefunden; 12,6^S (berochn. 12,&8y* ü), (b) Ein©- 3P-pro?entige Lösung von WasserstQffperoxyd (11 ml) wird bei 40⁰G tropfenweise zu einer stark gerührten Suspension von N-(4-(2-(2-Methyl-2, J-dihyärobenzo^/furan-^-parboxapldo)-äthyl)-benzolsulfonyl)-li'-eycloliexyl-thioharnstoff (5 g) in 2n-Natriumhydroxyd-Lösung (§0 ml) zugesetzt* Sie Mischung rührt man dann 30 Minuten auf einem Dampfbad, kÜhlffe danaah.ab und säuert durch Zugabe verdünnter Ghlprwasserstoffsäure an. Die Kristalle filtriert man ab, wäsoht mit Wasser und trocknet Das Rohmaterial kristallisiert man aus Methanol-Wasser mit einem Schuß Essigsäure um und erhält 2*1 g i?2%) 3SF-(4-(2·-(2-Methyl-2, J-dihyd^obeazo^l^uran-^-Garboxamido )-äthy3. )-benzoi-? sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff,· Schmelzpunkt: 171-1^5»°;ß, Analyse:Gefunden: 6,?0# S(berechn, 6,^8^ S). Umkriställisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt reine Substanz vom Schmelzpunkt 179-18P⁰C, · .

' Beispiel 10. .

N-(4-(2-(2 s 5-Dimethyl-2,3-dihydrobenao/b äthyl)-benzolsulfonyl )-Ψ -(1,4-endoäthylen-cyclohexyl)-

stoff.

Eine Lösung von 4-(2r-(2,5
ran-7-carboxamido)-?äthyl)-benzolsulfonamid (§,2 g) in Dimethyls formamid (20 ml) wird bei 40-60⁰G allmählich einer Suspension von Natriumhydrid (0,4 g) in Dimethylformamid (20 ml) ben. Es wird gerührt, bis die Entwickelung von Was

^Γ BAD

506.5185

aufhört. Dann kühlt man die Mischung auf OC und gibt Ν,Π'~ Carbonyldiimidazol (2,8 g) hinzu. Dann setzt man tropfenweise bei Ö-5°C eine Lösung von 1-Aainobicyclo/2.2.2j? octan-Hydrobromid (3,^ g, Schmelzpunkt: 345°0) zu» rührt danach die Mischung bei 85-S5°C 2 Stunden und kühlt schließlich ab. Man treibt die Hauptmenge Dimethylformamid im Vakuum ab und löst den Rückstand (14,8 g) in Ο,Ιη-Natriuinhydroxyd-LÖsung (170 ml)· Durch Filtration entfernt man etwas unlösliches Material, extrahiert das IPiltrat mit Äther (3 χ 50 ml) und streift schließlich kurze Zeit im Vakuum ab. Die alkalische Lösung gibt man dann zu einem Überschuß verdünnter Chlorwasserstoffsäure, filtriert den Niederschlag ab und wäscht gründlich mit Wasser. Den feuchten Kuchen löst man in einem Gemisch aus 1-prozentiger Ammoniak-Lösung (30. ml) und Aceton (15 ml) wieder auf. Man filtriert etwas Unlösliches ab und gibt das IPiltrat zu überschüssiger verdünnter ChIorv/asserstoffsäure. Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial beträgt 4,2 g (57?O, Schmelzpunkt: 181-183°C. Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt 3,0 g (71$ Ausbeute) reinen N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo/b/' furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-lii'-(i ,4-endoäthylen-cyelohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 1.88-189°C. Analyse: 'Gefunden: 63,.965* C (berechn. 63,97#)» 8,16$ N (berechn. 8,O0#) und 6,159» S (berechn. 6,10$). Das Natriumsalz dieser Verbindung wird durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in wässerigem Aceton hergestellt. Schmelzpunkt: 236-238⁰C.

- 35·-

209886/1256

Beispiel· 11 ,

N-(4— (2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

N-(A-- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläther (2.6 g) wird in einer geringen Menge Eisessig gelöst und zu 20 %iger Salzsäure (25 ml) gegeben. Die Mischung wird intensiv gerührt und während 15 Minuten unter dem Rückflusskühler behandelt. Der erhaltene Kristallschlamm wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit destilliertem Wasser (50 ml) verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert, dann zunächst mit V/asser und schliesslich mit Methanol gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen wird 1,8 g (71,5 %) Rohmaterial erhalten, dessen Schmelzpunkt bei 202-205°C liegt. Bei der Rekristallisation aus Dimethylformamid (3,6 ml) und Methanol (9 ml) werden 1,3 g (72 % Rückgewinnung) an N-(A~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-carböxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstof f erhalten; Schmelzpunkt: 207-208⁰C.

Der oben als Ausgangsmaterial verwendete N-(A-- (2- (2,5-Dirnethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl) -N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläther kann in folgender Weise hergestellt werden:

- 36 -

209888/125

Eine Lösung von Quecksilberchlorid (1,4· g) in Methanol (20 ml) wird eineT Lösung von Natriummethylat (0,6 g) in Methanol (50 ml) zugesetzt. Es wird dann N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff (2,6 g, Schmelzpunkt: 159-16O⁰C) zugesetzt und die Mischung während 2 Stunden unter dem Rückflusskühler gerührt. Nach Abkühlung werden die Pestbestandteile abfiltriert und das Methanol wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Der N- (A-- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b)furan~7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylisoharnstoffmethyläther bleibt als farbloses, viskoses öl (2,6 g) zurück, welches sich zu einem niedrig schmelzenden Glas verfestigt. Bei der Dünnschichtchromatografie werden nur Spuren von Verunreinigungen festgestellt, so dass dieses Material ohne weitere Reinigung 'weiterverarbeitet werden kann.

Beispiel 12

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl~2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff

a) Eine 30 %ige Lösung von Wasserstoffperoxid (5ml) wird tropfenweise bei 4-0⁰C einer gerührten Lösung von N-(4~ (2- (2,5-Dimetb,yl-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-thiocarbosami.-do)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff (O»55 g) in 2 N Natriumhydroxid (10 ml) und Dioxan (5ml)

- 37 -209886/1256

206510b ·;

zugesetzt. Die Mischung wird während weiterer 5 Minuten bei 4-0⁰C gerührt und dann während weiterer 30 Minuten auf einem Dampfbad. Die Mischung wird abgekühlt und mit verdünnter
Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei der Behandlung mit Methanol löst es sich auf und"es kristallisiert dann spontan. Die Kristalle werden durch Absaugen gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an reinem N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff beträgt 0,35 S (70 %); Schmelzpunkt: 207-208⁰C.

b) N-(4-(2-(2,5-Dirnethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-thiocarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff
(0,53 g) wird über Nacht bei 6O⁰C mit einer Mischung aus
Quecksilberchlorid (1,7 g)> Wasser (25 ml), 2N Natriumhydroxid (15 ml) und Dioxan (25 ml) gerührt. Nach Abkühlung
wird der pH auf 9»2 eingestellt und das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt. Verdünnte Salzsäure wird zugegeben und das Produkt durch Filtration rückgewonnen. Die •Ausbeute an Rohmaterial liegt bei 0,3 S (60 %); Schmelzpunkt: 191-198⁰C. ' .
Analyse. S
berechnet: 6,4-2 %
gefunden: 6,12 %.

- 38 -

209886/125 6

Die Rekristallisation (Dimethylformamid-Methanol und Dioxan-Wasser)ergibt reinen N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onyl)-N\-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 207-208⁰C.

c ) N- (4-- (2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-thiocarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-li^l-cyclohexylharlistoff (0,52 g), der wie oben unter b) beschrieben behandelt wurde, ergibt 0,5g (60 %) rohen N-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 192-19?°C. Analyse.S
berechnet: 6,A2 %
gefunden: 6,36 %.

Dieser wird in der oben beschriebenen Weise gereinigt.

Der N-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-thiocarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff, Schmelzpunkt: 183-184⁰O (Dimethylformamid-Methanol) und der N-(4- ('2- (2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-?- thiocarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstof f, Schmelzpunkt: 17O-171°G (Dimethylformamid-Methanol), die oben als Ausgangsmaterial eingesetzt wurden, werden aus 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-thiocarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt: 153-154-⁰C) durch • Behandlung mit Kaliumkarbonat und Cyclohexylisothiocyanat

- 39 -209888/1256

oder Cyclohexylisocyanat in Azeton in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt.

Beispiel 13 -

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)f uran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N^l-cyclohexylcarbodiimid (1,5- g vgl. unten) wird in Dioxan (30 ml) aufgelöst und Wasser (10 ml) wird zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden umgerührt (nach 30minütigem Eührem erscheinen Kristalle) und der Niederschlag wird dann durch Zugabe von 6N Natriumhydroxidlösung in Lösung gebracht. Der pH wird auf 9«2 eingestellt und eine geringe Menge an unlöslichem Material wird durch Filtration entfernt. Das Piltrat und die Lauge werden einem Überschuss an verdünnter Salzsäure'-und Eis zugegeben. Das Produkt fällt anfänglich als öl aus, kristallisiert jedoch beim Stehenlassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute- an Rohprodukt beträgt 0,9 g (ca. 69 %)\ Schmelzpunkt: 198-203⁰C. Bei der Dünnschichtchromatografie und Infrarotspektroskopie ergibt sich, dass dieses Material fast rein ist. Die Rekristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergibt reinen N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamid)-äthyl)-benzt)lsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt:'207-208⁰C.

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N- (4- (2- (2,5-Dimothyl-2,3-dihydroloenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onyl )-N' -cyclohexylcarbodiimid, das oben als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wird in folgender Weise hergestellt:

H-(4-(2-(2,5~Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-U'-cyclohexylchloroformamidin (1,5 g vgl. unten) wird in Ghlorbenzol am Rückflusskühler gekocht. Durch die Lösung wird trockener Stickstoff durchperlen gelassen, um den bei der Reaktion entwickelten Chlorwasserstoff zu entfernen. Die Entwicklung von Chlorwasserstoff hört nach etwa 3 Stunden auf. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abdestilliert. Es werden 1,5 g rohes N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylcarbodiimid erhalten, das eine geringe Menge an Chlorbenzol enthält. Das Infrarotspektrum (1:3 in CCl^) zeigt eine sehr starke Absorptionsbande bei 2170 cm , ä-e für Carbonyldiimide charakteristisch ist.

Das oben als Zwischenprodukt eingesetzte N-(4-(2-(2,5-DiHethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-^"¹-cyclohexylchloroformamidin kann in folgender Weise hergestellt werden;

2Q9886/1256

206518b
4 1

Man lässt Phosgen durch eine umgerührte Lösung von H-(4~(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylthioharnstoff (1,55 g; Schmelzpunkt: 159-16O⁰C) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) durchperlen. Die Temperatur steigt während der ersten 20 Minuten der Phosgenzugabe auf 38⁰C an, fällt jedoch ^₃₁₁₁₁ ^^^ 2 Stunden auf 30⁰C ab. Der Überschuss an Phosgen und das Lösungsmittel wird dann vorsichtig durch Valarumdestillation auf
einem Wasserbad (35 C) als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand (1,8 g) enthält ausser dem erwünschten N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylchloroformamidin noch etwas
Lösungsmittel. Eine Probe (0,3 g) dieses Materials wird
mit einem Überschuss an 2N XTatriumhydroxidlösung und Dioxan unter schonender bzw. massiger Wärmezuführung während einiger Minuten hydrolysiert. Der pH wird dann auf -9»2 eingestellt und eine Spur an unlöslichem Material abfiltriert. Die Ansäuerung mit einem Überschuss an verdünnter Salzsäure führt zu einem Ausfallen von Feststoff. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rekristallisation aus Dirnethylformamid-Methanol ergibt reinen N-. (4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzoleulfonyl)-N·-cyclohexylharnetof£; Schmelzpunkt: 207-208⁰C.

- 42 -

209886/125«

■'■i"¹ IP!«WIIIIIiPVJ¹IXMIiH'* MlHiIIi!!!

Beispiel 14- _;

jj-(/^_(2-(6-Chloroch.roman-8-carbo3camido)-äth.yl)-'beri.zols'ulf ο-nyl )-Ν' -n-butylharnstoff

n-Butylharnstoff (1,16 g) und Natriumhydrid (0,5 g., 50%ige Dispersion in öl) werden umgerührt und in trockenem Benzol (50 ml) während 2 Stunden unter dem. Rückflusskühler behandelt. -Der Schlamm wird auf 60⁰G abgekühlt und eine Lösung von 4..(2-(ö-Chlorochroman-S-carboxamido )-äthyl)-benzolsulf onyl ■— Chlorid (A-, 16 g) in Benzol (25 ml) und Dioxan (10 ml) zugegeben. Die Mischung wird über Nacht bei 60°C heftig umgerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die suspendierten Pestbestandteile werden durch Filtration abgetrennt und dann in Wasser aufgelöst. Der pH wird auf 9»2 eingestellt und etwas unlösliches Material durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird durch Zugabe eines Überschusses an verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag wird durch Filtration gewonnen. Das Material wird nochmals in 1%iger Ammoniaklösung (40 ml) aufgelöst, die Lösung filtriert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure das Produkt nochmals ausgefällt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wonach sie in Azeton (4· ml) aufgelöst werdeni Die Zugabe von 2N Natriurnhydroxidlösung (1 ml) zu der Azetonlösung führt zu einer langsamen Kristallisation des Natriumsalzes. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Natriumsalz abfiltriert, mit trockenem Azeton gewaschen und anschließend in Wasser gelöst. Ein ■überschuss an verdünnter Salzsäure wird zugegeben und der Nie-

- iV$ -■
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derschlag wird abfiltriert, rait Wasser gewaschen und getrocknet. Die Rekristallisation des Rohproduktes (Schmelzx.>unkt: 172-176⁰C) aus Methanol-Dioxan-V/asser ergibt reinen H-(4-(2-(ö-Chlorochroman-B-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff; Schmelzpunkt: 180-181⁰C.

. Das 4-(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonylchlorid, das oben als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wird in der folgenden Weise hergestellt: ·

(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzol (44,5 g, Schmelzpunkt: 72-74⁰C, hergestellt aus 2-Phenyläthylamin und ö-Chlorochroman-S-carboxylsäurechlorid in Pyridin) wird langsam zu Chlorsulfonsäure (164 g) bei -20⁰C bis -10⁰C gegeben« Nach der Zugabe wird die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 30 Minuten umgerührt und dann unter heftigem Umrühren auf einen Überschuss an gebrochenem Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wird zweimal mit Chloroform (2x400 ml) extrahiert. " Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform;wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Azeton (50.ml) aufgelöst, wonach eine starke Kristallisation eintritt. Die Kristalle * werden abfiltriert·, mit Azeton gewaschen und dann mit Äther und anschliessend mit Luft getrocknet. Die Ausbeute an 4- (2~(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonylchlorid (Schmelzpunkt; 160-163°C) beträgt 26,5 g (45 %>.

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Eine Probe dieses Materials wird mit einem überschuss an Ammoniak in Dioxan behandelt, wobei 4-(2--(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid erhalten wird, das identisch ist mit dem Material, das nach Beispiel 1 auf anderem Wege hergestellt wurde.

Beispiel 15

M"-(4-(2-(6-Methylchroman-8-'Carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N' -(2-cyclohexenyl)-harnstoff

Eine Lösung von 4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (3>4 g) in Dimethylformamid (45 ml) wird tropfenweise einer umgerührten Suspension von Natriumhydrid (0,27 g) in Dimethylformamid (15 ml) bei 50⁰C - 6O⁰C zugegeben. Die Mischung wird dann auf 100°C erhitzt und bei dieser Temperatur umgerührt, bis sich Wasserstoff entwickelt. Eine Lösung von Phenyl-N-(2-cyclohexenyl)-carbamat (2,0 g, Schmelzpunkt: 113-155⁰C? hergestellt aus 2-Cyclohexenylamin und Phenylchloroformat in Äther, enthaltend einen überschuss an Triäthylamin) in Dimethylformamid (25 ml) wird dazugegeben und die Mischung während einer weiteren Stunde bei 100⁰C umge-'rührt. Das Dimethylformamid wird nun im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung aus Wasser (250 ml), 4-N Natriumhydroxidlösung (2 ml) und Azeton (100 ml) aufgelöst. Der pH wird auf 9»1 eingestellt und eine Spur an unlöslichem Material wird durch Filtration abgetrennt. Das Eiltrat wird

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dann einer Mischung von überschüssiger verdünnter Salzsäure und gebrochenem Eis zugegeben. Der Niederschlag wird abxiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt (Schmelzpunkt: 178-181⁰C) beträgt 4,0 g (88 %). Die Rekristallisation aus Azeton-Wasser (nach Behandlung mit Holzkohle) ergibt reinen N~(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxami do)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoff; Schmelzpunkt: ⁰

In derselben Weise werden hergestellt:

N-(4-(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoffj Schmelzpunkt: 189-19O⁰C (Methanol-Dioxan-Wasser),

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoff; Schmelzpunkt: 160-161⁰C (Methanol-Wasser)., K_(4_(2-(5-Chloro~2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoff; Schmelzpunkt: 170-172⁰C (Azeton-Wasser) und N_ (4- (2- (2,5-Dimethyl-2,, 3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexenyl)-harnstoff; Schmelzpunkt: 176-177⁰C (Methanoi-Wasser).

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1spiel·' 16

K-(4- (2- (5-Hethyl-2, gl-dihydrobenzo(t) )f Oran-7-carbo:x:arflirlo )-äthyl )-benzolsulf onyl )-II' -cyclohcxy!harnstoff

4- (2r- ( 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonamid (10,8 g), wasserfreies Kaliu" Bikarbonat (9,2 g) und Oyclob-exylisocyanat (4,5 g) werden in Azeton (250 ml)■gemischt und über Nacht unter dem Rückflusskühler gerührt. Der Schlamm wird dann abgekühlt und das Kaliumsalz abfiltriert und mit Azeton gewaschen. Der feuchte Kuchen wird in Wasser (600 ml) und Azeton (200 ml) aufgelöst und der pH auf 9,2 eingestellt. Eine kleine Menge an unlöslichem Material wird abfiltriert und die Lösung wird dann einer umgerührten Mischung vonΛΝ Salzsäure (25 ml) und Wasser (200 ml) zugegeben. Die Kristalle' werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial (Schmelzpunkt: 202-204⁰C) beträgt 13,5 g (92 %). Die Rekristallisation aus Dimethylformamid (34 ml) und Methanol (170 ml) ergibt 12,7 S (94 %ige Rückgewinnung) an reinem H-(4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 203-204⁰C.

In derselben Weise werden hergestellt: ■

N-(4-(2-(5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 201-202⁰C (Dirnethylformamid-Methanol),

— 47 —

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N- (4— (2- (2,3-Dihydrobenzo (b)furan-7-carboxamido )-äthyl)-bonzolsulfonyl)-N'-cyclobexylharnstoff; Schmelzpunkt: 183-184-⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

N-(4~ (1- (2,5-Dimethyl-2, 3-dihydrobenzo (b)furan-7-carboxamido)-2-propyl)-benzolsulfonyl)-l^-cyclohexyiharnstoff; Schmelzpunkt: 188-189⁰C (Dimethylformainid-Methanol), . N-(4- (2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dib.ydrobenzo (b )furan-7-Carbosami-do)-äthyl)-benzols\ilfpnyl)-N'-cyclohcxylharnstof£» Schmelzpunkt: 170-171⁰C (Dimethylformamld-Methanol), ™ Ή-(4-(2-(2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carbosami-

do)-äthyl)-benzolsulfonyl)-ΪΙ'-cyclohexylharnstoff; Sehmelz-' punkt:·210-211⁰C.(Dimethylformamid-Methanol) _y

■ li-(4-(2-(6-Chloro-2H-chpomen-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-Κ·-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 181-183°C (Dimethylformamid-Methanol),
N-(4-(2-(5-Chlorochroman-8-carboxamidö)-äthyl)-benzolsulfonyl)-

■ N'-cyclohexy!harnstoff; Schmelzpunkt: 222-223°0 . (Dimethyl-, formamid-Methanol),

tk Ή-(4—(2-(G-Bromochroman-S-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-eyclohexylharnstoff; ■ Schmelzpunkt:190-191⁰C (Dimethylformamid- Methanol),

N-(A--(2-(5-Bromo-2-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uraii-7-carboxamido)-äthyl)benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.; Schmelzpunkt: 177-178⁰C (Dimethylformamid-Methanol),.

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N-(4- (2- (2,3-Dihydrobenzo (b )furan-7-carboxanido )~äthyl)-benzols"ulJ:onyl)-]Si^l-(tran.G-4-methylcycloliexyl)-h.ariistoff j Schmelzpunkt:; 201-202⁰G (Dioxan-Wasser), N- (4- (2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxaiiiido )~ äthyl )-benzolsulfonyl )-N' - (trans~4-methylcyclohexyl)-harn-~ stoffi Schmelzpuiikt: 159-16O°C (Dioxan-Wasser), U- (A-- (2- (7-Methyl-2,3-dihydro-1 -benzoxepin-9-carboxamido )— äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff 5 Schmelzpunkt: 210-211⁰C (Dimethylformamid-Methanol), N-(4— (2-^-Methylhomochroman-S-carboxamido)-athyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 212-21J⁰O (Diemethylformamid-Methanol),

N--(4-(2-(2 _v 5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff; Schmelzpunkt: 188-⁰C (Dimethylformamid-Methanol).

Das 4-(2-(5-Methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-oarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt: 185-186⁰C), das im Beispiel 16 als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wird aus 5-Hethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7~carboxylsäure und 4-(2-Aminöäthyl)-benzolsulfonami d wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.

Die folgenden Sulfonamide werden in derselben Weise aus den; entsprechenden carboxylsäuren hergestellt:

- 49 -

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4-(2-(2,3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-üthylO-benzolsulfonamide Schmelzpunkt: 20'-!-205⁰C (Dioxan-Wascer), 4-(2-(2,2,5-Trimethyl~2,3-dihydrobenzo (b )fur.an-7-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 185-186⁰C (Methanol), 4- (2- (2,3 > 5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo (b )f uran-7-carboxamido )-äthyl)-benzoisulfonamid; Schmelzpunkt: 199-20O⁰C (Limethylformamid-Methanol),

4- (2- ( ^-Metrhylbenzo (b )¹furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 163-164⁰G (Dimethylformamid-Methanol),

4—(1-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-2-.propyl)-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 158-159°C- (Methanol),

4~(2-(6-Chloro-2H-chromen-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 206-207°C - zerf. - (Dimethylformamid-Methanol ),

4~(2-(5-Chlorochroman-8-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onamid; Schmelzpunkt: 195-196⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4— (2- (ö-Bromochroman-e-carboxamido )-äthyl )-benzolsulf onamid\ Schmelzpunkt: 235-236⁰C (Dimethylformamid-Methanol),

4-(2-(5-Bromo-2-methyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 252-253°C (Dimethylformamid-Methanol), .

4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro-1-benzoxepin-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 185-186⁰C (Dimethylformamid-Isopropylalkohol),

4-(2-(7-Methylhomochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid; Schmolzpunkt: 188-189⁰C (Dimethylformamia-Methanol) und

- 50 - .
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¹ ■"!■■?"? Ff¹I; 11!'!!!1-11!!111-11"IT₁IIMIi -,ι! Wi₁Ii .... ,.;,,,-,-■, , I₁₁₁₁;,,

4- (2- (2,5-Diiac thy !benzo (b )f uran-7-carboxaiaid.o)-äthyl )-benzolsulfonamid; Schmelzpunkt: 194-195⁰C (Methanol).

Die für die Herstellung der vorerwähnten Sulfonamide benötigten Carboxylsäuren können naeh dem folgenden Verfahren erhalten werden:

2₎3-Dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt: 169-17O⁰C (Essigsäure), 7-Methylhomochroman-9-carboxylsäure, Schmelzpunkt: 91-92⁰G (Kohlenstoff tetracbloricL-Hexan) und ^-Methoxy-y-methylhomochroman-S-c-arboxylsaure, Schmelzpunkt: 96-97°C, werden in derselben Weise wie in Beispiel 1 in bezug auf Homochroman-9-carboxylsäure aus den nachfolgenden Ausgangsmaterialien hergestellt.

2,3-Dihydrobenzo(b)furan, 7-Methylhomochroman und 5-Methoxy-7-methylhomoehroman (hergestellt.durch eine Natriumborohydrid-Eeduktion von 7-Methyl-5-homochromanon zu 7-Methyl-5-b.omochromanol; Schmelzpunkt: 72-73°C, und Alkylierung der letzt-

genannten Verbindung durch Eealction mit KFatriumhydrid und dann mit Methyliodid in Dimethylformamid.

7-Hethyl-2,3-dihydro-1-benζoxepin-9-carboxylsäure, Schmelzpunkt: 67-71⁰C, v;ird durch Kochen von 5-Kethoxy-7-aethylhomochroman-9-carboxylsäure unter dem Eückflusskühler während ?. Stunden in 85 %iger Essigsäure in Gegenwart einer geringen

- 51 -

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Menge von p~9?oluolsulfonsäure hergestellt.· Das entsprechende 4-(2-(7-Methyl-2,3-dihydro~1-benzoxepin-9-carboxamido )-äthyl)-benzolsulfonamid kann in gleicher 'Weise aus 4- (2-(5-Kethoxy-7-methylhomochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzol-sulfoncjriid, . Schmelzpunkt: 165-168⁰C (Methanol), durch Behandlung unter deia Rückflusskühler während 2 Stunden in 85 %iger Essigsäure in Gegenwart einer geringen Menge von p-Toluolsulfonsäure erhalten werden. -

5-Chloroehroman-8-carboxylsäure, Schraelzpunkt: 161-163°C (Essigsäure) und ö-Bromochroman-S-carboxylsäure, Schmelzpunkt: 167-168⁰C (n-Butylazetat) werden in derselben Weise wie 6- . Methylchroman-8-carboxylsäure (beschrieben in Beispiel 1) hergestellt. . _v

5-Bromo-2,3-dihydrobenzo (b )furan-7-carboxylsäure, Sclnnelzpunlct: 208-209⁰G (Essigsäure) und 2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b) furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunlvt: 140-142⁰C (n-Butylazetat) werden durch dieselbe Folge von Verxahrensschritten wie in Beispiel 1 in bezug auf 2,5-MiQGthyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure hergestellt, was auch für 2,2,5-Trimethyl-.2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunlvt 169-170 C (n-Butylazetat) gilt mit der Ausnahme, dass die Ringbildung Ii. diesem Fall durch Behandlung von Methyl~3-/^-methallyl-5-raothylsalizylat mit einem gleichen Volumen von 90 ?aiger Ameisensäure während 2 Stunden unter dem Rückflusskühler erfolgt durch dio übliche Zugabe von Hydrogenbromid mit iinschliessender Bohand-

— 52 -

BAD ORIGINAL

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lung mit Kaliumhydroxid in Methanol.

2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxylc;äure wird in folgender Weise hergestellt:

Methyl-3-^-chloroallyl-5-2iethylsalizylat (144,6 g) wird einer Lösung von Kaliumhydroxid (100 g) in 2-Methoxyäthanol (600 ml) zugegeben. Die Mischung wird im Rückflusskühler während 2 Stunden gekocht (116⁰C) und dann abgekühlt. Das 2-Methoxyäthanol wird im "Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser (1500 ml) aufgelöst und einer Mischung von 37 %iger Salzsäure (180 ml) und Eis (1200 g) zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohsäure (Schmelzpunkt 154-161⁰C) beträgt 114 g (100 %). Die Rekristallisation aus n-Butylazetat (575 ml) ergibt 86,6 g (76 /Sige Rückgewinnung) an reinem 2,5-Dimethylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure, Schmelzpunkt 168-169⁰C.

Die vorerwähnten Verfahren benötigen die folgenden Zwischenprodukte, die nach ähnlichen Verfahren hergestellt werden können, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind:

Methyl 2-£-methallyloxy-5-methyrbenzoat, Siedepunkt (0.2 mm) = 108-110⁰C,

Methyl 2-crptyloxy-5-niethylbenzoat, Siedepunkt (0.25 mm) = 97-98°C,

Methyl 2-allyloxy-5-bromobenzoat, Siedepunkt (0,4 ium) = 103-104⁰C, Schmelzpunkt 31-22⁰C (Hexan)

- 53 - ■
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206518h

Methyl 2-/)-ciiloroallyloxy-5-motliylbonzoat, Siedepunkt (0,2 mm) = 119-'120⁰C,

Methyl 3-/£-methallyl-5-mothylsalizylat, Siedepunkt (0.2 mm) =.

96-97⁰C,

Methyl 3-^Ä-methallyl-5-mcthylsalizylat, Siedepunkt (0.15 mn) = 76-78⁰C,

Methyl ^-allyl-^-bromosalicylat, Siedepunkt (0.3 ium) = 98-99°C, Methyl '5-/$-chloroallyl-5-:niethylsalicylat, Siedepunkt (0.25 mm)" = 99-102⁰C,

Methyl 5-allyl-5-bromoazetylsalicylat, Schmelzpunkt 66-67°C (Hexan) und

Methyl 3-allyl-4-chloroazetylsalicylat, Schmelzpunkt ⁰ (Hexan).

6-Ch.loro-2H-chromen-8-carboxylsäure,

Schmelzpunkt 204-205°C (Essigsäure) wird aus 6-Chloro-chroman-8-carboxylsäuremethylester, Siedepunkt (0.15 mm) = 114-116⁰C, auf demselben Wege wie in Beispiel 1 in bezug auf 2-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure beschrieben hergestellt.

5-Methylbenzo(b)furan-7-carboxylsäure wird durch die nachfolgenden.Verfahrensschritte erhalten: .

(a) 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-niethylbenzo(b)furan.

3-Bromo-2-hydroxy-5-methy!benzaldehyd (195 s)j Diäthylbromomalonat (215 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (186 g) werden

- 54
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' ■ "^{: :} . ■ - ^SS . - .- 2Ü6518S

in Metliylisobutylketon (600 ml) vermischt -und "bei 100-110°G während 3 Stunden umgerührt. Die Mischung wird daira auf etwa 50⁰C abgekühlt und der Ilauptantoil an MethylisobutylketGn wird im Vakuum abdestilliert. Es wird Wasser zugegeben und die Kristalle werden abfiltriert, iiit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an !tonmaterial (Schmelzpunkt: 73-8O⁰C) beträgt 198 g (77*5 #)· Die Rekristallisation aus Methanol ergibt 168 g (85 % Rückgewinnung) an reinem 7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methy!benzo(b)furan, Schmelzpunkt 85-84⁰C.

(b) 7-Bromo-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan

7-Bromo-2-äthoxycarbonyl-5-methylbenzo(b)furan (168 g) wird einer Lösung von Kaliumhydroxid (133 g) in V/asser (1A0Q ml) und Methanol (1AO0 ml) zugesetzt und die Mischung wird umgerührt und während 30 Minuten unter dem Rückflusskühler gekocht. Eine Lösung von konzentrierter Salzsäure (225 ^l) in .Wasser (400 ml) wird dazugegeben und der Schlamm wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so dass sich 159 g (98,7 %) 7-Bromo-2-carboxy-5-iaethylbenzo(b)furan ergeben; Schmelzpunkt 269-271 °C.

(o) 7-Bromo-5-mef.iyrDenzo(b)furan

7-Jirorao-2-carboxy-5-methylbenzo(b)furan (1A8 g) und Kupfer (4,8 g) wird in C/.inolin (770 ial) unter Stickstoff bei 2G0-220⁰C während 30 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Benzol

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(800 ml) wird zugegeben und dan Kupfer wird .abfiltriert. Die Benzollösung wird dann mit vordünn tor Salzsäure extrahiert Gx, Jeweils mit I500 iril 2 I] HOl), wodurch dar; Chinolin. abgetrennt wird. Dac Benzol wird, dm;,} abdostiliiert und der Rückstand (122 g) im Vakuum abuor;l;il3 iort. Dadurch werden 118,2 g (97 %) 7-Bromo-5-methylbenzo(ü)ruran erhalten; Siedepunkt (10 mm Hg) - 117-118⁰O.

(d) 5-Methylbenzo(b)furan-7-carbo:>:ylsüuro

7-Bromo-5-methylbenzo(b)£uran (118,2 g) v/ird zu Xa^neciuiacpanen' (18 g). in Tetrahydrofuran (.560 ml) unter Umrühren und Kühlen gegeben, um, die Temperatur unter 30⁰C zu halten. Das Umrühren wird während 15 Minuten nach der Zugabe fortgesetzt und die Lösung dann in einen Behälter gebracht, in welchem Tetrahydrofuran (200 ml) intensiv bei 1O-15°C unter Kohlenstoff dioxid bei einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck umgerührt. Die Kohlendioxidatmosphäre wird"dann durch Stickstoff ersetzt und eine Mischung 'aus konzentrierter Salzsäure (62 ml), Wasser (600 ml) und Eis (150 g) wird dazugegeben. Das Tetrahydrofuran wird ira Vakuum abdestilliert und die Pes'tbestandteile durch Absaugen gewonnen, mit Wasser gev.'aschen und dann wieder in Eisessig durch Erhitzen auf etwa 110⁰C gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Hierdurch werden 78 S (79 %) 5-Methylbcnzo(b)furan-7-carboxylsäure erhalten; Schmelzpunkt 202-203⁰C.

- 56 - BAD ORIGINAL 20988C/ 1256

5-Methyl-2,3-dihydrobeiizo(b)furan~7-carbo:x:ylsäure wird durch Hydrierung dos Nabriuidsalzes dor 5-Iiethylbenzo(b)furan-7-carboxylsaure in Tetrahydrofuran-Wasscr hergestellt, wobei ein

ca.
Wasserstoffdruck von/4 atm, eine 2oruperatur von 40-50⁰C und 5 °/o Pd/C als Katalysator angewandt werden. Each Ansäuerung wird eine quantitative Ausbeute an 5-Mothyi~2,3-dihydrobenzo v"b)furan-7-carboxylsäure erhalten (Schmelzpunkt 175-^76⁰C), die von dem rekristallisieren Material mit einem Schmelzpunkt von 175-176°C (Essigsäure) nicht unterscheidbar ist.

Beispiel 1?

N-- ( - - (2-(2,2,5-Trimethyl-2, o-dihydroberizo (b ) Tu rgai-7-carboxami-(Io )-^:.i bh7^1 )-benzolsulf onyl·)-l\^r' "Cyclohopt^Iha-prif,ί;ο L'f

Eine fjöüung von 4-(2-(2,2, 5-'I¹^iIxIebiv-1 "^ >3-dLli;/drübenzo(b)furan.-7-carboxaraido)-äthyl)-benzolf.)Uli'Onai.iicl (5,9 C) in Diiaebhyl-Joimnmid (45 ml) wird trupl'eaweiüe boi i30°ü oLner umgerührten ßunp.-;. ion von Natriumhydrid (0,3 g) in DLinobhylformamid (15 ζΐΐύ'-Ό <" -· -üie Mischung wir α dann bei '100^C0 i.;o i/ührt bis die Wasij..; ::o ff entwicklung aufhört. Zine Losung von N'-Cycloheptyl~L\.-uiphenylharnstoff (3,1 ß, ücliraölKpurikb 145-146⁰G, herf;_t>ütel^:!· aus Cycloheptylamin und Diphenylciarbamoylchlorid in Bio:/, α., ,.η Gegenwart von Triäthylarain) in Diraobhylf ormamid (25 ml) wii.-·:; υ .in zugegeben und das Umrühren wird während 1 Stunde bei ICC", fortgeführt-. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einer Mischung von. 4 N Matrium-

- 57 -

BAD ORIQiNAL

209886/12S6

hydroxidlösung (2 ml), Wasser (250 ml) und Azeton (JOO ral) aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Äther ( 3 x.100 ml) extrahiert, um das Diphenylamin zu entfernen. Hiernach, wird der pH auf 9,1 eingestellt. Sine kleine Menge an unlöslichen Material wird durch Filtration abgetrennt und das Piltrat wird einer umgerührten Mischung von 4 Ii Salzsäure (15 ml) und Wasser (100 ml) zugesetzt. Die Mischung wird während einiger Stunden umgerührt und der Niederschlag dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Material,-Schmelzpunkt 164-167⁰C, beträgt 4,1 g (77 %). Die Rekristallisation aus Methanol ergibt 2,6 g (61 % Rückgewinnung)" an reinem N-(4-(2-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff; Schmelzpunkt 171-172⁰C.

Beispiel 18

N- (4- (2- (2,5-Dimethy !benzo ( b ) Cu ra:i-7-corbo-::n3ⁱiiido )-äthyl)- b.enziolsulf onyl )~τΉ ' - (trans-4-meth,ylcyclohexyl)-harnstOf f

4- (2- (2,5-Dimethylbenzo (b )furan-7-carboxamido )-äthyl )-benzolsulfonamid (3»7 g)> trans-4-Hethylcyclohßxylisocyanat (1,8 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3»2 g) v/erden miteinander umgesetzt und wie in Beispiel 2 beschrieben aufbereitet. Dabei werden 4,4 g (85 %) an Rohprodukt erhalten; Schmelzpunkt 194- · 196⁰G. Die Rekristallisation aus Dioxan (44 ml) und Wasser

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BAD ORIGINAL 209886/1256 —

(44- ml) ergibt 5₅6 g (81 ⁽/o liüc^ouinnuns) an rcinci.i ^'-(4-(2-(2,5-MmGth;yTbenzo ("b )furan-7-carbo:/::cLniido )~äthyl )-bGnzolfju!l i'onyl )-N' - (trans-^f—methylcyclohcxyl)-harnst of Γ; Seime Izpunkt

In derselben V/eise werden hergestellt:

N- (J\— (2- (5-Methylbcnzo (b )f uran-7-carboxaiaido )-äthyl )-bonzols-ulfonyl)-N'-(trans—^-nethylcyclohexyl)-harnstofi^>; Schmelzpunkt 174-175⁰C (Dioxan-Vasser). {

Na'triumsalz von B-(4~(2-

-7-carbo>caInido)-äth7/·l)-benzols·ulj?onyl)-!K''-cyclohexyl·harnstofi'

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo(b)furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolGulfonyl)-N'-cyclohexylliarnstoff (50 c) viird bei Raumtemperatur in einer Lösung von Natrium (2,4-2 g) in Methanol

(550 ml) aufgelöst.* Hiernach wird Äther (1750 ml) zugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit J'ither gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Natriumsalz beträgt 4-9 g (94- %); Schmelzpunkt 24-4--24-5⁰C.

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09 886/1256

Claims

Patentanspruch.

Carbonsäuren, insbesondere zur Verwendung, bei der Herstellung von SuIfonylharnstoff-Derivaten der allgemeinen For- ■· mel:

C)ONH -Y-

-SO₀NHCOKH - R

in welcher bedeuten: ' -

1
R einen Cyclohexyl- oder Methylcyclohexylrest X eine -CHpCHo-Gruppe und
die Gruppe

2-Methyl-5~ehlor-2,J-dihydrobenzo/bJfuran-7-yl, 2-Methyl-5-oh.lorbenzo ^bJ furan- 7-yl, 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo [To] f uran-7-yl, 2~Methyl-benzo/Y/f uran-7-yl,

2,5-Dimethyl'-2, J-dihydrobenzo/b/f uran-7-yl,

2-Methyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo/bJ f uran-7-yl, Chroman-8-yl,

ö-Chlorchroraan-S-yl j

6-Methylehrornan-8-yl>

- 60 209886/1-256

Homochroman-9-yl₅ W

2-Methyl-4~chlor-2, 2-dihydrobenzo[b]f-uran-7-yl_} oder 2-Methyl-4--me thoxy-2,3-dih.ydrobenzo ^bJ £ nran-7-yl, bestehend aus

5-Chlor-2-methyl-2,J-dihydrobenzo/V/furan-7-carbonsäure, 5-Ch.lor-2-meth.yl-benzo_i/bJfurap.-7-carbonsäure, 2,5-Dimetliyl-2,3-dihydrobenzo/TD/furan-7-carbonsäure, 5-Methoxy-2-metliyl-2,3-dihydrobenzo/bJfuraii-7-carbonsäure, 4--Chlor-2~metliyl-2,3-dihydrobenzo /bjfuran-7-carbonsäure, 5-Chlorc3iroman-8-oarbonsäure, · 5-Metnylchroman-8-carbonsäurej 5-Meth.oxy-chroman-8-carbonsäure oder Homochroman-9-carb.onsätire."

-ZA-

209386/1256