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Sulfonylharnstoff-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Die Erfindung betrifft neue Sulfonylharnstoff-Derivate, Verfahren
zur Herstellung der Derivate und pharmazeutischer Präparate, welche diese Derivate
als aktive Bestandteile enthalten. Die Erfindung umfasst ebenso bestimmte neue Carbonsäuren,
die bei der Herstellung einer Anzahl dieser neuen Sulfonylharnstoff-Derivate von
Nutzen sind.
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Es ist bekannt, daß eine Reihe von Sulfonylharnstoff-Derivaten Blutsenkungs-Aktivität
nach oraler Verabreichung besitzen und daher für die orale Behandlung von Diabetes
mellitus geeignet sind. Die zur Zeit am häufigsten angewandte Verbindung dieser
Art ist N-(Methylbenzolsulfonyl)-N'@@but utylharnstoff (Tolbutamide).
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Die Erfindung schlägt neue hypoglykämische Sulfonylharnstoff-Verbindungen
der allgemeinen Formel
vor, in welcher darstellen: R1 (a) niederes Alkyl, niederes Alkenyl und niederes.
Alkoxyalkyl, (b) niederes Shenylalkyl, (c) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl,
Cycloheptyl äthyl und Cyclooctylmethyl, (d) Cyclohexenyl und niederes Cyclohexenylalkyl,
(e) Cycloalkyl mit fünf bis acht 0-Atomen, (f) Endo-Alkylencyclohexyl, Endo-Alkylencyclohexenyl,
Endo-Alkylencyclohexylmethyl und Eado-Alkylencyclohexenylmethyl mit einem oder zwei
C-Atomen in der Endo-Alkylen-Kette, (g) niederes- Alkylcyclohexyl, niederes Dialkylcyclohexyl,
niederes Trialkylcyclohexyl, niederes Alkylcyclohexenyl und niederes Dialkylcyclohexenyl,
(h) niederes Alkoxycyclohexyl oder (i) Adamantyl und Nortricyclyl; Y eine gerade
oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit zwei bis vier C-Atomen, vorzugsweise
-CH2CH2-; R2 (a) Wasserstoff, (b) niederes Alkyl, niederes Alkoxyalkyl und niederes
Alkenyl, (c) niederes Alkoxy, niederes Alkenoxy, niederes Alkylthio, niederes Älkoxyalkoxy
und Benzyloxy oder (d) Halogen und Trifluormethyl;
U die 2-4 C-Atomkette,
befindlich in den Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-, benzopyran-, Dihydrobenzopyran-,
Dihydro- oder Tetrahydrobenzoxepin-Teilen, und R3 sowohl wie R4 (a) Wasserstoff,
(b) niederes Alkyl, niederes Alkoxyalkyl, niederes Alkenyl und Phenyl oder (c) niederes
Alkoxy, niederes Alkenoxy und Benzyloxy, oder wo X) und R4 zusammen eine Doppelbindung
an ein Sauerstoffatcn ausserhalb des heterocyclischen Ringes bilden könrien oder
physiologisch verträgliche Salze hiervon, ach einer besonderen Ausführungsform der
Erfindung werden neue Sulfonylharnstoff-Derivate nach der oben gezeigten Formel
geschaffen, in welcher R1 Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl ist.
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Nach einer anaeren speziellen Ausführungsform der Erfindung werden
neue Sulfonylharnstoff-Derivate nach der oben gezeigten Formel erzet, in welcher
R1 Cyclohexyl oder Methylcyclohexyl, Y CH2CH2 und die Gruppe
2-Methyl-5-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl.
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2-Methyl-5-chlorbenzo[b]furan-7-yl, 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl,
2-Methyl-benzo[b]furan-7-yl, 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, 2-Methyl-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl,
Chroman-8-yl,
6-Chlorchroman-8-yl, 6-Methylchroman-8-yl, 6-Nethoxychroman-8-yl, Hom'ochroman-9-yl,
2-Methyl-4-chlor-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl, oder 2-Methyl-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yl
darstellen.
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Die neuen Sulfonylharnstoff-Verbindungen nach der oben gezeigten
Formel können gemaß der Erfindung beliebig nach einer der folgenden Arbeitsweisen
(a) bis (1) hergestellt werden: (a) durch Umsetzen von Acylamidoalkyl-benzolsulfonamiden
der Formel
oder deren Salzenmit R1- substituiertenfsocyanaten,-Carbaminsäureestern,-Thiolcarbaminsäureestern,
-Carbaminsäurehalogeniden, -Harnstoffen, -Acylharnstoffen oder-Nitroharnstoffen
oder durch Xondensieren der Salze dieser Sulfonamide mit R1-substituierten Aminen
oder deren Salsen in Gegenwart geeigneter Kupplungsmittel, z.B. N,N'-Carbonyldiimidazol,
oder (b) durch Umsetzen von Benzolsulfonyl-Isocyanaten, -Carbaminsäureestern, -Carbaminsäurehalogeniden,
-Thiolcarbaminsäureestern, -rsarnstoffen, -Acylharnstoffen, -Semicarbaziden
-Semicarbazonen
oder Benzolsulfonylimino-1,3-oxathiolanen, die in p-Stellung durch die Gruppe
substituiert sind, mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen, oder (c) durch
Einführung der Gruppe
in einem oder in mehreren Schritten durch Acylierung von p-Aminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen
der Formel
oder (d) durch Hydrierung entsprechend substituierter BenzolsulSonylharnstoffe,.die
ungesättigte Bindungen im Molekül aufweisen, oder (e) durch Hydrolyse von entsprechend
substituierten Benzolsulfonyl-Isoharnstoffäthern, -Isothioharnstogfäthern, -Parabansäure~Derivaten,
-Guanidinen oder Halogenameisensäureamidinen, oder
(f) durch Ersatz
von Schwefel in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen mit
Sauerstoff, oder (g) durch Addition von Wasser an entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbodiimide,
oder (h) durch Oxydation entsprechend substituierter Benzolsulfenylharnstoff- und
sulfinylharnstoff-Derivate, oder Ci) durch Umsetzen von Acylamidoalkyl-benzolsulfinsäure-Deriva
ten der Formel
in welcher X Hydroxy, Halogen oder -ONa(K) darstellt, mit R¹-substituierten Hydroxyharnstoff-Derivaten
(HONHCONHR¹) in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, oder (j) durch Umsetzen
von Acylamidoalkyl-benzolsulfonylhalogeniden
in welcher X1 ein Halogenatom darstellt, mit Alkalimetallsalzen von R1-substituierten
Harnstoffen, oder (k) durch verseifen von Verbindungen der Formel
oder deren Parabansäure-Derivaten, oder durch Verseifung von Verbindungen der Formel
in welcher W niederes alkoxy, niederes Alkylthio oder Halogen darstellt, oder (1)
durch Ersatz von Schwefel mit Sauerstoff in Verbindungen der Formel
wonach die so hergestellten Sulfonylharnstoff-Derivate gegebenfalls
in ihre physiologisch verträglichen Salze umgewandelt werden.
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Die oben beschriebenen Verfahren sind insgesamt an sich bekannt,
und die meisten dieser Verfahren sind als Standard-Verfahren zur Herstellung von
Sulfonylharnstoffen gut eingeführt. Darüber hinaus sind manche Verfahren an sich
bekannt, die offensichtlich Ausgangsmaterialien verwenden, die von den oben erwähnten
verschieden sind, Noch andere Verfahren sind an sich bekannt, die auf einem offensichtlich
verschiedenem Wege aus den gleichen Ausgangsmaterialien, wie den oben erwahnten,-zu
den gleichen Produkten führen. Bei näherer Untersuchung solcher Verfahren zeigt
sich jedoch, daß sie entweder klare Äquivalente der oben beschriebenen Verfahren
sind oder daß sie über Zwischenprodukte führen, die oben als Ausgangsmaterialien
genannt wurden. Als Beispiel könnte ein Verfahren erwähnt werden, nach welchem ein
Sulfonylharnstoff durch die Reaktion eines Alkalimetall Salzes eines Sulfonamids
mit einem Azid (R1CON3) hergestellt wird. Dieses Verfahren wird nicht ausdrück-3
lich oben aufgeführt, aber es muß noch unter (a) als klares chemisches Äquivalent
hierzu eingereiht werden, denn das tatsächlich reaktive Zwischenprodukt ist ein
Isocyanat (R1NC0), das sich unter den Reaktionsbedingungen durch Umwandlung des
Azids bildet.
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Fan kennt nur wenige Carbonsäuren, die bei der Synthese der hoylamidoalkyl-Gruppen
der oben erwähnten Verbindungen Verwendung finden können. Es wurde daher eine Anzahl
neuer Carbonsäuren hergestellt. Als Beispiele bekannter Carbonsäuren können
aufgeführt
werden: 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure (USA-Patentschrift Nr. 2
937 188), 4-Methoxy-2-msthyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure (J.Am.Chem.Soc.64,
2986 (1942), 5-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure (Bull.Soc.Chim.France
(5) 1957, 835), Benzo[b]furan-7-carbonsäure (Ann.Chim. (Rom) 53,1582 (1963)), 2-Methylbenzo[b]furan-7-carbonsäure
(J.Am.Chem.Soc. 41, 664 (1919)), Chroman-8-carbonsäure (Yakugaku Zasshi 81, 453
(1961)), 2,2-Dimethylchroman-8-carbonsäure (Bull.Soc.Chim.Belg. 61, 33 (1952)),
4-Chromanon-8-carbonsäure (Bull.Soc.Chim.France 1963,275) und 5,5-Dimethyl homochroman-9-carbonsäure
(Acta Cryst. 15, 1058 (1962)). Die folgenden Carbonsäuren sind neue Verbindungen:
5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure, 5-Chlor-2-methylbenzo[b]furan-7-carbonsäure,
2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure, 5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure,
4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]furan-7-carbonsäure, 5-Chlorchroman-8-carbonsäure,
5-Methylchroman-8-carbonsäure, 5-Methoxychroman-8-carbonsäure und Homochroman-9-carbonsäure.
Diese neuen Carbonsäuren sind alle nach Verfahren hergestellt worden, die den aus
der oben zitierten Literatur bekannten ähneln; die erfindungsgemäßen Verbesserungen
dieser Verfahren sind von einem Chemiker leicht zu erkennen, wenn die unten detailliert
beschriebenen Arbeitsweisen mit den aus der Literatur bekannten Methoden verglichen
werden.
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Die neuen Sulfonylharnstoff-Verbindungen entsprechend der oben gegebenen
allgemeinen Formel üben eine starke Blutzuckersenkungs-Aktivität nach oraler Verabreichung
aus und sind daher für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für diaorale
Behandlung von Diabetes mellitus von Nutzen.
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Die Blutzuckersenkungs-Aktivität der neuen Verbindungen wurde durch
Verfütterung von Lösungen ihrer Natrium-Salze an
und Messung der Blutzucker-Konzentration über eine längere Zeitspane demonstriert.
Die Blutzuckersenkungs-Aktivität einiger Verbindungen aus der Reihe der unten beschriebenen
ist in Tabelle I ersichtlich. Zum Vergleich mag erwähnt werden, daß Tolbutamide
in dem gleichen Versuch, in dem es oral mit Dosen unter 10-20 mg/kg gegeben wurde,
keinerlei Aktivität zeigte.
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Die neuen Sulfonylharnstoff-Verbindungen entsprechend der oben gegebenen
Formel zeichnen sich auch durch eine viel niedrigere akute Toxizität gegenüber Tolbutamide
aus. Als Beispiel kann Verbindung Er. 5"dienen (Tabelle 1); nach oraler Anwendung
einer Suspension sehr fein verteilten Materials an Ratten und Mäusen wurde eine
LD50>20 000 mg/kg gefunden, während die LD50 nach interperitonealer Anwendung
an die gleiche Species sich mit 12 500 mg/kg ermittelte. Tolbutamide zeigte bei
gleicher Durchführung des Versuchs ID50 a 1500 mg/kg per os und LD50= 800 mg/kg
interperitoneal bei Näusen und LD50=2700 mg/kg per os und LD5oB 1200 mg/Xg interperitoneal
bei Ratten.
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Tabelle 1: Blutzuckersenkungs-Aktivität als prozentuale Abnahme der
Blutzucker-Konzentration zu Beginn bei
ch oraler Anwendung einer Einzel-Dosierung und anschließendem Futterentzug über
16 Stunden.
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Senkung der Blutzucker-Kon Verbindung Dose zentration nach Stunden:
Nr. mg/kg 4 6 8 24 1: N-(4-2-(5-Chlor-2- 0,2 33% 30% 33% 20% methyl-2,3-dihydro-
0,05 20% 29% 0% benzo[b]furan-7-carb- 0,01 12% 12% 0% oxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
2: N-(4-(2-(Chroman-8- 0,01 10% 11% 9% 0% carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
3: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl- 0,2 38% 29% 29% 10% 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
4: N-(4-(2-5-Methoxy-2- 0,2 18% 25% 30% 18% methyl-2,3-dihydroben- 0,05 16% 18%
18% 0% zo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
5: N-(4-(2-(2-Methyl-2,3- 0,2 31% 32% 29% 0% dihydrobenzo[b]furan-7- 0,05 14% 10%
carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff 6: N-(4-(2-(Homochroman-9-
0,2 20% 25% 18% 0% carboxamido)-äthyl)- 0,05 10% benzolsulfonyl-N'-cyclohexylharnstoff
7: N-(4-(2-(5-Methoxy-2- 0,2 23% 22% 31% 15% methxl-2,3-dihydrobenzo[b]-furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff
8: N-(4-(2-(5-Methoxy-2-me- 0,2 32% 35% 32% 13% thyl-2,3-dihydrobenzo[b] 0,02 13%
14% furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff 9: N-(4-(2-(5-Chlor-2-me-
0,2 27% 32% 33% 27% thylbenze[b]furan-7-carb- 0,01 10% 12% oxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl
harnstoff 10: N-(4-(2-(5-Chlorchroman- 0,2 36% 38% 41% 26% 8-carboxamido)-äthyl)-
0,05 23% 23% 24% 14% benzolsulfonyl)-N'- 0,01 10% 9% cyclohexylharnstoff
Die
folgenden Beispiele erläutern einige der zahlreichen Verfahren, die zur Herstellung
der Sulfonylharnstoff-Verbindungen gemäß der Erfindung angewandt werden können.
Diese Beispiele sollen jedoch nicht die Erfindung einschränken.
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Beispiel 1.
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-bezosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulffnamid
(3,7 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3,1 g) werden in Aceton (50 ml) 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Dann gibt man eine Lösung von Cyclohexylisocyanat (1,5 g)
in Aceton (15 ml) zu und setzt das Rührern unter Rückfluß weitere 16 Stunden fort.
Das Reaktionsgemisch kühlt man, filtriert das Feste ab und wäscht mit Aceton. Den
feuchten Kuchen löst man in Wasser (100 ml) und Aceton (120 ml); eine kleine Menge
Unlösliches filtriert man ab. Das Filtrat säuert man mit verdünnter Salzsäure an,
filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt
beträgt 4,5 g (90%).
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Schmelzpunkt: 196-200°C. Die Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol
ergibt 3,2 g (71% Ausbeute) an reinem N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-bezosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 207-208 0C.
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Die folgenden Sulfonylharnstoffe wurden nach analogen Arbeitsweisen
hergestellt: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbox amido)-äthyl)-bezosulfonyl)-N'-n-propylharnstoff.
Schmelzpunkt: 142-145°C (Aceton-Wasser),
N-(4-(2(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.
Schmelzpunkt: 148-149°C. (Methanol).
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N-(4-(2(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-allylharnstoff.
Schmelzpunkt: 175-177°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(2-phenyläthyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 128-130°C (Methanol).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 161-162°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 122-124°C (Methanol).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 141-143°C (Methanol).
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N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 180-181°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-butylharnstoff.
Schmelzpunkt: 125-126°C (Aceton-Wasser).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobezo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.
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Schmelzpunkt: 173-174°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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Schmelzpunkt: 184-186°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpukt: 113-115°C (n-Butylacetat).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 132-135°C (Methanol).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-2-propyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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Schmelzpunkt: 160-161°C.* N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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Schmlezpunkt: 165-167°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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Schmelzpunkt: 175-176°C (Methanol).
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N-(4-(2-(4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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Schmlezpunkt: 180-181°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 170-173°C.
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N-(4-(2-(2-Methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 182-184°C (Tetrahydrofouran-Aceton).
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N-(4-(2-(6-Methylchromon-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcylcohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 199-200°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 198-199°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(6-Methoxychroman-8-carbsxamido)-äthy benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 183-184°C (Dimethylformamid-Methanol).
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s 4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolaulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 198.19900 (Dimethylformamid-1'iethanol).
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N-(4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff.
Schmelzpunkt: 136-137°C (Methanol).
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N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolEulrony N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 201-202°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 160-161°C (Methanol).
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Das 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid,
das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet wird, stellt man wie folgt her:
2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzorbpfuran-7-carbon6äRre (19,? g)kocht man mit Thionylchlorid
(22 ml) und zwei Tropfen Dimethylfomamid zwei Stunden unter Rückfluß, Den bberschuß
von Thionylchlorid entfernt man durch Abstreifen unter Vakuum bei 60-70°C mittels
Wasserstrahlvakuumpumpe. Das verbleibende
21,2 g) löst man in Aceton. Diese Lösung setzt man tropfenweise unter Rühren einer
gekühlten (0-5°C) Lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-Hydrochlorid (21,3
g) in Wasser (180 ml) zu. Dabei hält man das pH bei etwa 9,8 durch
gleichzeitige
Zugabe einer 4n-Natriumhydroxyd-Lösung. . Wenn die Zugabe beendet ist, setzt man
das Rühren 30 Minuten fort und stellt das pH auf etwa 7,0 ein. Den Niederschlag
filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute an rohem 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrokenzo
j gfuran-7-aarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid beträgt 28,7 g (85%). Umkristallisation
aus Dimethylformamid-Methanol ergibt die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 199-200°C.
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Die folgenden Sulfonamide werden in der gleichen Weise aus den entsprechenden
Carbonsäuren hergestellt.
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4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 202-203°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzofib/furan-7-carbosamido)-äthyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 176-1770C C Dimethyl.
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formamid-Methanol).
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4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 243-244°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(1-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-2-propyl)-benzolsulfonamid.
Schmelzpunkt: 153-154°C (n-Butylacetat). 4-(1-Amino-2-propyl)-benzolsulfonamid-Hydrochlorid
wird in dem oben beschriebenen Verfahren an Stelle von 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid-Hydrochlorid
eigesetzt.
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4-(3-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 166-167°C (Methylisobutyketon). 4-(3-Amino-1-propyl)-benzolsulfonamid
wird in dem oben beschriebenen Verfahren an Stelle von 4-C2-Aminoäthyl)-benzosulfonamid
eingesetzt.
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4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzolsulfonamid.
Schmelzpunkt: 223-225°C (Dimethylformamid-Methanol). 4-(2-Amino-1-propyl)-benzolsulfonamid
wird in dem oben beschriebenen Verfahren an Stelle von 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid
eingesetzt.
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4-(2-(4-Methsxy-2-methyl-2,7-dihydroben furaa-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 225-226°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-Garboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid.
Schmelzpunkt: 208-209°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(5-Chlor-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid.
Schmelzpunkt: 215-216°C (Diemthylformamid-Methanol).
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4-(2-(2-Methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid.
Schmelzpunkt: 184-186°C. (Aceton-Wasser).
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4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt:
215-216°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt:
221-2220 C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(6-Methoxychroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonamid. Schmelzpunkt:
228-230°C (Dimethylformamid-Methanol).
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4-(2-(ahroman-8-caroxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid.
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Schmelzpunkt: 194-195°C (Dimethylformamid-Methanol) und +-(2-Homochromån-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulSonamid.
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Schmelzpunkt: 180-182°C (Dimethylformamid-Methanol).
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Die 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure, die in der
oben beschriebenen Weise zur Herstellung von 4-C2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
verwendet
wird, stellt man über die folgenden Verfahren her: (a) Methyl-2-allyloxa-5-methylbenzoat:
Methyl-5-methylsalicylat (429 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat ( 356 g) werden
unter Rühren 24 Stunden mit Allylbromid (312 g) in Aceton (430 ml) unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt.
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Dann destilliert man etwa 400 ml Aceton unter atmosphärischem Druck
ab. Den Rückstand kühlt man auf 2500 und setzt Wasser (1200 ml) und Toluol (245
ml) hinzu. Man rührt noch wenige Minuten und läßt dann das Gemisch sich abscheiden.
Die wässerige Phase verwirft man, die Toluol-Lösung trocknet man über wasserfreiem
Natriumsulfat. Man destilliert das Toluol ab und fraktioniert den Rückstand unter
Vakuum. Dabei erhält man 396 g Methyl-2-allyloxy-5-methylbenzoat vom Siedepunkt
(10 mm) 152-154°C.
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Die folgenden 2.Allyloxybenzoeaäureester werden in der gleichen Weise
aus den entsprechenden Salicylsäureestern hergestellt: Methyl-2-allyloxy-5-methoxybenzoat.
Schmelzpunkt: 42-43°C.
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(Hexan), Siedepunkt: (0,9mm): 123-126°C.
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Methyl-2-allyloxybenzoat. Siedepunkt:(12 mm): 137-138°C.
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Methyl-2-allyloxy-5-chlorbenzoat. Siedepunkt (3,5mm): 140-141°C.
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Methyl-2-allyloxy-4-methoxybenzoat. Siedepunkt (o,7 mm): 125-127°C,
und Methyl-2-allyloxy-4-chlorbenzoat. Schmelzpunkt: 59-60°C (Methanol).
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(b) Methyl-3-allyl-5-methylsalicylat: In einer Stickstoff-Atmosphäre
wird Methyl-2-allyloxy-5-methylbenzoat (175 g) auf 24500 erhitzt. Die hochexotherme
Olaisen-Reaktion ist dann die Ursache für einen plötzlichen Temperaturanstieg auf
285°C. Während 10 Minuten setzt man nun noch mehr Methyl-2-allyloxy-5-methylbenzoat
(220 g) bei 275-285°C hinzu. Man hält weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur;
danach kühlt man das Reaktionsgemisch ab und destilliert schließlich im Vakuum.
Ausbeute: 326 g (B30) Methyl-3-allyl-5-methylsalicylat. Siedepunkt;(11 mm): 144°C.
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Leine abgewandelte Arbeitsweise, nach welcher ein Gemisch aus gleichen
Mengen das Allyloxybenzoesäureesters und N-Ifiethyl-2-pyrrolidons 2-3 Stunden unter
Rückfluß gekocht werden, bietet bei der Herstellung der 4- und 5-methoxy.substituierten
Verbindungen, die unten aufgeführt werden, besondere Vorteile, da in diesen Fällen
in Abwesenheit eines Lösungsmittels erheblich niedrigere Ausbeuten erzielt werden.
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Die folgenden Zwischenprodukte werden nach den oben beschriebenen
Verfahren erhalten: Methyl-3-allyl-5-methoxysalicylat. Siedepunkt (0,9mm): 144-117°C.
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Methyl-3-allylsalicylat. Siedepunkt (10 mm): 131-135°C.
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Methyl-3-allyl-5-chlorsalicylat. Siedepunkt (0,4 mm): 104-105°C.
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Methyl-3-allyl-4-methoxysalicylat. Siedepunkt: 57-58°C (Methanol)
und Methyl-3-allyl-4-chlorsalicylat. Siedepunkt (0,4 mm): 95-98°C.
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(c) 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure.
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Plan läßt trockenen Bromwasserstoff (etwa 115 g) langsam durch eine
gekühlte (0 bis 5°C) und gerührte Lösung von Methyl.
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3.allyl.5.methylsalicylat (145,6 g) und wasserfreiem Ferrichlorid
(0,1 g) in Chloroform (300 ml) perlen. Nach Beendigung der Bromwasserstoff-Zugabe
rührt man eine Stunde (bei etwa 0°C) weiter. Das Reaktionsgemisch läßt man ohne
Kühlung über Nacht stehen. Danach entfernt man den Überschuß von Chloroform und
Bromwasserstoff durch- Ab streifen im Vakuum. Den Rückstand (182 g) löst man bei
35°C in Nethanol (200 ml). Diese Lösung gibt man langsam zu einer gerührten Lösung
von Kaliumhydroxyd (100 g) in Methanol (400 ml)und hält dabei die Temperatur durch
äussere Kühlung unterhalb 35°C. Nach beendetem Zusatz rührt man bei 25 bis 350C
weitere 15 minuten und kocht dann unter Rückfluß das Reaktionsgemisch 30 Minuten.
Jetzt treibt man im Wasserstrahl-Vakuum das Methanol ab und gibt Wasser (150 ml)
hinzu, um die Kaliumsalze in Lösung zu bringen. Man filtriert die Lösung ab und
säuert mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an. Die Kristalle trennt man ab und
wäscht mit Wasser. Nach Trocknung erhält man 120 g (68X) rohe 2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure
vom Schmelzpunkt 140-145°C. Umkristallisation aus Xylol ergibt die reine Säure (5GX
Ausbeute aus dem ersten Anfall von Kristallen) mit dem Schmelzpunkt von 149.15000.
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Die folgenden 2,3-Dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäuren werden in der
gleichen Weise hergestellt: 5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure.
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Schmelzpunkt: 123.12400 (n-Butylacetat).
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2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure. Schmelzpunkt: 125-127°C
(Xylol).
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5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure.
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Schmelzpunkt: 190-191°C (Essigsäure).
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4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure.
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Schmelzpunkt: 208-2090C (Essigsäure) und 4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure.
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Schmelzpunkt: 212-2130C (Essigsäure).
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Die 2-ethylbenzoffuran-7-carbonsäure wird nach der folgenden Methode
hergestellt: (a) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure (91 g) und p-Toluolsulfonsäure
(0,5 g) werden in ethanol (420 ml) unter Rückfluß 48 Stunden gekocht. Die Hauptmenge
Methanol treibt man dann im Vakuum ab und löst den Rückstand (98,6 g) in Benzol
(300 ml). Nicht veresterte Carbonsäure extrahiert man aus der benzolischen Lösung
mit Natriumbicarbonat-Lösung und säuert an.
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Danach streift man das Benzol in Vakuum ab und erhält den Methylester
(89,5 g oder 91%) der 2-Methyl-2 ,3-dihydrobenzo/b7furan-7-carbonsäure.
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(b) Roher Methylester der 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure
(19,2 g) aus (å) wird-2 Stunden in Kohlenstofftetrachlorid (375 ml) ,mit N-Brom-succinimid
(17,8 g) in Gegenwart von Benzoylperoxyd (0,1 g) unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird dann gekühlt und das Succinimid durch Filtration entfernt. Das Kohlenstofftetrachlorid
destilliert man im Vakuum ab und löst den Rückstand (20,7 g) in Dimethylformamid.
Man gibt Lithiumcarbonat (8,2 g) hinzu, rührt das Gemisch unter Rückfluß über Nacht,
kühlt und filtriert. Das Dimethylformamid streift man im Vakuum ab und erhitst den
Rückstand 1 Stunde mit 10-prozentiger Natriumhydroxyd.Lösung unter Rückfluß.
Die
Lösung kühlt man ab und säuert an. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit
Wasser und trocknet. Die Ausbeute an roher 2-Methylbenzo[b]furan-7-carbonsäure,
Schmelzpunkt 130-136°C, beträgt 13,7 g (78ß). Eine gereinigte Säure mit dem Schmelzpunkt
140.14200 erhält man aus wasserigem Methanol.
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In der gleichen Weise wird hergestellt: 5-Chlor-2-methylbenzo[b]furan-7-carbonsäure.
Schmelzpunkt: 229-232°C (Tetrahydrofuran-Wasser).
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Die oben geforderte 6-Piethylchroman-8-carbonsäure (6-Methyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-8-carbonsäure)
wird nach den folgenden Verfahren hergestellt: (a) Methyl-3-allyl-5-methyl-acetylsalicylat.
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Ein Gemisch aus Methyl-3-allyl-5-methylsalicylat (247 g), Essigsäureanhydrid
(264 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,4 g) wird 19 Stunden unter Riickfluß gekocht
und dann auf etwa 2500 abgekühlt. Man setzt Wasser (700 g) hinzu und schüttelt das
Gemisch zweimalKit Toluol ( 300 ml und 150 ml) aus. Die vereinigten Toluol-Extrakte
trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert dann Toluol im Vakuum
ab. Den Rückstand destilliert man im Vakuum und erhält 253 g (856C) Hethyl-3-allyl-5-methyl-acetylsalicylat,
Siedepunkt (0,8 mm) 123-125°C.
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In der gleichen Weise wird hergestellt: Methyl-3-allyl-5-chlor-acetylsalicylat.
Schmelzpunkt: 48-500C (Hexan).
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Methyl-3-allyl-5-methoxy-acetylsalicylat. Siedepunkt: (0,4 mm) 129-130°C
und Methyl-3-allyl-acetylsalicylat. Siedepunkt (12 mm): 165-168°C.
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(b) 6-Methylchromen-8-carbonsäure.
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Nan läßt trockenes Bromwasserstoff-Gas (etwa 110 g) langsam durch
eine gekühlte (-5 bis 0°C) und gerührte Mischung aus Methyl-3-allyl-5-methyl-acetylsalicylat
(149 g) und Benzoyl peroxyd (3,) g) in Kohlenstofftetrachorid C410 ml) hindurchperlen.
Bei -5 bis 0°C rührt man weitere 3 Stunden.und läßt danach das Reaktionsgemisch
bei etwa OOC über Nacht stehen.
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Kohlenstofftetrachlorid und überschüssiger Bromwasserstoff werden
im Vakuum abgetrieben. Den Rückstand (174 g) löst man in Methanol (200 ml) und setzt
ihn zu einer Lösung von Kaliumhydroxyd (118 g) in Methanol hinzu; während der Zugabe
hält man die Temperatur bei 25-30°C . Bei dieser Temperatur rührt man 30 Minuten
weiter, kocht das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß und kühlt schließlich
auf Raumtemperatur. Jetzt destilv liert man Methanol, im Vakuum ab, löst den Rückstand
in Wasser (400 ml),filtriert und gießt zum Ende in eine Mischung aus Chlorwasserstoffsäure
(185 ml, 37*) und Eis (300 g). Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Wasser
und trocknet sie. Die Ausbeute an Rohsäure ist 105 g C91*), Schmelzpunkt'118-12100.
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Bei Umkristallisation aus n-Butylacetat (315 ml) erhält man 81 g (77%
Ausbeute) reine 6-Methylchroman-8-carbonsäure, Schmelzpunkt: 122-123°C Die folgenden
Chroman-8-carbonsäuren werden in der gleichen Weise hergestellt: 6-Chlorchoman-8-Carbonsäure.
Schmelzpunkt: 159-160°C (Xylol).
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6-Methoxychroman-8-carbonsäure. Schmelzpunkt: 109-110°C (Isopropanol)
und
Chroman-8-carbonsäure. Schmelzpunkt: 91-92°C (Kohlenstofftetrachlorid).
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Die Homochroman-9-carbonsäure (2,3,4,5,Tetrahydro-1-benzoxepin-9-carbonsäure),
die unten aufgeführt ist, wird wie folgt hergestellt: N,N,N',N'-Tetramethyläthylendiamin
(25 ml) wird zu einer Lösung von n-Butyl-Lithium (0,13 Mol) in Hexan C24O ml) gegebein.
Dabei wird gerührt und gekühlt, um die Temperatur bei 20 bis 250C zu halten. Man
setzt eine Lösung von Homochroman (14,8 g, O,1Mol, Ann. Chim. t. 3. 1968, 189) in
Hexan (50 ml) zu und hält die Mischung 5 Stunden bei 20-25°C. Die resultierende
Lösung wird dann in ein Gefäß gedrückt, in welchem Hexan (200 ml) unter Kohlendioxyd
bei einem Druck etwas über Atmosphärendruck heftig gerührt wird. Man gibt schließlich
Wasser (250 ml) zu, um das Lithium-Salz zu lösen, und läßt das Gemisch stehen, damit
es sich abscheidet. Die wässerige Phase zieht man ab und säuert sie bei 0.1000 an.
Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute beträgt
14,2 g (73%) reine Homochroman-9-carbonsäure, Schmelzpunkt 56-570O, nicht verschieden
vom umkristallisierten Material mit dem Schmelzpunkt 56-57°C (Kohlenstofftetrachlorid).
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Beispiel 2.
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobezo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzosulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzosulfonamid
(3,9 g) wird unter Rühre mit wasserfreiem Kaliumcarbonat (3,1 g) in Aceton (50 ml)
2 Stunden bei Rückfluß zum Sieden erhitzt. an gibt eine Lösung von
Cyclohexyl-isocyanat
(1,5 g) in Aceton (20 ml) hinzu und kocht unter Rühren und mit Rückfluß weitere
16 Stunden. Man kühlt die Mischung und filtriert etwas Kaliumcarbonat ab.
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Aus dem Filtrat wird Aceton im Vakuum abgestreift und der Rückstand
(6,0 g) in Wasser gelöst. Die resultierende Lösung wird 1 Stunde auf 60°C erhitzt
und über Nacht stehen gelassen.
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Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und die Lösung
durch Zugabe von verdünnter Ohlorwassers,toffsäure angesäuert. Die Kristalle filtriert
man ab, wäscht mit-Wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial beträgt 4,6
g (86%).
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Umkristallisation aus Methanol ergibt 5,4 g, (73 Ausbeute) reineaN-(4-(2-(5-Ohlor-2-methyl-2,3-diWydrobenzoNgfuran-7-carboxamido)-1-propyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohxylharstoff.
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Schmelzpunkt: 162-164°C.
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Die folgenden Sulfonylharnstoffe werden in analogen Verfahren hergestellt:
N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 199-201°C (Dimethylformamid-Methanol).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamide)-1-propyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Amorph. Analyse: Gefunden: 5,80% S (berechn. 5,85%), 6,40% Cl (berechn. 6,47%),
7,63% N (berechn. 7,67%).
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N-(4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-1-propyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff.
Amorph. Analyse. Gefunden: 5,67% S (berechn 5,70%), 6,2% Cl (berechn. 6,31%), 7,44%
N (berechn. 7,48%).
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N-(4-(2-(2 ? 5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofibgfuran-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4,4-diäthylcyclohexyl)
harnstoff. Amorph. Analyse: Gefunden: 5,76% S (berechn. 5,77%), 7,46% N (berechn.
7,56%).
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N-(4-(2-(2-Methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsultonyl)-DJ'-(*-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 175-177°C (Methanol-Dimethylformamid) und N-(4-(2-(6-Methoxychroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 159-161P C (Methanol).
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Beispiel 3.
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff.
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Äthyl-N-(4-(2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-carbamat
(4,5 g) und Cycloheptylamin (1,25 g) werden in Dimethylformamid.(25 ml), das zwei
Tropfen Triäthylamin enthält, gemischt. Die Mischung wird zunächst bei 750C 1 1/2
Stunden und denn bei 1100C wieder 1 1/2 Stunden gerührt; danach wird auf Raumtemperatur
gekühlt und in eine Mischung aus Eis, Wasser und etwas verdünnter Salzsäure gegossen.
Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Die Ausbeute
an Rohprodukt beträgt 4,6 g (90%). Umkristallisation aus Dimethylformamid-Wasser
gibt 2,9 g (63 Ausbeute) reinen N.(4-(2.(2,5-Dimethyl.2,3.
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dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff.
Schmelzpunkt: 208-210°C.
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In der gleichen Weise wird erhalten:
N-(4-(2-(5-Methoxy2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(3,3,6-trimethylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 182-184°C (Methanol-Wasser).
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W-(4-(2-(6-Xsethylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzdsul fonyl)-N'-isobutylharnstoff.
Schmelzpunkt: 192.1930 C (i'iethanol).
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N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentylharnstoff.
Schmelzpunkt: 194-195°C (Methanol).
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N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)°äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 219-220°C (Äthanol-Dimethylformamid-Wasser).
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N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(3-phenyl-1-propyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 160-161°C (Methanol-Wasser).
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan 7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-methoxyäthyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 83-84°C (Methanol). Bei dem oben beschriebenen Verfahren diente Dioxan
als Lösungsmittel. Und N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 171-173°C (Methanol). Bei dem oben beschriebenen Verfahren diente,Toluol
als Lösungsmittel.
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Die folgenden N-Sulfonylcarbamidsäureester, die als Ausgangsmaterialien,
wie oben und unten beschrieben, erforderlich sind, werden nach gut eingeführten
Methoden aus den Alkalimetallsalzen der entsprechenden Sulfonamide und sthylchloroformat
in Dimethylformamid oder Aceton hergestellt:
Äthyl-N-(4-(2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-carbamat.
Schmelzpunkt: 199-201°C (Dioxan-Wasser).
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Äthyl-N-(4-(2-(5-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat.
Schmelzpunkt: 171-173°C (Dioxan-Wasser).
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Äthyl-N-(6-chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat.
Schmelzpunkt: 178-181 oc (Dimethylformamid-Wasser), und Äthyl-N-(6-methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl).carbamat0
Schmelzpunkt: 184-18500 (Dioxan-Wasser).
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Beispiel 4.
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N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff.
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2,4-Dimethylcylohexylamin-Hydrochlorid (1,8 g, Schmelzpunkt: 264°C),
Äthyl-N-(4-(2-(6-methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat (4,5
g) und Triäthylamin (1,9 ml) werden in Dioxan (25 ml) gemischt und bei 750C 1 1/2
Stunden gerührt. Die Temperatur wird dann auf 11000 erhöht und hier weitere 1 1/2
Stunden gehalten. Dann kühlt man die Mischung und arbeitet sie wie in Beispiel 3
auf; man erhält 5,0 g (9,6%) Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser
fallen 4,3 g (86% Ausbeute) reiner N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,4-dimethylcylohexyl)-harnstoff
an. Schmelzpunkt: 120-122°C.
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Die folgenden Sulfonylharnstoffe werden nach der gleichen Arbeitsweise
mit Dioxan oder Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt:
N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyl)
harnstoff. Schmelzpunkt. 199-200°C (Methanol-Wasser).
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen-cyclohex-3-anyl-methyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 163-165°C (Methanol).
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(2-methoxycyclohexyl)-harnstoff.
Schmwlzpunkt: 166-168°C.
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 166-168°C.
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-cyclohexyl-äthyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 169-170°C (Dimethylformamid-Wasser).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenze[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(1-adamentyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 180-181°C (Methanol).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 170-172°C (Methanol-Wasser).
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohex-3-enyl-methyl)-harnstof.
Schmelzpunkt: 144-145°C (Aceton).
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N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzosulfonyl)-N'-(2,5-endomethylencylohexyl-methyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 170°C (Dimethylformamid-Methanol-Wasser).
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N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(3,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 169-170°C (Aceton-Wasser).
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N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2-methoxycyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 210-211°C (Dimethylformamid-Aceton-Wasser), und N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(1,4-endoäthylen-cyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 175-176°C (Methanol-Wasser).
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Beispiel 5.
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N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.
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Eine Lösung von 6-Chlorchroman-8-carbonylchlorid (2,3 g, Schmelzpunkt:
96-97°C (Methylenchlorid-Hexan), hergestellt aus 6-Chlorchroman-8-carbonsäure und
Thionylchlorid) in Aceton (30 ml) wird tropfenw?eise bei 0-5°C zu einer gerührten
Lösung von N-(4-(2-Aminoätyhl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans-4-methyl cyclohexyl)-harnstoff
(3,5 g) in Wasser (50 ml) und Aceton (20 ml) zugegeben; dabe;i wird das pH durch
gleichzeitigen Zusatz von 4n-Natriumhydroxyd-Lösung bei etwa 9,8 gehalten. Nach
dem Zusatz rührt man 1 Stunde weiter, und stellt dann das ph auf etwa 2 ein. Die
Kristalle filtriert man ab und wäscht zuerst mit einem Gemisch aus Aceton und Wasser
(1:1) und dann mit Wasser. Die Ausbeute an Rohmaterial beläuft sich auf 4,1 g (74*)
nach Trocknung bei 60°C. Umkristallisation aus Chloroform-Methanol ergibt 2,8 g
(68% Ausbeute) reinen N-C4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxiamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(trans-4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 190-191°C. Das
Kaliumsalz dieser Verbindung stellt
an durch Behandlung mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Aceton her. Schmelzpunkt: 198-200°C.
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Beispiel 6.
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohexyl-methyl)-harnstoff.
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N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohex-3-enyl-methyl)-harnstoff
(2,2 g, Schmelzpunkt: 144-145°C) löst ,man in Diethylformamid (25 ml) und hydriert
bei Raumtemperatur und Atmosphä-R rendruck in Gegenwart eines 1-d-katalysators (5%
Pd/0,5 g).
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Die theoretische Menge Wasserstoff wird in etwa 30 Minuten verbraucht.
iiann filtriert man den Katalysator ab und treibt die Hauptmenge des Lösungsmittels
im Vakuum' ab. Den Rückstand gießt man in Wasser, um das Produkt auszufällen. Die
Kristalle filtriert man ab und trocknet sie. Umkristallisation des Rohprodukts (2,3
g) gibt 1,6 g (72% Ausbeute) reinen N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo
[b] furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohexyl-methyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 150-152°C (Dimethylformamid-Wasser).
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Beispiel 7.
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N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff.
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Man mischt das Natriumsalz des 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamids
(4,0
g) mit Kaliumcarbonat (1,4 g) und Methyl-N-(4-methylcyclohexyl)-carbamat (3,5 g,
Schmelzpunkt: 640C). Die Mischung rührt man 5 Stunden bei 130°C und kühlt dann ab.
Man gibt Aceton und verdünnte Säure zu und filtriert den Niederschlag ab; dann behandelt
man mit verdünntem Ammoniak, das etwas Aceton enthält, filtriert und fällt erneut
durch Zusatz von verdünnter Essigsäure zum Filtrat. Das Rohprodukt filtriert man
ab, wäscht mit Wasser und trocknet; schließlich kristallisiert man aus Dimethylöformamid-Methanol
um und erhält reinen N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)
äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 183-1850C.
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In der gleichen Weise wird hergestellt: N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 159-160°C. (Methanol).
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Beispiel 8.
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N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctyl)-harnstoff.
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I;,i;-Diphenylcarbamoyichoria (3,6 g) wird zu dem Natriumsalz des
4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-6-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamids
(5,7 g) in Toluol (60 ml) zugegeben. Das Gemisch kocht man 3 Stunden unter Rückfluß
und kühlt ab. Das weste wird abfiltriert und in Dioxan suspendicrt.
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Man gibt Cyclooctylamin (1,9 g) und Eisessig (1 ml) hinzu; danach
kocht man die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß. Das Dioxan entfernt man dann durch
Abstreifen im Vakuum und hohenaelt
den Rückstand mit Wasser und
verdünnter Säure. Das Rohmaterial filtriert man ab und reinigt durch Behandlung
mit verdünntem (1%) Ammoniak und Aceton und anschließende Filtration und Ansäuerung
des Filtrats mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die Kristalle filtriert man ab,
wäscht mit Wasser und trocknet. Schließlich kristallisiert man aus Dimethylformamid-Methanol
um und erhält reinen N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstoff.
Schmelzpunkt: 175-176°C.
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In der gleichen Weise wird hergestellt: N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzoflbSuran-7-aarboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
Schmelzpunkt: 165-1680C (n-Butylatetat) und N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzofi
gfuran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(cyclohexyl-methyl)-harnstoff.
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Schmelzpunkt: 160-162°C (Methanol-Dimethylformamid).
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Beispiel 9.
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N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
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(a) Das Natriumsalz des 4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamide
(7,6 g), Cyclohexyl-isothiocyanat (3 g) und Kaliumcarbonat (6 g) werden in Aceton
(100 ml) 7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt das Gemisch, filtriert das
Feste ab und wäscht mit Aceton. Der feuchte Kuchen wird in Wasser (50 ml) aufgeschlämmt
und die Mischung durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Die Kristalle filtriert
man ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert schließlich aus einer Mischung
von Methanol und Wasser,
die etwas Essigsäure enthält, um und erhält
8,0 g (80%) (N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-thioharnstoff.
Schmelzpunkt: 169°C. Analyse: Gefunden: 12,66% S (berechn. 12,88 S).
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(b) Eine 30-prozentige Lösung von Wasserstoffperoxid (11 ml) wird
bei 40°C tropfenweise zu einer stark gerührten Suspension von N-(4-(2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'
-cyclohexyl-thioharnstoff (3- g) in 2n-Natriumhydroxyd-Lösung (50 ml) zugesetzt.
Die Mischung rührt man dann 30 Minuten auf einem Dampfbad, kühlt danach ab und säuert
durch Zugabe verdünnter Chlorwasserstoffsäure an.
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Die Kristalle filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
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Das Rohmaterial kristallisiert man aus Methanol-Wasser mit einem Schuß
Essigsäure um und erhält 2,1 g (72%) N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff.
Schmelzpunkt: 171-175°C.
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Analyse:Gefunden: 6,70 S(berechn. 6,58% S). Umkristallisation aus
Dimethylformamid-Methanol ergibt reine Substanz vom Schmelzpunkt 179-180°C Beispiel
10.
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N-(4-(2-(2(5-Dimetyl-2,5-dihydrobenzo;furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(1,4-endoäthylen-cyclohexyl)-harnstoff.
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Eine Lösung von 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]fu ran-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid
(5,2 g) in Dimethyl.
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formamid (20 ml) wird bei 40-600C allmählich einer Suspension von
Natriumhydrid (Q,4 g) in Dimethylformamid (20 ml) zugegeben. Es wird gerührt, bis
die Entwickelung von Wasserstoff
aufhört. Dann kühlt man die Mischung
auf 0°C und gibt N,N'.
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Carbonyldiimiaazol (2,8 g) hinzu. Dann setzt man tropfenweise bei
0.5°c eine Lösung von 1-Aminobicyclo [2.2.2] octan-Hydrobromid (3,5 g, Schmelzpunkt:
345°C) zu, rührt danach die Mischung bei 85.9500 2 Stunden und kühlt schließlich
ab. Man treibt die Hauptmenge Dimethylformamid im Vakuum ab und löst den Rückstand
(14,8 g) in 0,1n-Natriumhydroxyd-Lösung (170 ml).
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Durch Filtration entfernt man etwas unlösliches Material, extrahiert
das Filtrat mit ether (3 x 50 ml) und streift schließlich kurze Zeit in Vakuum ab.
Die alkalische Lösung gibt man dann zu einem Überschuß verdünnter Chlorwasserstoffsäure
, filtriert den Niederschlag ab und wäscht gründlich mit Wasser.
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Den feuchten Kuchen löst man in einen Gemisch aus 1-prozentiger Ammoniak-Lösung
(30 inl) und Aceton (15 ml) wieder auf. Man filtriert etwas Unlösliches ab und gibt
das Filtrat zu überschüssiger verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die Kristalle filtriert
man ab, wäscht mit wasser und trocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial beträgt 4,2
g (57%), Schmelzpunkt: 181-183°C.
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Umkristallisation aus nethylfornamia-Itothanol ergibt 3,0 g (71* Ausbeute)
reinen N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b] furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(1,4-endoäthylen-cyclohexyl)-harnstoff.
Schmelzpunkt: 188-189°C. Analyse: Gefunden: 63,96% C (berechn. 63,97%), 8,16% N
(berechn. 8,00%) und 6,15% S (berechn. 6,10%). Das Natriumsalz dieser Verbindung
wird durch Behandlung mit Natriumhydroxyd in wässerigem Aceton hergestellt. Schmelzpunkt
236-238°C.