DE2228012A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäureester - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäureester

Info

Publication number
DE2228012A1
DE2228012A1 DE19722228012 DE2228012A DE2228012A1 DE 2228012 A1 DE2228012 A1 DE 2228012A1 DE 19722228012 DE19722228012 DE 19722228012 DE 2228012 A DE2228012 A DE 2228012A DE 2228012 A1 DE2228012 A1 DE 2228012A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
compound
amino group
acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19722228012
Other languages
English (en)
Other versions
DE2228012B2 (de
DE2228012C3 (de
Inventor
Harry Roffey; Clayton John Peter Forestbrook; Horsham; Sussex Ferres (Großbritannien)
Original Assignee
Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) filed Critical Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Publication of DE2228012A1 publication Critical patent/DE2228012A1/de
Publication of DE2228012B2 publication Critical patent/DE2228012B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2228012C3 publication Critical patent/DE2228012C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

BEEOIIAM GROUP LIMITED,
Brentford, Middlesex, England
" Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäureester "
Priorität: 9.Juni 1971, Grossbritannien, Nr. I9 604/71
6-/T>(~)jc-Aininophenylacetamid^-penicillansaure ist ein in starken Umfange verwendetes Br eifb and antibiotikum. Wenn es jedoch oral verabreicht wird, wird es im Blutkreislauf nur unvollständig absorbiert. Einige Ärzte glauben, dass dien nachteilig ist, so dass Versuche gemacht worden sind, neue Derivate der 6-(/D(~)o^.-AinJnophenylacetamido7-penicillansLiure aufzufinden, die nach einer oralen Verabreichung höhere Konzentrationen des Stamm-Penicillins im Blut erzeugen, als dies mit dem Stamm-Penicillin selbst erreicht werden konnte.
Aufgabe vorliegender Erfindung war es daher, neue Ester der G-/T)(~) Dc-AminophenylacetamidoT'-penicillansäure herzustellen,
209853/1170
Γ 22 f.:J ο;-· 1.2
3Fls2C'ijh>;rt r:V'-:xx.p
U.Z. : II ϋ>υ C
Vt* B/G Γ
" S t fuiur: - P ο η i c i 11 in 3
die hohe Serumkonrjerjtrationen dec
er ζ CUf- c η, wenn sie oral verabreicht werden. Es wurde gefunden „ dass die Aufgabe gelönt werden kann, wenn Phthalide.ster der 6-~/jö(~) cJ. - Airiinoph(^nylacetan!ido7-penicillanßä:ure und deren phariiiakologisch verträgliche Saureadditionssal^e hergestellt
werden.
Gegen«band der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herste!· luj'ig von Phthalide st er der 6-/J)(~) oC-Arainophenylacetamido/1-penicilli<nr3äure der allgemeinen Formel I
(D
CH — CH
N--
CII— CO
und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass
(a) ein G-Aininopenicillansäure-phthaliaester oder deosen Silylderivat mit einem reaktionsfähigen N-Acylierungsderivat des (D)-Isomers einer Verbindung der allgemeinen Formel Il
CU--COOH
(II)
in der X eine Aminogriippe, eine geschützte Aminogruppe oder
209853/1170
— "3 —■
eine in eine Aminogruppe üb er fahrbare Gruppe ist, umgesetzt, gegebenenfalls die SiIy!gruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt und, wenn X keine Aminogruppe ist, diese unter sauren oder neutralen Bedingungen in eine solche überführt wird oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel T
CH,
CH- -CO- CH C^
! I I
X N, — CH-
-NH--
k CH5
— COOH
-CH—
I
co—
(V)
oder deren reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
oder deren reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate umgesetzt und, wenn X keine Aminogruppe ist, anschliessend diese unter neutralen oder sauren Bedingungen in eine Aminogruppe überführt wird.
Unter den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Säureadditionssalzen ist das Hydrochlorid das bevorzugte .Säureadditionssalz, jedoch können auch andere anorganische oder
209Rb 3/1170
organische Salze hergestellt v/erden, insbesondere von solchen " Säuren, die zur Bildung von Salzen mit der 6-/ß(-) oC-Aminophenylacetamid_o7"-penicillansäure selbst verwendet worden sind. Ausserdem können andere Penicillansäuresalze, z.B. von 3-(2 r-Chlor-6'~fluorphenyl)-5-methyl-4-isoxazoly!penicillin , hergestellt v/erden.
Der bei dem erfindungsgemässen Verfahren bei der Reaktionsweise (a) verwendete Ausdruck "Silylderivate" der Phthalidester der 6-AminopenicilIcii.Lbäure bedeutet ein Reaktionsprodukt zwischen einem ö-Aminopenicillansäure-phthalidester und einem Silylierungsmittel, wie einem Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkylsilan, Halogentrialkylsilan, Dihalogendialkoxysilan oder einem entsprechenden Aryl- oder Aralkylsilan oder Verbindungen wie Hexamethyldisilazan. Im allgemeinen werden Halogentrialkylsilane bevorzugt, insbesondere Trimethylchlorsilan. Die silylierten Derivate der S-Aminopenicillansäure-phthalidester sind gegen Feuchtigkeit- und Hydroxylgruppen aufweisende Verbindungen ausserordentlich empfindlich. Deshalb kann nach der Umsetzung des reaktionsfähigen Derivats der Verbindung II die Silylgruppe des acylierten Zwischenprodukts durch Hydrolyse oder Alkoholyse abgespalten werden.
Bei der Verbindung II ist der Rest X eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe.
Beispiele von geschützten Aminogruppen sind die Gruppe
NH7, die nach der Acylierung in eine freie Aminogruppe durch J 209853/1170
einfache Neutralisierung überführt werden kann; die gegebe-
substituierte
nenfalls/JBenzyloxycarbonylaminogruppe, die durch katalyfcische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann; sowie zahlreiche Reste, die nach der Acylierung durch schwach saure Hydrolyse in eine Aminogruppe überführt werden können. Im allgemeinen ist eine alkalische Hydrolyse nicht zweckmässi g, da unter alkalischen Bedingungen auch eine Hydrolyse der Phthalidgruppe eintreten kann.
Beispiele der Gruppe X, die anschliessend ."lurch eine schwach saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden können, sind Enamine der allgemeinen !ormel III oder deren tautomere Modifikationen, sowie öl -Hydroxyarylidenreste der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen :
■ - R1
,i
(III) (IV)
Bei den Forme IM Idem III und IV stellen die gestrichelten Linien Wasserst of fbriicken dar. Bei der Formel III ist R ein
niederer Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Rest R ein carbocyclischer Ring und R^ ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder ein Arylrest. Bei der Formel IV bedeutet
209853/1170
Z den Rest eines gegebenenfalls substituierten Benzol- oder Naphthalin!· Inges,
Ein Beispiel des Restes X, der nach der Acylierung des Phthalidesters der 6-Aminopenicillansäure mit einem reaktionsfähigen Derivat der allgemeinen Formel II in die Aminogruppe überführt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Falle kann.die schliessliche Umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytische Reduktion erfolgen.
Die Auswahl des reaktionsfähigen Derivats der allgemeinen Formel II wird natürlich von der chemischen Art des "t-Substituenten X beeinflusst. V/enn daher X eine säurestabile Gruppe, wie eine protonierte Aminogruppe ΝΒ*ί oder die Azidogruppe, ist, ist es häufig zweckmässig, die Säure II in ein Säurehalogenid zu überführen, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid oder Phosphorpentachiorid, um das Säurechlorid zu erhalten.
Derartige Mittel sind jedoch zu vermeiden, wenn X eine säurelabile Gruppe vom Typ der· allgemeinen Formel III oder IV ist. In diesen Fällen ist es häufig zweckmässig, von einem gemischten Anhydrid Gebrauch zu machen. Für diesen Zweck beson-
sind
ders vorteilhafte gemischte Anhydride/die Alkoxyameisensäureanhydride, die zweckmässigerweise durch Behandeln eines Alkalimetall- oder tertiären Aminsalzes der Säure II mit einem geeigneten Chlorameisensäure-alkylester in.einem wasserfreien Medium bei oder unter Raumtemperatur hergestellt werden.
209853/1170
— ι —
Andere reaktionsfähige N-Acylierungsderivate der Säure II sind die bei der Reaktion in situ mit einem Carbodiimid oder einem Carbonyldiimidazol gebildeten reaktionsfähigen Zwischenprodukte,
Bei der unmittelbaren Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit 3-Bromphthalid in Gegenwärt einer Base wird der 6-Arninopenicillansäure-phthalidester nur in massiger Ausbeute erhalten, da eine geringe Epimerisierung am Og-Atom auftritt. Deshalb ist dieses Verfahren nicht voll befriedigend.
Bessere Ausbeuten an den neuen 6-Aminopenicillansäure-phthalidestern kann man durch Umsetzen eines am Stickstoffatom geschützten Derivats der 6-Aminopenicillansäure, z.B. dem Tr iphenylmethy!derivat, mit 3-Bromphthalid und anschliessendem Entfernen der Schutzgruppe, z.B. durch schwach saure Hydrolyse, im Falle des Triphenylmethylderivats, erhalten.
Andere am Stickstoffatom geschützte 6-Aminopenicillansäuren sind die e-Acylaminopenicillansäuren. Verfahren zum Entfernen der 6-Acylseitenkette, z.B. vom Benzylpenicillin und vom Phenoxymethy!penicillin, sind in der Britischen Patentschrift 1 189 022 beschrieben, wonach allgemein ein Ester der 6-Acylaminopenicillansäure mit PCI,- unter Bildung einer Iminochloridbindung am 6-Amidstickstoffatom und anschliessend das Iminochlorid mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoäthers behandelt und dann die Iminobindung unter Bildung des 6-Aminopenicillansäureesters hydrolysiert wird. Beim vorliegenden Verfahren ist es möglich, vom Phthalidester des Penicillins G- oder Penicillins V, das z.B. durch Umsetzen des Natrium- oder
209853/1170 , .
Kaliumsalzes des Penicillins mit 3-Bromphthalid hergestellt werden kann, auszugehen und die Acylseitenkette abzuspalten, um den Phthalidester der 6-Aminopenicillansäure herzustellen.
Bei der Reaktion (b) des erfindungsgemässen Verfahrens bedeutet der Ausdruck "reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate" in "bezug auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI Derivate der Verbindungen V und VI, die beim Beagieren miteinander bei einer Kondensationsreaktion mit der nachstehenden Bildung einer Esterbindung teilnehmen.
Aus der Literatur sind zahlreiche Veresterungsverfahren unter Anwendung der verschiedensten unterschiedlichen Kombinationen von reaktionsfähigen veresterungsfähigen Derivaten der Carboxyl- und Hydroxylgruppen bekannt. Zum -Beispiel kann die vorgenannte Veresterungsreaktion dadurch erreicht werden, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel VA
CH— CO—NH- CH — CH
CO-N-(VA)
20985 3/1170
! CH3
CH—CO—O—A
in der X die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel YIA
/C-
ο.
U O
(YIA)
unter Bedingungen umgesetzt wird, die die Eliminierung von Elementen einer Verbindung AB mit der anschliessenden Bildung, eines Esters der allgemeinen Formel VII
NH CH-
■ CO-N-
(VII)
verursacht, und dass, wenn X keine Aminogruppe ist, anschliessend diese Gruppe in eine Aminogruppe umgewandelt wird. Hierbei bedeutet A in der formel VA ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion, wenn B in der Formel VIA eine Hydroxylgruppe, einen Alkylsulfonyloxyrest, einen Arylsulfonyloxyrest oder ein Halogenatom bedeuteb, oder°A ist ein organischer Acylrest, während B etno Hydroxylgruppe ist.
> Π 9 8 B J J ! !70
_ - ίο -
Es ist klar, dass sich die vorgenannten Verfahren allesamt besonderer Anwendungen von in der Literatur bekannten Veresterungsverfahren bedienen. Obwohl der Rest X in der Verbindung der allgemeinen Formel V eine freie Aminogruppe sein kann, wird die Umsetzung am besten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt, in der X eine geschützte Aminogruppe, vorzugsweise eine Enamingruppe der allgemeinen Formel III, oder eine Gruppe ist, die in eine Aminogruppe überführt werden kann, z.B. .die Azidogruppe. In diesen Fällen ist es gewöhnlich einfach, das· Natrium- oder Kaliumsalz der am Stickstoffatom geschützten Verbindung der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umzusetzen, in der B ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom, ist.
Wenn bei der Umsetzung die Gruppe A in der Verbindung der allgemeinen Formel V ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion und die Gruppe B in der Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Hydroxylgruppe ist, ist zu vermerken, dass die Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel VIB in Wirklichkeit im Gleichgewicht wie folgt vorliegt
2 Π Π J Γ,') / 1 Γ/ 0
Deshalb kann es ta-tsächlich vorkommen, dass das Isomere der allgemeinen Formel VIII reagiert. Anstatt in diesem Falle die Hydroxylverbindung der allgemeinen formel VIB anzuwenden, wird die Verwendung des Alkyl- oder Arylsulfonylesters
. ■ - ' bevorzugt, weil dadurch die
Reaktion glatter verläuft. Bei dieser Reaktion ist gewöhnlich die Anwesenheit einer Base erforderlich, um hohe Ausbeuten zu erzielen.
In dem Falle, in dem die Gruppe A in der Verbindung der allgemeinen Formel V ein organischer Acylrest ist, ist es klar, dass die Verbindung V einfach ein gemischtes Anhydrid darstellt, ■ wobei der Acylrest beliebig aus der Vielzahl von aliphatischen oder aromatischen Aey]resten ausgewählt sein kann. Im allgemeinen liefern jedoch Alkoxycarbonylreste, z.B. die CpHpOCO-Gruppe, zufriedenstellende Ergebnisse,
Ein anderes reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat der Verbindung der allgemeinen Formol V ist das: Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid. Diese Verbindung kann mit der Hydroxylverbindung VI · . ■ , .
in Gegenwart eines Säurebindemittels
reagieren, um den gewünschten Phthalidester gemäss der Erfindung herzustellen.
209853/1170
Die nach dem erfindungsgemassen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind gut verträglich und werden vorzugsweise oral verabreicht, gegebenenfalls in Form eines Säureadditionßsalzes.
Gewöhnlich werden sie in Kombination mit geeigneten pharmakoverträpji.i chen/
logisch / Trägerrnaterialien verabfolgt. In derartigen Zusammensetzungen kann die erfindungsgemässe Verbindung in einer Menge von 1 bis 95 Gewichtsprozent vorliegen, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. Die Zusammensetzung kann als Pulver zur Zusammenstellung eines Syrups, als Tabletten, Kapseln oder Pillen oder als beliebige andere übliche Form vorliegen.
Die erfindungsgemässen Ester oder deren Salze können zweckmässigerweise in Dosierungseinheiten verabfolgt werden, die das Äquivalent von 0,025 g bis 1 g 6-/j)(-) oc-Aminophenylacetamido7~penicillansäure, vorzugsweise das Äquivalent von 0,1 bis 0,7 g dieser Penicillansäure, enthalten. Dosierungseinheiten, die das Äquivalent von 250 mg oder 500 mg der ■
Stamm-Penicillansäure enthalten, können als·bevorzugt angesehen werden. Die Tagesdosierungen hängen von der Kondition des Patienten ab, doch sind gewöhnlich 1 bis 3 g des erfindungsgemässen Esters, berechnet als Stainrn-
Penicillansäure, angemessen.
Die erfindungsgemässen 6-/~ß(-) oC-AminophenylacetamidoT'-penicillansäure-phthalidester werden gut absorbiert, wenn sie Menschen und Tieren oral verabreicht werden. Im Blutserum
/der betreffenden/ wird ein hoher Spiegel an / Stamm-&-/${-)oC-Aminophonyl-
erreicht. 20985 3/1170
•^ie Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 (a) 3-Bromphthalid bzw. 3~Brom-1-(3H)-Isobenzofuranon
10 g (O,G'75 Mol) Phthalid und N-Bromsuccinimid werden 3 bis 4 Stunden in Gegenwart einer katalytischen Menge von od-Azoiso-butyronitril in 200 ml wasserfreiem '-Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluss erhitzt'. Das Ende der Reaktion zeigt sich durch Verschwinden des N-Bromsuccinimids Um Soden des Reak-
tionsgefässes und dem Ansammeln von Succinimid an d.er Oberan
V
fläche/. Das Succinimid wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 15 bis 20 ml eingeengt. Nach dem Kühlen des Konzentrats und Filtrieren erhält man 13,0 g
(01 Prozent der Theorie) rohes 3-Bromphthalid als weisse kristalle vom P. 75 bis 8O0O. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan gewinnt man 95 Prozent farblose Plättchen vom F. 78 bis 800C .
NMR-Spektrum in CGI,. ί ο = 7,67 (4H,m, aromatisch),
f" Br
O = 7,38 (1H,s, CH-).
(b) D(-)oC-Aminobenzylpenicillanüäure-phthalidesterhydrochlorid
17,5 & (0,05 Mol) vjasserfreies D(-)cC-Aminobenzylpenicillin und 7,10 ml (1 Äquivalent) Triethylamin werden mit 350 ml Aceton vermischt, das 1 Prozent Wasser enthält. Nach 30 Minufcon werden 5 g Kaliumbicarbonat und 10,65 g (^,05 Mol) 3-Brofl;^h ί,:κ. i icl zugegeben. Das Gemioch wird 4 Stunden bei
2 0 9 f! B 3 / 1 1 7 Π
-H-
Raumtemperatur gerührt. Uach dom Filtrieren wird das FiItrat unter vermindertem Druck auf etwa 75 ml eingeengt, mit 500 ml Athylacetat versetzt und die erhaltene lösung zweimal mit je 100 ml einer 2prozentigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend zweimal mit je 100 ml V/asser gewaschen. Dann v/erden zu der Athylacetatlösung 150 ml Was sei' gegeben. Anschliessend wird unter kräftigem Rühren so lange 1 η Salzsäure zugetropft, bis der pH-Y/ert der wässrigen Phase 2,5 beträgt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiunibuifat getrocknet. Zu dem klargelben Äthylaeetatfiltrat wird dann so lange Äther zugegeben, bis kein weiterer Niederschlag eines weissen amorphen Peststoffes auftritt. Man erhält 7,8 g ( 28*8 Prozent). V/eitere 0,8 g
(3f0 Prozent) erhält man aus der wässrigen Schicht wie folgt: Zur wässrigen Schicht werden 750 ml n-Butanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, bis das gesamte Wasser entfernt ist. Die erhaltene Butanollösung wird in 2000 ml Äther gegossen, wobei sich ein amorpher Niederschlag bildet. Gesamtausbeutet 31,8 Prozent.
Das IR-Spektrum (KBr) enthält u.a. starke Banden bei
1778 cm"1 1682 cm"1 1500 cm"1 1285 cm"1 1149 cm~1 978 cm"1 752 cm"1 697 cm"1
NMR-Spoktrum in (GD-, )2SO/D2O : 6 = 7,88 (4H,m, Phthalic!, aromatisch); 6 = 7,60 (1HjS1 -GO.OGII-); d = 7,48 (5/6H,m, aromatisch); 3 = 5,50 (211, m, ß-IiEic tarne); 0J = 5,15 (UI, s, ot-Proton) j oJ = 4,54 (III,s, C^-I'tOton); S = 1,45 (6H,d, gominale Dir..·-· · KyI-on).
209Ώ53/ 1 1 70
Me durch Hydroxylamin- und Cysteinversuche festgestellte Reinheit beträgt 92,4 "bzw. 86,5 Prozent»
Analyse für
OH N . S Cl berechnet: 55,65 4,67 8,11 6,19 6,84 Prozent
gefunden: 54,49 4,6? 7,83 6,20 5,18 Prozent
Beispiel
β-/β(-) öt-Aminophenylaoetamidoj-penicillansäure-phthalidester-hydrochlorid
Methode
(D)
CH-CO- ITH -
H-C.
(D
CH,
CO2K
Br
209853/1170
H -
-CO - NH.
O CH
- CH - CO - UH
NH2-HCl
(ID
pH 2,5
(III)
Eine Suspension von 25,18 g (0,05 Mol) feinteiliges Kaliumsalz des Enamin-geschützten Ampicillin I und 10,65 g (0,05 MoI) 3-Bromphthalid werden 24 Stunden in 1500 ml eines 1^-Gemisches von Aceton/Athylacetat umgesetzt. Nach dem Filtrieren wird die organische Schicht zweimal mit je 250 ml einer
1 η Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Zugabe von Äther kristallisiert dor Eiiamin~ge schützte o(-Ami nophenvla eota:;. ido-penic:' 11ansäurephthalidester (II) in 85prozentiger Ausbeute aus.
NMR-Spektrum in (CBx)2SO : 8 - 7,86 (4H,m,Phthalid, aromatisch); S= 7,60 (111,s, CO.0.CH); S = 7,35 ('3H, s, aroma 11 :u;h) ;
2098 5 3/1170
ο - 5,30 - 5,65 (3"H,m, ß-lactame und ot-Proton); S = 4,55 (ΊΗ,β, 05-Proton); ο = 4,50 (1H,S, ^H) ö1 = 3,56 (3H, s, 0.GH3); δ = 1,78 (3H,s, CH ό - 1,50 (6H,m, geminale Dimethy!gruppen) AnIysο für
G 5 H 7 N 5 S Prozent
berechnet: 59,26 5 ,11 6 ,40 5 ,68 Prozent
gefunden : 58,83 ,00 ,89 ,34
Beim Biochromatogramm tritt ein einzelner Fleck bei IL, = 0,95 auf.
Die Enamin-Schutzgruppe wird aus der Verbindung II dadurch entfernt, dass man 1O g dieser Verbindung in einem Gemisch aus 25Ο ml Wasser und 250 ml Aceton löst und die Lösung 1 Stunde beim
pH-7/ert von 2,5 kräftig rührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Ester III, der aus der wässrigen Phase als klebriger gelber Gummi ausgesalzen wird, wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und zweimal mit je 200 ml einer 1 η Natriumbicarbonatlösung und Salzwasser gewaschen und über v/a a s er fr eiern Magnesiumsulfat getrocknet. Nach vorsichtiger Zugabe von etwa 50 ml des getrockneten Esters zu der getrockneten A" thylaoe tab schicht liefert das Ampioillin-p-ithalidesterhydroohLorid al» feinen weissen amorphen EOstsboff in 80-' prozentLgor Ausbeute,
Ln (CJDv)2i3O /Ό?0 j ύ = 7,00 (4H,t;i, PhthalLd, ειι·ο~ malUich; ö -■■ 7,60 (IH, js, 00,0-0H-); c? = 7,48 (5/6II,m, aromatisch)} ο = 5,50 (2II,m, n-Larvtumo)} fj ^ 5,16 (III, i\, i^-Pro ton);
2 0 U B B 1M ) 1 7 0
H N 11 6 S Prozent
4 ,67 8, 92 6 ,19 Prozent
4 ,70 7, ,40
5 = 4,54 (1H, s, C5-Proton) j o1 = 1,45 (6H,d, geminale Dimethylgruppen).
Die durch den Hydroxylaminversuch festgestellte Reinheit beträgt 110,3 Prozent.
Im Biochromatogramm tritt ein einziger Fleck bei R» = 0,85 auf.
Analyse für C^Hg.N^
berechnet: 55.65
gefunden: 54,60
Methode 2
25O ml Aceton, 30,5 g Natrium-D(-f)N~methoxy-earbonylpropen-2-yl-oi—aminophenylaeetat, iO,g ml Athylchlorformiat und 4 bis
6 Tropfen N-Methylmorpholin werden 10 bis 15 Minuten bei ~20 bis -300C miteinander verrührt.
Zu dieser Lösung wird auf einmal eine Lösung von 25,4 g .6-Aminopeniclllansäure gegeben, die in 50 ml Wasser mit Hilfe von 11,9 β Triethylamin gelöst und dann mit I50 ml Aceton verdünnt und üchliesslich auf -2O0C gekühlt worden ist,
Üaf5 Reaktionsgemisch wird 45 Minuten oline weitere Kühlung gerührt und auf einmal mit einer Lösung von 25 Q 3-Hromphthalid In 100 niL Aceton vorsotiit. Danach wird das Rühren 5 Stunden t'ortgenobi', t;, während die Temperatur a I.LmähL Loh auf 230C (Raumtompe: L1H tür) an« to igt., 9
2 I) J) fl H .Ί / 1 1 7 0
■ -. 19 -
Das Gemisch wird zunächst klarfiltriert, dann wird unter •vermindertem Druck das Aceton entfernt und der Rückstand mit 375 ml Äthylacetat und 200 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach einem kurzzeitigen Rühren werden die Phasen getrennt. Die organische Schicht wird wiederum mit 200 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Zu der somit erhaltenen Äthylacetatlösung v/erden 375 ml Wasser und 60 ml 2 η Salzsäure gegeben, ^ieses Gemisch wird 45 Minuten bei 23 G gerührt. Dann werden 600 ml Pe troläx ta er zugegeben. Bach einem kurzzeitigen Rühren lässt man die Phasen sich abtrennen. Die organische Schicht wird verworfen und die wässrige Schicht wird über eine geringe Menge Entfärbungskohle filtriert.
Dann wird in ausreichender Menge Natriumchlorid zugegeben, um das IPiltrat damit zu sättigen. Fach wenigen Minuten Rühren wird das abgeschiedene Öl einmal mit 400 ml und einmal mit 100 ml Metliylend ichlorid aufgenommen. Die Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingedampft. Dann v/erden rasch 500 ml Äther zugegeben, mit dem Rückstand verrührt, und. der erhaltene Niederschlag ;vird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abgesaugt, der Rückstand zweimal mit je 50 ml Zither gewaschen und 3 Stunden in einem Zwangsuinluftofen bei 35 bis 40 0 getrocknet. Das Endprodukt ist mit einer authentischen Probe des 6~/d(-)<?£.-Aminopheny"J-a ce t amido/7- penicillansäure- ph thai id esters identisch.
209853/1170
Beispiel 3 ö-Aminopenicillansäure-phthaiidester
Methode 1
Ein Geraisch von 10,8 g (0,05 Mol) 6-Aminopenicillansäure und 6,9 ml (0,05 Mol) Triäthylamin werden 30 Minuten bei Raumtemperatur in 20 ml wasserfreiem Aceton verrührt. Das Gemisch wird auf O0C gekühlt und auf einmal mit einer Lösung von 10,65 g (0,05 Mol) 3-Bromphthalid in 20 ml wasserfreiem Aceton versetzt. Tas erhaltene gelbe Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 150 ml wasserfreiem Diäthylather verdünnt und filtriert. Das klare gelbe Piltrat wird mit 100 ml 1 η Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Dann wird eine Lösung von 9>5 g (1 Äquivalent) p-Toluolsu'Jfonsäure-mono.hydrat. , in 150 ml wasserfreiem Aceton zu dem klaren getrockneten gelben Filtrat gegeben. Aus der Lösung kristallisiert sofort epi-6-Amino-penicillansäurephthalid als p-Toluolsulfona.tsalz aus.
6~Q( (trans)-I nomer es :
NMR-Spektrum in (CD^)2SO : S = 7,04 (4H,s, Phthalid, aromatisch); S = 7,58 (1H,s, GO.0.CH); tf* = 7,30 (4H, q, SuIf onat, aromatisch); S = 5,35 (iH,d, Or-Proton, <-' = 21Iz); S = 4,89 (1H,s, G3-Proton); O= 4,70 (Hi,d, Cg-Proton, J = 2Hz); S = 2,30 (3H,ß, CH7); S = 1,48 (6H,d, gcminale Dimethylcruppen).
2 0 9 8 S 3 / 1 1 7 0
TR-Spektrum (KBr-£5ehe Lbo);. Starke Bandon bei. Γ/80 cm" , 121Ü cm"1, 1170 cm"1, 1010 cm"1, 970 cm"1, 682 cm"1 und 574 era"1.
Aus der Mutterlauge wird ein ölLgor Rückstand erhalten, aus dem eine geringe Menge (etwa 5 Prozent) einer alemLLch reinen L'robe des natürlichen cls-Isomeron dos 6-Ami.noponle ILllnsUurepii thalidesters alo p-ToluolsuLLOnatsaLy. durch wiederholtes frak tionier tea Kristallisieren -dees 6-c-( trans)--Esonieren aus einem 3:1~Gemiseh von Aceton/Äther erhaLten wird.
6-ß(ο is)-Isomeres
-Spektrum in (GTD™)2S0:- 6* = 7, «4- (4H, n,- PhthaLld, aromatisch);
6^= 7,58 (-1H, Q, OO.O-CH); ό' = 7,30 (4H,q, Sulfonat, aromatisch;
o3 = 5,5O"(iH,d, 0 -Proton, J =■ 4Hz); 3 = 5,14 "(HI, el, Gg-Proton,
J = 4Hz-)) δ = 4,68 (1ü,s, G7-Pro ton); 3 =-2,27(311, s, CH5); 0 = 1,53 (611,d, geminale Dirnethylgruppen).
IR-öpektrum (KBr-Scheibe)ί Starke Banden bei 1780 cm" ,
1210 cm"1, 1170 cm"1, 1Ο1Ο cm"1, 970 cm"1, 682 cm"1 und
574 cm"1. .
Methode 2
Eine Lösung von 9,8 g (0,02· Mol) 6-Tritylaminopenicillansä-ure · in 100 ml wasserfreiem Aceton wird auf O0U gekühLt und mit 2,0 g (0,02 Mol) Triethylamin und arisch liessend mit 4,1 g (0,02 Mol) 3-Bromphthalid in 20 ml wasserfreiem Aceton versetzt. Das Reakt um ;-;(;om Inch v/ir-1 im t ·■!!.· liiihrnn 2 otunden auf 0°ü und an £3 chi ie ti-
t V !) H B :i / 1 1
Bond I S bund ο bei Raumtempora bur gehalben. Da.ü au es ge fa Ll one ..'rLabhyLamuoniumbromLd wird abfil brierb. Mach dem Eindampfen dos !''LLtrabs v/Lrd der Rückstand Ln 150 ml Xfchylacofcafc gelösb. D ίο iiöiuiru" v/ird zweimal mLb/irJO ml einer kalten 2prosentigen
je tia br iiimb Lcarbonabl ösung und i;v/eLmal inLb/100 ml lOinwaESfier ge~
war1, ο he η. I)!.; Abhy"l ar:·.; babfsali Loh !; wird üb ο c v/a π es or freiem r.iae':i';.:;i.ii.':i-/ . {\'i'y\ (LtJ--α :'>ib fortiori doü LoEairi^EsrnLbbelt! unber vermin-
df't.'bc;pi Di'iiol: orhäLb man wei.;i;;cn amorplicn 6-Tr ί t,y LiunLiioponLol L-« Lanf;auro-ph bhal LcUjes bor,
tlMli-iJpekbriun in (CD^)2SO : £ = Ί,\ (20 H, breites SLnglebb mi. b kleiner Schulter bei ö' = 7,80, arornnt Loche Protonen und 00.0-CH-); Ö1 = 4,4! (2H,m, ß-Lac bam-Pro bonon); f/=4,15 (IH breites SLnglefcb, C^-I'robon); ο - 1, 3B (611, d, geminalo Dirne bhylgruppen).
IR-Spektrum (KEr-£Jcheibe) : i>tarke. Banden bei 1745 cm , 9^0 cm , 750 cm"1 und 700 cm"1.
->>9 g (0,01 Mol) 6-Tri bylariiLnopenicillanaäuro-phthalidester Ln 200 niL Aceton, dan 0,2 Prozent ^aoüer enthält,werden mit 1^9 g (0,01 Mol) p-^oluolHulfcmEiäuro-monohydrab behändeLb. ITach zwei-Bbündigem Dbeben bei Raumtemperatur werden 0,25 ml Wasser zugegeben. Die Aue;fällung des 6-Ahiinopenloj Harnsäure- nhbhalideotorp-toluolBulfonatc wird durch langsame Zugabe von 250 ml Petroläther vom Kp. 40 bin 6O0C erreicht. Filtrieren und anschliessendes V/aschen mit Petroläther hinterlässt das rohe p-Toluolsulfonabßals. ^ino -Probe wird aus Aceton/Diäthylather mit einer 8f)proiU)rit i !,on V/i (-d"i'gov/lnnung umkrifjbfiLlinier t.
M) Ί ': r; ' ' I ' Vi)
KMR-Spektrum in (CD^)2SO ; £ = 7,84 (4H,s, Phthalid, aromatisch); ο = 7,58 (1H,s, -CO.O-CH-) j <? = 7,30 (44,9,q, Sulfonat, aromatisch); ^ = 5,50 (1H,d, ß-Lactame, J = 4Hz); S = 5,14 (iH,d, ß-Lactam, J.= 4Hz); ό = 4,68 (1H,s, C^-Proton); S = 2,27 (3H,s, GHi); S = 1,53 (6H,d, geminale Dimethylgruppen).
Analyse für
berechnet t gef-unden :
C 4 H
53 ,08 4 ,61
52 ,32 ,60
IT
4,94
12,31 Prozent 12,27 Prozent
Methode 3 Benzylpenicillin-phthalidester
20,0 g (10,o54 MoI) des Kaliumsalzes des Benzylpenicillins werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Nach dem Kühlen auf O0O werden der Lösung auf einmal unter Rühren 11,5 g (0,054 Mol) 3-Bromphthalid in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zugegeben. Man lässt · das Reaktionsgemisch auf Eaumtomperatur erwärmen und rührt es weitere 2 Stunden. Das Gemisch wird dann in 600 ml Eiswasser gegossen und kräftig gerührt. Der weinse feste Niederschlag wird abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen. Mach dem Trocknen wird die Verbindung aus heissem Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 10,5 g ( 41,9 Prozent) weisse kristalle vom P. I67 bis 1690C. Dan IR-Spektrum in Hujol enthält u.a. starke Banden box: 1770 cm"1, 1678 cm"1, 1524 cm"1 und 970 cm"1.
209853/1170
σ 4 H N 6 S Prozent
61 ,80 4 ,72 6,02 6 ,86 Prozent
61 ,55 ,90 5,87 ,72
- 24 -
NMR-Spektrum in (CD^gSO/DgO : S = 7,88 (4H,m, Phthalid, aromatisch; 0 = 7,61 (1H,s, GO.O-CH-); £=7,28 (5H,s, aromatisch); S = 5,55 (2H,m, ß-Lactame); <? = 4,55 (iHfs, CL-Proton) j S = 3,56 (2H, s, C6H5CH2CO);- ö5 = 1,53 (6H,d, geminale Dimethylgruppen).
Die durch den Hydroxylaminversuch festgestellte Reinheit beträgt 109,2 Prozent.
Analyse für Op/HLoNpSO,- :
berechnet j
gefunden :
11,6 g (0,025 Mol) Benzylpenicillin-phthalidester werden in ,
25O ml wasserfreiem Mcthylendichlorid gelöst. Nach dem Abkühlen auf -250C werden der Lösung 5,60 ml (0,025 Hol) N-IIethy 1- ; morpholin und anschliessend eine Lösung von 6,0 g Phosphorjientachlorid in I50 ml Methylendichlorid während 5 Minuten zu-
gegeben. Es entwickelt sich eine blassgelbe Farbe. Nach 30-mi- \ nütigem Rühren steigt die Temperatur auf O0C an. Das Reaktionsgemisch wird wieder auf —25°C gekühlt und mit 5,60 ml N-Methylmorpholir· und wasserfreiem Methanol versetzt, wobei ein langsamer aber stetiger Temperaturanstieg auf etwa -10°C erfolgt. i
-Nach einom weiteren zweistündigen Rühren bei -5 bis O0C worden ;'
i unter lebhaftem Rühren 400 ml Y/asser zvigegebon, während dor |
pH-Wert den Gomifiolios mittels verdünnten· Natriuinh,yda'oxidK5f.nni.'" »
209853/1170 )
- 25 von 1,2 auf 6,0 eingestellt wird.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und durch ein siliconisiertes Papier filtriert.
Dann wird zu der organischen Schicht unter Rühren eine Lösung von 4,75 g (0,025 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Aceton gegeben. Dann wird Äther zugefügt, bis sich die Lösung trübt. Nach etwa 15-stündigem Stehen bei-0 C erhält man 7,0 g weisse Kristalle von 6-Aminopenicillansäure-phthalidester-ptoluolsulfonat sowie eine weitere Menge von 2,5 g durch Einengen de3 Piltrats. Ge samt ausbeut ei. 9, 5 g " ( 73,4 Prozent).
NMR-Spektrum in (CD-z)2S0 : O* = 7,84 (4H, s, Phthalid, aroma-. tisch); o3 = 7,58 (1H,S, -CO.O-CII-); 0^=7,30 (4H,s, Sulfonat, aromatisch)j S - 5,50 (1H,d, ß-Lactam, J = 4Hz); ο = 5,14
(HI,d, ß-Lactam, J = 4Hz); <? = 4,68 (1H,S, CL-Proton);
S= 2,27 (3H,s, CH,-); £ =t1,53 (6H,d, geminale Dimethylgruppen).
Analyse für O2^Hp
J ■		 4N2S2°8 : 4 II N · S 31 Prozent
C 4 ,61 5,39 12, 34 Prozent
berechnet: 53,08 ,62 4,98 12,
gefunden : 52,50
209853/1170
Beispiel 4
Ampicillin-phthalidester (I) durch Vereinigung von 6-Aminopenicillansäure-phthalidester mit einem gemischten Enainingeschütz ten υί-Aminophenylessigsäureanhydrid.
CO2Na
- GH-GO. 0 CO
- C
*H
CH
OCIL
CH,- C
5 Il
pH 2,5
CH /0
OCH3
//Vy-CH-CO NH-
6-APS-phthalidestor
OH, -
CH
H i
)C
10,4 g ö-Aminopenicillansäure-phthalidester-p-toluolsulfonat werden in 60 ml Äthylacetat suspendiert und 20 Minuten bei Raumtemperatur kräftig mit 135 ml 1 η lTatriumbicarbonatlösung verrührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser, das 5 ml einer 2prozentigen Natriumbicarbonablb'sung enthält, gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei -15°C aufbewahrt.
20985 3/1170
- .27 -
5,4 g eines gemischten"Anhydrids von Natrium-D(-)N-(1-methoxy~ carbonylpropen~2-yl)-cX-aminophenylacetat in 30 ml Äthylacetat
wenden/
/""""" cfurch Zuga.be von 2 ml Äthylchlorformiat und 2 Tropfen
Pyridin bei -15°C und 10-minütigem Rühren des Reaktionsgemischs bei -15 bis -20 C hergestellt. Zu dieser gemischten Anhydridlösung wird die Ithylacetatlösung des 6-Aminopenieillansäureph thai id esters gegeben. Das Gemisch wird 1-5 Minuten bei -15 C und dann weitere 45 Minuten ohne weitere Kühlung gerührt.
Dann werden 75 ml Wasser und anschliessend 10 ml 2 η Salzsäure zum Reaktionsgemiseh zugegeben und das Ganze 15 Minuten kräftig gerührt. Unter Rühren werden dann langsam 250 ml Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C zugegeben. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das sich ab-
zweirnal mit je/
scheidende Öl wird /TOO ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach derff Filtrieren v/ird die lösung unter vermindertem auf etwa ein "Viertel des Volumens eingeengt und langsam mit etv/a 25Ο ml wasserfreiem Äther versetzt. Das als weisaes amorphes Hydrochloridsalz ausfallende Ampicillin-phthalid (4,0 g;.■■■'. '- = 40 Prozent der Theorie) v/ird abfiltriert und gut mit Äther gewaschen.
Der Hydroxj'lamlnversuch zeigt eine Reinheit von 76,1 Prozent. Die jodometrisc'-he Probe zeigt 77,5 Prozent an. Der Chlorgehalt beträft 7,07 Prozent (theoretisch: 6,85 Prozent),
98 5 3/1170
Beispiel 5
18,5 g (0,085 Mol) 'β-Aminopenicillansäure und 21 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat werden in 200 ml \7asser und 100 nil Aceton gelöst» Zu der im Eisbad gekühlten Lösung werden 16,6 g (0,085 Mol) Ot-Azidophenylacetylchlorid, das mit 10 ml wasserfreiem Aceton verdünnt ist, gegeben. Die Temperatur wird auf 0 bis 5°0 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden gerührt.
Durch Zugabe von gesättigter NatriumbicarbonatIosung wird der pH-Wert der Mischung auf 7,5 eingestellt, Bach zweimaligem Waschen mit Diäthyläther wird die Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit A'ther extrahiert. Die freies Penicillin enthaltende Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann mit 50 ml einer 1 η Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Nachdem Gefriertrocknen werden 29,4 g ( = 84 Prozent Ausbeute) Kaliumsalz des oC-Azidobenzylpenicillins als weisses Pulver' erhalten.
21,53 g (0,05 Mol) Kaliumsalz des ^-Azidobenzylpenicillins werden in 250 ml Methylendichlorid und 100 ml Aceton dispergiert. Das Gemisch wird auf -5°C abgekühlt. Zu der gerührten Suspension werden tropfenweise 5,13 g (0,048 Mol) A'thylchlorformiat und anschliessend eine katalytische Menge Pyridin^ gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -5 G gerührt.
Zu dem Reaktioncgemiach werden dann 6,5 g (0,05 Mol) o-Phthalaldehydsäure gegeben. Nach wenigen Minuten wird das Kühlbad entfernt und die Temperatur auf Raumtemperatur amrlei-
209853/1170
gen gelassen. Die Reaktion wird weitere 3 Stunden unter konstantein Rühren fortgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Mitrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein geringen Volumen eingeengt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man den rohen Phthalidester des ot-Azidobenzylpenicillins.
Die katalytische Hydrierung des rohen Phthalidesters des θΙ-AzidobenzyIpehieillins ergibt den Phthalidester des oCAminobenzylpenicillins, der sich nach dem chromatographischen Reinigen als identisch mit der authentischen gemäss dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellten Probe erweist,
Beispiel 6
Es werden die Hydrolysegeschwindigkeiten des 6-/p(-) c'U-AminophenylacetamidJ^-penicillansäure-phthalidester-hydrochlorids dadurch bestimmt, dass der Ester bei einem Äquivalent von 5/Ug/ml 6-fö(-) öc-AminophenylacetamidoT'-penicillansäure in 1/20 /m . Phosphatpuffer" vom pH 7,0, 90 Prozent Menschenblut und 90 Prozent Blut vom Totenkopfäffchen bebrütet wird. Es wird auch die Hydrolyse des Esters in einem Homogenisat des Dünndarms vom Totenkopfäffchen bei einem Äquivalent von 100*ug/ml 6-/D(-) ^-AminophenylacetamidoT'-penicillansäui'e untersucht, wobei die Reaktionsgemische auf ein Äquivalent von 5,0/ug/ml der Stamm-Penicillansäure vor dem Versuch verdünnt worden sind. Das Gewebehomogenisat wird durch Homogenisieren des gewaschenen Dünndarms vom Totenkopfäffchen in der vierfachen Menge seines Gewichts eines 1/2O /m Kalium-
209853/1170
phosphatpuffers hergestellt«, Für das Reaktionsgemicch wird die Vorrat^zubereitung weiter auf 1:10 verdünnt.
Alle Reaktionsgemische werden bei 37°C bebrütet. Nach der Bebrütung wird der Ester aus dem Reaktionsgemisch mittels Elektrophorese abgetrennt. 5/ul aliquote Teile der Reaktionsgemische und 6~/Ί){~) o^-AminophenylacetamidoT-penicillansäure-Standardpräparate, die in einem geeigneten Medium hergestellt worden sind, werden auf Stärke-Agar-Gelplatten aufgebracht, die auf einen pH-Wert von 5,5 gepuffert sind. Während 20 Minuten wird
an die Platte ein Potential von 15 V/cm angelegt. Bei diesem pH-Wert verbleibt die Stamm-Penicillansäure nahe dem Ausgangspunkt, während jeder vorliegende Ester zur Kathode hin wandert. Die Menge der in den Reaktionsgemischen vorhandenen
Stamm-Penicillansäure wird dadurch geprüft, dass die Gelplatten mit einem Nähragar ("Oxoid"-Blutbasisagar) überlagert werden, der mit Sarcina lutea 1T.CTC 8340 beimpft ist. Die Bebrütung dauert 16 Stunden bei 300C. Die Inhibierungszonen, die sich bei den Versuchsproben und Standardproben aus dem Ampicillin ergeben, werden gemessen und die Menge der bei den Reaktionen gebildeten ' Stamm-Penicillansäure berechnet.
209853/1170
Ergebnisse:
Hydro Iy se-Medium Hydrolyse bei 37°0 zur 6-/p(-) (X-Amino-
phenylacetamido7-penicillansäure
in Prozent nach		 8 Min» 15 Min. 25 Min.
Säure (pH 2,0) 3 Min. 0 0 0
wässrige Puffer
lösung (pH 7,0)		 o 15 20 I 25
Me ns ehe rib lut
(pH 7,0)		 10 62 80 84
Blut vom Totenkopf-
äffchen(pH 7,0)		 50 84 90 . 100
!Dünndarm vom
Totenkopfäffchen		 78 84 92 100
80
209853/1170

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von Phthalidester der
6-/ß{~) «^-AminophenylacetamidoT'-penicillansäure der all
gemeinen Formel (I) und'deren Säureadditionssalze
CH-CO-HH-CH-CH
dadurch gekennzeichnet, dass
(a) ein 6-Aminopenicillansäure-Phthalidester oder dessen
Silylderivat mit einem reaktionsfähigen N-Acylierungsderivat des (D)-Isomers einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II)
\ y—CH-COOH
Patentansprüche ". (
CO-N
in der X eine Aminogruppe, eine geschützte Aminogruppe S
oder eine in eine Aminogruppe überführbare Gruppe ist, umgesetzt, gegebenenfalls die Silylgruppe durch Hydrolyse > oder Alkoholyse entfernt und, wenn X keine Aminogruppe ist, j j
209853/1170 \
- 53 -
diese unter sauren oder neutralen Bedingungen in eine solche überführt wird oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel(7)
S CII7
I/ \λ—cH-co-im-cn-CH c — cn,
V=/ χ CO-N — CH-COOH
oder deren reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate, wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
: · oder deren reaktionsfähige veresterungsfähige Derivate \ - umgesetzt und, wenn X keine Aminogruppe ist, anschliessend
diese unter neutralen oder sauren Bedingungen in eine Aminogruppe überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (V) verwendet wird, in der der R.est X eine G-ruppe der allgemeinen Formel (III)
209853/1170
E1
1 2
ist, in der R ein niederer Alkylrest, R entweder ein
-1
Wasserstoffatom oder zusammen mit R ein cart ο cyclisch er Ring und R ein rjederer "Alkyl-, niederer Alkoxy- oder Arylrest ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähiges N-Acylierungsderiwat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein Säurehaiogenid oder ein gemischtes Anhydrid verwendet wird.
4» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (V A)
S CJI, ν ÜO /\/ 3
)— CH-CO-lfll-Cn-CH C —CIL.
I Ι' ι. (ν α)
X CO-Ni» CR-CO-O-A
in der X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung- besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI A)
209853/1170
B H
(VI A)
unter Bedingungen ximsetzt, die eine Eliminierung der Elemente einer Verbindung AB mit der ansehliessenden Bildung eines Esters der allgemeinen Formel (VII)
-CO-NH-CH-CH
ι ι
χ CO-N
: evil)
verursacht und dass, wenn X keine Aminogruppe ist, diese anschliessend in eine Aminogruppe überführt wird, wobei die Symbole A und B in den allgemeinen Formeln (V A) und (VI A) derart sind, dass A ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Ion ist, während B eine Hydroxylgruppe, ein Alkylsulfonyloxyrest, ein Arylsulfonyloxyrest oder ein Halogena$om ist, öder dass A ein organischer AcyIrest ist, während B eine Hydroxylgruppe ist.
209853/1170
DE2228012A 1971-06-09 1972-06-08 Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2228012C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1960471A GB1364672A (en) 1971-06-09 1971-06-09 Penicillins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2228012A1 true DE2228012A1 (de) 1972-12-28
DE2228012B2 DE2228012B2 (de) 1979-05-23
DE2228012C3 DE2228012C3 (de) 1980-01-17

Family

ID=10132139

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2228012A Expired DE2228012C3 (de) 1971-06-09 1972-06-08 Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
DE2228255A Expired DE2228255C2 (de) 1971-06-09 1972-06-09 Phthalidester von Penicillinen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2228255A Expired DE2228255C2 (de) 1971-06-09 1972-06-09 Phthalidester von Penicillinen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (33)

Country Link
US (7) US3860579A (de)
JP (8) JPS602310B1 (de)
AR (2) AR192944A1 (de)
AT (4) AT320155B (de)
AU (2) AU476038B2 (de)
BE (2) BE784699A (de)
CA (3) CA1126258A (de)
CH (4) CH577514A5 (de)
CS (1) CS198111B2 (de)
CY (1) CY861A (de)
DD (1) DD99802A5 (de)
DE (2) DE2228012C3 (de)
DK (1) DK140597B (de)
ES (4) ES403672A1 (de)
FI (1) FI58642C (de)
FR (3) FR2140616B1 (de)
GB (1) GB1364672A (de)
HK (1) HK71676A (de)
HU (1) HU166360B (de)
IE (3) IE37757B1 (de)
IL (3) IL39771A (de)
IS (1) IS923B6 (de)
KE (2) KE2631A (de)
MY (2) MY7600195A (de)
NL (2) NL178006C (de)
NO (1) NO144169C (de)
OA (1) OA04101A (de)
PL (2) PL96668B1 (de)
SE (7) SE432102B (de)
SU (2) SU507244A3 (de)
YU (2) YU36029B (de)
ZA (2) ZA723800B (de)
ZM (1) ZM9172A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2225149A1 (de) * 1971-06-05 1972-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
DE2228255A1 (de) * 1971-06-09 1972-12-28 Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) Neue Ester von Penicillinen und Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2656062A1 (de) * 1975-12-13 1977-06-23 Beecham Group Ltd Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1450043A (en) * 1972-09-08 1976-09-22 Beecham Group Ltd Penicillins
US4092476A (en) * 1974-02-21 1978-05-30 Beecham Group Limited Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins
US4115646A (en) * 1975-02-22 1978-09-19 Beecham Group Limited Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives
NZ189945A (en) * 1978-04-01 1981-04-24 Beecham Group Ltd Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions
US4206218A (en) * 1978-08-31 1980-06-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin
EP0014651B1 (de) * 1979-02-05 1982-08-04 Sanofi S.A. Talampicillin 2-Methoxyphenoxyacetat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
DE3001590A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-23 E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4340539A (en) * 1980-01-21 1982-07-20 Bristol-Myers Company Derivatives of 6-bromo penicillanic acid
IT1130969B (it) * 1980-03-14 1986-06-18 Dob Far Spa Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento
CA1212105A (en) 1980-04-30 1986-09-30 Shoji Ikeda Ampicillin esters and production thereof
IT1190897B (it) * 1982-06-29 1988-02-24 Opos Biochimica Srl Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB2157284B (en) * 1984-04-11 1987-11-04 Leo Pharm Prod Ltd 6-b-halopenicillanic acid salts
IT1180207B (it) * 1984-07-30 1987-09-23 Istituto Biochimico Italiano Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici
US4675210A (en) * 1984-10-10 1987-06-23 Hercules Incorporated Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene
JPH01148353A (ja) * 1987-12-02 1989-06-09 Sadami Ujima 遠心脱水機
US5695473A (en) * 1994-07-27 1997-12-09 Sims Deltec, Inc. Occlusion detection system for an infusion pump
IL159299A0 (en) * 2001-06-11 2004-06-01 Xenoport Inc Orally administered dosage forms of gaba analog prodrugs having reduced toxicity
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
EP2354120A1 (de) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthese von Acyloxyalkylcarbamat-Prodrugs und Zwischenprodukten davon
AU2004267100B2 (en) * 2003-08-20 2010-10-07 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
AU2005301970B2 (en) * 2004-11-04 2011-06-02 Arbor Pharmaceuticals, Llc Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
NZ564468A (en) 2005-06-20 2011-05-27 Xenoport Inc Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid, methods of synthesis and use
US20110060040A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
US20110184060A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985648A (en) * 1958-10-06 1961-05-23 Doyle Frank Peter Alpha-aminobenzylpenicillins
US3652546A (en) * 1965-07-22 1972-03-28 Bristol Myers Co Esters of 6-aminopenicillanic acid
GB1175590A (en) * 1967-08-09 1969-12-23 Beecham Group Ltd Therapeutic Compositions
US3697507A (en) * 1968-09-26 1972-10-10 Leo Pharm Prod Ltd Esters of {60 -aminobenzylpenicillin
FR2020209A1 (en) * 1968-10-09 1970-07-10 Sarath Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates
GB1234426A (de) * 1968-10-23 1971-06-03
IE34019B1 (en) * 1969-03-18 1975-01-08 Leo Pharm Prod Ltd New semi-synthetic penicillin esters
BE754141A (fr) * 1969-08-04 1971-02-01 Pfizer Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines
BE758782A (fr) * 1969-11-11 1971-05-10 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques
US3726861A (en) * 1971-06-03 1973-04-10 American Home Prod Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide
GB1377661A (en) * 1971-06-05 1974-12-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin
GB1364672A (en) * 1971-06-09 1974-08-29 Beecham Group Ltd Penicillins

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2225149A1 (de) * 1971-06-05 1972-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin
DE2228255A1 (de) * 1971-06-09 1972-12-28 Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien) Neue Ester von Penicillinen und Cephalosporinen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2656062A1 (de) * 1975-12-13 1977-06-23 Beecham Group Ltd Verfahren zur herstellung von penicillinestern mittels phasentransfer-katalyse

Also Published As

Publication number Publication date
ES431086A1 (es) 1976-11-01
IL39772A (en) 1977-03-31
SE7809236L (sv) 1978-09-01
AT318806B (de) 1974-11-25
AR192944A1 (es) 1973-03-21
NO144169B (no) 1981-03-30
IE36461L (en) 1972-12-09
YU153772A (en) 1981-04-30
DK140597C (de) 1980-02-25
SE430605B (sv) 1983-11-28
USRE29650E (en) 1978-05-30
ES403667A1 (es) 1976-01-01
IE37758B1 (en) 1977-10-12
AR193581A1 (es) 1973-04-30
SU507244A3 (ru) 1976-03-15
IS923B6 (is) 1976-03-30
SU578887A3 (ru) 1977-10-30
AU4331472A (en) 1973-12-13
YU186679A (en) 1981-11-13
YU36029B (en) 1981-11-13
US3919196A (en) 1975-11-11
JPS5253886A (en) 1977-04-30
FR2140617A1 (de) 1973-01-19
FR2140617B1 (de) 1976-07-02
IE37757B1 (en) 1977-10-12
AU463395B2 (en) 1975-07-24
SE7600561L (sv) 1976-01-20
FI58642C (fi) 1981-03-10
IL47578A (en) 1975-12-31
AT320155B (de) 1975-01-27
DE2228012B2 (de) 1979-05-23
US3860579A (en) 1975-01-14
DD99802A5 (de) 1973-08-20
MY7600195A (en) 1976-12-31
HU166360B (de) 1975-03-28
NL178006C (nl) 1986-01-02
SE433939B (sv) 1984-06-25
AT317427B (de) 1974-08-26
IE37757L (en) 1972-12-09
JPS6021593B2 (ja) 1985-05-28
SE390415B (sv) 1976-12-20
JPS602310B1 (de) 1985-01-21
JPS6021594B2 (ja) 1985-05-28
SE7600562L (sv) 1976-01-20
BE784699A (fr) 1972-12-11
SE433938B (sv) 1984-06-25
KE2632A (en) 1976-06-11
JPS5253888A (en) 1977-04-30
CA1126260A (en) 1982-06-22
PL87735B1 (en) 1976-07-31
FR2299857B1 (de) 1978-11-17
IE36461B1 (en) 1976-11-10
IS2078A7 (is) 1972-12-10
CH577514A5 (de) 1976-07-15
NL178006B (nl) 1985-08-01
FR2299857A1 (fr) 1976-09-03
AU4331372A (en) 1973-12-13
CA1131620A (en) 1982-09-14
NL7207820A (de) 1972-12-12
US3939180A (en) 1976-02-17
CH587267A5 (de) 1977-04-29
US3963702A (en) 1976-06-15
KE2631A (en) 1976-06-11
OA04101A (fr) 1979-11-15
SE432102B (sv) 1984-03-19
SE7809237L (sv) 1978-09-01
HK71676A (en) 1976-11-26
IL39771A0 (en) 1972-08-30
JPS5659779A (en) 1981-05-23
CH605986A5 (de) 1978-10-13
PL96668B1 (pl) 1978-01-31
US4036829A (en) 1977-07-19
SE7809241L (sv) 1978-09-01
US3963704A (en) 1976-06-15
FR2140616B1 (de) 1976-08-20
NO144169C (no) 1981-07-08
JPS5253887A (en) 1977-04-30
AU476038B2 (en) 1976-09-09
IL39772A0 (en) 1972-08-30
CS198111B2 (en) 1980-05-30
YU36377B (en) 1983-06-30
FI58642B (fi) 1980-11-28
JPS5235678B1 (de) 1977-09-10
CA1126258A (en) 1982-06-22
BE784698A (fr) 1972-12-11
SE430606B (sv) 1983-11-28
ES431087A1 (es) 1976-11-01
IL39771A (en) 1975-12-31
FR2140616A1 (de) 1973-01-19
ZM9172A1 (en) 1973-01-22
MY7600196A (en) 1976-12-31
JPS5253889A (en) 1977-04-30
DE2228255A1 (de) 1972-12-28
AT318147B (de) 1974-09-25
CY861A (en) 1976-12-17
ES403672A1 (es) 1975-07-01
ZA723800B (en) 1973-03-28
DK140597B (da) 1979-10-08
ZA723799B (en) 1973-03-28
DE2228255C2 (de) 1983-12-08
CH587265A5 (de) 1977-04-29
NL7207626A (de) 1972-12-12
DE2228012C3 (de) 1980-01-17
JPS5659780A (en) 1981-05-23
GB1364672A (en) 1974-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2228012A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Penicillansäureester
DE69400887T2 (de) Sulphonamid-Derivate
DE2706413C2 (de) Acyloxyethylester des Cefuroxims, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3001328C2 (de)
DE69132167T2 (de) Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel
DE60031705T2 (de) Salicylamid-derivate
DE3306006C2 (de)
DE69429570T2 (de) Galanthamin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente
CH639096A5 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE69102477T2 (de) 3-Aminochroman-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
EP0005154B1 (de) 1-Oxo-1H-pyrimido (6,1-b) benzthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0093252B1 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2938571C2 (de)
DE2737407A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
DE1620734A1 (de) Hydrazinverbindungen
CH634566A5 (de) Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2612926A1 (de) Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure
DE3129718C2 (de)
CH495363A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden
CH634315A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-vinylchromonen.
EP0539330B1 (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Indole
DD234008A5 (de) Flavene and thioflavene derivates, processes for their manufacture, pharmaceutical preparationsthat contain such compounds, and the use of the latter
DE3705149A1 (de) 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2907153A1 (de) 7 beta -(5-oxo-4-phenylimidazolidin- 1-yl)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT400568B (de) Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)