AT262311B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen und ihren Salzen 
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 Wasserstoff   ist-Z'und Z"zusammen   die Methylendioxygruppe-O-CH2O- sowie der Salzedergenannten Benzolsulfonylharnstoffe. 
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 (organischen Säurerest) mitbis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweiseeinengeradkettigenoderverzweigten Alkanoylrest entsprechend der Kettenlänge. 



   Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Benzyl,   &alpha;-oder ss-Phenyläthyl, &alpha;-, ss- oder &gamma;- Phenyl-   propyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt. 



     R'kann beispielsweise bedeuten Äthyl,   Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung, wie Allyl oder Crotyl, ferner solche 
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 entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied-SO-tragen. 



  Weiterhin kommen als   R' in Frage Benzyl, &alpha;-Phenyläthyl,   ss-Phenyläthyl, a-,   13- oder y -Phenylpro-   pyl oder Phenylbutyle. 



   Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als   R'einen cycloali-   phatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder   überAlkylen an das Stickstoffatom   gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Al-   kyl- bzw.

   Alkoxygruppen in 2-, 3- oder   vorzugsweise in 4-Stellung,   u. zw.   sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl,   a-oder ss-Cyclohexyläthyl,   Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl   (2, 2, 1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2, 2, 2-Tricyclooctyl),   Endo-   methylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoätliylencyclo-    hexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder   Endoäthylencyc1ohexenylmethyl,     K-oder ss-Phe-   nylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form. 



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R'geeignet, welche ausser   4 - 5   Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu zwei Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischer Ringe sind : 
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X ist definitionsgemäss eine einfache chemische Bindung oder ein Brückenglied aus 1 - 6 Kohlen stoffatomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einer der   Gruppen -0-.   



    "S-,-SO- oder-SO-, Diese   zuletzt genannten Gruppierungen können sowohl die Kohlenwasserstoffkette unterbrechen als auch zwischen dieser und dem Phenylkern stehen. Die Gruppen -O- oder -S- können sich ausserdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe   befin-   
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 substituierten Benzolrest enthalten.

   Als Beispiele für den Bestandteil 
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 dieser Formel kommen in Betracht : 

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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.

   B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte. 
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 immer noch   32%.   Durch Verabreichung von   N- [4- (6-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4'-methyl-   cyclohexyl)-hamstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um   34%   erniedrigt, nach 24 h beträgt die Senkung noch   31%   und nach 48 h noch 20%.

   Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete   N- (4-Methyl-benzolsulfo-   
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 geren Dosierung von 50 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näher kommt, wurde gefunden, dass der neue   N-[4- (ss-Benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoffnach 24heine   Blutzuckersenkung von   17%   und nach 48 h noch eine von und der neue N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzol- 
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 (4'-methylcyclohexyl)-harnstoffnach24h sogar-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs beim Kaninchen nach 6 h eine Blutzuckersenkung von 40% bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten   N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)

  -     - N'-n-butyl-harnstoffs   um 30% vermindert wird. 



   Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-[4-(ss-Phenoxy-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff oder den N-[4-(ss-Phenyl-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.

   
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    [4- (0-3-Chlor-4-methyl-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4-methyl--cyclohexyl)-harnstoff   in einer Dosierung von 0, 2 mg/kg, den   N-[4- (13-3, 5-Dimethoxy - benzamido-   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg oder den   N- [4-   -(ss-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg, den N-[4-(ss-2-Hydroxy-benzamidäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff in einer Dosierung von 2 mg/kg oder den N-[4-(ss-2-Hydroxy-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 15 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. 



   In der folgenden Tabelle werden für eine Anzahl von Verbindungen, die Gegenstand der Erfindung sind, diejenigen Dosierungen in mg/kg angegeben, die bei Kaninchen nach oraler Gabe gerade noch eine eindeutig erkennbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken ("Schwellendosis"). Zum Vergleich sei darauf hingewiesen, dass die Schwellendosis für den bekannten   N-     (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-   - butyl-harnstoff etwa 25 mg/kg beträgt. 

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  Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler
<tb> Verbindung <SEP> Gabe <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N <SEP> (4-methylcyelohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Phenoxy-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,1
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Phenoxy-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> l <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4-[ss-(3-Chlor-4-methyl-benzamido)-äthyl]-
<tb> - <SEP> benzolsulfonyl}-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,4-Dichlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,

  3
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(2-Hydroxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-n-butyl-harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> 4- <SEP> [ss- <SEP> (2-Hydroxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,15
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,4-Methyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(2-Methyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-hamstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> {4-[ss-4-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,4-Chlor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Phenyl-acetamidoäthyl)

  -benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,5
<tb> N-{4-[ss-(&alpha;-Phenoxypropionamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N-{4-[ss-(&alpha;-Benazmido-methyl)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,4
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (Phenacetamido-methyl)-benzolsulfonyl]- <SEP> 
<tb> -N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler
<tb> Verbindung <SEP> Gabe <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> -N'- <SEP> (4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,08
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Trifluoromethyl-benzamido)-äthyl]-
<tb> - <SEP> benzolsulfonyl}-N'-n-butyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Trifluormethyl-benzamido)

  -äthyl]-
<tb> -benzolsulonyl}-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,15
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Fluor-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,1
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(ss-Phenylpropionamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4- <SEP> [ss- <SEP> (8-Phenylpropionamido)-äthyl]-benzol- <SEP> 
<tb> sulfonyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4- <SEP> [8- <SEP> (4-Chlor-phenoxyacetamido)-äthyl]- <SEP> 
<tb> -benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Cinnamoylamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> -N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(4-Äthyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-94-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,

  2
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Chlor-benzamindo)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,4-Dimethyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (0-Benzyloxycarbonamido-äthyl)-benzol- <SEP> 
<tb> sulfonyl]-N'-cyclohexyI-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3-Methyl-benzamido)-propyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Phenoxyacetamido-propyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> -N1- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N-[4-&alpha;,&alpha;

  -Dimethyl-ss-benzamido-äthyl)-benzol
<tb> sulfonyl] <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> [4-Chlor-3-(ss-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,6
<tb> N- <SEP> [4-(ss-Phenylmercapto-acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0,2
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,4-Dichlor-phenylacetamido)-äthyl]-
<tb> - <SEP> benzolsulfonyl}-N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Schwellendosis <SEP> bei <SEP> oraler
<tb> Verbindung <SEP> Gabe <SEP> an <SEP> Kaninchen <SEP> (mg/kg)
<tb> N-[4-(&alpha;

  -Äthyl-ss-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclhexyl)-harnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> {4- <SEP> - <SEP> (4- <SEP> Äthoxybenzamido)-äthylj-benzolsulfonyl}-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> N- <SEP> t <SEP> [ss- <SEP> (4-Äthyl-benzamido)-äthyl]0-benzolsulfonyl}-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4- <SEP> [0- <SEP> ( <SEP> N-Methyl-benzamido)-äthylj-benzol- <SEP> 
<tb> sulfonyl}-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> {4- <SEP> [ss- <SEP> (4-Phenyl-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonyl}- <SEP> 
<tb> - <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(N-Benzyl-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-
<tb> - <SEP> NI <SEP> -cyclohexyl-harnstoff <SEP> 1 <SEP> 
<tb> N-L4- <SEP> (0-Benzamido-äthyl)

  -benzolsulfonyl] <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> N'-cyclohexylmethyl-harnstoff <SEP> l <SEP> 
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N <SEP> r <SEP> - <SEP> (4- <SEP> methoxy-cyc1ohexyl) <SEP> - <SEP> harnstoff <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (&gamma;-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl]-
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> N- <SEP> {4-[&gamma;-(4-Methoxy-benzamido)-propyl]-benzolsulfinyl} <SEP> (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> N-{4-[&gamma;

  -(3-Chlor-4-methyl-benzamido)-propyl]-
<tb> - <SEP> benzolsulonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 1
<tb> N- <SEP> {4-[ss-(3,5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl} <SEP> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 0,3
<tb> 
 
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 (Schmelzpunkt   204 - 2060C)   werden in 150 cm3 Methanol und 10 cm3 Dimethylformamid gelöst und in einer Schüttelente in Gegenwart von Pd-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. 



  Man saugt nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme den Katalysator ab, engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene   N- {4- [ss- (Phenylpropionamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-     - N'- (4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff   schmilzt bei 189-190, 50C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI12.2 EMI12.3