JPS6021593B2 - ペニシリンエステルの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口投与されると血液流中に吸収され、血液中
で酵素作用によって分解して抗菌性のある競べニシリン
を遊離する新規の種類のペニシリンのェステルに関し、
ことにその製造に有用な６ーアミノベニシラン酸のェス
テルの製造法に関する。 本発明に関連するペニシリンのェステルは、式（１）：
で表わされる。 式中、Ｘは酸素原子またはィオゥ原子、Ｙは酸素原子、
Ｚは１・２−フェニレン基（ただし、低級アルコキシ基
、ニトロ基またはハロゲン原子の１〜３個の置換基で置
換されていてもよい）を表わし、Ｒは水素原子、低級ア
ルキル基またはフェニル基を表わし、ＲＩは有機アシル
アミノ基、または式（Ｗ）：の基または式（Ｖ）：を有
する基（式中Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基
を表わすか、あるいはＲ２およびＲ３が結合している窒
素原子とともにＲ２およびＲ３が単環を生成する）を表
わす）を表わす。 ＲＩが有機アシルアミノ基であるとき、既知の抗菌性ペ
ニシリンにある任意のアシルアミノ側鎖が好適である。 たとえば式（１）のＲＩは、フェニルアセトアミド、２
一または３一チエニルアセトアミド、フエノキシアセト
アミド、Ｑーアミノーフエニルアセトアミド、Ｑ−アミ
ノ−２（または３−）チヱニルアセトアミド、Ｑーカル
ボキシフエニルアセトアミド、Ｑースルホフエニルーア
セトアミド、Ｑーアジドフエニルアセトアミドまたは〇
−グアニジノフェニルアセトアミドとすることができる
が、他の好適なアシルアミ／基については本明細書の実
施例で述べることにする。明らかにアシルアミ／塾Ａ１
が不斎炭素原子を含有すると、式（１）の化合物は２種
の光学活性体となって存在することができる。従って、
式（１）の化合物は純粋なェピマーばかりでなくェピマ
ー混合物も包括する。ＲＩは、また式（Ｖ）を有する基
であってもよく、好ましくは式（Ｖ）のＲ２およびＲ３
はともにメチル基であるか、あるいはＲ２とＲ３とが組
合せられて２価の−Ｃ比（ＣＨ２）４Ｃ比−基である。 人間および動物の血清が存在すると、本発明のェステル
は分解して競べニシラン酸を遊離する。本発明はその機
構がどうであろうともそれに限定されるものではないが
、発明者は血清中の非特定のェステラーゼが該ェステル
分子を分解して、式（町）：〔式中Ａは６一（ＲＩ）置
換べナム−３基を示す〕の不安定な中間生成物となり、
この中間生成物（の）が下記のように即座に分解を受け
ると考えている。 本発明のェステルは、対応するべニシラン酸のカルボキ
シル基のヱステル化によって製造することができる。 本発明によれば、ことに ６ーアミ／べニシラン酸またはその反応性ェステル化誘
導体を式（Ｘ）、〔式中、×は酸素原子またはィオウ原
子を、Ｙは酸素原子を、Ｚは１・２−フェニレン基（た
だし、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子
の１〜３個の置換基で置換されていてもよい。 ）を、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはフェニル基
をそれぞれ表わす〕を有する化合物またはその反応性ェ
ステル化誘導体と反応させ、式（Ｘｍ）：（式中各記号
は上記と同一意味） を有する６ーアミノベニシラン酸のェステルを得ること
を特徴とするペニシリンェステルの製造法が提供される
。 上述の６−アミノベニシラン酸および（Ｘ）の化合物に
関連して「反応性ェステル化誘導体」とは、相互に反応
するとき縮合反応に関与してその結果ェステル結合（下
式）を生成する６ーアミノベニシラン酸および（Ｘ）の
誘導体のことである。 反応性ェステル化誘導体の数種の違った組合せを用いた
ェステル化の多くの方法が文献上知られている。 たとえば前述のェステル化反応は式（ＫＡ）、Ａ−ＣＯ
−０一Ｕ ． （ＫＡ）を有する化合物（式
中Ａは前述の意味を有し、Ｕは後述の意味を有する）を
式（ＸＡ）：を有する化合物（式中Ｒ、×、ＹおよびＺ
は前述の意味を有し、Ｖは後述の意味を有する）と、Ｕ
およびＶが化合物ＵＶとして除去され、その結果式（１
）のェステルを生成するような条件で反応させることに
よって達成される。 ここに式（ＫＡ）および（ＸＡ）にある符号ＵおよびＶ
は、Ｕが水素イオンまたは塩生成イオンであれば、Ｖが
水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基またはハロゲン原子を表わし、あるいはＵ
が有機アシル基を表わせば、Ｖが水酸基を表わすような
ものである。既述のヱステル化法は文献から既知のェス
テル化法の特定の応用例ばかりである。 通常Ｕがナトリウムまたはカリウムイオンである式（Ｋ
Ａ）の化合物を、Ｖがハロゲン原子特に臭素または塩素
である式（ＸＡ）の化合物と反応させることが満足でき
るものであることが判る。式（ＫＡ）の化合物のＵが水
素イオンまたは塩生成イオンであり、式（ＸＡ）の化合
物のＶが水酸基であるとき、一般に反応は緩慢で不便で
ある。 このような場合に式（ＸＡ）の化合物の水酸基Ｖをアル
キルスルホニルまたはアリールスルホニルェステルに変
換すると、この方が反応が順調に行なわれるので推奨さ
れる。 この場合塩基を存在させることは高収率を得るために通
常必要である。反応剤（ＫＡ）中の基Ｕが有機アシル基
である場合反応剤（ＫＡ）は単に混合酸無水物であると
いうことは明らかである。 この場合にアシル基は広い範囲にまたがる脂肪族または
芳香族アシル基のひとつとすることができるが、一般に
アルコキシカルボニル基たとえばＣ２４０ＣＯ−基が満
足な結果を与える。６−アミ／べニシラン酸の他の反応
性ヱステル化譲導体は酸ハロゲン化物、特に酸塩化物で
ある。 この化合物を式（Ｘ）のヒドロオキシ化合物と酸結合剤
の存在下で反応させて本発明の目的ェステルを製造する
ことができる。式（１）のＲＩ基がアシルアミノ基であ
る化合物を製造する別法は、対応する６ーアミノベナム
をＮーアシル化することである。 すなわち式（Ｘｍ）、 を有する化合物（式中Ｒ、×、ＹおよびＺは前述の意味
を有する）またはそのシリル誘導体を式（ＸＷ）、Ｒａ
ｌＯＨ （ＸＷ） を有する化合物（Ｒａｌは保護されたアミ／基を含有す
ることもある有機アシル基である）の反応性Ｎーアシル
化誘導体と反応させ、次いでシリル基があるときには加
水分解またはアルコーリシスによってこれを除去し、ま
た保護されたアミノ基があるときには酸性または中性の
条件下で適宜にこれを遊離アミノ基に変換することより
式（１）のＲＩ基がァシルアミノ基である化合物が得ら
れる。 ＲＩが式（Ｖ）で表わされる基であるときは、式（Ｘｍ
）で表わされる化合物またはそのシリル誘導体を一般式
（ＸＶ）：（式中Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する
）で表わされるアミドの反応性誘導体と反応させ、次い
でもしシリル基があるときには加水分解またはアルコー
リシスによってこれを除去することより式（１）を有す
る化合物が得られる。 前述の方法に使用される式（Ｘｍ）の化合物は、６ーア
ミノベニシラン酸を塩基の存在で３−ブロモフタリッド
と直接カップリングすることによって製造することがで
きるが、低収率である。 この方法の場合Ｃ６の所である程度のェピ化が起る。式
（Ｘｍ）の化合物もまた新規な化合物であって式（１）
を製造するのに有用な中間生成物である。 なお式（Ｘｍ）は、６−アミノベニシラン酸のＮ−保護
誘導体たとえばトリフェニルメチル誘導体を３ーブロモ
フタリツドとカップリングさせ、それから保護基をたと
えばトリフェニルメチル譲導体の場合には温和な酸加水
分解によって除去することによってはるかに好収率で得
ることができる。次の実施例は本発明によるある種の化
合物の製造法を例示する。 実施例 １ ｛ａ１ ５・６−ジメトキシフタリツドの製造方法１３
・４−ジメトキシ安息香酸１２．５夕（０．０斑７モル
）を３７〜４１％のホルムアルデヒド溶液１３．７５の

【および濃塩酸５０の‘とともにウオ−ターバス上で１
幼時間加熱する。 黒色の混合物を等量の水で薄め、冷却し、振函してフラ
スコ壁に沈積する懸濁物を黒色油状物から煩漁によって
分け、鏡鷹した液を１晩放置して結晶させ、固体をろ過
して水洗し、エタノールから再結晶させると目的物４．
５夕を得る。 反応器の黒色油状残留液を水酸化ナトリウムの温溶液で
抽出し、活性炭で処理し、塩酸で酸性にし、冷却して結
晶化させ、固体をろ過し、水洗しエタノールから再結晶
させるとさらに目的物１．６夕を得る。 収量合計６．１夕（収率４５．８％）、融点１５５〜１
５が０（文献記載の融点１５５〜１５７０）。方法２ ３・４−ジメトキシ安息香酸１００夕（０．５５モル）
を３７〜４１％のホルムアルデヒド溶液２５６の‘およ
び濃塩酸８３６の‘とともにウオーター・バス上でよく
かきまぜながら２時間加熱する。 黒色液を放冷し、少量の黒色固体を煩漁によって分離し
、水５リットル中に入れる。 固体をろ別して重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで水
洗し、乾燥し、エタノールから再結晶すると目的生成物
４１．２夕（収率乳Ｂ６％）を得る。この方法は収率が
幾分低下するが方法１の場合よりも反応が早くまたター
ル状物質の生成量が少くないという長所がある。生成物
の赤外線吸収スペクトル０．ｒ．スペクトル：ヌジョー
ル）は下記の位置に強い吸収帯を示す。 １７５０肌‐１（中が広い）、１６００弧‐１、１５０
０仇‐１・１３３５弧‐１・１２９５仇‐１・１１２５
仇‐１・１０４反駁‐１、７路の‐１。 核磁気共鳴スペクトル（ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル）は下
記のピークを示す〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕。 ６＝７．２６（犯．ｄ．芳香族性プロトン）、６＝５．
３０（班．ｓ．フタリッド−Ｃ比）、６＝３．９０（斑
．ｄ．メトキシプロトン）。 （ｂ１ ３−フロモ−５・６一ジメトキシフタリツドの
製造５・６一ジメトキシフタリツド５．８２夕（０．０
３モル）、Ｎープロモコハク酸イミド５乳夕（０．０３
モル）およびＱーアゾーイソブチロニトリル０．１夕を
乾燥四塩化炭素１５０必中で２時間還流加熱する。 溶液を冷却し、コハク酸イミドをろ刻し、ろ液から溶媒
を真空除去すると、黄色固体が残留する。 この固体を沸点４０〜６ぴ○の石油エーテルで洗浄し乾
燥する。この固体は湿った空気中で不安定であるので、
直ちに使用し、貯蔵しなかった。 生成物の収量７．６夕（収率斑％） ｛ｃ）６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセトアミド
〕べニシラン酸の５・６ージメトキシフタリジルェステ
ル塩酸塩６−〔Ｄ（一）Ｎ一（１ーメトキシカルボニル
プロベン−２ーイル〕一ｑ−アミノフエニルーアセトア
ミド〕べニシラン酸のカリウム塩１０．７夕（０．０２
１２モル）および３ーブロモー５・６一ジメトキシフタ
リツド５．８夕（０．０２１モル）を乾燥アセトン２０
０の‘中で１晩かきまぜ、混合物をセラィトを通してろ
過し、ろ液を真空蒸発するとスポンジ状体となる。 このスポンジを酪酸エチル２１０の‘にとかしてこれを
重炭酸ナトリウムのＮ／２溶液７０の‘、水７０の‘、
次いで２回飽和食塩水７０机の順序で洗ってからふたた
び真空蒸発してスポンジ体とする。 スポンジをアセトン１０５Ｍにとかし、水７０の【を加
え、溶液の舟を弧の塩酸（３．９の‘）を１滴ずつ加え
て袖計の読みを１．９に保つ。 次に透明溶液から真空蒸発によってアセトンを除去し、
生成する水溶液を酢酸エチル１０５泌で抽出する。相分
離してから、有機層を沸点４０〜６ぴ０の石油エーテル
７５の【でうすめ、ｐＨ３．０の水３０の‘で抽出する
。 水性抽出液を合せて固体の塩化ナトリウム３５夕と処理
し、１時間かきまぜ、生成する油状物を分離してアセト
ン１２０の【にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、ろ液をかきまぜている乾燥エーテル３リット
ル中に直接洋下する。 沈澱した固体をろ過し、乾燥エーテルで洗い、吸引乾燥
すると、微細な白色粉末状のヱステルを３．５夕（収率
２８６％）生ずる。 元素分析値 Ｃ孫 日※ Ｎ多 〇％ Ｓ多 Ｃ乙※計算値５
４．０３ ４．８５ ７．２７ ２２．１６ ５．５４
６−１５分析値５１．１９ ４．７７ ６．９７ −
６．３７ ６．０６１．ｒ．スペクトルの強い吸収
帯の位贋：１７９０弧‐１、１６９＆〆‐１、１６０２
仇‐１、１５００節‐１、１３４０仇‐１、１２斑○‐
１、１１２＆ス−１、９７＆ネ‐１０ｎ．ｍ．ｒ．〔（
ＣＤ３）２ＳＯ〕：６ｉｌ，４３（組．ｄ．ｇｅｍ‐ジ
メチル）、８＝３，滋（細．ｓ．ＣＨ３０−プロトン）
、６＝４．４９（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝５
．１５（ＩＨ．ｍ．Ｑ‐プロトン）６：５．鬼（幻．ｍ
．３‐ラクタム）、６＝７．４２（細．ｍ．フヱニル芳
香族、フタルジル芳香族、フタリジル３−プロトン）、
６＝９．６〜８．５（』日．Ｄ２０の添加によって除去
できる広がったピーク２個．一ＣＯＮＨ−．−ＮＨ３十
）。 実施例 ２ 【ａ｝ ６ーメトキシフタリッド ｍ−アニス酸とホルムアルデヒド溶液と濃塩酸とを使用
し、すべての固体が溶解してしまうまでの間だけ加熱を
続けることを例外として、チャクラバルチおよびパーキ
ンの方法（ＣｈａｋｒａＶａｍ ａｎｄ Ｐｅｒｋｉｎ
：Ｊ，Ｃｈｅｍ，Ｓ比、１９２９１９９）によって１時
間たらずの間反応させることによって、６ーメトキシフ
タリツドを製造する。 これ以上反応時間を多くすると、フタリッドの５一位に
置換を生ずることが判った。収率 １３％ 融点 １２０午０（文献記載の融点１２０午Ｃ）ｉ．ｒ
．（ヌジョールペースト法）の強い吸収帯の位置：１７
５５肌‐１、１４９比松‐１、１３７＆ネ‐１、１３２
８の‐１・１２８０仇‐１・１０５９の‐１・９９８の
‐１・７７８狐一１０ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ
〕：６＝３．３８（３日．ｓ．−ＯＣＨ３）、６＝５，
３７（が，ｓ．フタリジル‐ＣＨ２‐）、６＝７．４８
〔細．ｍ，フタリジルクロメチツク（Ｐｈｔｈａｌｉｄ
ｅｃｒｏｍｅｔｉｃｓ）〕。 【ｂ） ３−ブロモー６ーメトキシフタリツド実施例１
‘ｂに記載の方法を用いて３−フロモ−６ーメトキシフ
タリツドを製造する。【ｃー ６一〔Ｄ（一）Ｑ−アミ
ノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸６−メトキシフ
タリジルェステル塩酸塩の製造６−〔Ｄ（一）Ｎ−（１
ーメトキシカルボニルプロベンー２−イル）一Ｑ−アミ
ノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸のカリウム塩１
５５夕（０．０３雌モル）および３−ブロモー６ーメト
キシフタリツド７．５夕（０．０３雌モル）を乾燥アセ
トン２００必中で１晩かきまぜ、混合物をセラィトを通
してろ過し、ろ液を真空蒸発してスポンジ体とし、これ
を酢酸エチル２１０の‘にとかし、Ｎ／２の重炭酸ナト
リウム溶液７０の‘、次いで水７０の‘、次いで２回飽
和食塩水７０必ずつで洗い、溶液をふたたび真空蒸発し
てスポンジ体とし、次いでこれをフセトン１０５の‘に
とかし、水７０の‘を加える。 次に則塩酸を１滴ずつ加え（４．９凧【）で餌計の目盛
で約１．９に保つ。透明溶液からアセトンを真空除去し
、水届を酢酸エチル１０５の【で抽出する。水層を固体
塩化ナトリウム２５．９夕と処理し、３０分間かきまぜ
、生成する油状液を分液し、ィソプロパノール総の‘に
とかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥エーテル
３リットルをかきまぜながらこれに洋下する。 沈澱する固体をろ過し、エーテルで洗って乾燥する。収
量 ９．９夕、収率 斑．５％ヒドロキシルアミン法に
よる分析：１１９．１％元素分析値：Ｃ２５日２６Ｎ３
０２ＳＣＩＣ鱗 日※ Ｎ努 〇多 Ｓ努 ＣＧ※計
算値 ５４．７９ ４．７５ ７．６７ ２０．４６
５．８５ ６．４８分析値 ５１．９７ ４．６１７．
１１ 一 ４．８８ ６．２９− ４．９９ ６．
６０１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）で特に強
い吸収帯：１７８０仇‐１、１６７０仇‐１、１４９７
仇‐１、１３２１肌‐１、１２８４仇‐１、１２４６仇
‐１、１１４９ス‐１、９７８ヱ‐１。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝１．４１（細
．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６＝３９０（細．ｓ，メト
キシプロトン）、６＝４．４９（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロ
トン）、６＝５．１８（ＩＨ．広いｓ．Ｑ−プロトン）
、６＝５．５２（２日．ｍ．６‐ラクタム）、６＝７．
４９（班，ｍ，フェニル芳香族、フタリジル芳香族、フ
タリジルＣ３ープロトン）、６＝８．７〜９．１（９日
．ｍ．Ｄ２０との交換により除去可能、一Ｎは由）、６
＝９．２〜９．４（ＩＨ．ｍ．○２０との交換により除
去可能、一ＣＯＮ日一）。 実施例 ３ 【ａ】 ６−クロローフタリッド ドイツ特許第１２６磯１０号明細書記載の如く、糠水塩
化アルミニウムおよびギ酸ナトリウムの溶融液中のフタ
リツドに対する塩化サルフュリールの作用によって製造
する。 ‘ｂ１ ３ーブロモ−６ークロロフタリツド６ークロロ
フタリツド７．６６夕（０．Ｍ５２モル）、Ｎーブロモ
コハク酸イミド８１夕（０．０４５２モル）およびアゾ
ピスブチロニトリル０．１夕を乾燥四塩化炭素１５０の

【中で静かに９０分間還流加熱し、反応混合物を冷却し
、コハク酸ィミドをろ別し、溶媒を真空除去すると、黄
色固体を得る。 この生成物を直ちに使用する。収量９．５７夕、収率８
６２％｛ｃ｝ ６一〔Ｄ（一）。 ーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸６ークロ
ロフタリジルェステル塩酸塩乾燥アセトン３５０叫中で
６一〔Ｄ（一）Ｎ−（１−メトキシカルポニルプｏベン
−２ーイル）一Ｑ−アミ／フヱニルアセトアミド〕べニ
シラン酸カリウム滋．９夕（０．０４５５モル）と３ー
ブロモー６−クロロフタリツド１１．２４夕（０．０４
５５モル）とを１晩かきまぜる。セラィトを通して混合
物をろ過し、ろ液を真空蒸発するとスポンジ状体のもの
となる。これを酢酸エチル２５０必中にとかし、重炭酸
ナトリウムのＮ／２溶液１００の‘、水１００の‘、お
よび飽和食塩水１００ｍ■‘で順次梁浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶液を約５０叫まで真空濃縮し
、沸点４０〜６ぴ０の石油エーテル３リットルを激しく
かきまぜながらこれに柱下する。 得られる固体をろ過し、石油エーテルで洗って乾燥する
と、６一〔Ｄ（一）Ｎ一（１ーメトキシカルボニルプロ
ベンー２ーイル）一Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕
べニシラン酸の６ークロロフタリジルェステルの明黄色
固体を得る。収量１５．３夕、収率５５．８％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸
収帯：１７８２仇‐１、１６８５仇‐１、１６５７仇‐
１、１５９秋松‐１、１２９２の‐１、１２６５弧‐１
、１１７ルネ‐１、１雌比ネ‐１。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕のピーク：８白１．
４９（ｓ．ｇｅｍージメチル）、６ニ１．７８（知日．
ｓ．エナミン環中のＣＨ３）、８：３５６（斑．ｓ．‐
ＯＣＨ３）、６ニ４．５１（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン
）、６＝４．５５（ＩＨ．ｓ．日〆）、６＝５．５５（
班．ｍ．８‐ラクタムおよびＱ−プロトン）、６＝７．
斑（田．ｓ．フエニル芳香族）、６こ７．球（ＩＨ．ｓ
．フタリジルＣ３ープロトン）、６ニ７．舷（３日．ｍ
．フタリジル芳香族）、６＝９．０〜９．５（２日．Ｄ
２０によって除去可能、一ＣＯ−ＮＨ−、＝Ｎ一日）元
素分析値：Ｃ２汎２８Ｎ３０８ＳＣＩ Ｃ孫 Ｈ％ Ｎ多 Ｓ協 Ｃと努 計算値 ５６．７３ ４．５６ ６．８５ ５．２２
５．７９分析値 ５５．５５ ４．４５ ６−７２ ４
．４７ ６．７１５５．９４ ４．５１ ６．８３ ４
．２８ ６．４７このフタリジルエステルをアセトン１
７５泌にとかし、水１５０の‘を加える。 液のＰＨは則塩酸を１滴ずつ加えることによって１．８
に保つ。次にァセトンを真空除去し、水溶液を酢酸エチ
ル３０凧【で抽出する。次に水溶液を固体塩化ナトリウ
ムで塩析し、得られる油状液を分離し、アセトン５０の
‘にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られ
る溶液を激しくかきまぜている乾燥エーテル３リットル
中に注下して生成する固体をろ過し、エーテルで洗い、
乾燥すると、６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセト
アミド〕べニシラン酸６−クロロフタリジルェステルの
塩酸塩６．４夕（収率４６．５％）を得る。ヒドロキシ
アミン法による定量１０９．８％１ふスペクトル（ＫＢ
ｒディスク法）の特に強い吸収帯：１７８０の‐１、１
粥４の‐１、１２処仇‐１、１２０秋ネ‐１、１０５比
功‐１、９８２仇‐１、７０仇ネ‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（
ＣＤ３）２ＳＯ〕のピーク：６＝１，４３（細ｄ．蟹ｍ
−ジメチル）、６＝４．５３（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロト
ン）、６＝５．１９（ＩＨ．Ｄ２０によって細くなる広
いｓ．Ｑ−プロトン）、６＝５５２（２日．ｍ．８ーラ
クタム）、６＝７．５２（ａＨ．ｍ．フェニル芳香族、
フタリジルＣ３−ブロトン）、６＝７．９４（犯．ｍ．
フタリジル芳香族）、８＝９．０５（細Ｄ２０によって
消失する広い吸収帯、一Ｎ＆十）、６＝９．４５（ＩＨ
．Ｄ２０によって消失する広いＱ、一ＣＯＮ日一）元素
分析値：Ｃ２４日２３Ｎ３０６ＳＣ１２Ｃ 日 Ｎ
多 Ｓ Ｃ乙 ＣＺ Ｃ乙※ 略 解 努瀦 ％合計 青竹買値５２．１８４．１７ ７．６１５．８０６．４
３６．４３１２．８６分析値４９．３１４．０５ ７．
０５５．７８ ６．８５１１９８４９．１６ ４．
０７ ７．０８ ５．６１ ７．１０ １１．８
５実施例 ４｛ａ】４・５・６ートリメトキシフタリツ
ドキングおよびキングの方法（Ｋｉ増ａｎｄＫｉｎｇ、
Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．１９４２、７２６一７）を用いて
、トリ〆チル没食子酸（３・４・５−トリメトキシー安
息香酸）に対するホルマリンおよび濃塩酸の作用によっ
て製造される。 ‘ｂ’ ３ーブロモー４・５・６−トリメトキシーフタ
リッド乾燥四塩化炭素２００の

【中で４・５・６−トリ
メトキシフタリツド１１．４夕（０．０５モル）、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド８．９夕（０．０５モル）および
アゾビスブチロニトリル０．１夕を２時間静かに還流加
熱する。 溶液を冷却し、コハク酸ィミドをろ昇りし、溶媒を真空
除去すると黄色固体１４．７夕（収率９７．１％）を残
留する。この固体は空気中で発煙するので直ちに使用さ
れる。｛ｃ）６−〔Ｄ（一）ｑーアミノフエニルアセト
アミド〕べニシラン酸の４・５・６−トリメトキシフタ
リジルェステル塩酸塩アセトン２５０必中で６一〔Ｄ（
一）Ｎ−（１ーメトキシカルポニルプロベン−２ーイル
）−Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸カ
リウム２４．６夕（０．０４８６モル）および３−ブロ
モー４・５・６−トリメトキシフタリツド１４．７夕（
０．０４８６モル）を５時間かきまぜる。 混合物をセラィトを通してろ過し、ろ液を真空蒸発する
とスポンジ状固体となる。この固体を酢酸エチル３００
の‘にとかし、重炭酸ナトＩＪゥムのＮ／２溶液ＪＯＯ
の‘、次いで水ｌ００の‘で洗い、次に飽和食塩水１０
０の【ずつで２回洗う。溶液をまた真空蒸発してスポン
ジ状固体を得、これをアセトン１００舷と水７０の‘と
の濠液中にとかし、弧の塩酸を１滴ずつ加えてｐＨの読
みを１．９に保つ。アセトンを真空除去して残留する水
層に固体塩化ナトリウムを加え、３政う間かきまぜる。
沈澱した固体から液体を倭縛して除去し、固体をァセト
ンにとかし、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、か
きまぜている乾燥エーテル４リットル中に注下し、生成
する固体をろ過し、エーテルで洗い、乾燥すると６一〔
０（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン
酸の４・５・６ートリメトキシフタリジルェスステル塩
酸塩２０．６夕（収率６９．５％）を得る。 ヒドロキシルアミン法による定量：１１５．９％、１．
て．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸収帯
：１７８２仇‐１、１磯５仇‐１、１４７９仇‐１、１
３４４肌‐１、１珠料戊‐１、１３０舷ス‐１、斑ルス
‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ｃＳＯ〕のピーク：６：
１，４７（餌ｍ．群ｍ−ジメチル）、６＝３．９１（が
．ｓ．４−メトキシ）、６＝３．班（細．ｓ．５‐およ
び６‐メトキシ）、６＝４．５１（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈ
Ｚ、Ｃ３−プロトン）、６＝５．１６（ＩＨ．Ｄ２０と
交換すると細くなる広いｓ．Ｐｈ−ＣＨ−ＮＨ３十）、
６＝５．鼠（２日．ｍ．３ーラクタム）６＝７．４５（
７日．ｍ．フエニル芳香族、フタリジル７ープロトン、
フタリジル３‐プロトン）、８＝９．０５（が．Ｄ２０
により消失する広いｓ．一ＮＨ３十）、６＝９．４７（
ＩＨ．Ｄ２０により消失する広いｄ．−ＣＯＮＨ−）元
素分析値：Ｃ２７日３州３０９ＳＣＩ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ※ Ｃ乙多 計算値 ５３．３３ ４．９４ ６．９１ ５．２７
５．８４分析値 ５１．３５ ４．９１ ６．４５ ４
．９７ ５．９５５１．４１ ４．９０ ６．５４ ４
．５２ ５．１４実施例 ５｛ａ｝ ６−プロモーフタ
リツド ドィッ特許第１２６６３１ぴ号記載の如く、無水塩化ア
ルミニウムと尿素との溶融物中のフタリッド‘こ対する
臭素の作用によって製造される。 （ｂ｝ ３・６−ジブロモフタリツド乾燥四塩化炭素２
００の【中で６−ブロモフタリ′ツド５．８５夕（０．
０２７５モル）、Ｎーブロモコハク酸ィミド４．８９夕
（０．０２７５モル）およびアゾビスブチロニトリル０
．１夕を２時間静かに還流加熱し、冷却後コハク酸ィミ
ドをろ８Ｕし、ろ液の溶媒を真空除去すると油状液を生
じ、これを直ちに使用する。 ｛ｃｉ ６一〔○（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミ
ド〕べニシラン酸の６−ブロモフタリジルェステル塩酸
塩乾燥アセトン２００の【中で６一〔Ｄ（一）Ｎ−（１
−メトキシカルポニルプロベンー２−イル）一ｏーアミ
ノフエニルアセトアミド）べニシラン酸カリウム１３．
９夕（０．０２７５モル）および３・６ージブロモフタ
リツド８夕（０．０２７５モル）を１晩かきまぜる。 セラィトを通して溶液をろ過し、真空蒸発することによ
って生成するスポンジ状固体を酢酸エチル２００泌にと
かし、その溶液を重炭酸ナトリウムの１／２Ｎ溶液１０
０の‘、次いで水１００の【で、次いで２回飽和食塩水
１００の‘ずつで洗う。溶液をふたたび真空蒸発するこ
とによって生成するスポンジ状固体を酢酸エチル３０の
‘にとかし、溶液を沸点４０〜６０℃のかきまぜている
石油エーテル中に注下すると、６−〔Ｄ（一）Ｎ−（１
一メトキシカルボニルプ口ベンー２ーイル）一Ｑーアミ
ノフヱニルアセトアミド〕べニシラン酸の６ーブロモフ
タリツドェステルのクリーム色の固体を生じ、これをろ
過し、石油エーテルで洗い、乾燥すると１０．６夕（収
率斑．３％）を得る。ｎ．ｍふ〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕の
ピーク：６＝１．５０（餌．ｍ．袋ｍージメチル）、６
ニ１．７９（３８．ｓ．一ＯＣＨ３）、８＝３．５７（
班．ｓ．ＣＨ３＞＝＜）、６：４．５２（ＩＨ．ｓ．Ｃ
３ニプロトン）、６ニ４．５５（ＩＨ．Ｓ‐日＞）、６
ｉ５‐４９（２日．ｍ．８−ラクタム）、６＝５．６５
（ＩＨ．広いｓ．Ｑ−プロトン）、６＝７．３９（斑．
ｓ．２０‐ＣＨ‐Ｎェ）、６＝７．槌（山．ｍ．フタリ
ジル芳香族、フタリジル３ープロトン）、６＝９．０〜
９．５（斑．Ｄ２０によって消失するｍ‐−ＣＯＮＨ−
．ＣＨ３人ｙ／塁）このェステルをアセトン１２０地に
とかし、水１０５の‘を加える。 溶液に州塩酸を１滴ずつ加えてｐＨ計の読みを１．８に
保つ。アセトンを真空除去して得られる水溶液を酢酸エ
チル２０の‘で抽出し、残留する水溶液を団体塩化ナト
リウムで塩折して得られる油状液を分離してアセトン５
０の‘にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、激し
くかきまぜている乾燥エーテル２．５リットルに注下す
る。沈澱する固体をろ別してエーテルで洗い乾燥すると
６−〔Ｄ（一）Ｑーアミノフェニルアセトアミド〕べニ
シラン酸の６ーフロモフタリジルェステル塩酸塩４．２
夕（収率４３．７％）を得る。ヒドロキシルアミン定量
：１１１．９％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸
収帯：１７８０仇‐１、１筋３仇‐１、１２９１醜‐１
、ｌ。 ７物１・６胸−ｌ ｎ．ｍ，ｒ，〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕のピーク：６＝１．
４４（餌．ｍ．ｇｅｍ−ジメチル）、６＝４．５２（Ｉ
Ｈ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、８＝５．１８（ＩＨ．○２
０によって狭くなる広いｓ．Ｑ−プロトン）、６＝５．
球（幻．ｍ．８‐ラクタム）、６＝７．７５（餌．ｍ．
フェニール芳香族、フタリジル芳香族、フタリジル３−
プロトン）、６＝９．７〜９．５（４日．Ｄ２０によつ
て消去、一ＣＯＮＨ−．−Ｎ比十）元素分析値：Ｃ２４
日２３Ｎ３０６ＳＣＩＢｒＣ紫 Ｈ※ Ｎ％ Ｓ多 Ｃ
Ｚ％Ｂｒ発計算値 ４８２８ ３．８６ ７．０４ ５
．３６ ５．９５ １３．４１分析値 ４７．２２ ３
．８２ ６．８５ ４．４０７．６４ １１．９８４７
０２ ３．７９ ６．７０ ４．７５ ７．１８ １２
．２３実施例 ６｛ａ｝ ６−ニトロフタリッド Ｊ．チロウフレツトの方法〔Ｊ、Ｔｉｒｏｕｆｌｅｔ．
Ｂｕｎ，ＳｏＣ，ＳＣｉ，Ｂｒｅｔａｇ肥，ＳｐｅＣ，
Ｎｏ．２６・７−１２２（１９５１）〕によって、融点
１４２〜１４３℃（文献記載の融点１４３午０）の６ー
ニトロフタリッドを６７．３％の収率で製造する。 （ｂ｝ ２ーヒドロオキシメチル一５ーニトロ−Ｎ・Ｎ
−ジメチルベンズアミドエタノール１２０の‘にとかし
た６−ニトロフタリツド２夕の溶液を室温でかさまぜな
がらこれにエタノール中の３３．３％ジメチルアミン５
０の‘を加え、５時間かきまぜてから溶媒を蒸発除去し
て生成するガム状物を酢酸エチルにとかし、沸点６０〜
８０００の石油エーテルを加えると、融点１０６〜１０
７ｑ０の目的生成物の白色固体１．７７夕（収率７０．
８％）を析出する。 １ふスペクトル（ヌジョールペースト法）の特に強い吸
収帯：７４５の‐１、９１５仇‐１、１０６５肌‐１、
１１１＆海‐１、１３５比ネ‐１、１５１５仇‐１、１
６１０奴‐１、３３０比次‐１ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣ１
３）のピーク：６：２．９２および３．１７（細．ｄ．
Ｎ・Ｎ−ジメチル）６＝４．０３（ＩＨ．ｓｐｈ−ＣＨ
２０塑リ、６＝４．６２（２日．ｓ．ｐｈ−ＣＨ２０Ｈ
）、６＝７．５８〜８．２８（知日．ｍ．芳香族プロト
ン）Ｃ多 Ｈ％ Ｎ協 計算 値 ５３．６０ ５．３６ １２．４８分
析 値 ５３．５０ ５．３７ １ ２．５０５
３．５ ２ ５．４２ １２．５ ６【ｃ’２−
力ルボキシー４ーニトロベンズアルデヒド氷酢酸私０私
にとかした２−ヒドロオキシメチルー５ーニトローＮ・
Ｎ一ジメチルベンズアミド１７夕の溶液に水１７の【お
よび氷酢酸乳０地中の三酸化クロム１７夕を加え、反応
混合物を室温で５分間かきまぜてから、氷水２リットル
中に洋下し、水層をクロロホルム５００の‘ずつで３回
抽出し、クロロホルム抽出液を合わせて、重炭酸ナトリ
ウムの１０％溶液で洗浄することによって中和する。 次にクロロホルム抽出液を水で完全に洗い無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてからろ過し、溶媒を蒸発除去する
とガム状の粗生成物１５０夕を得る。これを３規定の塩
酸１５０必中で２．虫時間還流加熱してから冷却すると
、白色固体を晶出する。これをろ過し、乾燥すると、融
点１５３〜１５４ｏｏの生成物５．６夕（収率３７．８
％）を得る。１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト
法）の特に強い吸収帯：７２０伽‐１、９００弧‐１、
９２０肌‐１、１０９５仇‐１・１３４５の‐１・１７
６０仇‐１・３３２５肌‐ｌｎ．ｍ．ｒ．は化合物の構
造と一致している。 元素分析値 Ｃ多 Ｈ努 Ｎ多計算値 ４９
．２２ ２．５６ ７．１８分析値 ５０．０
４ ２．７８ ７．１２４９．７８ ２．７３
７．２０【ｄ）ペンジルベニシリンの６ーニトロフ
タリジルエステル乾燥二塩化メチレン５０泌中のペンジ
ルベニシリンナトリウム塩７．１２夕（０．０２モル）
の−５℃の懸濁液に６滴のピリジンおよびクロロギ酸エ
チル２．１７夕（１．９１の‘、０．０２モル）を加え
、反応混合物を−５℃で３０分かきまぜると溶液はほと
んど透明になる。 乾燥二塩化メチレン２０の‘中の２−カルボキシー４ー
ニトロベンズアルデヒド３．９０夕（０．０２Ｍ）の懸
濁液を５℃で加え、３０分後に反応混合物を放置して室
温まであたため、次いで４時間かきまぜる。次に溶液を
重炭酸ナトリウムの２％溶液５０泌次いで水５０の【ず
つ３回で洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を真空蒸発してガム状物を生ずる。このガム状物を少量
の酢酸エチルにとかし、ろ過し、ろ液を過剰量の沸点４
０〜６び０の石油エーテル中に滴下し、生成する固体を
ろ過して乾燥すると、収量１．６夕（収率１５．７夕）
を得る。 ビオク。マトグラフは２個の帯すなわちペンジルベニシ
リンの６−ニトロフタリジルエステルのＲｆ＝０．９５
とペンジルベニシリンのＲｆ；０．５９とを示す。１．
ｒ．スペクトルおよびｎ．ｍ．ｒ．スペクトルはペンジ
ルベニシリンとペンジルベニシリンの６ーニトロフタリ
ジルェステルの混合物の結果に一致する。 実施例 ７ ｛ａ’ペリーナフトアルデヒド酸 ペリーナフトアルデヒド酸はフッソン等の方法（Ｆ雌ｏ
ｎ ｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．、
７１、１８７０）によってアセナフテンキノンに対する
水酸化カリウムの３０％溶液によって製造される。 ｛ｂー ベリーナフタリツドペリーナフタリッドはフツ
ソン等の方法 （Ｆ船ｏｎｅｔａｌ，Ｊ，Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ，ＳＭ．
・７１・１８７０）によってペリーナフトアルデヒド酸
に対するホルマリンおよび水酸化カリウムの作用によっ
て製造される。 （ｃ’３ーフロモーベリーナフタリツド ベリーナフタリツド１．７夕（９．２３ミリモル）Ｎー
ブロモコハク酸イミド１．６４夕（９．２３ミリモル）
およびアゾビスブチロニトリル０．１夕を乾燥四塩化炭
素中で２時間静かに還流加熱し、溶液を冷却し、コハク
酸ィミドをろ８Ｕし、溶媒を真空除去すると標記の臭化
物１．３夕（収率５３．５％）を得る。 この臭化物は直ちに使用された。【ｄ）６−〔Ｄ（一）
Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸のペリ
ーナフタリジルヱステル塩酸塩６一〔Ｄ（一）Ｎ一（１
一メトキシカルボニルプ。 ペン一２ーイル）−Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕
べニシラン酸カリウム６．３６夕（１３９ミリモル）お
よび３ーブロモーベリーナフタリツド３．６夕（１３９
ミリモル）を乾燥ァセトン中で１晩かきまぜる。セライ
トを通して混合物をろ過し、真空蒸発して得られるスポ
ンジ状固体を酢酸エチル１００の‘にとかし、溶液を重
炭酸ナトリウムのＩＮ溶液５０Ｍ、次いで水５０の【ず
つで２回、次いで飽和食塩水５０私で順次洗浄し、溶液
をふたたび夏匁蒸発し、得られる残留物をアセトン５０
Ｍにとかし水４０叫を加え、液のＰＨを印塩酸を１滴ず
つ加えることによって１．８に保つ。 アセトンを減圧除去して得られる水溶液を固体塩化ナト
リウムで塩析するとガム状固体を沈毅する。 液体を頚潟によって除去し、残留物を少量のァセトンに
とかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、かきまぜてい
る過剰量の乾燥エーテル中に注下し、沈澱する固体をろ
刺し、乾燥エーテルで洗うと６一〔Ｄ（一）ｑ−アミノ
フェニルアセトアミド〕べニシラン酸のペリーナフタリ
ジルェステルの粗試料１．２夕を得る。１．ｒ．スペク
トル（ヌジョールベースト法）は下記の所に特に強い吸
収帯を示す。 １７８０地‐１、１７４比ス‐１、１２４＆ネ‐１、１
０４比ネ‐１、７９２肌‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）
２ＳＯ〕のピ‐ク：６＝１．２９（細．ｍ．ｇｅｍージ
メチル）、６＝４．４０（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２．５ＨＺ．
Ｃ３ープロトン）、６＝５１３（ＩＨ．○２０との交換
によって狭くなる広いｓ．ｐｈ−ＣＨ−Ｎ馬十）、６＝
５．４５（が．ｍ．３−ラクタム）、８＝７．５１（９
日．ｓ．ｐｈ−ＣＨ−ＮＨ３十）、６＝７．３〜８８（
７日．ｍ．ナフタリジル芳香族．ナフタリジルＣ３プロ
トン）、６＝８．８〜１０（知日．Ｄ２０との交換によ
って消滅するｄ．−Ｎ馬＋）．元素分析値：Ｃ２８日２
ぶ３０６ＳＣＩ Ｃ※ 日※ Ｎ多 Ｓ多 Ｃと努 計算値 ５９．２１ ４．５８ ７．４０ ５．６４
６．２６分析値 ５９．０２ ５．３０ ６．１１ ４
．３４ ５．０９５９．７０ ５．４５ ６．０９
４．４６ ５．３６実施例 ８｛ａ｝ クロトン
ラクトン クロトンラクトンはプライスの方法（Ｃ．Ｃ．Ｐｒｉｃ
ｅｅｔ．ａｌ．、０ｒｇ．Ｓ飢．４５、松、１９６５）
によって収率３３％で製造される。 ，【ｂ’ ３−プロモクロトンラクトン 乾燥四塩化炭素５０の‘中のＮ−プロモコハク酸ィミド
０．７８夕（０．０１モル）の懸濁液をかきまぜながら
これにクロトンラクトン０．８４夕（０．０１モル）を
加える。 混合物を還流加熱し、触媒量のアゾィソブチロニトリル
を加え、反応を１時間続けるとその間に混合物は赤カッ
色になる。次に反応混合物を冷却し、ろ過し、重炭酸ナ
トリウムの２％Ｗ／Ｖ技客液、次いで水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発し、シロップ
状の生成物０．８夕（収率４９％）が単機される。ｎ．
ｍ．ｒ．（ＣＤＣ１３）のピーク：６ニ６．２３（ＩＨ
．ｑ．Ｑ−プロトン）、６＝６．９６（ＩＨ．ｄ．ｙ−
プロトン）、６＝７．６２（ＩＨ．ｑ．３ープロトン）
、高城に不明瞭なピーク．【ｃ） ６一〔Ｄ（一）Ｑー
アミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸の３ークロ
トンラクトニルヱステル塩酸塩乾燥アセトンに分散した
６−〔Ｄ（一）Ｎ−（１ーメトキシカルボニルプロベン
ー２ーイル〕一Ｑ−アミノフヱニルアセトアミド〕べニ
シラン酸のカリウム塩１０．１夕（０．０２モル）の懸
濁液をかきまぜながら、これにｙ−ブロモークロトンラ
クトンの新しく調製した粗生成物を一度に加え、次いで
混合物を室温で全体で１独寿間かきまぜる。 反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を真空蒸発するとカ
ッ色油状液を生じ、これを酢酸エチル２５０の‘にとか
し、これを放置するとカッ色沈澱物を生ずるのでこれを
ろ過して擬棄する。 ろ液を次いで水１００の【ずつで３回洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。次に溶媒を真空蒸発し、生成す
る油状液をアセトン２００の‘にとかし、溶液に水１５
０の‘を加え、混合物のｐＨを希塩酸で２０分間にわた
って２．５に調節しながら・混合物全体を激しくかきま
ぜる。 次にアセトンを真空蒸発によって除去し、残留する水層
を酢酸エチル１５０泌で抽出し、分離する。 酢酸エチル層に沸点４０〜６０午０の石油エーテル７０
の‘を加え、溶液をふたたびｐＨ３の水で抽出する。次
に水層を合せ、塩化ナトリウムで飽和し、激しくかきま
ぜる。分離するカツ色油状を採取し、ィソプロパ／−ル
５０叫にとかし、ろ過する。ろ液を過剰の無水エーテル
７５０の‘に徐々に注下すると、白色の※状固体を生ず
る。この沈澱をろ過し、沸点４０〜６０℃の石油エーテ
ルで徹底的に洗い、次いでエーテルで洗い、真空乾燥す
ると生成物２．８夕（ペニシリンを基準とした収率３０
％）を得る。元素分析値：Ｃ２舷２２０９Ｎ３ＳＣＩ Ｏ発 日※ Ｎ多 Ｓ多 ０ム※ 計算値 ５１．３４ ４．７２ ８．９８ ６．８４
７．５９分析値 ４９．０９ ４．７７ ８．４９ ６
．２０ ７．２８ｎ．ｍ．ｒ．〔（Ｃ〇３）２Ｓ〇〕：
６＝７‐７（ＩＨ．ｍ‐クロトンラクトンの８−プロト
ン）、６＝７．５（瓜．ｍ．芳香族）、６＝７．１１（
ＩＨ．ｄ．クロトンラクトンのｙープロトン）、６＝０
５７（ＩＨ．ｑ．クロトンラクトンのＱープロトン）、
６＝５．５２（２日．ｑ．３ーラクタム）、６＝５１４
（ＩＨ．ｓ．Ｑープロトン）、６＝４．５０（ＩＨ．ｓ
Ｃ３ープロトン）、６＝１．４２（母日．ｄ．ｇｅｍー
ジメチル）１ふスペクトル（ＫＢｒ）の強い吸収帯：１
７７５伽‐１（中が広い）、１斑０肌‐１、１雌５肌‐
１、１０００Ｇｗ‐１バイオクロマトグラフ、加水分解
またはクロマトグラフ処置の結果生じたＲｒ＝０．３５
の親アンピシリンをともなったＲｆ＝０．８０のエステ
ル、２帯域の条痕も判然としている。 実施例 ９ 【ａ１ ３−チオフタリツド ０−シアノベンジルプロマイドを、エタノール中のチオ
シアン化カリウムを用いて０ーシアノベンジルチオシァ
ナートに変換する。 この変換はデイおよびガブリェルの方法（Ａ．Ｗ．Ｄａ
ｙおよびＣａｂｒｉｅｌ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１８９０
、２３、２４７８−８９）によって９６％の収率で行な
われる。次にレンソンおよびコリェンヌの方法（Ｍ．Ｒ
ｅｎｓｏｎおよびＲ．Ｃｏｍｅｎｎｅ、Ｂｕｌｌ．Ｓｏ
ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ群ｓ．７３、５一６、４９１一５
０ん１９鼠）によって０−シアノベンジルチオシアナー
トを濃硫酸によって０−シアノベンジルメルカブタンに
９３％の収率で変換する。上記のレンソン等の方法によ
って、沸騰水の作用によって０ーシア／ペンジルメルカ
プタンを４５％の収率で２−チオフタリッドに変換する
。（ｂ’ ３ーブロモー２ーチオフタリド 乾燥四塩化炭素１００叫にとかした２ーチオフタリッド
５．０夕（０．０３３モル）の溶液にＮ−ブロモコハク
酸ィミド５７２夕（０．０斑モル）および触媒量のＱ・
Ｑ′ーアゾイソブチロニトリルを加え、反応混合物を静
かに１時間還流加熱してから冷却し、ろ過し、ろ液から
溶媒を蒸発除去し、残留物をシクロヘキサンから再結晶
すると目的生成物４．５夕（収率７０．１１％）を得る
。 １ふスペクトル（ヌジョールベースト法）の特に強い吸
収帯：６９０伽‐１、７７０弧‐１、９０＆海‐１、１
２４比流‐１、１７０臥汎‐１ｎ．ｍ．ｒ．；６＝６．
７５（ＩＨ．ｓ．フタリッドＣＨ）、６＝７．４２一７
．９０（幻日．ｍ．フタリジル芳香族）‘ｃ）６一〔Ｄ
（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸
の２−チオフタリジルェステル塩酸塩乾燥アセトン１０
０処に分散した６一〔Ｄ（一）Ｎ一（１ーメトキシカル
ボニルプロベンー２ーイル）−Ｑーアミ／フエニルアセ
トアミド〕べニシラン酸カリウム塩の懸濁液を０℃にか
きまぜ、これに乾燥アセトン２０の‘中の３ープロモー
２−チオフタリツド４．５８夕（０．０２モル）を加え
、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに５時間か
きまぜ、次にろ過して、ろ液から溶媒を真空蒸発させる
。 生成するガム状物を酢酸エチル１００叫にとかし、激し
くかきまぜる。これに水１００叫を加えてから、斑塩酸
で風を２．０に調節する。有機層を水５０の【、次いで
食塩水で洗う。次にこれを無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、真空蒸発して生成するガム状物を沸点４０
〜６０００の石油エーテルですりつぶし、得られる固体
をろ別して乾燥すると生成物３．４夕（収率３２．１％
）を得る。１．ｒ．スペクトル：７８０弧‐１、９１５
伽‐１、１１７５伽‐１、１５９０弧‐１、１７５０ｃ
の‐１、１７８ルネ‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２Ｓ
Ｏ／Ｄ２０〕：６＝１．５０（ｍ鞍ｍージメチル）、６
＝４．５５（ｄ．ｃ３ープロトン）８＝５．５０（ｍ．
８ーラクタムプｏトン）、６＝７．３６（ｓ．フエニル
）、６＝７．４８（ｄ．フタリジルＣＨ）、６＝７．８
０（広いバンド、フタリジ− ル芳香族）実施例 １０ ペンジルベニシリンの５・６−ジメトキシフタリジルエ
ステル乾燥ジメチルホルムァミド１００肌【中でペンジ
ルベニシリンのカリウム塩２．７３夕（０．００７３４
モル）を３−ブロモ−５・６−ジメトキシフタリツド２
．０夕（０．００７３４モル）と１２時間かきまぜる。 激しくかきまぜている氷水２リットルに混合物を注下し
、生成する固体をろ過し、乾燥し、ィソプロパノールか
ら結晶させる。収量 １．６夕（収率４１．５％） 幕も点 蝋〜１００℃ Ｎ湯〇日による定量 １２７．７％ 元素分析値 ○努 Ｈ※ Ｎ多 ○※ ８多 計算値 ８９．３２ ４．９４ ５．３２ ２４．３３
６．０８分析値 ５８．２５ ４．９４ ５．０４
− ５．９９５８．３．７ ４．９８ ５．０３
− ５．９７１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベー
スト法）：１７７０仇‐１、１３斑奴‐１、１２８３ネ
‐１、聡息九‐１、９７比和‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ
３）夕０〕：６＝１．５２（細．ｍ．ｇｅｍ−ジメチル
）、６！３．５４（が．ｓ．べワジル‐ＣＨ２‐）、６
＝３．９０（細．ｓ．メトキシ・基）、６＝４．５０（
ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プロトン）、６＝５．５０（班．ｍ．
Ｂ‐ラクタム）、６＝７．２５（班．ｓ．ペンジル芳香
族）、６＝７．３７（２日．ｍ．フタリジル芳香族）、
６＝７．４３（ＩＨ．ｓ．フタリジル３ープロトン）、
６＝８．６〜８．８（ＩＨ．ｍ．−ＣＯＮＨ−）実施例
１１ペンジルベニシリンの３−クロトンラクトニルエ
ステ′レペンジルベニシリンのナトリウム塩１．６夕（
０．００４４モル）を乾燥ジメチルホルムアミド４０必
中に分散し、混合物を０℃に冷却し、その混合物をかき
まぜながらこれに３ーフロモークロトンラクトンの粗生
物０．７夕（純度１００％と仮定して０．０４３モル）
を一度に加えて、反応を０℃で３０分間、室温でさらに
２時間続ける。 反応混合物を氷水４００の‘中に注下し、生成するカッ
色の乳液を酢酸エチルで抽出する。 次に有機層を重炭酸ナトリウムの希溶液（２％、Ｗ′Ｖ
）次いで水で洗ってからＭｇＳ０４で乾燥し、溶液をろ
過し、溶媒を真空蒸発して得られる階色油状液を沸点４
０〜６ぴ０の石油ヱーテルですりつぶし、ィソプロパノ
ールおよびイソプ。ピルェーテルの混液で処理するとか
つ色無定形の生成物２４０の９（収率１３％）を得る。
元素分析結果：Ｃ２虹２。 ０６Ｎ２Ｓ 〇％ Ｈ※ ｒＪ多 計算値 ５７．７５ ４．８ ６．７３分析
値 ５７．６９ ５．２０ ６．１４ｎ．ｍ．
ｒ．（ＣＤＣ１３）：６＝７．５３〜７．１８（斑．ｍ
．芳香族プロトン十クロトンラクトンの８ープロトン）
、６＝７．０４（ＩＨ．ｄ．クロトンラクトンのｙ−プ
ロトン）、６＝６．３６（ＩＨ．ｍ．クロトンラクトン
のＱープロトン）、６＝６２０（ＩＨ．ｄ．ＮＨＣＯ）
、６＝４．４０（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝５
．８３〜５．３８（が．ｍ．８‐ラクタム）、６＝３．
６３（が．ｓ．ＰｈＣＨ２）、６＝１．４８（餌．ｄ．
ｇｅｍ‐ジメチル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１
７７５功‐１、１６６５仇‐１、１０８３仇‐１、１０
０比ふ‐１実施例 １２ ペンジルベニシリン６−メトキシフタリジルエステル乾
燥ジメチル，ホルムアミド中でペンジルベニシリンのカ
リウム塩３．５９夕（０．００９６６モル）および３−
ブロモー６−メトキシフタリツド２．３５夕（０．００
９６６モル）を１晩かきまぜ、混合物を水１リットル中
に注下し、３０分間かきまぜる。 次いで固化塩化ナトリウムを生成する乳濁液に加え、固
体をろ過し、よく水で洗って乾燥する。製品収量、４．
５夕（収率３３．８％） ヒドロキシルアミンによる定量：】１０．５％１．ｒス
ペクトル（ＫＢｒディスク法）：１７８０仇‐１、１６
７０肌‐１・１４９６仇‐１・１３２１弧‐１１２８４
伽‐１・１２４６仇‐１・１０４９仇‐１・９７６仇‐
ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ０〕：６＝１．５９（細
．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６＝３．５４（が．ｓ．ペ
ンジル−ＣＨ２‐）、８＝３．９０（細．ｓ．メトキシ
プロトン）、６＝４．５１（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐ブロトン
）、６：５．５０（汎ｍ．８‐ラクタム）、６＝７．２
７（斑．ｓ．ペンジル芳香族）、８＝７．４７（細．ｍ
．フタリジル芳香族）、６＝７．５２（ＩＨ．ｓ．フタ
リジルＣ３ープロトン）６＝８．４〜９．１（ＩＨ．ｍ
．−ＣＯＮＨ−）実施例 １３フェニルアセトアミドベ
ニシラソ酸の３−フェニルフタリジルヱステル二塩化メ
チレン２５０の‘にとかしたフェニルアセトアミドベニ
シラン酸ナトリウム１８．５夕（０．０５モル）の溶液
をかきまぜながら、これに一１０℃でク口口ギ酸エチル
４．８の‘（０．０弧）とピリジン１０滴を加え、３０
分間かきまぜて得られるほとんど透明な溶液に二塩化メ
チレン１００の

【‘ことかした２ーベンゾィル安息香酸
１１．３夕（０．０５モル）の溶液を加え、混合物を室
温で３〜４時間かきまぜ、反応中に沈澱する微細な白色
固体をろ過し、ろ液を真空蒸発すると淡黄色のスポンジ
状固体が残留し、これを酢酸エチル５００の‘にとかし
、不溶性物質をろ別し、透明な黄色ろ液を重炭酸ナトリ
ウムのＩＮ溶液２００の【ずつで２回、続いて飽和食塩
水２００肌ずつで２回洗う。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル層をろ過し
、ろ液を真空濃縮すると、黄色スポンジ状固体を生ずる
。 これをジェチルェーテル１００の‘にとかし、沸点４０
〜６ぴ０の石油エーテル約５００の‘をかきまぜながら
これに１滴ずつ加えると、目的ェステル６．８夕（収率
２５．３％）の淡黄色無定形粉末が沈澱する。１．ｒ．
スペクトル（ＫＢｒディスク法）：１７８０弧‐１、１
６５０の‐１・１５１０仇‐１・１２９０仇‐１・１２
１０弧‐１・１００５仇‐１・９４２仇‐１・７００弧
‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝７．９〜
７．２（１４日．ｍ．２個の広いバンドと１個の鋭いｓ
）、６＝５．５（２日．ｍ．８−ラクタムプロトン）、
６ｉ３．斑（２日．ｓ．Ｐｈ．ＣＨ２．ＣＯ‐）６＝１
．５５（細．ｄ．鱒ｍ‐ジメチル）ヒドロキシルアミン
法による定量：１１２．７％実施例 １４フエノキシメ
チルベニシリンの３一（３ーメチル）ブチロラクトニル
ヱステルフヱノキシメチルペニシリンのカリウム塩５．
８夕（０．０１５モル）を乾燥ジメチルホルムアミド５
０の‘に分散させ、混合物を０℃に冷却させる。 混合物中を一定量の窒素ガスをバップルさせ、新しく調
製した粗製３−クロロ−３−メチルーブチロラクトン２
．１夕（０．０１５モル）を触媒量のョウ化ナトリウム
とともに一度に加え、混合物を０℃で１５分間保ってか
ら室温に放置して温め、室温でさらに３０分間反応させ
る。次に混合物全体を氷水に注下し、生成する白色沈澱
をろ過し、水洗し、真空乾燥するとカッ色団体生成物３
．２夕（収率４８％）を得る。バイオクロマトグラフの
結果は、この生成物が少量の親ペニシリン（Ｒｆ＝０．
６５）とともに所要のェステル（Ｒｆ＝０．９５）より
なっていることを示す。生成物を重炭酸ナトリウムのＩ
Ｎ溶液で洗ってから温イソプロパノールから再結晶する
ことによって精製する。 元素分析値：Ｃ２，日２４０７Ｎ２ＳＯ％ 日多
Ｎ弟 Ｓ努 計算値 ５６．２５ ５．５８ ６．２５ ７．
１４分析値 ５６．１７ ５．４５ ６．００
７．３９ｎ．ｍ，ｒ．（ＣＤＣ１３）：６：６．７〜７
，６（細．ｍ．ＮＨ−ＣＯ．フェニル芳香族）、６＝５
．５〜５９（２日．ｍ．８‐ラクタム）、６＝４．斑（
が．ｓ．Ｐｈｏ−ＣＨ２）、６＝４．４３（ＩＨ．ｓ．
Ｃ３ープロトン）、６＝２．０〜２．９５（岬，ｍ．ブ
チロラクトンメチレンプロトン）、６＝１．８５（錐．
ｄ．ｃ日３‐Ｃ−０）、６＝１．蛾（餌．Ｓ．鉾ｍージ
メチル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７８０肌‐
１、１７５０奴‐１、１６８５ネ‐１、１０７＆ヱ‐１
実施例 １５ ペンジルベニシリンの３・３−メチルフタリジルエステ
ル実施例１４記載の如くして得られる粗製品はバイオク
ロマトグラフＲｆ＝０．６０に示されるペンジルベニシ
リンを含有し、その収率は６０％である。 溶離液として酢酸エチルと沸点６０〜８０ｏｏの石油エ
ーテルとの４：１の混液を用い、シリカゲルを通してク
ロマトグラフにかけ、次いで重炭酸ナトリウム溶液と処
理して精製してからエーテルと沸点４０〜６０ｑｏの石
油エーテルの鶴液から結晶させると白色無定形固体状の
目的ェステルを生ずる。元素分析値：Ｃ２５日２４０６
Ｎ２ＳＯ％ 日彩 Ｎ％ 計算値 ６２．５０ ５．００ ５．８３分
析値 ６１．８９ ５．２３ ６．０５ｎ．
ｍ．ｒ（ＣＤＣ１３）：６＝８１〜７．５（岬．ｍ．フ
タリジル芳香族）、６＝７．３（斑．ｓ．フェニル芳香
族）、６；６．３５〜５．９（ＩＨ．ｍ．中広い、ＮＨ
−ＣＯ）、６：５．８０〜５．３０（２日．ｍ．８−ラ
クタム）、８＝４．３（ＩＨｍＣ３‐プロトン）、６＝
３．磯（が．ｓｆｈ−Ｃ上士 ‐）、６二２．００（細
．ｄ．ＯＣ−ＣＨ３ ）、６＝１．４５（餌．ｓ．鱒ｍ
−ジメチル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢ「）：１７８０
仇‐１、１６６５仇‐１、１２８靴‐１・滋路‐ｌ実施
例 １６ ６一〔０（一）−アミノフエニルアミド〕べニシラン酸
の３−メチルフタリジルェステル塩酸塩実施例１４記載
の如くに製造したフェノキシメチルベニシリンの３−メ
チルフタリジルエステルをＰＣ１５を使用する既知方法
で分解し、続いて、メタノールで処理して加水分解する
と、対応する６−アミノベニシラン酸（６−ＡＰＡ）ェ
ステルを生ずる。 この生成物はｐ−トルェンスルホン酸塩として単離され
る。この６−ＡＰＡヱステルを、Ｄ（一）Ｎ−（１ーメ
トキシカルボニルプロベン−２ーイル）−Ｑ−アミノフ
エニルアセテートを用いてェトキシギ酸混合酸糠水物を
経てアシル化し、希塩酸で処理すると、６−〔Ｄ（一）
Ｑ−アミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸の対応
するェステル塩酸塩として単欧される。 １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７８０仇‐１、１６
７５弧‐１、１４９＆沫‐１実施例 １７ 混合酸無水物を経由するフェノキシメチルベニシリンの
３ーメチルフタリジルエステルフェノキシメチルベニシ
リンのカリウム塩１１．６４夕（０．０３モル）を乾燥
二塩化メチレン２００泌中に分散し、混合物を−５℃に
冷却し、懸濁液をかきまぜながらこれに触媒量のピリジ
ンとともにクロ。 ギ酸エチル３．２４夕（０．０３モル）を１滴ずつ加え
て混合物を−５℃で３び分間かきまぜる。オルトアセチ
ル安息香酸４．９２夕（０．０３モル）を乾燥酢酸エチ
ル１５０泌中にとかし、溶液を前記反応混合物に加え、
反応を室温で１別時間続ける。溶媒を真空蒸発すると、
さらさらにした麦ワラ色のシロップとなり、これを酢酸
エチル２５０の‘にとかし、重炭酸ナトリウムの０．２
州の希溶液ｌｏ０の‘、水１００泌で順次に洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ刻し、ろ液を真
空蒸発するとスポンジ状生成物を得る。穣層クロマトグ
ラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析の結果はこの生成
物が少量の未知物質を混入した目的ェステルであること
を示す。 従ってこのェステルは酢酸エチルと沸点６０〜８ぴ０の
石油工ーテルとの４：１の縁液を溶隣液とし、シリカゲ
ルを通してカラムクロマトグラフ処理してさらに精製さ
れた。該当する溶隣フラクションを合せて溶媒を真空蒸
発するとガム状物を得る。このガム状物を最初に無水エ
ーテルですりつぶし、次にアセトンとエーテルとの混液
ですりつぶし、それぞれ得られる溶液を沸点４０〜６ぴ
０の石油エーテル中に注下することによって無定形の製
品４．７夕（収率３１％）を得る。 元素分析値：Ｃ２汎２４０７Ｎ２Ｓ Ｏ多 Ｈ多 Ｎ努 計算値 ６０．４８ ４．８４ ５．６４分析値
６０．０６ ４．９０ ５．７０ｎ．ｍ．ｒ．
（ＣＤＣ１３）：６＝８．０〜７．５（４日．ｍ．フタ
リジル芳香族）、６＝７，５〜６．７５（細．ｍ．ＮＨ
ＣＯ＋フェニル芳香族）、６＝５．８５〜５．４（２日
．ｍ．８ーラクタム）、６＝４．５５（２日．ｓ．ＯＣ
舷）、６＝４．３９（ＩＨ．ｄ．ｃ３‐プロトン）、６
＝２．００（犯．ｄ．ｃＯ．ＯＣ−Ｃ比）、６＝１．６
５〜１．３５（餌．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）い，スペク
トル（ＫＢｒ）：１７８０肌‐１、１総５の‐１、１２
８＆の一１、９２５ネ‐１ノゞイオクロマトグラフ、Ｒ
ｆ＝０．９５実施例 １８ ベンゼンスルホン酸の対応するェステルを経由したフエ
ノキシメチルベニシリンの３ーメチルフタリジルエステ
ル乾燥酢酸エチル１００必中にオルトアセチル安息香酸
４．９２夕（０．０３モル）を分散し、０℃に冷却する
。 次に懸濁液をかきまぜながら、これに乾燥ピリジン２．
３７夕（０．０３モル）を、次いで１滴ずつ塩化ベンゼ
ンスルホニル５．３１夕（０．０３モル）を加え、混合
物をある長い期間の間４℃に保つ。反応混合物を室温ま
で温め、かきまぜながらこれにフェノキシメチルベニシ
リンのカリウム塩１１．６４夕（０．０３モル）を加え
、反応をさらに１８時間継続させる。混合物をろ過する
と黄色ろ液と固体残留物を得る。 固体は排桑し、ろ液を重炭酸ナトリウムの２％Ｗ／Ｖ）
の希溶液１００の【ずつで３回、次いで水１００泌ずつ
で２回、最後に食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、液をろ過し、溶媒を真空蒸発すると黄色シロップ
状の液を得る。これをできるだけ少量のアセトンにとか
し、エーテルで薄めてから、沸点４０〜６０℃の過剰量
の石油エーテルに注下すると無定形固体を生ずる。これ
をろ過し、石油エーテルで洗い、真空乾燥すると標記ェ
ステル２．５夕（収率１７％）を得る。このェステルを
核磁気共鳴スペクトルおよび赤外線吸収スペクトルによ
って分析したが、真正試料と同一スペクトルに示した。
実施例 １９ 【ａ】オルトアセチルフェニル酢酸 １ーインダ／ンとヨウ化メチルマグネシウムとのグリニ
アール反応によって生成したカルビノールを酸で脱水す
ることによって３ーメチルィンデンを製造し、これを重
クロム酸塩の酸化によってオルトアセチルフェニル酢酸
が５８％の収率で製造される。 ‘ｂ’フエノキシメチルベニシリンの１−メチルーイソ
クロマン−３ーオン二塩化メチレン１００の

【に分散し
たフェノキシメチルベニシリンのカリウム塩７．７６夕
（０．０２モル）の懸濁液を−５００でかきまぜながら
これにピリジン６滴とクロロギ酸エチル１．９１の【（
０．０２モル）を加え、混合物を−５℃で３０分間かき
まぜ、乾燥二塩化メチレン５０の‘に分散したオルトア
セチルフェニル酢酸３．５６夕（０．０２モル）の懸濁
液をこれに加え、反応混合物を−５℃で３０分間かきま
ぜ、次いで室温まであたため、さらに４時間かきまぜる
ことによってほとんど透明となった溶液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空蒸発す
ると、硬いスポンジ状の製品２．０夕（収率１５．６％
）を得る。 バイオクロマトグラフの結果は目的ェステル帯を示すＲ
ｆ＝０．処帯と、親ペニシリンのＲｆ＝０．６３の帯を
縞になった形で、目的ェステルが加水分解していること
も示す。 １ふスペクトル（ヌジョールベースト法）：７０５仇‐
１、７６５肌‐１、１２１５仇‐１、１４９３水‐１、
１７３５伽‐１・１７８０仇‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ
３）２ＳＯＤ２０〕：８ニ１．５２（ｄ．鱒ｍージメチ
ル）、６＝２．１０（ｓ．１−メチル基）、６＝３．８
５（ｓ．Ｐｈ−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−）、６＝４．６７（
中の広いｓ．ラクトン環のＣ比）、６＝５．００（中の
広いｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝５．５８（ｍ．８ーラ
クタムプロトン）、６＝６８０〜７．５０（中の広いｍ
．芳香族プロトン）実施例 ２０ フエノキシメチルベニシリンのペリーナフタリ・ジルエ
ステル乾燥二塩化メチレン２００必中のフェノキシメチ
ルベニシリンのカリウム塩１５．５２夕（０．０４モル
）を−５℃に冷却し、クロロギ酸エチル４．３４夕（３
．８２私、０．０４モル）およびピリジン０．４の【と
処理し、一５℃で１時間かきまぜを続ける。 上記の混合酸無水物溶液にべリナフタールアルデヒド酸
２００の上を加え、混合物を室温で４時間かきまぜる。 セラィトを通して混合物をろ過し、ろ液を重炭酸ナトリ
ウムの１′２Ｎ溶液１００地、次に水１００の‘、次い
で飽和食塩水１００の【で洗い、無水流酸マグネシウム
で乾燥し、溶液を少溶積まで真空蒸発し、激しくかきま
ぜている沸点４０〜６００Ｃの石油ェーナル３リットル
中へ注下し、沈澱する固体をろ別し、石油エーテルで洗
い乾燥する。収量３．１夕、収率１４．６％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：１７８０幼
‐１、１７４０Ｃの‐１・１５１３肌‐１・１２５６肌
‐１・１２４１仇‐１・１０７４Ｃの−１・７８２弧一
１・７５７Ｃの‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕
：６＝１．５０（斑．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６＝４
．５５（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２．５ＨＺ．Ｃ３ープロトン）
、６：４，６８（が．ｓ．ＰｈＯＣＨ２ −）、６＝５
．５９（犯．ｍ．８‐ラクタム）、６＝５８〜８．７（
１９日．ｍ．ナフタリジル芳香族、フェノキシ芳香族、
ナフタリジルＣ３−プロトン、Ｄ２０により消失する−
ＣＯＮＨ）元素分析値：Ｃ２８日２４Ｎ２０７Ｓ Ｏ多 Ｈ努 Ｎ％ Ｓ多 計算値 ６３．１６ ４．５１ ５．２６ ６．００分
析値 ６２．５７ ４．５７ ４．３０ ４．３６６１
．７６ ５．０２ ４．５７ ４．２４実施例
２１フエノキシメチルベニシリンの３−フヱニルフタリ
ジルエステルフェノキシメチルベニシリンのカリウム塩
７．７６２（０．０２モル）を室温で乾燥ジメチルホル
ムアミド７５必中に分散させ、その懸濁液をかきさぜな
がらオルトベンゾィル安息酸の酸塩化物４．９夕（０．
０２モル）を加え、反応を室温で４時間続ける。 次に反応混合物を氷水６００の‘中に注下し、得られた
カツ色沈澱をクロロホルム４００の【ずつで４回抽出し
、クロロホルム溶液を水２００私ずつで３回、重炭酸ナ
トリウムの２％Ｗ／Ｖ）希溶液２００Ｍずつで２回、次
いで水２００の‘ずつで２回順次に洗い、最後に食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、沸点４
０〜６び０の石油エーテルで薄めると少量の毅状の沈毅
を生ずるのでこれをろ過して擬棄する。 ろ液を過剰量の石油エーテル（沸点４０〜６ぴ０）中に
徐々に注下するとカッ色の無定形固体２．４夕（収率２
１％）を生ずる。バイオクロマトグラフの結果はこの生
成物がＲｆ＝０．９５の目的ェステルであることを示し
、また薄層クロマトグラフの結果はこの生成物が少量の
親酸塩化物中間体を含有することを示し、この結果はま
たｎ．ｍ．ｒ．のデータにも反映されている。ｎ．ｍ．
ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝８．１５〜６．７５（
１４日．ｍ．フタリジル芳香族、１皿フェニル芳香族十
恐らく酸塩化物中間体と思われる不純物による汎）、６
：５．８５〜５．４（が，ｍ．３‐ラクタム）、６＝４
．８〜４．５５（班．ｍ．Ｃ３プロトン十一ＯＣＨ２
）、８＝１，５３（粥．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）実施例
２２アジドシリンのフタリジルエステル ジメチルホルムアミド３助けこ分散したアジドシリン（
舷ｉｄｏｃｍｉｎ）のナトリウム塩６．６４夕の懸濁液
に室温でジメチルホルムアミド１０の‘‘ことかした溶
液の形で３ーフロモフタリッド３．１０夕を加え、室温
で１晩かきまぜていると、終りには透明溶液になる。 これを氷水に注下し、酸性にして酢酸エチルで抽出する
。有機層を重炭酸ナトリウム水、次いで食塩水で洗い、
ＭｇＳ０４で乾燥し、溶媒を除去すると黄色ガム状物７
．３夕（収率９６％）を生ずる。分析的に純粋な試料は
シリカゲルを通すクロマトグラフ処理によって白色のね
ばし、ガム状物として得られ、次の性質に基いて〔Ｄ〕
Ｑ−アジドベンジルベニシリンのフタリジルエステルと
して確認された。ヒドロキシルアミン定量：１０５．１
％ １．ｒ．スペクトル（股ａｔ）ｙｍａｘ：３２８０仇‐
１（ＮＨ）、２１２ルス‐１（Ｎ３）、１７７５肌‐１
（８−ＣＯ）、１７２５仇‐１（エステル）、１６８０
の‐１（アミド）、１５９反れ‐１（芳香族）ｎ．ｍ．
ｒ．（ＣＤＣ１３）：６：１．６１（細．ｇｅｍ‐ジメ
チル）、６＝４．５（友．Ｃ３ープロトン）、６＝５．
１１（ｓ．Ｃ２ープロトン）、６＝５．５６（スプリッ
トｑＣ８．Ｃ５−プロトン、Ｊ＝４ＨＺ）、６＝２．１
〜２．６（９芳香族プロトン．フタリジルＣ３−Ｈ）実
施例 ２３へタシリンのフタリジルエステル‘１１ へタシリン（Ｈｅｔａｃｉｌｌｉｎ）２夕（０．００５
１モル）をトリエチルアミン０．７２の‘（０．００５
１モル）とともに乾燥ジメチルホルムアミド２５の‘に
分散し、懸濁液を０℃に冷却し、かきまぜながら３−ブ
ロモフタリツド１．０９夕（０．００５１モル）を一度
に加える。 次に冷却用格を除き、反応混合物を室温まで撮め、反応
を９０分間継続する。生成する混合物を氷水に注下して
得られる白色沈澱物をろ過し、多量の水で洗い、冷凍乾
燥すると白色無定形の生成物１．３３夕（収率５１％）
を得る。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）交○〕：６＝７．８８（４日
．ｍ．フタリジル芳香族）、６＝７．６２（ＩＨ．ｄ．
ｃＯ−○−ＣＨＯ）、６＝７６〜７．１５（班．ｍ．フ
ェニル芳香族）、６＝５．５０（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４ＨＺ
．Ｃ６−プロトン）、８＝５．１９（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４
日２．Ｃ５−プロトン）、６＝４．６５（ＩＨ．ｓ．Ｐ
ＨＣＨ ＮＨ）、６ニ４．斑（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−ブロト
ン）、６＝１．７５〜１．１５〔１２日．ｍ．ｇｅｍー
ジメチル（Ｃ−２）および１．ｒ．スペクトル（ヌジョ
ールベースト法）：１７８５伽‐１・１７０血‐１・斑
帆‐１バイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．３３の位置に
痕跡量の親ペニシリンを有し、Ｒｆ＝０．８５の位置に
ェステルを示す。 実施例 ２４ Ｄ・Ｌ一８−アミ／一Ｂ−（シクロヘキセニルー３一）
ヱチルベニシリンのフタリジルエステ′レ水１５０Ｍに
とかしたシクロヘキセンカルボキシアルデヒド５５夕（
０．５モル）、マロン酸５２夕、（０．５モル）、９５
％エタノール中の酢酸アンモニウム７７夕（１．０モル
）を７０〜８０℃の温度で２処時間還流加熱する。 冷却すると反応混合物から析出する白色固体を採取し、
アセトンで洗い、五酸化リン上で２独特間脱水する。ろ
液の容積を濃縮によって少なく、アセトンで薄めると、
生成物がさらに追加して得られる。両方の生成物ともに
融点２０８〜２１０ｑＣのＤ・Ｌ−Ｂーアミノー８−（
３ーシクロヘキセニル）プロピオン酸であることが確認
された。 元素分析 ○努 Ｈ％ Ｎ％ 実測値 ６３．６６ ９．０５ ８．１５０９
日，Ｎ０２の計算値 ６３．９ ８．７７ ８．２７
収量６０％（収率７０％）１．ｒ．スペクトル（ペース
ト法）：１６３０肌‐１（Ｃ＝Ｃ）、１５５０仇‐１（
Ｃ。 ２‐）、 ｎ．ｍ．ｒ．〔Ｄ２○十ＤＣＩ）：６ニ５．８（２日．
ｓ．３．４ビニルプロトン）、６＝３．６（日．ｍ．６
ーブロトン）、６＝２．８（２日．ｓおよびｑ．Ｑープ
ロトン）、６＝２．０（７日．ｍ．シクロヘキシルプロ
トン）施光度０前述の酸の製造過程中無水エタノール１
５０の‘中のナトリウム２．３夕（０．１モル）の溶液
に８−アミノ酸１６．９夕（０．１モル）を加えること
によって、Ｄ・Ｌ一８ーアミノ−８ーシクｏヘキセニル
プロピオン酸のナトリウム塩が製造される。 アセト酢酸メチル１１．６夕（０．１モル）を加え反応
混合物を３時間還流加熱し、まだ熱い間にろ過し、ろ液
が冷却すると、ェナミン誘導体の白色針状結晶を生じ、
これを採取し、エーテルで洗い、７０００の真空乾燥炉
中で無水塩化カルシウム上で少なくとも蟹時間脱水する
と、定量的収率で融点１８６〜１９１℃の○．Ｌ一８ー
アミノ（Ｎ−メトキシーカルボニルプロベンー２−イル
）一８−（３−シクロヘキセニル）プロピオン酸ナトリ
ウムを得る。○努 日舞 Ｎ努 元素分析値 ５８．１ ６．９１４．８５０，
凪２ｏＮ０４Ｎａの言＃勤直 ６７．８５ ７．０
４．７７１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１６４０仇‐
１（Ｃ０２Ｍｅ）、１班比松‐１（ＣＱ−）ｎ．ｍ．ｒ
〔（ＣＤ３）２ＳＯ：６ｉ９．０（ＩＨ．ｄ．ＮＨ）、
６：５．７８（２日．ｓ．Ｃ３．４ビニルプロトン）、
６＝４．２５（ＩＨ．ｓ．エナミンビニルプロトン）、
６＝３．６（Ｈｍ．Ｂープロトン）、６＝３．５（９日
．ｓ．メトキシプロトン）、６＝２．０〜１．７（１岬
．ｍ．ェナミンメチルおよびシクロヘキセニルプロトン
）施光性なし。 無水アセトン４０の【中の８−アミノー（Ｎーメトキシ
カルボニルプロベンー２ーイル）一８一（３ーシクロヘ
キセニル）プロピオン酸ナトリウム１．４８夕（５ミリ
モル）の懸濁液に−２０ｑｏでクロロギ酸エチル０．７
４夕（５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン１滴を
加え、反応混合物を−５〜一１０ｑｏで２■ご間かきま
ぜると混合無水物誘導体を得る。 無水アセトン２０の【中の６ーアミノベニシラン酸フタ
リジルェステルｐートルェンスルホン酸塩２．６夕（５
ミリモル）をトリエチルアミン０．７の【で中和し、一
２０ｑｏに冷却する。 これに−３０ｑｏの混合無水物の溶液を加えて生ずる濁
った混合物を１時間かきまぜ、温度を放置して２０ｏｏ
にする。反応混合物からアセトンを真空除去し、残留す
る黄色状ガム状物を酢酸エチルと水との等量混合物１０
０の上にとかし、その岬を瓜塩酸で１．５に調節し３０
分間ｐＨ１．５に保つ。層分離をし、黄色の酢酸エチル
層を水２５の‘ずつで３回、次に飽和食塩水５０の‘で
洗い、シリコン樹脂で処理したろ紙を通してろ過する。
ろ液から溶媒を真空蒸発すると明黄色のガム状物を生じ
、これを無水エーテルですりつぶすと、融点１２０℃（
分解）のＤ・Ｌ−８−アミノ−８一（３ーシクロヘキセ
ニル）エチルペニシリンのフタリジルェステルの明黄色
固体を７０％の収率で生成する。１．ｒ．スペクトル（
ＫＢｒ）：レニ１７８比】‐１（３−ラクタム．Ｃ＝０
）、し＝１６５比沫‐１（アミド）、し＝１６０比ス‐
１（Ｃ０２‐）ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ○〕：６＝
８．０〜７．３（ｍ．フエニルプロトン）、６＝５．６
５（ｍ．Ｂーラクタム．ビニルプロトン）、６＝２．０
〜１．０（ｍ．シクロヘキシルおよび鞍ｍージメチルプ
ロトン）ｍ−ブタノールとエタノールとの濠液を溶離液
とするバイオクロマトグラフはこのペニシリンがＲｆ＝
０．９５の位置に単一帯を有することを示し、ヒドロキ
シルアミン法によるその純度は７４．２％であつた。 実施例 ２５ ○（一）Ｑーグアニジ／一ｐーヒドロオキシベンジルベ
ニシリンのフタリジルヱステル塩酸塩ジメチルホルムア
ミド１２の【にとかした○（一）Ｑーグアニジノーｐ−
ヒドロオキシフェニル酢酸塩酸塩２．４５夕（０．０１
モル）溶液を乾燥塩化メチレン３０地にとかした６ーア
ミ／べニシラン酸フタリジルヱステル３．４８夕（０．
０１モル）およびジシクｏへキシルカルボジイミド２．
０６夕（０．０１モル）の溶液に５分間にわたって加え
、反応混合物を冷水浴中で９０分間、次に氷裕中で１時
間かきまぜ、ジシクロヘキシル尿素の沈澱をろ刻し、ろ
液を１規定塩酸３０の‘ずつで２回、次に食塩水３０の
‘で洗い、有機層を分離し、Ｍ鯖０４で乾燥し、かきま
ぜている乾燥エーテル５００肌【に１滴ずつ加える。 目的ェステル３．８０夕（収率６６％）をろ別し、エー
テルで洗い、真空乾燥する。ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）
ぶ０〕：６＝１．５０（細．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）、
８＝４．５３（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６こ５．
４７（幻．ｓ．３‐ラクタム）、６＝５，６３（ＩＨ．
ｄ．Ｑ−プロトン）、６＝６．７６（犯．ｄ．ｐ−ＯＨ
芳香族プロトン）８＝７．２４（が．ｄ．ｐ‐ＯＨ芳香
族プロトン）６＝７．４４（中の広いｓ．Ｄ２０と交換
．ＮＨプロトン）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．フタリジ
ル基のＣＨ）、６＝７．９０（』日．ｍ．フタリジル芳
香族ブロトン）、８＝９．００（ＩＨ．○２０と交換で
きるＮＨプロトン）実施例 ２６ Ｄ・Ｌ−Ｑ−グアニジノー４−ヒドロオキシー３−メチ
ルベンジルベニシリンのフタリジルエステル塩酸塩実施
例２曙記載の如く目的ペニシリンはＤ・Ｌ−Ｑーグアニ
ジ／一４−ヒドロオキシー３ーメチルフェニル酢酸塩酸
塩１．３０夕（０．００５モル）と６ーアミノベニシラ
ン酸フタリジルェステル１．７４夕（０．００５モル）
とのジシクロヘキシルカルボジイミドによるカップリン
グによって１．４０夕の収量（収率４８％）で製造され
る。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）夕０〕：６＝１．５７（餌．
ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６：２．１４（３日．ｓ．６
−メチル）、６ニ４．６１（ＩＨ．ｄ．ｃ３−プロトン
）、６＝５払（２日．ｄ．Ｂーラクタム）、６＝５．６
５（ＩＨ．ｄ．Ｑ−プロトン）、６＝６．９９（が．ｍ
．芳香族プロトン）、６＝７．４９（４日．ｓ．Ｄ２０
と交換されるＮＨプロトン）、６＝７．６６（ＩＨ．ｓ
．−ＣＯＯＣＨ＝）、６＝７．９０（岬．ｍ．フタリジ
ル芳香族プロトン）、６＝９．０７（ＩＨ．中の広いｓ
．Ｄ２０と交換されるＮＨプロトン）、６＝９．５６（
ＩＨ．ｓ．Ｄ２０と交換されるＮＨプロトン）実施例
２７ Ｄ・Ｌ−はーグアニジノー４−ヒドロオキシー２ーメチ
ルベンジルベニシリンのフタリジルエステル塩酸塩実施
例２５に記載した方法に従って、Ｄ・Ｌ一Ｑ−グアニジ
ノー４ーヒドロオキシー２−メチルフェニル酢酸塩酸塩
１．３０夕（０．００５モル）をジシクロヘキシルカル
ボジィミドの存在下６ーアミノベニシラン酸のフタリジ
ルェステル１．７４夕（０．００５モル）とカップリン
グさせる目的生成物１．２０夕（収率４１％）を得る。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ０〕：６＝１．５２（細．
ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６＝２．２８（乳日．ｓ．２
ーメチル）、６＝４．５５（ＩＨＯ．ｃ３−プロトン）
、６＝５．６６（９日．ｍ．８ーラクタムおよびＱ−プ
ロトン）、６＝６．６１（幻．ｍ．芳香族プロトン）、
６ェ７．１９（ＩＨ．ｍ．芳香族プロトン）、６＝７．
４７（岬．ｍ．Ｄ２０と交換可能なＮＨプロトン）、６
＝７．６０（ＩＨ．ｓ．−ＣＯＯＣＨ＝）、６＝７．職
（山日．ｍ．フタリツド芳香族プロトソ）、６＝８７８
（ＩＨ．中の広いｓ．ＮＨプロトン）実施例 ２８ Ｑ−スルホベンジルベニシリンのナトリウム塩のフタリ
ジルエステルアセトン１００泌に６ーアミノベニシラン
酸のフタリジルエステル６．９６夕（０．０２モル）を
とかし、氷裕中で冷却し、エーテル中のＱ−スルホフェ
ニルアセチル塩化物の０．８Ｍ溶液３３．３泌（０．０
２モル）と処理する。 溶液に水落化ナトリウムのＩＮ水溶液を加えて解６．５
に調節し、３０分間かきまぜる。次にフェニルアセチル
塩化物２叫を加えて、溶液をｐＨ６．５に調節し、更に
１時間燈梓する。次に溶媒を真空除去し、残留物を水１
００叫で薄め、水溶液をエーテル２００私ずつで２回洗
い、塩化ナトリウムで飽和させると油状液を分離する。
油状液を採取し、水層を酢酸エチル１００の‘ずつで２
回抽出する。油状液と酢酸エチル抽出物を合せ、飽和食
塩水１００舷で洗い、蒸発乾洞すると黄色固体６．２８
夕を得る。この固体を水２００の‘にとかし、エーテル
２００の‘ずつで２回洗い、セラィィトを通してろ過し
、溶液を塩化ナトリウムで飽和することによって沈澱す
る油状液をｎ−ブタノール２００の‘で抽出し、抽出液
を水５０の‘ずつで２回洗い、ｎープタノール溶液を蒸
発すると、Ｑースルホベンジルベニシリンのナトリウム
塩のフタリジルェステル１．３２夕（収率１１．５夕）
を得る。実施例 ２９‘ａ）ｏ一（ペソジルオキシカル
ボニル）ペンジルベニシリンのフタリジルエステル６−
アミ／べニシラン酸フタリジルェステルのＰートルェン
スルホン酸塩５夕をアセトン５０の‘にとかし、０℃に
冷却し、トリェチルアミン１．４の‘と処理する。 マロン酸モノベンジルフェニル２．７夕を塩化チオニル
と還流加熱することによって酸塩化物に変換し、過剰の
塩化チオニルを減圧蒸発によって除去し、残留物を乾燥
アセトン２０泌にとかし、この溶液を前記の６ーアミノ
ベニシラン酸ェステルに加え、０℃で１時間かきまぜる
。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発して生成する残
留物を酢酸エチル１００の‘にとかす。溶液をＩＮ塩酸
１０の【で洗い、ろ過して清澄させる。ろ液を重炭酸ナ
トリウムのＩＮ溶液１０の‘、続いて水３０の【で洗い
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発すると油状液を
得る。この油状液をジイソプロピルェーテル、次で石油
エーテルですりつぶすと、黄色固体を５０％の収率で得
る。ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝１．５４
（細．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）、６＝４．５３（ＩＨ，
ｍ．Ｃ３ーブロトン）、６＝５．１５（祖．ｍ．ペンジ
ルメチレンおよびｏ−プロトン）、６：５５０（が．ｍ
．８‐ラクタム）、６：７．３５（１０日．ｍ．フエニ
ル）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．−ＣＯＯＣＨ：）、６
＝７．８５（岬．ｍ．フタリジル芳香族）‘ｂ’Ｑ−（
ペンジロキシカルボニル）ペンジルベニシリンのフタリ
ジルエステルェタノール５０泌に分散した炭酸カルシウ
ム蓬特５％パラジウム触媒９％の予備水素添加混合物に
メタノール１００地中のＱーカルボキシベンジルペニシ
リンのフタリジルエステル２．９夕を加え水素を吸収し
なくなるまで水素添加を続ける。 セラィトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾溜して
得られる残留物に水２６の‘および酢酸エチル１５の，
‘を混合し、ＩＮの重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７．
０とし、層分離をなし、水層を酢酸エチルで洗い、ＩＮ
塩酸でｐＨ１．５の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
乾燥した抽出液を蒸発して得られる黄色スポンジ状固体
を石油エーテルですりつぶし黄色固体状の生成物０．７
夕（収率２７％）を得る。実施例 ３０ Ｄ（一）−Ｑ−アミノー３−チエニルアセトアミドベニ
シラン酸のフタリジルェステル無水Ｄ（一）Ｑーアミノ
ー３ーチェニルアセトアミドベニシラン酸１１．８３夕
（０．０３３モル）とトリェチルアミン４．７３財（０
．０３３モル）との混合物を１％の水を含むアセトン３
００の‘中で室温で３０分間かきまぜ、この段階のペニ
シリン塩に重炭酸カリウム３．５夕と３ーブロモフタリ
ツド７．１０夕（０．０３３モル）を加え、混合物を１
晩室温でかさまぜる。 反応の進行とともに沈澱するトリェチルアミン臭化物を
ろ別し、オレンジカツ色のる液を容積５０〜７５叫にな
るまで真空濃縮してこれを酢酸エチル２５０机上中に加
え、酢酸ヱチル層を重炭酸ナトリウムの２％水溶液１５
０Ｍずつで２回、次に水１００似ずつで２回洗い、有機
層を水２００泌と混和し、その混合物をｐＨ２．０〜２
．５で４５分間激しくかきまぜる。ェステルは混合物に
塩化ナトリウムを加えることによって酢酸エチル層に塩
析溶解され、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過後酢酸エチル溶液を等容積のジェチルェー
テルで薄めると、目的ェステルの白色無定形塩酸塩が４
２％の収率で沈澱する。これをよくジェチルェーテルで
洗う。ヒドロキシルアミン法による定量：９０．７％元
素分析値：Ｃ２２日２２Ｎぶ２０６ＣＩＯ多 Ｈ多 Ｎ
多 Ｓ％ ○〃多 計算値 ５０．４０ ４．２１８．０３１２．３ ６．
７８分析値 ４９．７９ ４．１６ ７．５７１２．４
１６．７１１．【．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：
〃＝１７７５物‐１、１総５仇‐１、１２８４仇‐１、
１２１２地‐１、１１５０仇‐１、９？＆沫‐１ｎ．ｍ
ふ〔（ＣＤ３）２Ｓ〇ノＤ２〇〕：６＝８‐０〜７‐１
０（知日‐ｍ．芳香族およびＣＯＯＣＨ−○−〕、８＝
５．１５（が，ｍ‐８‐ラクタムプロトン）、６＝５，
２８（ＩＨ．中の広いｓ．Ｑープロトン）、６＝４．５
５（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プロトン）、６＝１．５０（細．
ｄ．袋ｍ−ジメチル）実施例 ３１ クロキサシリンのフタリジルエステル クロキサシリンすなわち６一〔３一０ークロロフエニル
ー５−メチルイソオキサゾールー４ーカルボアミド〕べ
ニシラン酸のナトリウム塩１４．３夕（０．０３モル）
を乾燥ジメチルホルムアミド４００必中に分散させ、こ
の混合物をかきまぜながら３−ブロモフタリツド６．５
９夕（０．０３モル）を一度に加え、室温で２時間反応
を続ける。 次に生成混合物を氷水に注下し、得られる白色沈澱をろ
別し、多量の水で洗い、最後に冷凍乾燥すると、白色無
定形固体１５．２夕（収率８９％）を得る。 バイオクロマトグラフ結果はＲｆ＝０．９５の位置に目
的ェステルがあることを示す。製品の少量の試料をエタ
ノールにとかした溶液を沸点４０〜６０℃の過剰の石油
エーテルに洋下することによってさらに精製し、以下の
分析に使用した。 元素分析値：Ｃ２７日２２０７Ｎ３ＳＣＩＯ※ 日拷
Ｎ％ Ｓ努 ○と多 計算値 ５７．２０ ３．８６ ７．４１ ５．５９
６．２６分析値 ５６．４０ ３．９９ ７．１３
６．５３ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６！
８．４１（ＩＨ．ｄ．Ｄ２０で交換可能なＮＨ．ＣＯ）
、６＝７．８４（山日．ｍ．フタリジル芳香族）、６＝
７．６０（ＩＨ．ｓ．ＣＯＯＮＨ）、６＝７．秘（班．
ｓ．フェニル芳香族）、６＝５４４〜５．８０（が．ｍ
．８‐ラクタム）、８＝４．５５（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プ
ロトン）、６＝２．鰍（班．ｓ．ィソオキサゾ‐ル濠上
のＣＨ３ ）、６＝１．４９（餌．ｓ．ｇｅｍ‐ジメチ
ル）１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：１
７８０弧‐１、１６７０の‐１、斑瓜ネ‐１実施例 ３
２ ６一〔Ｄ（一）Ｑーアミノー（ｐーヒドロオキシフェニ
ルアセトアミド〕べニシラン酸のフタリジルヱステル酢
酸エチル５００の【中の６ーアミノベニシラン酸フタリ
ジルェステルｐートルェンスルホン酸塩１０．４夕（０
．０２モル）を重炭酸ナトリウムの２％溶液３１４の‘
とよく振盤し、次に重炭酸ナトリウムの２％溶液７の‘
を含有する水２２５の‘とよく振浸し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空蒸発除去
するとスポンジ状固体を得る。 乾燥酢酸エチルｌｏｏの【中に分散したェナミンでアミ
ノ基を保護したＱ−アミノ−ｐ−ヒドロオキシフェニル
酢酸のナトリウム塩５．７４夕（０．０４モル）をかき
まぜながら−１５ｑ０に冷却し、Ｎーメチルモルホリン
２．０７の【とクロロギ酸エチル３．８１泌（０．０４
モル）を加え、−１５ｏ０で６分間かきまぜ続ける。 次に乾燥酢酸エチル１００の‘にとかした６−アミノベ
ニシラン酸ェステルの氷冷溶液を加え、反応混合物を−
１２〜一１４０Ｃで１び分間かきまぜてから室温で３び
分間かきまぜる。 反応混合物を重炭酸ナトリウムの１／２Ｎ溶液４０私、
次に水２０私ずつで２回洗い、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ刻し、溶媒を真
空蒸発除去すると黄色のスポンジ状固体を得る。 このスポンジ状固体をアセトン８０の‘と水８０の【と
の混液にとかし、溶液を激しくかきまぜ、液のＰＨを則
塩酸で２．５に調節し、ァセトンを真空蒸発除去し、水
層を酢酸エチル８０の【で抽出する。 次に有機層を沸点４０〜６０℃の石油エーテル７０の‘
で薄め、軸３の水１００Ｍで抽出する。水性抽出液を合
わせ、固体塩化ナトリウムで飽和し、上層の油状液を分
離し、ィソプロパノール５０の‘にとかし、溶液をろ過
する。 ろ液を次に過剰量のエーテル中へ滴下し、生成する固体
をろ別し乾燥する。収量１．５夕（収率１４．０％） ヒドロキシルァミン法による定量：地．９％１．ｒ．ス
ペクトル（ヌジョール法）：ひ＝９８５の‐１、１２２
０の‐１、１３１５の‐１、１磯５仇‐１、１７６０伽
‐１、１７８ルー‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）夕０／
Ｄ２０）、６＝１．４６（紺．ｓ．鉾ｍージメチル）、
６＝４．５５（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝５．
２０（ＩＨ．ｓ．ＨＯＰｈＣＨ−ＮＨ３．Ｑーブロトン
）、６＝７．２０〜８．ｏｏ（班．ｍ．日。 −ｐｈ」Ｈ‐−＋フタリジル香族）実施例 ３３ （ａ｝ ３−クロロー３−メチルブチロラクトンこの化
合物はウオルフェの方法（Ｗｏｌｆｆｅ、ＡｍＭ１ｅｎ
、２２９２７１）によって７８％の収率で製造される。 【ｂ’ ６〔Ｄ（一）（Ｎ−メトキシカルボニルプｏベ
ンー２−イル）−Ｑ−アミノフエニルアセトアミド〕べ
ニシラン酸の３山（３ーメチル）プチロラクトニルエス
テル６〔Ｄ（一）（Ｎ−メトキシカルボニルプｏベンー
２−イル）一Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシ
ラン酸のカリウム塩１０．１夕（０．０２モル）を乾燥
アセトン２５０の‘に分散し、０℃に冷却する。 混合物を通して徐々に窒素をバッブルし、触媒量のョウ
化ナトリウムとともに新しく製造した３−クロロー３一
メチルブチロラクトン２．７夕（０．０２モル）を一度
に加え、反応を窒素流中０℃で２時間続けてから室温ま
で温め、さらに５時間続ける。反応混合物から溶媒を真
空蒸発して得られる残留物を酢酸エチルにとかし、水、
重炭酸ナトリウムの２％Ｗ／ＶＸ客液、次いで水で順次
に洗い、それから溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、溶媒を真空蒸発すると黄色シロップ状液を生
ずる。 これを沸点４０〜６０℃の石油エーテルですりつぶすと
、白色無定形固体の目的生成物２．３夕、（収率２１％
）を得る。（ｃ’６−〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルア
セトアミド〕べニシラン酸の３−（３−メチル）ブチロ
ラクトニルェステル塩酸塩前述の工程｛ｂーで製造した
ェステル３．２夕（０．００５７モル）をアセトン２０
０の‘にとかし、水１５０の‘で薄める。 弧の塩酸を加えて溶液のＰＨを２．５に低下させ、２び
分間２．５に保つ。次にアセトンを真空蒸発すると、水
層に白色沈澱を生じた懸濁液が残留する。この混合物を
酢酸エチル１６０の【で抽出し、層分離を行なう。有機
層を沸点４０〜６０００の石油エーテル４０の‘で薄め
、ｐＨ３の水で再抽出する。水性抽出液を分離し、最初
に得た水層と合わせ、固体の塩化ナトリウム８０夕と処
理し、飽和溶液を激しくかきまぜると、油状層が分離す
るので、これをィソプロパノール７５の‘にとかす。少
量の白色固体をろ別して排棄する。次にろ液を過剰量（
１５００の‘）の無水エーテル中に注下すると繁状の白
色沈澱を生ずる。これをろ過して無水エーテルおよび沸
点４０〜６０ｑｏの石油エーテルで洗って乾燥すると、
目的生成物２２服（収率９％）を得る。実施例 ３４Ｄ
・Ｌ一Ｑーアミノ−３−チエニルメチルベニシラン酸の
５・６一ジメトキシフタリジル塩酸塩Ｄ・Ｌ一Ｑーアミ
ノー３−チエニルメチルベニシリン７．１夕（０．０２
モル）とトリエチルアミン２．０２夕（２．物‘、０．
０２モル）とを水１％を含有するアセトン１４０の‘に
混合し、懸濁液を３０分間かきまぜてから重炭酸カリウ
ム２夕（０．０２モル）と３ーブロモ−５・６一ジメト
キシフタリツド５．４６夕（０．０２モル）とを加え、
混合物を室温で４ｑ時間激しくかきまぜる。 セラィトを通して混合物をろ過し、約３０泌になるまで
室温でろ液を蒸発し、酢酸エチル２００の上を加え、重
炭酸ナトリウムの２％溶液４０羽ずつ２回、次いで水４
０の【で洗い、次に酢酸エチル層に水６０机‘を加え、
激しくかきまぜながら斑塩酸を滴状に加えて液のｐＨを
１．８に保つ。 有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液
をかきまぜている乾燥エーテル中に注下し、生成する固
体をろ過し、洗浄し、乾燥する。酸性にした水層を塩析
し、生成する油状液のプロパノール溶液をエーテル中に
柱下することによって固体が追加して取得される。 収量２．５夕（収率２１．４％） ヒドロキシルアミン法による定量：１０６．３％１．ｒ
．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：レ＝１７５０仇‐
１・１６００肌‐１・１５０２弧‐１・１３４１仇‐１
・１２８８の‐１、９７＆ネ‐１ｎ．ｍふ〔（ＣＤ３）
ぶ０〕：８＝１．５１（８日．ｍ．ｇｅｍージメチル）
、６＝３．９３（紐．ｓ．‐ＯＣ比）、６＝４．５３（
ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝５．２７（ＩＨ．中
の広いｓ．Ｄ２０との交換によって中が狭くなる．チェ
ニルメチル基のＱ−プロトン）、６＝５．５７（幻．ｍ
．８−ラクタム）、６＝７．４８（紺．ｍ．チェニルお
よびフタリジル芳香族およびフタリジルプロトン）、６
＝９．３〜８７（４日．Ｄ２０交換によって消滅する拡
がったバンド、一ＣＯＮ日および−Ｎは十）実施例 ３
５ ６一〔（ヘキサヒドｏ−ＩＨ−アゼピンー１ーイル）ー
メチレンアミノ〕べニシラン酸フタリジルェステル塩酸
塩乾燥ジェチルェーテル２００の‘にＮーホルミルヘキ
サメチレンィミン６．３５夕をとかし、これに乾燥ジェ
チルェーテル３０の‘中のオキザリル塩化物４．２５の
‘を点滴状に加え、混合物を０〜５℃で３０分間、次い
で室温で６時間かきまぜ、沈澱するアミド塩化物を採取
し、乾燥エーテルでよく洗い、直ちにＰ２Ｑを入れたデ
シケーターに入れておく。 前述の如くペニシリンＧのフタリジルェステルのデルフ
トの裂関（戊ｌｆｔｃｌｅａｖａ袋）を経由して製造さ
れた６ーアミ／べニシラン酸フタリジルェステルのトル
ェンスルホン酸塩１１．４４夕（０．０２５モル）を絶
えずかきまぜている酢酸エチル６５０肌中に分散し、氷
裕中で冷却する。重炭酸ナトリウムの氷冷した２％の溶
液４５０の‘を加えて有機層を分離し、重炭酸ナト′リ
ウムの２％溶液１０叫を含有する氷冷５００肌と振濠し
、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後ろ
液を真空蒸発して溶媒を除去すると、スポンジ状の６−
アミノベニシラン酸フタリジルェステルを得る。このス
ポンジ状固体をクロロホルム７５Ｍにとかし、一３０〜
一４０℃でトリエチルアミン７．０のＺを加え、クロロ
ホルム３物（中の塩化クロロヘキサメチレンイミニウム
４．８夕（０．０２５モル）を約一２０℃で点滴状に少
量ずつ加える。−２ぴ０に３び分間保ってから、温度を
３０分以内に０℃まで上げる。溶液を真空蒸発乾固し、
残留物をジェチルヱーテル３００の上とかきまぜ、溶解
しないトリェチルアミン塩酸塩をろ列し、溶媒をもう一
度真空蒸発して残留物をィソプロパノール２５の‘にと
かし、溶液をかきまぜながら０℃に冷却し、ィソプロパ
ノール２．５の【中の８．弧の塩化水素溶液を加えると
、目的生成物が４６％の収率で沈澱する。これを乾燥ジ
ェチルェーテルでよく洗う。生成物をメタノールとジィ
ソプロピルェーテルの混液から再沈澱すると８５％が回
収される。バイオクロマトグラフ、 ｍ 微細村菌（Ｂ．ｓｕｂｆｉｌｉｓ）を使用し、塩化
フェニルをスプレーした後だけに現われるＲｆ＝０．８
８の単一スポット‘２’大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）を使用
し、塩化フェニルアセチルをスプレーすると消滅するＲ
ｆ＝０．９０の単‐−スポット１．ｒ．スペクトル（Ｋ
Ｂｒ）：２９４０の‐１、１７８０仇‐１、１粥０仇‐
１、１４６０仇‐１、１３５５仇‐１、１２８２仇‐１
、１１９＆水‐１、１１４取れ‐１、９８＆ネ‐１、７
＆海‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：
７．８５（岬．ｓ．フタリジル芳香族）、６＝７．６２
（ＩＨ．ｓ．−ＣＯＯＣＨ−ＯＣＯ）、６＝５．筋（Ｉ
Ｈ．ｓ．Ｃ５ープロトン）、８；５・１０（ＩＨ．ｍＣ
６ープロトン）、６＝４．７８（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プロ
トン）、６＝３斑（山．中の広いｍ．ｊ−ＣＨ２−Ｎ−
℃日２−）、８＝１．６４（１４日．ｍ．ｇｅｍージメ
チルおよびアゼピン壕のプロトン）ヒドロキシルアミン
法による分析＝７４．９％実施例 ３６｛ａ｝ 塩化ク
ロロジメチルホルミミニウム乾燥エーテル５０榊にとか
した塩化オキザリル６．３５夕（０．０５モル）をジメ
チルホルムアミド３．６５夕（０．０５モル）の０℃の
液に徐々に加え生成する沈澱を直ちにろ過し、乾燥エー
テルで洗い、得られる固体を下記の反応に直ちに使用す
る。 （ｂ）６−（Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミジン−Ｎ′−
）べニシラン酸フタリジル塩酸塩酢酸エチル５００の‘
にとかした６ーアミノベニシラン酸フタリジルェステル
ｐ−トルェンスルホン酸塩１０．４０夕（０．０２モル
）を重炭酸ナトリウムの２％溶液３１４の【で完全に洗
浄し、次に重炭酸ナトリウムの２％溶液７の‘を含有す
る水２５０の【でよく洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、ろ液から溶媒を真空除去するとスポン
ジ状固体を得る。 このスポンジ状固体をクロロホルム７５の‘にとかし、
一３０〜一４ぴ○の溶液にトリェチルアミン６．１凧【
を加え、生成する溶液をかきまぜながらこれにクロロホ
ルム４０私中の塩化クロロジメチルホルミミニウム２．
５６夕（０．０２モル）を加え、温度を１時間以内に０
℃までにする。 次に溶液を真空葵発乾潤し、残留物をエーテル３００肌
と処理しろ過する。ろ液からエーテルを真空除去して得
られるガム状物をィソプロピルアルコール２０の‘にと
かし、溶液をかきまぜながら、０℃に冷却し、インプロ
ピルアルコール２の‘中の８．州塩化水素を加え、エー
テルを加えると固体を沈澱する。収量：１．６夕（収率
１８．か○） バイオクロマトグラフ（スプレー後）Ｒｆ＝０．８４１
．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：レニ７６
０仇‐１・９８０仇‐１・１２１５仇‐１・１７００仇
‐１・１７４０仇‐１・１７８０仇‐ｌｎ．ｍ．ｒ〔（
ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：８＝１．５０（ｄ．鉾ｍー
ジメチル）、６＝３．２０（ｄ．Ｎ・Ｎ−ジメチル）、
６＝５．２１（ｄ．ｃ３−プロトン）、６＝５．６２（
ｍ．８ーラクタムプロトン）、６＝７．６１（ｓ．フタ
リジルＣＨ）、６＝７．７０〜８．１０（中の広いｍフ
タリジル芳香族＋＞Ｎ一ＣＨ＝Ｎ−）実施例 ３７ 力ルベニシリンのＱ・Ｂービスフタリジルエステルカル
ベニシリンすなわち（Ｄ）Ｑーカルボキシフェニルアセ
トアミドベニシラン酸のジナトリウム塩６．３３夕（０
．０１５モル）をジメチルホルムアミド１００の‘中に
０℃で分散させ、かきまぜている懸濁液に３ープロモフ
タリッド６．３９夕（０．０３モル）を一度に加え、さ
らに３ぴ分間０℃で、次に室温で２間反応させる。 反応混合物を氷冷水ｌ０００の‘中に注下し、水溶液か
ら析出するジヱステルを酢酸エチル２５０の【で抽出し
、重炭酸ナトリウムの２％溶液２５０の‘ずつで２回、
次に水２５０地ずつで２回洗ってから無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過して得られるろ過を約７５の【まで
真空濃縮し、濃縮液とかきまぜながらこれにジェチルェ
ーテル１００の‘を徐々に加えると、ジフタリジルェス
テルの白色無定形固体が収率８５％で析出する。エタノ
ールから再結晶すると白色結晶状の製品が６９％の収率
で得られる。 １ふスペクトル（ＫＢｒディスク法）：レ＝１７８０肌
‐１・１６８５凧‐１・１５１０仇‐１・１３５８の‐
１・１２８２肌‐１・１２１５仇‐１・１１４８肌‐１
・１０５０肌‐１・９７５肌‐１・７５比ネ‐１ｎ．ｍ
，ｒ〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６：７，８３（班
．ｓ．フタリジル芳香族）、６＝７．＄（ＩＨ．ｓ．Ｃ
ＯＯＣＨ−）、６＝７．５０（ＩＨ．ｓ．ＣＯＯＣＨ−
）、６：７．３７（粥．ｓ．フェニル芳香族）、６：５
．５０（畑．ｓ．８‐ラクタム芳香族）、６＝５１７（
ＩＨ．ｓ．ペンジルプロトン）、６＝４．５２（ＩＨ．
ｓ．Ｃ３ープロトン）、６：１．４４（細．ｄ．ｇｅｍ
‐ジメチル）バイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９０に
単一スポット元素分析値：Ｃ３２日２ぶ２０，ｏＳＯ孫
日※ Ｎ多 Ｓ※ 計算値 ６０．９５ ４．０３ ４．４４ ５．０８分
析値 ６０．８７ ４．０６ ４．３７ ５．０４ヒド
ロキシルアミン法による定量＝２０９．１％実施例 斑
６一〔Ｄ一Ｑ−力ルポキシ−３−チヱニルアセトアミド
〕べニシラン酸Ｑ・８ービスフタリジルエステル○一Ｑ
ーカルボキシー３ーチエニルアセトアミドベニシラン酸
のジナトリウム塩８．３夕（０．０２モル）を０℃の乾
燥ジメチルホルムアミド１００必中に分散し、この分散
液をかきまぜながら３−ブロモフタリツド８．５２夕（
０．０４モル）を１度に加え、０℃でさらに３０分間、
次いで室温で２時間反応させる。 反応混合物を氷冷水ｌ０００のとに注下し、水溶液から
直ちに沈澱する固体を酢酸エチル２５０の‘で抽出し、
抽出液を重炭酸ナトリウムの２％溶液２５０の【ずつで
２回、次いで水２５０の【ずつで２回洗ってから無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後酢酸エチルを約７０の
‘に真空濃縮し、かきまぜている濃縮酢酸エチルにジェ
チルェーテル１００の‘を徐々に加えると、ジフタリジ
ルェステルの白色無定形固体が９０％の収率で沈澱する
。 これをエタノールから再結晶すると、白色結晶状製品が
収率７０％で縛られる。 １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：レこ１７８
０仇‐１、１６８５仇‐１、１５１０仇‐１、１３斑仇
‐１、１２８２仇‐１、１２１＆洲‐１、１１４８仇‐
１、１０５０奴‐１、９７反ス‐１、７５０仇‐Ｉｎ．
ｍ．ｒ〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６＝７．８５（
母日．中の広いｓ．両方のフタリジル芳香族）、６＝７
．斑〜７．１５（班．ｍ．チェニル芳香族およびＣＯＯ
ＣＨ‐○一ＣＯを取りまく２位のプロトン）、６＝５．
５０（が，ｍ．８‐ラクタムプロトン）、６＝５．２８
（ＩＨ．ｓ．ペンジルプロトン）、６；４．払（ＩＨ．
ｓ．Ｃ３‐プロトン）、８＝１．４５（細．ｄ．ｇｅｍ
‐ジメチル）バイオク。 マトグラフ、Ｒｆ＝０．９０に単一スポット元素分析値
：Ｃ３虹２４Ｎ２０，。私○多 Ｈ多 Ｎ多 Ｓ努 計算値 ５６．５７ ３．７７ ４．４０ １０．０６
分析値 ５６．４４ ３．８３ ４．０９ ９．７３
ヒドロキシルアミン法による定量＝２００．０％実施例
３９６−〔Ｄ一Ｑ−力ルボキシー３一チエニルアセト
アミド〕べニシラン酸ビスクロトンラクトニ′レエステ
／し６〔Ｄ−ｑーカルポキシ−３一チエニルアセトアミ
ド〕べニシラン酸のジナトリウム塩８．３夕（０．０１
９モル）を乾燥ジメチルホルムアミド１００の‘に分散
し、懸濁液を０℃に冷却し、かきまぜながらこれに粗製
３−プロモクロトンラクトン８．０夕（純度８０％とし
て０．０４モル）を約５分間かけて徐々に加え、次いで
冷却格を除去し、反応を室温で２時間続ける。 反応混合物を氷水６００の【に注下し、生成するカツ色
固体をろ過し、ｐＨ３．０の水で洗浄し、次いで残留物
をクロロホルム４０の‘で処理し、不落性物質をろ８Ｕ
する。 生成するカッ色のる液を水１５０のＺずつで３回洗い、
Ｍ簿０４で乾燥し、ろ過し、ろ液から溶媒を真空蒸発す
るとかつ色のスポンジ状の固体を得る。これを沸点４０
〜６０℃の石油エーテルですりつぶすと、カツ色無定形
の固体５８夕（ペニシリンを基準にした収率５６％）を
得る。この化合物をクロロホルム５０の【に再溶解し、
溶液を過剰のシクロヘキサン（１０００の【）に注下す
ることによって生成物をさらに精製する。ｎ．ｍ．ｒ（
ＣＤＣＬ／Ｄ２０）：６＝７．斑（幻日．ｍ．２×０−
ＣＨ−○十２×ＣＨ−ＣＯ）、６＝７．１８（ＩＨ．ｍ
．ＣＨ＝ＣＨ一）、６＝６．乳（２日．ｍ．ＣＨ三ＣＨ
−ＣＯ）、６＝５５５（犯．ｍ，８‐ラクタム）、６＝
４，８５（，日，ｍ，ゴ日２「ＨＣＯ）、６＝４，４７
Ｃ〇（ＩＨ．ｍ．Ｃ３‐プロトン）、６＝１．５２（紺
．ｓ．ｇｅｍ‐ジメチル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ
デイスク）：レ＝１７８＆ス‐１（肩部１７６０瓜‐１
）、１６７３１‐１、１０８暴力‐１、１００５瓜バイ
オクロマトグラフ：Ｒｆ＝９．９５およびＲｒ：０．６
実施例 ４０フルクロキサシリンと○（一）ｑーアミノ
フエニルアセトアミドベニシラン酸フタリジルェステル
の組合せ塩水１００のＺにとかしたフルクロキサシリン
（ｎｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎすなわち６−〔３一（２
ークロロー６−フルオロフエニル）−５ーメチルイソオ
キサゾール−４−カルボアミド〕べニシラン酸のナトリ
ウム塩４．７６夕（０．０１モル）の溶液を室温で水１
５ｏ叫にとかした○（一）一はーアミノフエニルアセト
アミドベニシラン酸フタリジルェステル溶液と混合する
と直ちに白色無定形固体を沈澱する。 これを採取し、冷水でよく洗い、Ｐ２０５上で真空乾燥
すると組合せ塩を８５％の収率で得る。ヒドロキシルア
ミン法による定量＝１８２．５％元素分析値：Ｃ４３日
４Ｎぶ２０，．ＣＩＦＯ努 日※ Ｎ※ Ｓ協計算値
５５．２２ ４．２９ ９．００ ６．８６分析値
５３．５６ ４．４５ ８．４２ ６．１８１．ｒ．ス
ペクトル（ＫＢｒデイスク）：レ＝１７８０の‐１・１
６７０肌‐１・１６００の‐１・１５００の‐１・１２
８５仇‐１、９７８仇‐１、８９＆ネ‐ｌｎ．ｍ．ｒ〔
（ＣＤ３）２Ｓ〇ノ○２○〕：６ニ７．８５（４日．ｍ
．フタリジル芳香族）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．−Ｃ
Ｏ．ＯＣＨ−）、６＝７．５２（斑．ｓ．フルクロキサ
シリン芳香族）、６＝７．４６（凪．ｍ．フェニル芳香
族）、６＝５．４７（姐．ｍ．８−ラクタムブロトン）
、６＝５．００（ＩＨ．ｓ．アンピシリン母体からのＱ
ープロトン）、６こ４．５３（ＩＨ．ｓ．アンピシリン
母体からのＣ３−ブロトン）、６＝４．１２（ＩＨ．ｓ
．フルクロキサシリン母体からのＣ３ープロトン）、６
＝２．７１（３日．ｓ．イソオキサゾール５ーメチル）
、６＝１．４８（１が．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）実施例
４１ フルクロキサシリンおよび６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ
−アゼピンー１ーイル）メチレンアミン〕べニシラン酸
フタリジルェステルの塩フルクロキサシリンのナトリウ
ム塩４．７６夕（０．０１モル）の１０％水溶液および
６一〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピンー１−イル）メ
チレンアミノ〕べニシラン酸フタリジルェステル塩酸塩
４．９３夕（０．０１モル）の１０％水溶液を室温で混
合すると、直ちに白色無定形の固体が析出する。 この固体を採取して冷水でよく洗い、Ｐ２Ｑ上で真空乾
燥すると６７％の収率で混成塩を得る。バイオクロマト
グラフは塩化フヱニルアセチルでスプレーする以前はＲ
ｆ＝０．７０にフルクロキサシリンのスポット１個所を
含み、スプレー後にはＲｆ＝０．８９にアミジノエステ
ルとＲｆ＝０．７０にフルクロキサシリンの２個所にス
ポットを生ずる。 １．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：１７７
５仇‐１、１６７５仇−１、１４６Ｑネ‐１、１３７８
仇‐１、聡０仇‐１、９１比ネ‐１実施例 ４２ ６−アミノベニシラン酸フタリジルェステル方法６−ア
ミ／べニシラン酸１０．８夕（０．０５モル）およびト
リェチルアミン６．９の‘（０．０５モル）を乾燥ァセ
トン２０の‘中室温で３雌ご間かきまぜ、混合物を０℃
に冷却し、乾燥アセトン２０の‘にとかした３ーブロモ
フタリツド１０．６５夕（０．０５モル）の溶液を１度
に加え、生成する黄色混合物を室温で５時間かきまぜる
。 反応混合物を乾燥ジェチルェーテル１５０の【で薄めて
からろ過する。透明な黄色のる液をＩＮの重炭酸ナトＩ
Ｊウム溶液１００肌、続いて飽和食塩水溶液１００の‘
で洗浄し、乾燥アセトン１５０の‘にとかしたｐ−トル
ェンスルホン酸１水塩９．５夕（１当量）の溶液をこの
透明黄色の乾燥したろ液に加えると、直ちにェピ６ーア
ミノベニシラン酸フタリジルェステルのｐートルェンス
ルホン酸塩が溶液から析出する。６−Ｑ（トランス）異
性体 ｎ．ｍ，ｒ〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕、６＝７，８４（岬．
Ｓ．フタリッド芳香族性プロトン）、６＝７．５８（Ｉ
Ｈ．Ｓ．ＣＯ−○一ＣＨ）、６＝７．３０（４日．ｑ．
スルホン酸塩芳香族性プロトン）、６＝５．３５（ＩＨ
．ｄ．ｃ一５プロトン、Ｊ＝２ＨＺ）、６：４．８９（
ＩＨ．Ｓ．Ｃ−３プロトン）、６＝４．７０（ＩＨｄＣ
一６プロトン、Ｊ＝２ＨＺ）、６＝２．３０（細．Ｓ．
ＣＨ３）、６二１．４８（細，ｄ，ジェムージメチル）
。 赤外線スペクトル（ＫＢｒディスク法よる強い吸収帯、
１７８０（伽‐１）、１２１０、１１７０、１０１０、
９７０、聡２、５７４母体から得られる残留油をアセト
ンとエーテルとの３：１の混合溶媒にとかし、この溶液
から６−Ｑ（トランス）異性体の分別再結晶を反復する
ことによって６−アミノベニシラン酸フタリジルェステ
ルの天然シス異性体のｐ−トルェンスルホン酸塩の相当
に純粋な試料が少量（５％）得られる。 ６一８（シス）異性体 ｎ．ｍ．ｒ〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕、６：７．８４（岬．
Ｓ．フタリッド芳香族性ブロトン）、６：７．斑（ＩＨ
．Ｓ．ＣＯ−０‐ＣＨ）、６＝７．３０（岬．ｑ．スル
ホン酸塩芳香族性プロトン）、６＝５．５０（ＩＨ．ｄ
．ｃ一５ブロトン、Ｊ＝４ＨＺ）、６＝５．１４（ＩＨ
ｄ．Ｃ−６プロトン、Ｊ＝４ＨＺ）、６＝４．斑（ＩＨ
．Ｓ．Ｃ一３プロトン）、６ニ２．２７（班．Ｓ．ＣＨ
３）、８；１．５３（細，ｄ．ジヱムージメチル）。 赤外線スペクトル（ＫＢｒディスク法）の強い吸収帯の
位置、１７８０（仇‐１）、１２１０、１１７０、１０
１０、９７い ６８２、５７へ実施例 ４３ ペンジルベニシリンの１・３−ジオキソラン−２ーオン
ー４ーイルエステルベンジルベニシリンのナトリウム塩
１４．９夕（０．０４モル）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド１５０の【に分散させ、液を０℃に冷却し、かきまぜ
ながら触媒量のョウ化ナトリウムとともに新しく蒸留し
た４−クロロー１・３−ジオキソラン−２ーオン４．９
２夕（０．０４モル）を加え、混合物を３０分間０℃に
保ってから室温まで温め、室温で１母時間かきまぜ続け
る。 反応混合物を氷水に注下するとカッ色の乳濁液を得る。 少量の固体塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチル２
５０の【ずつで２回抽出する。酢酸エチル層を重炭酸ナ
トリウムの２％Ｗ／Ｖ）の希水溶液で、次いで水で洗い
、Ｍ簿０４で乾燥する。混合物をろ過し、ろ液の溶媒を
真空蒸発すると黄色のシロップ状の液を生じ、これをイ
ソプロパノールにとかし、過剰量の沸点４０〜６ぴ○の
石油エーテルで処理すると、固体を生ずる。最初には白
色の紫状の沈澱が現れるが、空気中に長く放置するとカ
ッ色になる。バイオクロマトグラフの結果はＲｆ＝０．
６０に痕跡量のペニシリンＧを不純物として含有するＲ
ｆ＝０．９５の目的ェステルであることを示す。元素分
析値：Ｃ，虹２ぬ７Ｎ２Ｓ Ｏ努 Ｈ努 Ｎ協 計算値 ５４．２０ ４．７４ ６．６６分
析値 ５２．００ ４．５６ ６．３２ｎ．ｍ．
ｒ〔（ＣＤＣ１３）：６Ｅ７．概（班．ｓ．芳香族プロ
トン十不純物によるＩＨ相当量）、６＝６．７０（ＩＨ
．ｍ．ＣＯ−○−ＣＨ−０）、６＝０１５（ＩＨ．ｄ．
○２〇と交換可能なＮＨＣＯ）、６＝５．７５〜５．４
（が．ｍ．８‐ラクタム）、６＝４．８０〜４．２０（
細．ｍ．Ｃ３‐プロトン＋ＣＨ２ ‐０）、６＝３．私
（が．ｓ．Ｐｈ−ＣＨ２）、６＝１．５（餌．ｓ．鉾ｍ
‐ジメチル）実施例 ４４フェノキシメチルベニシリン
チオ酸フタリジルエステルフェノキシメチルベニシリン
チオ酸のカリウム塩２．１夕（０．００５モル）を室温
で乾燥ジメチルホルムアミド２５叫に分散させ、かきま
ぜながら３−プロモフタリッド１．０６２（０．００５
モル）を加え、反応を６０分間続ける。 次に反応混合物を氷水１００の【中に注下し、得られる
白色沈澱を多量の水で洗い、凍結乾燥器を用いて乾燥す
る。 収率２．２５夕（収率９ぴ０） ｎ．ｍ．ｒ：６＝８．８３（ＩＨ．ｄ．Ｄ２０と交換可
館なＮＨＣＯ）、６＝８．１〜７．６５（４日．ｍ．フ
タリジル芳香族プロトン）、６＝５８５〜５．５５（が
．ｍ．３‐ラクタム）、６：７．５〜０７５（細．ｍ．
５‐フェニルプロトン＋ＳＣＨＯ）、８＝４．６５（餌
．ｓ．ＯＣＨ２）、６＝４．５５（ＩＨ．ｄ．ｃ３−プ
ロトン）、６＝１．８０〜１．３０（組．ｍ．ｇｅｍ‐
ジメチル）元素分析値：Ｃ２４日２２０６Ｎ２Ｓ２ ０多 Ｈ紫 Ｎ多 Ｓ滋 計算値 ５７．８３ ４．４２ ５．６２ １２．８５
分析値 ５７．７３ ４．９３ ５．５１ １２．５７
１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：レ：１７７８仇‐１、
１６９０仇‐１、１２８＆汝‐１、９７比ネ‐１実施例
４５ ペンジルベニシリンの２−チオフタリジルエステルベン
ジルベニシリンのナトリウム塩７．１２夕（０．０２モ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド５０の‘に分散させ、
０℃でかさまぜ、これに乾燥ジメチルホルムアミド２０
ｗ‘中の３ーブロモ−２ーチオフタリッド４．球夕（０
．０２モル）を１度に加える。 反応混合物を室温まで温め、さらに２時間かきまぜる。
２時間後に氷水２０００泌中に注下し、水層をクロロホ
ルム２０の【ずつで３回抽出し、抽出液を合せて無水硫
酸マグネシウムで脱水し、ろ過したろ液から溶媒を真空
蒸発除去して得られるガム状物をメタノール１００の‘
にとかし、活性炭と処理し、ろ過してから溶媒を真空蒸
発除去する。 得られる淡黄色のガム状物を沸点４０〜６０ｑ○の石油
エーテルとすりつぶすと固体を生じ、これをろ別して乾
燥する。収量 １．３夕（収率１３．３％） バイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９５ １．ｒ．スペクトル（ヌジョール法）：レ＝９雌ｑ‐１
、１２４０の‐１、１６５舷対‐１、１６９０倣‐１、
１７７＆〆‐ｌｕｍ．ｒ〔（ＣＤ３）ぶ０／Ｄ２０〕：
６＝１．５５（餌．ｍ．袋ｍ−ジメチル）、６ニ３６２
（２日．ｓ．Ｐｈ−ＣＨ２ＣＯＮＨ）、６＝４．解（Ｉ
Ｈ．ｄ．ｃ３ープロトン）、６＝５５５（２日．ｓ．８
−ラクタムプロトン）、６＝７．３３（斑．中の広い帯
、ＰｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）、８：７．５２（ＩＨ．ｓ．
フタリジルＣＨ）、８＝７．斑（山．広い帯．フタリジ
ル芳香族プロトン）元素分析値 ○※ Ｈ紫 Ｎ％ Ｓ努 計算値 ５９．７０ ４．５７ ５．５２ １３．２５
分析値 ５７．５４ ４．６９ ５．６０ １２．９６
５７．４４ ４．５８ ５．５９ １２．８０実
施例 ４６‘ａ｝〔３‐ブロモ‐１‐（斑）‐ィソベン
ゾフラン〕３−プロモフタリツド乾燥四塩化炭素２００
の‘中でフタリッド１０．０夕（０．０７５モル）とＮ
−ブロモコハク酸ィミドとを触媒量のＱ−アゾーィソー
ブチロニトリルの存在下で３〜４時間還流する。 反応の終′点は反応器の底部からＮ−プロモコハク酸イ
ミドが消失し、頂部にコハク酸ィミドがたまることで示
される。コハク酸イミドをろ過分離し、ろ液を１５〜２
０肌‘に真空濃縮する。濃縮液を冷却し、ろ過すると、
融点７５〜８ぴ０の白色結晶性の粗製３ーブロモフタリ
ッド１３０夕（収率８１％）を得る。生成物をシクロヘ
キサンから再結晶すると融点７８〜８ぴ０の無色の板状
結晶が９５％の回収率で得られる。ｎ．ｍ．ｒ（ＣＣＵ
：６＝７．６７（岬．ｍ．芳香族）、６＝７．斑（ＩＨ
．ｓ．ＣＨ‐）‘ｂ’Ｄ（一）Ｑ−アミノベンジルベニ
シリンのフタリジルェステル塩酸塩無水のＤ（一）Ｑ−
アミノベンジルベニシリン１７．５夕（０．０５モル）
およびトリエチルアミン７．１０の【（０．０５モル）
を１％の水を含有するアセトン３５０の‘と混合し、３
ぴ分後に重炭酸カリウム５夕と３−フロモフタリツド１
０．６５夕（０．０５モル）を加え、混合物を室温で４
時間かきまぜる。 ろ過してからろ液を約７５凧【まで真空濃縮し、酢酸エ
チル５００叫を加え、生成する溶液を重炭酸ナトリウム
の２％水溶液１００泌ずつで２回、続いて水１００の【
ずつで２回洗い、酢酸エチル溶液に水１５０の‘を加え
、水層のｐＨが２．５になるまで激しくかきまぜながら
ＩＮ塩酸を１滴ずつ加える。酢酸エチル層を分離し、穣
水硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチルの黄色透明な
る液に白色無定形固体が沈澱しなくなるまでエーテルを
加え、固体７．８夕（収率２８．８％）が採取される。
下記の如く処理することによって水層から生成物０．８
％（収率３％）が追加して得られる。すなわち水層に２
ーブタノール７５０机を加え、生成する混合物を真空蒸
発して全水分を除去し、生成するブタノール溶液をエー
テル２０００の‘に洋下することによって無定形沈澱が
分離する合計収率 ３１．８％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：レニ１７７８仇‐１、
１磯２仇‐１・１５００仇‐１・１２８５仇‐１・１１
４９功‐１・９７８仇‐１・７５２仇‐１・６９７仇‐
ｌｎ．ｍ．ｒ〔（ＣＤ３）夕０／Ｄ２０〕：８＝７．８
８（岬．ｍ．フタリジル芳香族）、６＝７．６０（ＩＨ
．ｓ．−ＣＯ‐ＯＣＨ−）、６コ７．４８（５／斑．ｓ
，ｏ‐プロトン）、６＝５．５０（２日．ｍ．８−ラク
タム）、６＝５１６（ＩＨ．ｓ．ｏープロトン）、６ニ
４．５４（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プロトン）、６：１．４５
（餌．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル元素分析値：Ｃ２４日２４
０６Ｎ３ＳＣＩＯ多 Ｈ努 Ｎ多 Ｓ多 ０ム多 計算値 ５５．６５ ４．６７ ８．１１ ６．１９
６．８４分析値 ５４．４９ ４．６７ ７．８３ ６
．２０ ５．１８ヒドロキシルアミン法およびシスティ
ン法で定量した純度はそれぞれ班．４％および８６．５
％であった。 実施例 ４７ ６一〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエノールアセトアミド〕べ
ニシラン酸のフタリジルェステル塩酸塩上式（１）のェ
ナミン保護アンピシリンのカリウム塩２５．１８夕（０
．０５モル）の微粉末と３−ブロモフタリッド１０．６
５夕（０．０５モル）の微粉末とをアセトンと酢酸エチ
ルとの１：２の泥液１５００の‘中に懸濁させ２独特間
反応させ、ろ過後有機層を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液
２５０必ずつ、次いで食塩水２５０机ずつでそれぞれ２
回ずつ洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を真
空濃縮する。 濃縮液にエーテルを加えると式（０）のェナミン保護Ｑ
ーアミノフェニルアセトアミドのフタリジルェステルが
収率８５％で晶出する。ｎ．ｍ，ｒ〔（ＣＤ３）２ＳＯ
〕：６＝７，８６（岬，ｍ．フタリジル芳香族）、６＝
４．６０（ＩＨ．ｓ．ＣＯ．０．ＣＨ）、８＝７．３５
（胡．ｓ．芳香族）、６＝５．３０〜５．６５（知日．
ｍ．８−ラクタムおよびＱープロトン）、６＝４．５３
（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝４．５０（ＩＨ．
ｓ．Ａ−Ｈ）、６＝３．５６（９日．ｓ．ＯＣ馬）、６
＝１．７８（９日．ｓ．ＣＨ３〃）．６＝１．５０（細
，ｍ，ｇｅｍ‐ジメチル）元素分析値：Ｃ２８日２州３
０８ＳＯ％ 日紫 Ｎ努 Ｓ※ 計算値 ５．９２６ ５．１１ ７．４０ ５．６８分
析値 ５８．８３ ５．００ ６．８９ ５．３４バ
イオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９５に単一スポット式
（ｍ）の生成物１０夕を、水２５０の‘をァセトン２５
０の‘に加えた水性アセトンに溶解し、斑２．５でこの
溶液を１時間激しくかきまぜることによってヱナミン保
護基を除去する。 アセトンを真空除去して残った水層を塩析して生成する
式（ｍ）のねばねばした黄色ガム状物を酢酸エチル２０
０の【にとかし、溶液を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液２
００必ずつで２回、次に食塩水２００の‘ずつで２回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。乾燥酢酸エチ
ル層に乾燥エーテル約５０私を慎重に加えるとアンピシ
リンのフタリジルェステルの塩酸塩の微細な白色無定形
固体が８０％の収率で得られる。ｎ．ｍ．ｒ〔（ＣＤ３
）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６＝７．磯（岬．ｍ．フタリジル
芳香族）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．ＣＯ．０．ＣＨ−
）、６＝７．蛾（５／餌．ｍ．芳香族）、６＝５．５０
（が．ｍ．８‐ラクタム）、６＝５．１６（ＩＨ．ｓ．
ｑ−プロトン）、６＝４．５４（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロ
トン）、６＝１．４５（細．ｄｇｅｍ‐ジメチル）ヒド
ロキシルアミン法による純度＝１１０．３％バイオクロ
マトグラフ：Ｒｆ＝０．８５に単一スポット元素分析値
：Ｃ２４日２４Ｎ３０６ＳＣＩＯ※ 日多 Ｎ％ Ｓ
努 計算値 ５５．６５ ４．６７ ８．１１ ６．１９分
析値 ５４．６０ ４．７０ ７．９２ ６．４０別法
アセトン２５０の【、Ｄ（一）Ｎーメトキシカルボニル
プロベン−２−ィルーＱ−アミノフェニル酢酸ナトリウ
ム３０．５夕、クロロギ酸エチル１０．９の【およびＮ
ーメチルモルホリン４〜６滴の混合物を−２０〜一３０
ｑｏで１０〜１５分かきまぜる。 トリエチルアミン１１．９夕を用いて水５０の‘にとか
した６−ＡＰＡ２５．４夕の溶液を一度に加え、次いで
アセトン１５０叫で薄め、一２０午０に冷却する。外部
から冷却しない反応混合物を４流ふ間かきまぜ、アセト
ン１００の‘にとかした３−ブロモフタリツド２５夕の
溶液を１度に加えてからさらに５時間続けてかきまぜる
と、その間に温度は室温の２３ｑｏに上昇した。混合物
をろ過によって清澄にしてからアセトンを真空除去し、
得られる残留物に酢酸エチル３７５の【と重炭酸ナトリ
ウムの２％溶液２００泌を加え、いまらくかきまぜてか
ら層分離を行ない、有機層をふたたび重炭酸ナトリウム
の２％溶液２００の【で洗う。 このようにして得られる酢酸エチル溶液に水３７５の【
とがの塩酸６０奴とを加え、混合物を室温（２ｙｏ）で
４８分間かきまぜ、次に石油エーテル６００の‘を加え
、短時間かきまぜてら放置し層分離を行なう。 有機層を排棄し、水層を少量の脱色用活性炭でろ過する
。次にろ液を飽和させるだけの量の塩化ナトリウムを加
え、数分間かきまぜて、分離する油状液を二塩化メチレ
ン４００私で１回と１００Ｍで１回抽出し、これらの抽
出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し
、ろ液を約１００の‘になるまで減圧蒸発する。 次に濃縮液をかきまぜながらこれにエーテル５００似を
急速に加え、生成する沈澱を室温で約３び分間かきまぜ
る。生成物を加圧ろ過し、エーテル５０の上ずつで２回
洗い、３５〜４０ｏ０の強制通風乾燥炉で３時間乾燥す
る。この生成物は６一〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルア
ストアミド〕べニシラン酸のフタリジルェステルの真正
試料と同一の結果を示す。実施例 ４８ 前述の実施例によって製造した代表的な化合物は種々の
条件下の加水分解特性を測定する実験に付された。 これらの結果を下表に示す。第１表 ６−〔Ｄ（一）ｏ
−ァミノフェニルァセトァミド〕ベニンラン酸ェスブル
第２表ペンジルベニシリンのェスブル第３表フェノキシ
メチルベニシリンのェステル第４表 各種のェステル実
施例 ４９ ６一〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）メ
チレンアミノ〕べニシラン酸フタリジルェステル塩酸塩
の製造６一〔（ヘキサヒドローＩＨーアゼピン−１ーイ
ル）メチレンアミ／〕べニシラン酸塩酸塩・２水和物（
２夕、０．００５の‘）を乾燥アセトン（３０の‘）ヒ
テトラヒドロフラン（４０舷）に混合し、トリェナルア
ミン（１．４の【）と処理した。 混合物をプロモフタリツド（１．０７夕、０．００５泌
）と処理し、室温で１時間鷹拝した。 溶液を低温減圧で濃縮し、残礎を乾燥エーテル（１５０
の‘）と混合した。混合物をよく振り、ろ過して不溶の
トリェチルアミン塩を除いた。清澄なる液を濃縮し、残
澄をィソプロパノール（１０叫）に溶かした。溶液を縄
拝しながら０℃に冷却し、９規定の塩酸のイソプロパノ
ール（１の‘）溶液と処理した。清澄な溶液を室温で乾
燥エーテル（２００の【）に希釈し、析出した白色固体
をろ別して乾燥エーテルで洗った後、減圧乾燥して１．
３４夕（５４．１％）の所望の生成物を得、このものの
ＮＭＲスペクトルおよびＲｆ値は別の方法で製造した物
質のそれと一致した。実施例 ５０ エステル化によるアモキシシリンフタリジルヱステルの
製造６−〔Ｄ（一）−（Ｎーメトキシカルボニルプロパ
ン−２ーイル）．‐Ｑーアミノーｐーヒドロキシフェニ
ルアセタミド〕べニシラン酸カリウム塩（１２．５夕、
０．０２５モル）と３ーブロモーフタリツド（８．０夕
、０．０３７５モル、１．５当量）をアセトン（２７５
叫）中で１晩（約１母時間）、室温で燈拝した。 溶液をろ過後、溶媒を減圧で留去し、残澄を酢酸エチル
（９５の‘）に再溶解した。溶液を２％の重炭酸ナトリ
ウム水溶液（鼠の【×２）で洗浄し、次いで２規定塩酸
（１５泌、１．２当量）および水（９５Ｍ）で３０分間
縄拝した。層を分離し、水層を活性炭（１．３のと共に
１０分間渡梓した。活性炭をろ別し、塩で飽和した。分
離した油状物を除き、工業用メチル化アルコール（斑の
【）に溶かして固体の塩と硫酸マグネシウムの混合物を
用いて乾燥した。溶液をろ別し、ろ液を減圧濃縮して約
２０舷とした。約２５０の‘のエーテルを加え、混合物
を約４℃で２時間貯蔵した。生成物をろ別し、エーテル
（約２５０私）で洗浄し、５酸化リンを用いて減圧乾燥
して目的物が７．８夕（０．０１４６モル、５８％）得
られた。分析値： ＮＨ２０日 Ｉ０８．２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ６−アミノペニシラン酸またはその反応性エステル
   化誘導体を式（X）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼ 〔式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｙは酸素原子
   を、Ｚは１・２−フエニレン基（ただし、低級アルコキ
   シ基、ニトロ基またはハロゲン原子の１〜３個の置換基
   で置換されていてもよい。 ）を、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはフエニル基
   をそれぞれ表わす〕を有する化合物またはその反応性エ
   ステル化誘導体と反応させ、式（XIII）：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中各記号は上記と同一意味） を有する６−アミノペニシラン酸のエステルを得ること
   を特徴とするペニシリンエステルの製造法。