DE1793111B2 - Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Acylaminoäthylbenzolsulfonyl-delta hoch 2-cyclohexenyl-Harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

Gegenstand der Erfindung sind Acylaminoäthylbenzolsulfonyl- P-cyclohexenylharnstoffe der allgemeinen Formel
)—CO — NH-CH2-CH2
OCH3
die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methyl.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser BenzolsulfonylharnstolTe. Diese sind dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
CO-N-CH2-CH2-H
35
OCH1
in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit I2-Cyclohexenylamin oder dessen Salzen umsetzt, b) Sulfonamide der Formel
-SO, —NH-CO—NH
säureestern Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,
d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,
e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauer-Stoffatom austauscht,
O entsprechende Benzolsulfinyl- oder -Sulfenylharnstoffe oxydiert,
g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
40 H2N-CH2-CH2 ^fVSO2-NH-CO-NH-durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
OCH3
/~~\-CO-NH-CH2-CH2-/"V-SO2-NH2 OCH3
oder deren Salze mit l2-Cyclohexenyl-substituierten
Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbamin- 60 k) Verbindungen der Formel
einführt,
h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit l2-Cyclohexenyl-harnstoff oder dessen Alkalisalzen umsetzt,
i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkyibenzolsulfonyl-harnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
-C-N-CH2-CH2 U
OCH3
-SO7-NH-CO-NH
ader deren Parabansäurederivaten oder Verbindungen der Formel
<f V-C=N-CH2-CH2
OCH3
wobei U jeweils O-niedermolek. Alkyl, S-niedrigmolek. Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt oder
I) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren oder deren Alkalisalze, mit N- I2-Cyclohexenyl-N '-hydroxy-harnstoff umsetzt.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiol-carbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endprodukts und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gut für die P-Cyclohexenylamin-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiol-carbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstiUiicrt oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Benzolsulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnsto(Te oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit I2-Cyclohexenylamin behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, vom I2-Cyclohexenylharnstoff oder von solchen l2-Cyclohexenyl-harnstoffen, die am freiem Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit
/-CONH-CH2-CH2-OCH,
in p-Siellung substituierten Bcnzolsulfonamidcn um zusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen bcispicls weise in Frage N- l2-('yclohcxcnyl-harnstoff. die ent sprechenden N'-acelyl-. N'-nitro-. N'- l2-cyclohexe SO,-NH-C=N-
nyl-, N',N'-diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2 —, — NH —, — O — oder — S— miteinander verbunden sein können), N'-methyl-N'-phenyl-, N'.N'-dicyclohexyl-harnstoffe sowie l2-cyclohexenyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonylparabansäure, -isobarnstoflather, -isothioharnstoffather, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoflen kann in bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Permanganaten durchgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.
Die Acylierung von Aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel Tür die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoäthyl-benzolsulfonylharnstoffen mit 2-Methoxy-benzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.
Die Durchführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können im allgemeinen hinsichtlich der Rcaktionsbedjngungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Vcrfahrcnswcgc zu synthetisieren.
- 65 Die blutzuckcrscnkcndc Wirkung der beschriebenen Bcnzolsulfonyl-harnstoffc kann dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von lOmg'kg an normal ernährte Kaninchen
verfüttert und den Blutzuckerwerl nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N-[4-(/<2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff(l) die in der Tabelle aufgeführte Blutzuckersenkung bewirkte.
Zum Vergleich ist in der Tabelle die mit dem bekannten N-[4-(/7- ^-Melhoxy-S-chlor-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff(II) erhaltene Blutzuckersenkung aufgeführt.
Blutzuckersenkung am Kaninchen in Prozent nach Verabreichung von 10 mg/kg p. o. nach ... Std.
120
32 25 24 27 36 36 25 0 19 23 28 13 0
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstofle sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker. Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0.5 bis 100 mg. vorzugsweise 2 bis 10 mg. jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe verwendet werden können.
Beispiel 1
N-[4-(/.'- 2-Methoxy-5-mcthylbcnzamido -äthylH
benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexcnyl »-harnstoff
7g N-[4-(f.'- 2-Methoxy-5-mcthylbenzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (F. 175 bis 177'C) werden in 200ml Xylol suspendiert und bei 80 C mit 1,9 g I2-Cyclohexenylamin versetzt. Nach kurzer Zeit wird die Temperatur des Ölbads auf 150 C erhöht und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch geht hierbei in Lösung und Methanol destilliert ab. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-[4-(/7- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyc1ohexcnyl)-harnstoff in Form von Kristallen aus und schmilzt nach Umkristallisieren aus Mcthanol/Dimethylformamidbei 194 bis 196 C.
Beispiel 2
N-[4-(/)'- 2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzol:ulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
2,45 g N-[4-(/i- 2-Mcthoxy-5-chlor-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - phenylurethan (erhalten aus 4-[/>'-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonamid und Chlorameisensäurephenylester) wurden mit 0,5 g I2-Cyc!ohexenylamin in 30 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verd. Salzsäure wurde ein Niederschlag erhalten, der mit 0,5%igem Ammoniak behandelt wurde. Die wäßr. alkalische Lösung wurde angesäuert und der erhaltene Niederschlag aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt N-[4-(f/- < 2-Methoxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff vom F. 169 bis 170"C.
Beispiel 3
rf- 2-Methoxy-5-chlor-benzam:do/-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
4,26g N-[4-(p- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan werden mit 1,6 g P-Cyclohexenylamin-acetat in 100 ml Dioxan IV2 Stunden am absteigenden Kühler erhitzt.
Nach Versetzen mit Wasser und Umkristallisieren des ausfallenden Produkts aus Methanol erhält man in sehr guter Ausbeute den N-[4-(/<- 2-Methoxy-5-chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( 12 - cyclohexenyl)-harnstoff vom F. 169 bis 1700C.
In analoger Weise erhält man den N - [4 - (/<2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexyl)-harnstoff vom F. 175 bis 1770C aus Äthanol.
Beispiel 4
N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( !2-cyclohexenyD-harnstoff
Ein Gemisch aus 10,3 g N -[4 -(/>- 2-Methoxy-5 - chlorbenzamido - äthyl - benzolsulfonyl] - harnstof! (F. 171 bis 173° C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmono methyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g I ^-Cyclohexeny 1 amin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danacl
so wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mi Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhalten! N - [4-(fi- /2-Methoxy-5 - chlor-benzamido - äthyl) benzolsulfonyl]-N'-{ l2-cyclohexenyl)-harnstoff win abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert- F. 16 bis 169° C.
Beispiel 5
N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido/-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( ^-cyclohexenylJ-harnstolT
4,9g N-[4-(/f- I-Methoxy-S-chior-benzamido., äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - phenyl - harnstoff (F. 19 bis 195° C) 100 ml Dioxan und 1 g 52-Cyclohexeny amin werden 1 Stunde unter Rückfluß zum Siede erhitzt.
Man engt die klare Lösung hierauf im Vakuum ei und behandelt den erhaltenen Rückstand mit etw 0.5%igcm Ammoniak. Nach Klären der Lösunc dur«
509 547/4
läi.i..i i.--X.
Filtrieren wird angesäuert. Man saugt den erhaltenen Niederschlag von N - [4 - (// - 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido' - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl)-harnsto(T ab und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein Produkt vom F. 169 bis 1700C.
Beispiel 6
N-[4-(/f- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
2,3g N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl) - benzol - sulfonyl] - N' - acetyl - harnstoff (F. 2O8°C, Zers.) und 0,5 g l-'-Cyelohexenylamin werden gut gemischt. Unter Erwärmung bildet sich dabei das Cyclohexylaminsalz des N-[a-(/i- 2-Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoffes. Man erhitzt das Salz 45 Minuten in einem Erlenmeyerkolben im ölbad auf 150 C. Nach einigen Minuten schmilzt das Salz unter Bildung einer klaren Schmelze.
Man läßt erkalten, behandelt das Reaktionsgut mit 0,5%igem wäßrigem Ammoniak unter Erwärmen auf dem Dampfbad, filtriert und säuert das Filtrat an. Die kristalline Fällung wird abgesaugt und erneut in 0,5%igem Ammoniak aufgenommen.
Durch Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(^/- 2-Methoxy-5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff, den man absaugt und trocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 167 bis 169 C.
Beispiel 7
N-[4-(,;- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzo!su!fonyl]-N'- < !2-cyclohexenyl)-harribtoiT
35
6,5 g Natriumsalz des 4-[,;-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl] - benzolsulfonamid werden mit 3,9 g Diphenylcarbaminsäurechlorid in 60 ml Toluol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der entstandene rohe N - [4 - (,; - 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido ^- äthylbenzolsulfonyl] - N'.N' - diphenylharnstoff wird abgesaugt, in Dioxan suspendiert und nach Zugabe von Ig Essigsäure und 1.8 g I2-Cyclohexenylamin I1, Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Ansäuern mit verd. Salzsäure wird der Niederschlag abgesaugt und mit 0.5%igem Ammoniak behandelt. Die wäßr. alkalische Lösung wird angesäuert und die Kristalle werden aus Methanol umkreist.
Man erhält N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstofr vom F. 167 bis 169 C.
Beispiels
N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
0,95s N,N'-Bis-4-[p- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (F. 183 bis 185C C) werden in 30 ml Dioxan suspendiert. Man setzt 0,125 g !2-Cyclohexenylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Nach Einengen der erhaltenen klaren Lösung behandelt man den Rückstand mit 0.5% wäßrigem Ammoniak, filtriert vom entständenen 4-(,J>- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonamid] ab und säuert an. Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(,;- 2-Methoxy-5 - chlor - benzamido - älhyl) - benzolsulfonyl] N'-( l-'-cyclohexcnylJ-harnstoff. die man absaugt trocknet und aus Methanol kristallisiert. F. 166 bi: 169 C.
Beispiel 9
N-[4-(//- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzoisulfonyl]-N'-( l2-cyclohcxenyl)-harnstoff
4,95 g 4-[4-(/;- 2-Methoxy-5-chlor-bcn/.amido äthyl)-benzolsulfonyl]- 1,1 - penlamcthylensemicarb azid, F. 165 bis 167 C, 50 ml Dioxan und 1 g I2-Cyclo hexenylamin werden 45 Minuten unter Rückfluß zuit Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuun eingeengt und der Rückstand in etwa 0,5% wäßrigen Ammoniak aufgenommen. Man filtriert und säuer das Filtrat an. Man erhält eine kristalline Fällung vor N-[4-(/)'- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl) benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexyl) - harnstoff, di< man absaugt und trocknet. Nach dem Umkristalli sieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 16' bis 169 C.
Beispiel 10
N-[4-(,;- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -üthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
1,8g 4-Γ4-(/ί- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthyl) - benzolsulfonyl] - cyclooktanon - semicarbazor 50 ml Dioxan und 0,33 g I2-Cyclohexenylamin werder 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die klan Lösung wird im Vakuum eingeengt und der erhaltenf Rückstand mit etwa 0,5%igem wäßrigem Ammonial· behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert Man erhält eine kristalline Fällung von N-[4-(/i ^2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzo! sulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff, die mar absaugt, trocknet und aus Methanol umkristallisiert Der F. der Substanz liegt bei 167 bis 169° C.
Beispiel 11
N-[4-(,-i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyi]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
7.5 g des 4 - (ß - < 2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido athyl)-benzolsulfonamids und 5,6 g gemahlene Pott asche werden in 150 ml Aceton suspendiert und 3 Stun den unter Rückfluß erhitzt. Man eibt anschließen 2,6 g !--Cyclohexenylisocyanat (hergestellt durch ther mische Zersetzung von N-( J2-Cyclohexenyl)-N',N'-di phenyl-harnstoff, Kp.12: 54° C) zu und erhitzt 5 Stun den weiter. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt m Wasser suspendiert, und mit verdünnter Salzsäun angesäuert. Man erhält nach Absaugen den N-[4-(/ _2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsul tonyl]-N'- (J2 - cyclohexenyl) - harnstoff, der narf Umknstalhsation aus Methanol bei 169 bis 17O0C schmilzt.
Beispiel 12
N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(J2-cyclohexenyl)-hainstofr
3,9 g 4-0i-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl> benzolsulfonamid-natrium und 4,4 g N -{J2- Cyclohexenyl) - carbamidsäurephenylester (hergestellt aus Cnlorameisensäurephenylester und I2-Cyclohexenylamm, F. 114 bis 116° C) werden in 100 ml Dimethyl-
formamid gelöst. Man erhitzt 45 Minuten auf 110&C, läßt erkalten und gießt in etwa 0,5% wäßriges Ammoniak. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der ausgefallene kristalline Niederschlag von N - [4 - ((i - /2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido/-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff, wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Substanz bei 167 bis 169° C.
IO
Beispiel 13
N-[4-(p'- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
3,9 g 4 - ([i - 2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido äthyl)-benzolsulfonamid-natrium und 4,26g I2-Cyclohexylharnstoff (F. 191 bis 193^C) werden in einer Reibschale gut gemischt und in einem Erlenmeyerkolben 10 Minuten in einem auf 200' C vorgeheizten ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Schmelze mit etwa 0,5% Ammoniak auf dem Dampfbad erwärmt. Man filtriert und säuert das Filtrat an. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und erneut in 0,5%igem Ammoniak aufgenommen. Nach erneutem Ansäuern des Filtrates saugt man den erhaltenen Niederschlag ab, trocknet und kristallisiert aus Methanol um. Der erhaltene N-[4-(/<-' 2-Methoxy-5-chlorbenzaniido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl )-harnst off schmilzt bei 165 bis 167° C.
30 Beispiel 14
^- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
3,9 g 4 - (ff - '2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido/-äthyl)-benzolsulfonamid-natrium und 3,7g N-Acetyl-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 102 bis 104'C, hergestellt aus l2-Cyclohexenyl-harnstoff und Acetanhydrid) werden in 100 ml Dimethylformamid 2 Stunden auf 110cC erhitzt. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf 2Z3 des Volumens eingeengt und dann mit Wasser und Salzsäure versetzt. Man saugt ab und behandelt mit 0,5% wäßrigem Ammoniak. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert und die erhaltene Fällung abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den N-[4-(,-i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff vom F. 168 bis 1700C.
50
Beispiel 15
i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
3,9 g 4 - (/i - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonamid - natrium, 5,9 g N,N - Diphenyl-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 132 bis 134° C, hergestellt aus Diphenylcarbamidsäurechlorid und Cyclohexenylamm) und 100 ml Dimethylformamid werden 45 Minuten auf 1100C erhitzt. (Nach einigen Minuten tritt klare Lösung ein.) Man läßt erkalten, gießt auf Wasser und versetzt mit 0,5% Ammoniak. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und erneut in 0,5% Ammoniak gegeben. Nach Filtration und Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(/i-<2-Methoxy-5 - chlor - benzamido) - äthyl - benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff, der nach Trocknen und Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 170°C schmilzt.
Beispiel 16
N-[4-(fi-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( ^-cyclohexenylj-harnstoff
2 g 4-(/i- ^-Metnoxy-S-chlor-benzamidoz-äthyl)-benzolsulfonamid - natrium und 2,5 g N,N' - Di-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 239 bis 241°C, hergestellt aus I2-Cyclohexenylisocyanat und I2-Cyclohexenylamin) werden in einer Reibschale gut gemischt. Man erhitzt das Gemisch in einem Erlenmeyerkolben 10 Minuten in einem vorgeheizten ölbad auf 220° C. Nach dem Erkalten wird der gesinterte Reaktionskuchen mit 0,5% Ammoniak behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Man erhält eine Fällung, die man absaugt und erneut in 0,5% Ammoniak aufnimmt. Nach Filtrieren wird das Filtrat angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag von rohem N. [4. (fi. 2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Durch Behandeln mit Methanol erhält man eine erst schmierige, dann kristalline Substanz, die man nach Absaugen erneut aus Methanol umkristallisiert. F. des so erhaltenen N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - harnstoff 168 bis 169° C.
Beispiel 17
N_[4_(^- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
a) Kaliumsalz der N-[4-(/v'-'2-Methoxy-5-chlorbenzamido -äthy 1 )-benzolsulfonyl]-
iminodithiokohlensäure
74g des 4-(rf- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido äthylpbenzolsulfonamids werden in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Rühren werden 23 g Schwefelkohlenstoff und anschließend eine Lösung von 34 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugetropft. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach und gießt die klare Lösung in 41 Äthanol. Das ausgefallene Kaliumsalz der N-[4-(/<-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - iminodithio kohlensäure wird abgesaugt, mit Alkohol nachge waschen und getrocknet. Ausbeute: 60g.
b) N-[4-(rf-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-iminodithio-kohlensäure-
dimethylester
36 g des nach a) erhaltenen Kaliumsalzes werden ii 60 ml ln-Natroniauge gelöst Zu der klaren Lösun: werden unter Schütteln 12,6 g Dimethylsulfat gegeber Man beobachtet Erwärmung. Nach 30minütigem Ste hen wird von einer ausgefallenen halbfesten Schmier abdekantiert. Nach Waschen mit Wasser tritt Kristal lisation der Schmiere ein. Man kristallisiert aus vei dünntem Methanol um und erhält 30 g des N-[4-(/ ^2-Methyl-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfc nyl] - immodithiokohlensäure - dimethylesters vor F. 94 bis 96° C.
c) N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamidc/-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-( 12-cyclohexenyl )-isothioharnstoff-methyläther
4,73 g des nach b) erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan gelöst. Man gibt 1 g I2-Cyclohexenylamin zu und erhitzt I1/?, Stunden auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser und Ansäuern mit Salzsäure erhält man den oben angegebenen Isothioharnstoffmethyläther als Schmiere.
d) N-[4-(/<-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-hamstoff
Man löst die nach c) erhaltene Schmiere zu Dioxan, fügt 2 normale Natronlauge zu und erhitzt die Lösung 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser und Ansäuern mit Essigsäure erhält man den N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff als kristallisierten Niederschlag. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 168 bis 169° C.
Beispiel 18
N-[4-(/<-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
a) 4,9 g l-( l2-Cyclohexenyl)-parabansäure (F. 179 bis 18Γ C) und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst und mit 8,9 g des A-((i- 2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsulfochlorids (F. 102 bis 103' C) versetzt. Man erhitzt das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß und saugt vom gebildeten Triäthylaminhydrochlorid heiß ab. Das abgekühlte FiI-trat wird mit Petroläther versetzt und die nach kurzer Zeit ausfallenden Kristalle werden abgesaugt. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Methanol Dimethylformamid erhält man die reine N-[4-(^- 2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] 3-( I2 - cyclohexenyl) - parabansäure vom F. 194 bis 196 C.
b) 0,5 g der unter a) erhaltenen Substanz werden mit 5 ml Dioxan und 10 ml 1 n-Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt anschließend mit Wasser, säuert an und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N-[4-(f/- 2-Meihoxy-5-chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyi)-harnstoITs liegt bei 168 bis 170C.
Beispiel 19
N-[4-(ß-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido,-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
a) 3 g N-[4-(/i-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido,-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl) - thioharnstoff, (hergestellt aus N - [4 - (// - 2 - Methoxy-5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - phenyl - harnstoff und I - Cyclohexenylamin,
F. 152 bis 154 C) werden in 50 ml 2n-Natronlauge suspendiert. Hierauf werden 10 ml 35%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Man crwiirmt 30 Minuten auf dem Dampfbad, säaert mit vcrd. Salzsäure an, saugt den erhaltenen krist. Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um. Der isolierte N-[4-(//- 2-Methoxy - 5 - chlor - benzamido - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-harnstoff schmilzt nach dem Kristallisieren aus Methanol bei 168 bis 170 C.
ίο Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man den eingangs genannten Thioharnstoff durch Behandeln von Quecksilberoxid in Gegenwart von Natronlauge entschwefelt. Dazu werden 0,5 g des Thioharnstoffe in 10ml Dioxan und 10ml 2n-Natronlauge gelöst. Man gibt 0,22 g HgO zu und rührt 4 Stunden bei 40'C. Das entstandene Quccksilbersulfid wird abgesaugt, das Filtrat angesäuert und der ausgefallene Niederschlag von N - [4 - (/< - 2 - Mcthoxy - 5 - chlorbenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( I2 - cyclohexenyl(-harnstoff abcesaugt und aus Methanol umkristallisiert. F. 168 Ws 170" C.
b) 0,52g N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt unter Rühren 0,22 g Quecksilberoxid und etwas K2CO3 zu und erhitzt 3 Stunden unter weiterem Rühren auf 50 bis 55 C. Nach Abfiltrieren des gebildeten Quecksilbersulfids engt man ein und erhält den N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl)-isohamstoffmethyl-äther als zähes Harz. Eine Probe des obengenannten Isoharnstoffäthers wird im Reagenzglas mit konz. Salzsäure Übergossen und unter Rühren einige Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Kristallisat von N-[4-(/>'- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert. F. 166 bis 168 C.
4C Beispiel 20
N-[4-(/i- 2-Methoxy-5-chlor-benzamido -äthyl )-benzolsulfonyl]-N'-( l2-cyclohexenyl)-harnstoff
3.2 g N- [4 - (/; - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-l I2-cyclohexenyl)-harnstoff (F. 185 bis 187 C. hergestellt durch Verseifung von N-[4-(//-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-( I2-cyclohexenyl(-harnstoff mit Natronlauge) werden in 26 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 1,6 g Pyridin werden 2,1 g 2-Meth6xy-5-chlor-benzoesäurechlorid eingetragen und unter Rühren 6 Stunden auf 400C erwärmt Die entstandene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der schmierige Rückstand mit l%igem Ammoniak ausgezogen. Nach Ansäuern der alkali sehen Lösung und Umkristallisation aus Methano erhielt man N-[4-(^-/2-Methoxy-5-chlor-benzamido/ äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - ( 12 - cyclohexenyl) - harn stoff vom F. 168 bis 170' C

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    I. Acylaminoäthyl-benzolsulfonyl- P-cyclohexenyl-harnstoffe der allgemeinen Formel X
    OCH3
    in der X Halogen, insbesondere Chlor oder Methyl bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Acylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Antpruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) mit der Gruppe
    20
    CO—N-CH,-CH,-
    OCH3
    in p-Stel!ung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit I2-Cyclohexenylamin oder dessen Salzen umsetzt,
    b) Sulfonamide der Formel
    OCH3
    35
    40
    oder deren Salze mit I2-Cyclohexenyl substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,
    = N-CH2-CH2
    ^V
    d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,
    e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    O entsprechende Benzolsulfinyl- oder -Sulfenylharnstoffe oxydiert,
    g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    H2N-CH2-CH2-
    SO7-NH-CO-NH
    durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest
    CO-
    OCH3
    einfiihrt,
    h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit J2-Cyclohexenyl-harnstuff oder dessen Alkalisalzen umsetzt,
    i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffe das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
    k) Verbindungen der Formel
    SO2-NH-CO—NH
    OCH3
    oder deren Parabansäurederivaten oder Verbindungen der Formel X
    = N —CH,-CH,-
    OCH3
    wobei U jeweils O-niedermolek. Alkyl, S-niedrigmolek. Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor
    bedeutet, verseift, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt oder
    1) entsprechend substituierte Benzolsulfinsäurehalogenide oder, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Benzolsulfonsäuren oder deren Alkalisalze, mit
    N- I^Cyclohexenyl-N'-hydroxy-harnstoff umsetzt.
  3. 3. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Acylaminoäthyl-benzolsulfonyl-12-cyclohexenyl-harnstoff gemäß Anspruch 1 oder dessen Salz.
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