DE2021828B2

DE2021828B2 - Benzolsulfonylharnstoffe und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzuckersenkende Mittel

Info

Publication number: DE2021828B2
Application number: DE19702021828
Authority: DE
Inventors: William Lyngby Andersen; Haldor Tastrup Christensen; Frederik Christian Vedbaek Gronvald; Behrend Friedrich Soborg Lundt
Original assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Current assignee: Novo Terapeutisk Laboratorium AS
Priority date: 1969-05-09
Filing date: 1970-05-05
Publication date: 1974-02-21
Also published as: CH557810A; DE2065185A1; JPS4945868B1; FI54476B; DK128244C; DE2021828C3; ES391914A1; IE34211L; SE374743B; FR2051513B1; NL7006726A; IE34211B1; FR2051513A1; ES379494A1; DK128244B; CA954525A; ES391915A1; ES391913A1; FI54476C; ES391916A1

Description

CONH-CH₂CH₂

// V SO₂NHCONH-R¹

in der R¹ eine η-Butyl-, Isobutyl-, eine 5 bis 8 Ringkohlenstoffatome enthaltende Cycloalkyl-, eine Cyciohexenyl-, 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-, Endoäthylen-cyclohexyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 4,4-Dimethylcyclohexyl- oder die 4-Methoxycyclohexylgruppe, R² ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, oder Methoxygruppe in p- oder m-Stellung zur CONH-Gruppe des Benzolrings, R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kette, die Gliedereines Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-,Chroman-, 2H-Chromen- oder Homochroman-Rings darstellt, bedeutet, sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende blutzuckersenkendc Mittel.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und bekannten Verbindungen in ihrer Wirkung überlegen sind.

Die blutzuckersenkende Wirkung wurde dadurch ermittelt, daß die zu prüfenden Verbindungen in verschiedenen Dosen mittels verdünnten Natriumhydroxyds als Natriumsalze in Lösung gebracht und die so erhaltenen und auf einen pH von etwa 9 eingestellten Lösungen an Kaninchen verfüttert wurden. Hiernach wurde der Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von W. S. Hoffmann (J. Biol. Chem., 120, 51 [1937]) über eine längere Zeitspanne bestimmt.

Als Vergleichssubstanzen wurden der aus der österreichischen Patentschrift 262 311 bekannte N - (4 - (ß ■ (ß - Phenylpropionamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-(4-methyIcyclohexyl)-harnstoff und der aus der belgischen Patentschrift 667 769 bekannte N - (4 - (ß - Furfuroylamidoäthyl) - benzolsulfonyl)-N'-(4-inelhyl-cyclohexyl)-harnstoff verwendet. Die in den Vergleichsversuchen ermittelten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt Und als prozentuale Abnahme des Blutzuckerwertes nach oraler Anwendung einer Einzel-Dosierung bei Kaninchen und anschließendem Futterentzug über 16 Stunden ausgedrückt.

Geprüfte Verbindung jeweils in Form des Natriumsalzes

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzoMfuran-V-carboxamido^athylJ-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylhamstoff (Beispiel I)

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobeD7.o[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyi)-harnstoff (Beispiel 1)

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsuIfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (Beispiel 1)

N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (Beispiel 1)

N-(4-(2-(5-Chloro-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstolT (Beispiel 1)

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Beispiel 1)

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)- N'-(4-methoxycyclohexyl)-hamstoff (Beispiel 4)

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl)-harnstofT (Beispiel 4)

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)- N'-( 1 ^-endoäthylencycIohexyO-harnstoff (Beispiel 10)

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptylharnstoff (Beispiel 3)

N-(4-(2-(5-Methoxy-2-methyl-2,3-dibydrobenzotbjfuran-f-carboxamidoj-äthyh-benzolsulfonyl)-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstofT (Beispiel 1)

N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclooctylharnstolTF (Beispiel 8)

N-(4-(2-(4-Methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl>-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstofT (Beispiel 2)

N-(4-(2-(5-Chloro-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstofr (Beispiel 1)

N-(4-(2-(6-Melhylchroman-8-carboxamido)-äthyI)-benzoIsulfonylJ-N'^methylcyclohexylJ-harnstoff (Beispiel 3)

N-(4-(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstOiT (Beispiel I)

Dosis (mg leg)

0,2 0,02

0,2

0,05

0,02

0,2

0,05

0,02

0,2 0,05

0,2

0,05

0,02

0,2

0,2 0,05

0,2 0,2

0,2

0,2 0,05

0,2 0,05 0,02 0,01

0,2

0,05

0,02

0,2

0,05

0,01

Senkung der Blutzuckerkonzentration nach Stunden

32% 13%

18% 16% 10%

35% 20% 14%

31% 14%

33% 20% 14%

38%

33% 16%

32% 15%

29% 14%

27%

23%

14%

27% 17%

34% 19% 14%

34% 12% 10%

36% 23%

6	32%
35% 14%	30% 18% 13%
25% 18% 14%	39% 21% 17%
35% 22% 17%	29%
32% 10%	33% 19% 13%
34% 21% 13%	29%
29%	35% 19%
37% 21%	24%
32%	35% 17%
36% 18%	13%
22%	31%
22%	10%
11%	31% 14%
34% 15%	33% 18% 13% 10%
33% 21% 13%	44% 26% 14%
42% 25% 14%	41% 24%
38% 23% 10%

13%

18%

21%

18%

10%

23%

11%

15%

17%

20%

26% 14%

Fortsetzung

Geprüfte Verbindung jeweils in 1 urin des Nalriumsalzcs

N-(4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (Beispiel 1)

N-(4-(2-(6-Methoxychroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl>-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstolT (Beispiel 2)

N-(4-(2-(6-Chlorochroman-8-carboxamido)-äthyD-benzolsulfonyl)-N'-(l,4-endoäthylen-cyclohexyl)-harnstofT (Beispiel 4)

N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyi)
benzolsulfonyl)-N'-isobulylharnstofr (Beispiel 3)

N-(4-(2-(6-Methylchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyO-N'-cyclohcxylharnstoff
(Beispiel 3)

N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylhamstoff
(Beispiel 1)

(a) N-(4-(/H/y-phenylpropionamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyIcyclohexyl)-harnslolT (bekannt aus österreichischen
Patentschrift 262 311)

(b) N-(4-(/f-furfuroylamidoäthyl)-benzolsulfonvl)-N'-(4-methyl-cydohexyl)-harnstoff (bekannt
aus belgischen Patentschrift 667 769)

Dosis imp kg)

0,2

0,2 0,05

0.2

0,2

0,2 0,05

1,0 0,6 0,3 0,2

1,0

0,2 0,05

Senkung der Blulzuckcrkonzcntr: nach Stunden	4	h	K
16%	16%	15%
30% 13%	36% 14%	33% 16%
13%	20%	13%
15%	14%	14%
31% 18%	34% 31%	32% 23%
20%	25% 10%	18%
30% 22% 11 %	36% 27% 14%	37% 27% 15%
40% 22%	41% 25% 12%	42% 21% 11%

24

26% 14%

!!in Strich I ) in der vorstehenden Tabelle bedeutet eine Messung unter 10"

Wie die Ergebnisse zeigen, besi'.zt die bekannte Verbindung (a) eine deutlich geringere Wirkung als die erfindungsgemäßen Verbindungen, vor allem bei geringeren Dosen. Auch bei dem Vergleich mit det bekannten Verbindung (b) wird eine starke Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei sehr kleinen Dosen (0,05 mg/kg) besonders deullich.

Die Benzolsulfonylharnstofle der oben angegebenen allgemeinen Formel werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man

(a) ein Acylamidoäthyl-benzolsulfonamid der allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH₂ —<

-Semicarbazid, -Semicarbazon oder Benzolsulfonylimino-1.3-oxalhiolan. die in p-Stcllung mit der Gruppe

CONH-CH₁-CH,

R²

R³

substituiert sind, mit einem entsprechenden R'-substituierten Amin oder dessen Salz umsetzt oder

(c) einen ρ - Aminoäthyi - benzolsulfonylhainstoff der allgemeinen Formel

-SO₅NHCONH-R¹

oder dessen Salze mii einem entsprechenden R'-substituierten-lsocyanat, -Carbamidsäureester, Thiolcarbamidsäureester.-Carbamidsäurehalogenid. -Harnstoff, -Acylharnstoffoder-Nitroharnstoff umsetzt oder ein Salz dieses Sulfonamids mit einem entsprechenden R¹-substituierten-Amin oder dessen Salz kondensiert oder

(b) ein Benzolsulfonyl-Isocyanat. einen -Carbamidsäureester, ein -Carbamidsäurehalogenid, einen -Thiolcarbamidsäureester, -Harnstoff, -Acylharnstoft". ein

mit einer entsprechenden, die Gruppe

CO

R-³

R²

enthaltenden Verbindung in einer oder in mehreren Stufen acyliert oder

(d) einen entsprechend substituierten Benzolsulfonylharnstoff, in dem R¹ eine Cyclohexenylgruppe darstellt, hydriert oder

(e) einen entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isolhioharnstoffäther bzw. eine entsprechende -parabansäure oder -halogenameisensäureamidin hydrolysiert oder

(0 in einem entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoff das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder

(g) an ein entsprechend substituiertes Benzolsulfonylcarbodiimid Wasser addiert oder

10

(h) ein Acylamidoalkyl-benzolsulfonylhalogenid dei allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH,

SO,X'

in der X' ein Halogen-Atom darstellt, mit einem Alkalimetallsalz eines entsprechenden R'-substituierten Harnstoffes umsetzt oder

(i) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CSNH- CH₂- CH₂-< V-SU₂NHCONH-R¹

oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CSNH-CH₂-CH₂-

SO₂NHCSNH-R¹

das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, wobei in den obigen Formeln die Reste R¹ bis R⁴ und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und man gegebenenfalls die nach (a) bis (i) erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

Für die Synthese der Acylamidoalkylgruppen der erfindungsgemäßen Verbindungen können an sich bekannte Carbonsäuren, aber auch speziell für diesen Zweck erstmals hergestellte Carbonsäuren eingesetzt werden.

Beispiel 1

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-

N'-cyclohexylharnstoff

4 - (2 - (2.5 - Dimethyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (3,7 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (3,1 g) werden in Aceton (50 ml) 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Dann gibt man eine Lösung von Cyclohexylisocyanat (1,5 g) in Aceton (15 ml) zu und setzt das Rühren unter Rückfluß weitere 16 Stunden fort. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Der feuchte Niederschlag wird anschließend in Was- »er (100 ml) und Aceton (120 ml) gelöst, und eine kleine Menge unlöslicher Bestandteile wird abfiltriert. Nach dem Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure wird der angefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 4,5 g (90%). Schmelzpunkt: 196 Hs 200⁰C. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol (1:5) werden 3,2 g (71% Ausbeute) reiner N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom F. 207 bis 2O8°C erhalten.

Die folgenden Sulfonylharnstoffe wurden in analoger Weise unter Zuwendung der entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellt; falls zu den einzelnen Schmelzpunkten nichts anderes angegeben ist, wurde für die Umkristallisation ein Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 1:5 verwendet:

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyI)-N'-n-butyl-

harnstoff. Schmelzpunkt: 148 bis 149°C (Methanol).

N - (4 - (2 - (5 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydro-

benzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfo-

nyD-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 161 bis

162° C.

N - (4 - (2 - (5 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydro-

benzo[b]furan - 7 -carboxamido) - äthyl) - benzolsulfo-

nyl) - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff. Schmelz-

punkt: 122 bis 124°C (Methanol) für das Monohydrat

und 167 bis 168°C für das Anhydrat.

N - (4 - (2 - (5 - Methoxy - 2 - methyl - 2.3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthvl> -

nylJ-N'-IM-dimethylcyclohexyO-harnsloff. Schmelzpunkt: 141 bis 143°C (Methanol).

N - (4 - (2 - (2 - Methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 180 bis 18IC.

N - (4 - (2 - (2 - Methyl - 2,3 - dihydrobenzo["b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 125 bis 126"C (Aceton
Wasser 1:1).

N - (4 - (2 - (5 - Chlor - 2 - methyl - 2,3 - dihydiobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - älhyl) - benzolsulfonyl) - N' - η - buiylharnstoff. Schmelzpunkt: 173 bis 174" C.

N - (4 - (2 - (5 - Chlor - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsuifonyiJ-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 184 bis 186'C.

N - (4 - (2 - (5 - Chlor - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl-(N'-(4 - methylcyclohexyl) - harnstoff. Schmelzpunkt: 113 bis 115°C (n-Butylacetat).

N - (4 - (2 - (5 - Chlor - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 132 bis 135°C (Methanol).

N - (4 - (2 - (4 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 175 bis 176 C (Methanol).

N - (4 - (2 - (4 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff. Schmelzpunkt: 199 bis 201°C.

N - (4 - (2 - (4 - Chlor - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzofb]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsuifonyl)-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 180 bis 181'C.

N-(4-(2-(5-Chlor-2-methylbenzo[b]furan-7-carboxamidoj-äthyl)-benzolsulfonyl)-N' -cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 193 bis 194ⁿC.

N - (4 - (2 - (2 - Methylbenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 182 bis 184°C (Tetrahydrofuran—Aceton 1:2).

N - (4 - (2 - (2 - Mcihylbenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfnnyl) - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 175 bis 177°C.

N -(4-(2-(6-Methoxychroman - 8 - carboxamido)-äthyl)-benzoIsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harn- stoff. Schmelzpunkt: 159 bis 161'C (Methanol).

N - (4 - (2 - (6 - Methylchroman - 8 - carboxamido)-äthyl )-benzolsulfonyl)-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 199 bis 200°C.

N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 198 bis 199¹C.

N - (4 -(2 - (6 - Methoxychroman - 8 - carboxamido)-äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 183 bis 184 C.

N-(4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyD-N'-cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 198 bis 199 C.

N-(4-(2-(Chroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Schmelzpunkt: 136 bis 137 C (Methanol). f>5

N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 201 bis 202^cC.

N-(4-(2-(Homochroman-9-carboxamido)-äthyl) benzolsulfonyl) - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff Schmelzpunkt: 160 bis 161 °C (Methanol).

Das im obigen Beispiel 1 als Ausgangsmateria verwendete 4 - (2 - (2,5 - Dimethyl - 2,3 - dihydro benzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfon amid ist wie folgt hergestellt worden.

2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbon säure (19,2 g) wurde mit Thionylchlorid (^22 ml) um 2 Tropfen Dimethylformamid 2 Stunden zum Rück fluß erhitzt und danach der Überschuß an Thionyl chlorid bei 60 bis 70⁰C unter Wasserstrahlvakuun entfernt.

Das verbliebene rohe Säurechlorid (21,2 g wurde in Aceton (90 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise unter Rühren einer gekühlter (0 bis 5° C) Lösung von 4-(2-Aminoäthyl)-benzolsul· fonamid-Hydrochlorid (21,3g) in Wasser (180ml zugegeben. Durch gleichzeitige Zugabe einer 4n-Na triumhydroxyd-Lösung wurde der pH-Wert bei etwü 9,8 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten gerührt und dann der pH-Wert auf etwa 7,0 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem 4-(2-(2,5-Dimethyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido)-ä!hyl)-benzolsulfonamid betrug 28,7 g (85% der Theorie).

Nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid-Methanol (1:5) besitzt die reine Verbindung einen Schmelzpunkt von 199 bis 200 C.

In der gleichen Weise sind unter Verwendung der entsprechenden Carbonsäuren noch folgende Sulfonamide hergestellt worden; falls nichts anderes angegeben ist, wurde für die Umkristallisation ein Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol im Verhältnis 1:5 verwendet:

4 - (2 - (5 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 202 bis 203C.

4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 176 bis 177°C.

4-(2-(5-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 243 bis 244" C.

4 - (2 - (4 - Methoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfoamid. Schmelzpunkt: 225 bis 226°C.

4-(2-(4-Chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 208 bis 209°C.

4 - (2 - (5 - Chlor - 2 - methylbenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 215 bis 216"C

4 - (2 - (2 - Methylbenzo[b]furan - 7 - carboxamido)-äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 184 bis 186° C (Aceton—Wasser 1:1).

4 - (2 - (6 - Methylchroman - 8 - carboxamido) - äthyl )-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 215 bis 216°C.

4 - (2 - (6 - Chlorchroman - 8 - carboxamido) - äthyl)-benzolsuifonamid. Schmelzpunkt: 221 bis 222C.

4-(2-(6-Methoxychroman-8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 228 bis 23O°C.

4 - (2 - (Chromati - 8 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 194 bis 195^CC. und

4 - (2 - Homochroman - 9 - carboxamido) - äthyl)-benzolsulfonamid. Schmelzpunkt: 180 bis 182 C.

Beispiel 2

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2.3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-ä thy I)- benzolsulfonyl )-

N'-cycloheptylharnstoff

Äthyl N - (4 - (2 - (2,5 - dimethyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7-carboxamido)-äthyl)- benzolsulfonyl)-carbamat (4,5 g) und Cycloheptylamin (t,25g) werden in Dimethylformamid (25 ml), das 2 Tropfen Triethylamin enthält, gemischt. Die Mischung wird zunächst bei 75' C 1 '/2 Stunden und dann bei HO C weitere I¹/; Stunden gerührt. Danach wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung aus Eis. Wasser und etwas verdünnter Salzsäure gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 4,6 g (90%,). Nach Umkristallisation aus Dimelhylformamid-Wasser (1:3) werden 2,9 g (63% Ausbeute) reiner N -(4 - (2 - (2,5 - Dimethyl - 2,3 -dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cvcloheptylharnstoff vom F. 208 bis 210 C erhalten.

In der gleichen Weise wurden unter Verwendung entsprechender Reaktionskomponenten hergestellt:

N - (4 - (2 - (6 - Methyichroman - 8 - carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-isobutylharnstoff. Schmelzpunkt: 192 bis 193 C (Methanol).

N - (4 - (2 - (6 - Methylchroman - 8 - carboxamido)-äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cyclopeniylharnstoff. Schmelzpunkt: 194 bis 195 C (Methanol).

N - (4 - (2 - (6 - Methyichroman - 8 - carboxamido)-äthyl) - benzolsulfonyl) - N' - cyclohexylharnstoff. Schmelzpunkt: 219 bis 220 C (Äthanol Dimethylformamid Wasser 3:1:3).

Die oben als Ausgangsmalerial verwendeten N-SuI-fonylcarbamidsäureester sind in bekannter Weise aus den Alkalimetallsalzen der entsprechenden Sulfonamide und Äthylchloroformat in Dimethylformamid oder Aceton (vgl. Journal of Organic Chemistry. Bd. 23 [1958], S. 927) hergestellt worden.

Äthyl - N - (4 - (2 - (2.5 - dimethyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - bcnzolsulfonyl)-carbamal. Schmelzpunkt: 199 bis 201 C (Dioxan — Wasser 2:1).

Äthyl - N - (6 - methyichroman - 8 - carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-carbamat. Schmelzpunkt: 184 bis 185 C (Dioxan' Wasser 2:1).

Beispiel 3

N-(4-(2-(2,5-Dirnelhyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-ä;hyl)- benzolsulfonyl )-

N'-(4-methoxycyclohexyl !-harnstoff

1.82 g 4 - Methoxycyclohexylamin - Hydrochlorid. 4,5 g Äthyl - N -(4 - (2 -(2,5 - Dimethyl - 2,3 - dihydrobcnzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl )-carbamal. 1.32 g Triälhylamin und 25 ml Dioxan werden gemischt und bei 75 C in 90 Minuten gerührt. Die Temperatur wird dann auf 100 C erhöht, und man rührt ferner 90 Minuten. Die Mischung wird dann gekühlt und wie im Beispiel 2 aufgearbeitet, wobei man 5.0 g (95%) Rohprodukt erhält. Durch Umkristallisation aus Methanol Wasser erhält man reinen N - (4 - (2 - (2,5 - Dimethyl - 2,3 - dihydroben/o[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl) - N -(4 - methoxycyciohcxyl) - harnstoff: Schmelzminkt: 166 bis 168 C.

Die folgenden Sulfonylharnstoffe werden nach der gleichen Arbeitsweise mit Dioxan oder Dimethylformamid als Lösungsmittel hergestellt:

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]türans 7-carboxamido)-älhyl)-benzolsulfonyl)-N'-(2,5-endomethylen - cyclohexyl) - harnstoff. Schmelzpunkt: 199 bis 2(X) C (Methanol Wasser).

N - (4 - (? (5 - Mcthoxy - 2 - methyl - 2,3 - dihydrobenzp[ b )luran - 7 - carboxamido) - äthyl) - bcnzolsulfonvD-N -(4 -methoxycyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 170 bis 172 C (Methanol Wasser).

N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxaniido)~äthyl)-benzolsulfonyl) - N' - (1,4 - endoäthylen - cwlohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt: 175 bis 176 C (Methanol is Wasser).

Beispiel 4

N-(4-(2-(6-Chlorchroman-8-carboxamido)-äthyllben/olsulfonyl)-N'-(trans-4-methyl-cyclohex\l)-

harnstoff

Eine Lösung von (2,3 g) ö-Chlorchroman-S-carbonylchlorid (F. 96 bis 97 C [ Methylenchlorid Hexan 1 :5]|, hergestellt aus 6-Chlorchroman-8-oarbonviur< und Thionylchlorid) in Aceton (30 ml) wird iiopten· weise bei 0 bis 5 C zu einer gerührten Lösung vor N - (4 - (2 - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl) - N - (Irans 4-methyl-cyelohexyl)-harnstoff (3,5 g) in W :ι\μ·ι (50ml) und Aceton (20ml) zugegeben; dabei \un der pH-Wert durch gleichzeitigen Zusatz von 411 <,:

triumhydroxyd-Lösung bei etwa 9,8 gehalten N.; ' dem Zusatz wird die Lösung I Stunde weitet jii:i '-■'·■■ und dann der pH-Wert mit 4N-Salzsäurc auf m· i eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden Mti triert und zuerst mit einem Gemisch aus Λ.ι:

3s und Wasser (1:1) und dann mit Wasser allen ;i waschen. Die Ausbeute an Rohmaterial beträte (74%) nach Trocknung bei 60 C. Nach Uniki;··..: sation aus Chloroform Methanol wurden 2.8 1: !'■■■ der Theorie) reiner N-(4-(2-(6-Chlorchroman-s: -.■■■ '■* oxamido)-äthyl)-benzo!su!fonyl)-N'-(trans-4-!iv.. ·^: cyclohexylHiarnsloff vom F. 190 bis 191 C erb.': Das Kaliumsalz dieser Verbindung stellt man Λ·: ' Behandlung mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem ·\.. ton her. Schmelzpunkt: 198 bis 200 C.

Beispiel 5

N-(4-(2-(2,5-dimethyl-2,3-dihydrobenzolb]fui..r

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfon\l|- so N"-cyclohexylharnstoff

N-(4-(2-(2.5-dimethyl-2.3 dihydrobenzojblüu , 7-carboxamidol-äthyl)-benzolsulfonyl)-N -(2-O hexenyD-harnstoff (0,7g, Schmelzpunkt: 17r< :

SS 177 C) wird in Dimethylformamid (7 ml) gelöst i.r bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Pd-KaK! sators (5% Pd/C, 0,2g) hydriert. Die theoretic' Menge Wasserstoff wird in wenigen Minuten \. braucht. Dann wird nach 35 Minuten der KaUi ■ sator abfiltriert, wonach das Filtrat mit 21 ml W.i^. versetzt wird. Die angefallenen Kristalle werden ,-. gesaugt, mit Wasser gewaschen und gelroekru wobei 0,6 g Rohprodukt mit einem F. von 203 H 206 C erhalten werden. Umkristallisation aus D

fts methylformamid - Methanol (1:5) ergibt 0.5 c reine N - (4 - (2 - (2.5 - dimethyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furai 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl) - N - cycle hexyl-harnstoff vom F. 207 bis 208 C.

Beispiel 6

N-(4-(2-{2,5-Dimethy!-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-

N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff

Eine Mischung aus 4 g 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furai_i-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamidnatrium, 1,4 g Kaliumcarbonat und 3,5 g Methyl-N-(4-methylcyclohexyl)-caibamat (F. 64°C) wird 5 Stunden bei 130⁰C gerührt und dann abgekühlt. Anschließend wird durch Zusatz von Aceton und verdünnter Säure das Rohprodukt ausgefällt und abfiltriert. Durch Behandeln mit verdünntem Ammoniak, das etwas Aceton enthält, wird der Niederschlag gelöst, die Lösung filtriert und durch Zusatz von verdünnter Essigsäure zum Filtrat das Rohprodukt erneut gefüllt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Rohprodukt aus Dimethylformamid—Methanol umkristallisiert, wobei reiner N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 183 bis 185° C erhalten wird.

In der gleichen Weise wird N-(4-(2-(2-Methyl-2,3 - dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl)-benzolsulfonyl) - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff, Schmelzpunkt: 159 bis 160⁰C (Methanol) hergestellt.

Beispiel 7

N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-

N'-cyclooctyl)-harnstoff

Das Gemisch aus Ν,Ν-Diphenylbarbamoylchlorid (3,6 g) und 4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonylamidnatrium (5,7 g) in Toluol (60 ml) wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die im Reaktionsgemisch enthaltene feste Substanz wird abfiltriert und in 50 ml Dioxan suspendiert. Nach Zugabe von Cyclooctylamin (1,9 g) und Eisessig (1 ml) wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend das Dioxan im Vakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wird mit Wasser und verdünnter Säure behandelt und das Rohprodukt dann abfiltriert, das durch Lösen in verdünntem (!%) Ammoniak und Aceton, Filtrieren der Lösung und erneutem Ausfüllen durch Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure weiter gereinigt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden abfi'triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und schließlich aus Dimethylformamid—Methanol (1:5) umkristallisiert, wobei reiner N-(4-<2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyiy-N'-cyclooctylhamstoffvom F. 175 bis 176°C erhalten wird.

Beispiel 8

N-{4-<2-<2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]ruran-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl>-

N'-cyclohexylharnstoff

(a) Das Natriumsalz des 4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamids (7,6 g), Cyclohexyl-isothiocyanat (3 g) und Kaliumcarbonat (6 g) werden in Aceton (100 ml) 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die feste Substanz abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Der feuchte Kristallkuchen wird in Wasser (50 ml) aufgeschlämmi und die Mischung durch Zusatz von Essigsäure angesäuert. Nach dem Abfiltrieren werden die Kristalle mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus einer Mischung von Methanol und Wasser, die etwas Essigsäure enthält, umkristallisiert, wobei 8,0 g (80%) N - (4 - (2 - (2 - Methyl - 2,3 - dihydrobenzo[b]furan-7 - carboxamido) - äthyl) - bcnzolsulfonyl) - N' - cyclohexyl-thioharnstoff vom F. 169⁰C anfallen.

Gewichtsanalyse für C₂₅H₃₁N₃O₄S₂:

Berechnet ... S 12,88%;
gefunden .... S 12,66%.

(b) Eine 30%ige Lösung von Wasserstoffperoxyd (Il ml) wird bei 40°C tropfenweise zu einer stark gerührten Suspension von N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiohamstoff (3 g> in 2n-Natriumhydroxyd-Lösung (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wird dann 30 Minuten auf einem Dampfbad gerührt, danach abgekühlt und durch Zjgabe verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die ausgefallenen Krislalle werden abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohmaterial wird aus Methanol—Wasser mit etwas Essigsäure umkristallisiert, wobei 2,1 g (72%) N-(4-(2-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan - 7 - carboxamido) - äthyl) - benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoffvom F. 171 bis 175 C erhalten werden. Umkristallisation aus Dimethylformamid -Methanol ergibt die reine Substanz vom F. 179 bis 180° C.

Gewichtsanalyse für C₂₅H₃₁N₃O₅S:

Berechnet ... S 6,58%;
gefunden .... S 6,70%.

Beispiel 9

N-(4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-

7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl)-N'-(1 ^-endoäthyleii-cyclohexy I )-harnstoff

Eine Lösung von 4-(2-(2,5-Dimethyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (5,2 g) in Dimethylformamid (20 ml) wird bei 40 bis 60° C unter Rühren allmählich einer Suspension von Natriumhydrid (0,4 g) in Dimethylformamid (20 ml) zugegeben und das Rühren so lange fortgesetzt, bis die Entwicklung von Wasserstoff aufhört. Danach wird die Mischung auf 0⁰C abgekühlt und mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol (2,8 g) versetzt. Dann wird tropfenweise bei 0 bis 5° C eine Lösung von

1 - Aminobicydo [2,2,2] octan - Hydrobromid (3,5 g, Schmelzpunkt: 345°C) in 10 ml Dimethylformamid zugesetzt und danach die Mischung bei 85 bis 95°C

2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird die «o Hauptmenge Dimethylformamid im Vakuum abgezogen und der Rückstand (14,8 g) in 0,1 n-Natriumhydroxyd-Lösung (170 ml) gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat mit Äther (3mal 50 ml) extrahiert und eventuell im FiI-

«5 trat gelöster Äther im Vakuum abgezogen. Das alkalische Filtrat wird dann zu einem Oberschuß verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegeben, wobei ein Niederschlag ausfällt, der abfiltriert und mit Wasser

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gründlich gewaschen wird. Danach wird der leuchte Kristallkuchen in einem Gemisch aus l%iger Ammoniak-Lösung (30 ml) und Aceton (15 ml) wieder gelosu. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat erneut zu überschüssiger verdünnter ChlorwasserstofTsaure gegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abnltnea. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an Rohmaterial vom F. 181 bis 183⁰C beträgt 4.2 g (57%) Die Umkristallisation aus Dimethyltorrnamid-Methanol 1:5 ergibt 3,0 g (71% der Theorie) ic reinen N - (4 - (2 - (Z5 - Dimethyl - 2.3 - dihvdroirnen - 7 - _carboxamido)-äthyl)-benzolsulfo-Ki :'ίΪ endoäthylencyclohexyl) - harnstofi vom F. 18*8 bi> 189 C.
Gewichtsanalyse für C₂₈H₃₅N₃O₅S:

7 N 8.00, S 6,10%;

O,s Nairiumsalz dieser Verbindung wird durch Behandlung mit Natriumhydroxychnj^m Aceton hergesu-üt. Schmelzpunkt: 236 bis 238 C.

Claims

Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

CONH

—CH₁CH₂ ^~Λ~ SO₂NHCONH-R¹

in der R¹ eine η-Butyl-, Isobutyl-, eine 5 bis 8 Ringkohlenstoffatome enthaltende Cycloalkyl-, eine Cyclohexenyl-, 2,5-Endomethylen-cyclohexyl-, Endoäthylen - cyclohexyl-, 4 - Methylcyclohexyl-, 4,4-DiinethylcyclohexyJ- oder die 4-Methoxycyclohexylgruppe, R² ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, oder Methoxygruppe in p- oder m-Stellung zur CONH-Gruppe des Benzolrings, R³ und R* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und A eine aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehende Kette, die Glieder eines Benzofuran-, Dihydrobenzofuran-, Chroman-, 2H-Chromen- oder Homochroman-Rings darstellt, bedeutet, sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1 oder physiologisch verträglichen Salzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(a) ein Acylamidoäthyl-benzolsulfonamid der allgemeinen Formel

CONH- CH,- CH

40

SO₂NH₂

45

oder dessen Salze mit einem entsprechenden R'-substituierten Isocyanat, -Carbaminsäureester, -Thiolcarbamidsäureester, -Carbamidsäurehalogenid, -Harnstoff, -Acylharnstoff oder -Nitroharnstoff umsetzt oder ein Salz dieses Sulfonamids mit einem entsprechenden R'-substituierten Amin oder dessen Salz kondensiert oder

(b) ein Benzolsulfonyl-Isocyanat, einen -Carbaminsäureester, ein -Carbamidsäurehalogenid, einen -Thiolcarbamidsäureester, -Harnstoff, -Acylharnstoff, ein -Semicarbazid, -Semicarbazon oder Benzolsulfonylimino-l,3-oxathiolan, die in p-Stellung mit der Gruppe

-CH,-

fto

substituiert sind, mit einem entsprechenden R¹ -substituierten Amin oder dessen Salz umsetzt oder

(c) einen p-Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoü der allgemeinen Formel

H₂N-CH₂-CH₂-

-SO₂NHCONH-R¹

mit einer entsprechenden, die Gruppe

R²

enthaltenden Verbindung in einer oder in mehreren Stufen acyliert oder

(d) einen entsprechend substituierten Benzolsulfonylharnstoff, in dem R¹ eine Cyclohexenylgruppe darstellt, hydriert, oder

(e) einen entsprechend substituierten Benzolsulfonyl - isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther bzw. eine entsprechende -parabansäure oder -halogenameisensäureamidin hydrolysiert oder

(f) in einem entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoff das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder

(g) an ein entsprechend substituiertes Benzolsulfonylcarbodiimid Wasser addiert oder

(h) ein Acylamidoalkyl-benzolsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

CONH-CH₂-CH₂^f VsO₁X¹

in der X¹ ein Halogen-Atom darstellt, mit einerr Alkalimetallsalz eines entsprechenden R'-substi tuierten Harnstoffes umsetzt oder

(i) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CSNH- CH₂- CH,-

// V

-SO₂NHCONH-R¹

oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel

CSNH-CH₂-CH,-

SO₂NHCSNH-R¹

das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, wobei in den obigen Formeln die Reste R¹ bis R⁴ und A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und man gegebenenfalls die nach (a) bis (i) erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit alkalischen Mitteln in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
3. Blutzuckersenkende Mittel mit einem Gehalt an Benzolsulfonylharnstoffen oder deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel neben üblichen inerten Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel