IT8023348A1 - Derivati della camptotecina e processi per la loro preparazione - Google Patents

Derivati della camptotecina e processi per la loro preparazione Download PDF

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IT8023348A1 IT1980A23348A IT2334880A IT8023348A1 IT 8023348 A1 IT8023348 A1 IT 8023348A1 IT 1980A23348 A IT1980A23348 A IT 1980A23348A IT 2334880 A IT2334880 A IT 2334880A IT 8023348 A1 IT8023348 A1 IT 8023348A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
" DERIVATI DELLA CAMPTOTECINA E PROCESSI PER LA LORO PREPARAZIONE."
RIASSUNTO
La presente invenzione concerne nuovi derivati della camptotecina i quali possiedalo elevata attivit? antitumorale o lieve tossicit? oppure entrambe dette propriet?, rappresentati dalla formula generale:
dove X rappresenta H, CH2OH, COOH, un gruppo alchilico, un gruppo aralchilico oppure il raggruppamento CH2OR1 O COOR2 dove R1 ? un
gruppo acilico e R2 ? un gruppo alchilico inferiore Y rappresenta H, OH oppure il raggruppamento OR3 dove R3 ? un gruppo alchilico inferiore oppure un gruppo acilico e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico, alla condizione che quando X rappresenta ??2?? , un gruppo alchilico o un gruppo aralchilico tanto Y quanto Z rappresentano H, che quando X rappresenta il raggruppamento CH2OR1 o COOR2 , Y rappresenta H, che quando Y rappresenta OH,tanto X quanto Z rappresentano H, e che quando Y rappresenta il raggruppamento OR3 , X rappresenta H,
nonch? sali idrosolubili con metalli alcalini di tali derivati. Questi derivati della camptotecina vengono preparati mediante trattamento della camptotecina con acido solforico e un persolfato oppure con acido solforico ed un perossido, se necessario, con un composto organico corrispondente alla parte organica del sostituente che si deve introdurre direttamente nella camptotecina in un mezzo acquoso in presenza o assenza di uno ione di metallo di transizione, e trattando eventualmente i risultanti prodotti, se necessario, dopo ossidazione del sostituente introdotto, con un agente di alchilazione o un agente di acilazione.
GENERALIT? DELLA PRESENTE INVENZIONE CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati della camptotecina, un alcaloide che possiede attivit? anti-tumorale(includendo attivit? carcinostatica) , e si riferisce a processi per la preparazione di tali derivati.
Piu' particolarmente la presente invenzione si rifer?sce a nuovi derivati della camptotecina che recano un sostituente idrossilico o un sostituente idrossilico funzionalmente convertito nella posizione 5, oppure un sostituente organico nella posizione 7 e che possiedano almeno una fra forte attivit? antimurale e bassa tossicit?, e si riferisce pure a processi per la preparazione di tali derivati.
DESCRIZIONE DELLA TECNOLOGIA DEL PASSATO
La camptotecina ? un alcaloide citotossico, isolato per la prima volta da Wall e suoi collaboratori [j. Am. ,Chem. Hoc. 88(1966, 3888 ] dalle foglie e dalla corteccia della Camptotheca accuminata (NYSSACEAE) , una pianta nativa della Cina, il quale presenta una struttura pentaciclica consistente in un sistema ad anelli fusi di chinolina (anelli A e B), pirrolina (anello C), alfa?piridone(anello D) ed un lattone a sei termini (anello E) e mostra atti? vit? destrogira, in conseguenza della configurazione di un gruppo idrossilico terziario presente nella posizione 20. Precedenti rapporti sulla attivit? carcinostatica di camptotecina sulla base dell?attivit? inibitoria verso un carcinoma trapiantato sperimentalmente come leucemia L?1210 nel topo o tumore di Uaker 256 in ratti [Chem. Rev. 23(1973), 385; Cancer Treat, Rep., 60 (1967), 1007] hanno stimolato ricerche sulla sintesi della camptotecina, ma la successiva valutazione biologica nei detti rapporti ha indicato che questo composto ? altamente tossico e conseguentemente non usabile come agente chemioterapico. A causa della sua elevata tossicit?, la stessa camptotecina non viene impiegata attualmente per trattamenti chimici, fatta eccezione in Cina, ma questo composto ? pur sempre una delle sostanze piu' potenti dotate di attivit? antitumorale e viene conseguentemente considerato come importante sotto il punto di vista,di reagente bilogico capace di inibire selettivamente la biosintesi di RNA ribosomiale e messaggero senza disturbare la biosintesi di RNA mitocondriale, 4S o 5S,[Nature (London), Nev Biol, 237(1972), 144 ].
Tali prime relazioni sulla apprezzabile attivit? antitumorale della camptotecina, hanno stimolato un forte interessamento nei riguardi di sinte? si totale e di . modificazioni chimiche della camptotecina. Numerosi articoli sono dedicati alle sintesi di di?camptotecina^ suoi derivati intermedi e (+)?20(S)? camptotecina; la sintesi di (+)-2C (s)?camptotecina (Destro-gira) ? riportata in E.J. Corey et al.r
J. Am. Chem. Soc. 40 2140(1975). Inoltre, la sintesi di di?camptotecina ? riferita, ad esempio, da J.C. Bradley et al.,J.0rg. Chem. 41699 (1976) e H.G. M. Walraven et al.,Tetrahedron 36, 321 (1980), questa ultima pubblicazione essendo una relazione
sulla piu1 recente sintesi di camptotecina. E? noto che la camptotecina naturale isolata da Camptote ca accuminata ? nella forma d. Tuttavia nessuna di queste relazioni si riferisce a modificazioni chimiche della struttura originale della camptotecina dal punto di vista di un suo uso chemicterapico.
Le modificazioni chimiche finora riportate interessano principalmente gli anelli D e/o E della campto? tecina, ma i risultati di tali modificazioni hanno rivelato solamente insuccesso nel mantenere la prevista attivit? carcinostatica e scarso miglioramento per quanto concerne la tossicit?, [j. Med. Chem.19 (1976), 675 ].
Dal punto di vista chemioterapico ? importante che le modificazioni chimiche della camptotecina siano limitate agli anelli A, B e C senza causare alcun importante mutamento nella struttura scheletrica globale, epecialmente negli anelli D ed E della camptotecina naturale, detti anelli D e E essendo presumibilmente elementi strutturali essenziali
per la manifestazione della suddetta attivit? biologica, Poca nota ? la funzionalizzazione di una parte contenente gli anelli A , B e C, fatta eccezione
per la nitrazione di camptotecina in acido solforico concentrato in condizioni drastiche effettuata in Cina per ottenere 12-nitrocamptotecina dopo laboriosi trattamenti di separazione da altri prodotti.
Questo 12?nitroderivato viene poi ridotto al corrispondente 12-amin?derivato che viene ulteriormente sottoposto a diazotazione e successiva idrolisi o reazione di Sandmeyer, per introdurre un gruppo idrossilico, un atomo di cloro, un cianogruppo o
un gruppo carbossilico nella posizione 12 della camptotecina[p. Pei-chuang et al., Hau Hsueh Hsueh Pao, 33 (1975), 71; Chem. Ahstr., 84 (1976), 115629 p ]. Secondo questo metodo, per?, si richiedono quattro stadi per preparare il 12?cianoderivato e 5 stadi per preparare il 12-carbossiderivato dalla camptotecina naturale costituente il materiale di partenza.
Fatta eccezione per questo metodo in cui si richiede un certo numero di laboriosi stadi per introdurre un sostituente funzionale n-ella posizione 12 della camptotecina, non ? stata resa nota sinora alcuna niodificazione chimica per introdurre un sostituente funzionale nell'anello A, B e /o C. La ragione per la quale l'introduzione di un sostituente nell'anello A, B e /o C della camptotecina risulta estremamente difficile si deve probabilmente ascrivere alla bassa solubilit? della camptotecina in normali solventi organici ed alla natura di un anello eterociclico contenente azoto che rifiuta una reazione ionica, specialmente la reazione cosiddetta elettrofila effettuata -tradizionalmente su anelli aromatici, come la reazione di Friedel-Crafts, la reazione di Wilsmeiyer-Haak, o altre reazioni di alchilazione o acilazione.
Pertanto, si sente pur sempre nel campo tecnico una grande necessit? ci sviluppare nuovi derivati della camptotecina che possiedano almeno una fra le carrieristiche di elevata attivit? anti-tumorale e bassissima tossicit? mediante modificazione chimica della camptotecina naturale sui suoi anelli A, B e/o C in un solo stadio senza causare alcuna alterazione nella struttura degli anelli P ed E che vengono con* siderati come indispensabili per mostrare l'attivit? fisiologica.
Breve compendio della presente invenzione Pertanto ? uno scopo della presente invenzione quello di realizzare nuovi derivati della campto? tecina che siano efficaci agenti anti?tumorali specialmente utili per la somministrazione sia mediante inazione sia per via orale.
E' un altro scopo della presente invenzione quello di realizzare nuovi derivati della camptote? cina che siano dotati di una forte attivit? antitumorale e che presentino buona assorbibilit? nello organismo vivente con bassissimo livello di tossicit?.
E' un altro scopo ancora della presente invenzione quello di realizzare processi per la preparazione dei nuovi derivati della camptotecina.
E' un altro scopo ancora della presente invenzione quello di realizzare nuovi metodi per l'introduzione di sostituenti nell'anello B o C della camptotecina senza alcuna modif icazione della struttura degli anelli D ed E della caiiptotecina .
E' un altro scopo ancora della presente invenzione quello di realizzare l'impiego dei nuovi derivati della camptotecina come agenti cinti?tumorali.
Altri sco i as etti e vanta i della resente invenzione appariranno piu1 compitamente evidenti nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE PARTICOLAREGGIATA DELLA PRESENTE INVENZIONE
Nell'intento di sintetizzare nuovi derivati della camptotecina mantenendo l'intrinseca attivit? anti?tumorale unitamente ad una tossicit? estremamente ridotta, gli inventori della presente domanda di brevetto hanno effettuato ricerche per sostituire uno qualsiasi degli atomi di idrogeno esistenti negli anelli A, B e C con un sostituente diverso da un atomo di idrogeno, tenendo presente in modo particolare il timore che la sostituzione potesse provocare eventuali mutamenti nella struttura degli anelli D ed E che vengono considerati come indispensabili per la manifestazione dell?attivit? fisiologica della camptotecina.
Come risultato delle ampie ricerche degli inventori del presente ritrovato, si ? trovato sorprendentemente che un gruppo idrossilico pu? essere introdotto nella posizione 5 e vari gruppi organici possono essere introdotti nella posizione 7 della camptotecina pur mantendo inalterati gli anelli D ed E allorch? si effettua sulla camptotecina una reazione di sostituzione radicalica in luo o delle reazioni ioniche tradizionalmente impiegate, operando in una soluzione acquosa diluita acida. La presente invenzione che stabilisce un metodo generale per introdurre un sostituente funzionale in una specifica posizione della camptotetina si basa sulla suddetta scoperta. Pertanto, diventa ora possibile per la prima volta preparane una serie di nuovi derivati della camptotecina in un solo stadio introducendo un sostituente funzionale nella posizione 7 nell?anello B e nella posizione 5 nell'anello C pur mantenendo inalterati durante la reazione di sostituzione la struttura scheletrica fondamentale degli anelli A, B, C ,D e E e i gruppi funzionali in essi presenti.
Secondo una forma realizzativa della presente invenzione vengono realizzati nuovi derivati della camptotecina aventi la formula generale;
in cui X rappresenta H, CH2OH, COOH, un gruppo al? chilico, un gruppo aralchilico oppure il raggruppamento CH2OR1 o COOR dove R1 ? -un gruppo acilico e R2 ? un gruppo alchilico inferiore, Y -rappresenta H, OH oppure il raggruppamento OR dove R ? un gruppo alchilico inferiore oppure un gruppo acilico, e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico, alla condizione che quando X rappresenta CH2OH , un gruppo alchilico oppure un gruppo aralchilico, tanto Y quanto z rappresentano H, che quando X rappresenta il raggruppamento CH2OR1 o COOR2 Y rappresenta H, che quando Y rappresenta OH, tanto X quanto z rappresentano H, e che quando Y rappresenta il raggruppamento OR , X rappresenta H,
cos? come sali idrosolubili con metalli alcalini di tali derivati.
Quando X rappresenta un gruppo alchilico o quando R' rappresenta un gruppo alchilico , il gruppo alchilico ha generalmente da 1 a 30 atomi di carbonio. In vista della disponibilit? di reagenti di alchilazione, il gruppo alchilico ha preferibilmente da 1 a 18 atomi di carbonio. Esempi preferiti del gruppo alchilico includono gruppi alchilici a catena lineare o ramificata aventi da 1 a 18 atomi di carbonio, come i gruppi metile, etile, n-propile, iso? propile, n-butile, isobutile, terz.butile, n-pentile, isopentile n-esile, n?eptile, n-ottile, 2-etilesile n-nonile, n-decile, undecile, dodecile, miristile, eptadecile ed ottadecile. Quando i gruppi alchilici sono ramificati, le catene ramificate possono combinarsi assieme in modo da formare un gruppo ciclo? alchilico. Tipici esempi illustrativi di gruppi cicloalchilici di tal genere sono ciclopentile, cicloesile, cicloeptile e cicloottile. Quando R2 e R3 rappresentano ciascuno un gruppo alchilico inferiore, essi possono essere uguali o differenti e solitamente hanno da 1 a 8 atomi di carbonio. Come sopra descritto,en? trambi i gruppi alchilici inferiori R2 e R3 possono presentare catene lineari, o ramificate e,in questo secondo caso, le catene ramificate possono combinarsi assieme per formare un gruppo cicloalchilico. Esempi preferibili di gruppi alchilici inferiori includono gruppi alchilici a catena lineare o ramificata aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, come i gruppi metile, etilene, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, terz.butile e ciclopropile. Esempi preferibili di gruppi aralchilici comprendono benzile, fenetile, fenilpropile e 1?naftilmetile.
In generale quando il sostituente X esiste nella posizione 7(fell?anello B non vi ? presente il sostituente nella posizione 5 dell?anello C, ovvero, in altre parole, Y rappresenta H. Al contrario, se ? presente il sostituente Y nella posizione 5 dell'anello C, non esiste sostituente nella posizione 7 dell'anello B. Quando R2 o R3 e Z rappresentano ciascuno un gruppo acilico essi sono di solito uguali, ma possono essere anche differenti. Il gruppo acilico ? derivato da un acido carbossilico alifatico od aromatico, un suo omologo alogeno-sostituito e un acido solfo? nico alifatico od aromatico. Esempi illustrativi di acidi carbossilici alifatici ed aromatici ed acidi solfonici alifatici ed aromatici sono, ad esempio, acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butirrico, acido isobutirrico, acido valerico, acido caproico, acido caprilico, acido nonilico, acido decanoico, acido fenilacetico, acido fenilpropionico, acido succinico, acido trifluoroacetico, acido benzoico, acido metansolfonico, acido etansolfonico ed acido benzensolfonico.
I derivati della camptotecina oggetto della
presente invenzione possiedono ottime propriet? farmacologiche le quali risultano migliori sotto almeno
uno degli aspetti costituiti da attivit? anti?tumorale
e tossicit?.
Esempi illustrativi di tipici derivati della camptote?
cina oggetto della presente invenzione sono
I nuovi derivati della camptotecina contemplati della presente invenzione non si limitano solamente a quelli provenienti dalla (+)?camptotecina esistenti in natura e comprendono anche quelli derivanti dalle corrispondenti (-)-e dl-camptotecine ottenute sinteticamente.
Siccome la stessa camptotecina reca un anello lattonico come anello E, questo anello lattonico si apre per azione di un reagente alcalino. Analogamente, quando i derivati della camptotecina contemplati dalla presente invenzione vengono trattati, ad esempio, con un idrossido o carbonato di metallo alcalino operando in modo tradizionale alla temperatura ambiente oppure ad una temperatura elevata, il derivato camptotecinico pu? essere convertito nel corrispondente sale di metallo alcalino come ad esempio sale di sodio, potassio e litio. Questi sali sono tutti idrosolubili, e sono naturalmente.contemplati nell?ambito della presente invenzione. Questi sali vengono facilmente convertiti di nuovo nella forma libera per mezzo dell'azione di un acido oppure in vivo. Cosi l'effetto farmacologico dei derivati della camptotecina non viene influenzato da tali trattamenti.
Un sale preferibile dei derivati della camptotecina ? il sale sodico o potassico. In conformit? con la presente invenzione viene anche realizzato un processo per la preparazione dei derivati della camptote? cina. In una forma realizzativa del processo, derivati camptotecinici di formula generale
in cui X' rappresenta il raggruppamento COOR4 o CH2OR dove R4 ? H oppure un gruppo alchilico inferiore e R ? H, un gruppo alchilico oppure un gruppo acilico, e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico, nonch? sali idrosolubili con metalli alcalini di detti derivati, vengono ottenuti mediante un processo caratterizzato dal fatto che si sottopone camptotecina ad una reazione radicalica con un composto idrossimetilico di formula generale:
in cui A rappresenta H, COOH o CH2OH,
mediante l?ausilio di acido solforico ed un perossido in un mezzo acquoso e si tratta poi eventualmente la risultante 7-idrossimetilcamptotecina con un
agente di alchilazione od un agente di acilazione
per convertire il gruppo 7?idrossimetilico in un
gruppo 7?alcossimetilico, oppure in un gruppo 7-aci? lossimetilico con o senza simultanea acilazione
del gruppo idrossilico nella posizione 20, oppure
si sottopone eventualmente ed ossidazione la risultante 7-'idrossimetilcamptotecina con conversione
a 7?carbossicamptotecina e si esterifica poi eventualmente il gruppo 7?carbossilico con un alcanolo inferiore in modo da formare un gruppo 7-alcossicarbonilico, e, volendo^, si converte il composto libero in un suo sale con
metallo alcalino o viceversa.
La camptotecina usata come materiale di partenza pu^ onsistere in una qualsiasi delle forme naturali od ottenute sinteticamente, cio? le forme d, 1
e di.
I composti idrossimetilici di formula generale (II] sono facilmente reperibili in commercio e
fra di essi ? preferibile il metanolo, cio? il composto in cui A rappresenta H,
Nel primo stadio principale la reazione radi? calica viene normalmente condotta in un mezzo acquoso
in presenza oppure in assenza di uno ione di metallo
di transizione. Pertanto, l'esecuzione del primo stadio principale viene effettuata sciogliendo in principio la camptotecina in una soluzione acquosa di acido solforico e metanolo,aggiungendo un perossido e mantenendo la miscela in condizioni agpropriate sino a che ? finita la reazione radicalica.
Come perossido in questa reazione pu? essere usato uno qualsiasi dei perossidi noti come iniziatori di reazioni radicaliche. Fra gli esempi preferibili di perossidi vi sono perossidi inorganici come peros? sido di idrogeno,acido persol come persolfato potassico, persolfato sodico, e persolfato ammonico, perossido di bario, perossido di sodio, acido di Caro e suoi sali, e perossido di calcio, nonch? perossidi organici come terz.butil idroperossido, benzoli perossido, lauroil perossido, caprilil perossido, DTB:P (d-terz.butil perossido) e AI?.N (2,2?? azobis?isobutirronitrile) . Fra questi perossidi organici ed inorganici ? preferibile nella presente invenzione l'uso di perossido di idrogeno, di un persolfato e di terz.butil idroperossido. Esempi di sali di metalli di transizione capaci di dissociarsi con liberazione dello ione del metallo di transizione nel mezzo di reazione includono sali di argento come nitrato di argento, solfato d'argento.
carbonato d'argento ed acetato d'argento, sali ed ossidi di ferro come solfato ferroso, cloruro ferroso e monossido di ferro, sali di rame come cloruro rameoso, solfato rameico e nitrato rameico, sali di cobalto come cloruro di cobalto , solfato di cobalto, nitrato di cobalto ed acetato di cobalto, sali di nichel come nitrato di nichel, solfato di nichel e cloruro di nichel, sali di piombo come acetato di piombo, sali di mercurio come cloruro mercuroso e cloruro mercurico, e composti di cadmio come nitrato di cadmio e cloruro di cadmio.
Oltre a questi composti si possono anche usare in modo equivalenti composti di tallio e zinco come solfato di zinco. Massimamente preferibile ? l'uso di composti di argento e di ferro.
Lo ione del metallo di transizione pu? non essere presente nel mezzo di reazione, ma l'esistenza dello ione viene raccomandata per promuovere in modo rapido ed efficiente la reazione radicalica. Il sale del metallo di transizione capace di produrre lo ione del metallo di transizione viene usato in una quantit? compresa fra una quantit? quasi equimolare ed una quantit? circa 30 molare rispetto alla camptotecina di partenza preferibilmente in una quantit? 10? 30 molare. Se la quantit? del sale di metallo di transizione diventa inferiore alla quantit? equimolare rispetto alla camptotecina, risulter? difficile riconoscere l'effetto promozionale nei confronti della reazione radicalica. Al contrario, nessun ulteriore vantaggio tecnico si pu? ottenere aumentando la quantit? del sale di metallo .di transizione portandola al di sopra di una proporzione 30 molare rispetto alla camptotecina. L'impiego di una quantit? ecces? sivamnnte larga di sale del metallo di transizione porter? piuttosto ad effetti indesiderabili nella separazione del risultante prodotto dalla miscela di reazione. Le condizioni di reazione sono rappresentate dalla temperatura e dal tempo di reazione.
La temperatura di reazione varia largamente andando dalla temperatura ambiente normale sino al punto di ebollizione della miscela di reazione. Il tempo di reazione ? solitamente compreso fra alcune ore ed un giorno e dipende generalmente dalla temperatura di reazione adottata.
Se si lascia che lo ione del metallo di transizione sia presente nella soluzione acquosa di acido solforico e metanolo contenente camptotecina e si aggiuge gradatamente alla soluzione un perossido, la reazione viene promossa alla temperatura?ambiente normale o in condizioni di blando riscaldamento, con otteni? mento di una resa piu? elevata di 7?idrossimetil? camptotecina.
Un modo generale di operare per effettuare il primo stadio principale comprende la dissoluzione di camptotecina in una soluzione acquosa di acido solforico e del composto idrossimetilico, l?aggiunta alla soluzione acquosa di un iniziatore di reazione radicalica, il mantenimento della miscela ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente normale ed il punto di ebollizione della miscela di reazione per un tempo compreso fra varie ore ed un giorno ed il versamento della miscela di reazione in acqua ghiacciata onde separare dalla miscela di reazione la risultante 7?idrossimetilcamptotecina sotto forma di prcipitato. I cristalli greggi precipitati vengono raccolti mediante filtrazione oppure mediante estrazione del mezzo di reazione con un solvente organico immiscibile con acqua come cloruro di metilene, cloroformio, acetato di etile, alcool butilico, alcool amilico, tetracloruro di carbonio e bis'lfuro di carbonio. Per-,questo scopo ? preferibile l?uso di cloroformio. La risultante 7-idrossi? metilcamptotecina greggia pu? essere purificata secondo un metodo consueto, ad esempio mediante rieri? stallizzazione da dimetilformamide?diossano, mediante cromatografia su strato sottile, mediante cromatografia in fase liquida ad alta prestazione, oppure mediante una combinazione di questi trattamenti di purificazione.
La 7-idrossimetilcamptotecina cos? preparata possiede ottime propriet? farmacologiche e pu? essere usata direttamente come medicamento oppure ? uti? lizzabile come intermedio per la preparazione di vari derivati camptotecinici funzionalmente sostituiti in corrispondenza del gruppo idrossimetilico presente nella sua posizione 7,
7?Idrossimetilcamptotecina e camptotecine 7?sostituite da essa derivate, possono essere - convertite, volendo, in sali idrosolubili con metalli aloiini trattando il derivato camptotecinico in forma libera con un idrossido o carbonato di metallo alcalino alla temperatura ambiente normale oppure ad una temperatura elevata. Questo sale di metallo alcalino si forma mediante apertura dell'anello lattonico(anello E), Tuttavia, tale sale di metallo alcalino pu? con* vertir'i facilmente nella forma libera mediante trattamento del sale con un acido per cui l'anello lattonico si forma con simultanea disidratazione(deidrociclizzazione) . La camptotecina ed i suoi derivati non formano per principio sali di addizione con acidi, per quanto essi contengano due atomi di azoto terziario. Il gruppo idrossi? metilico della 7-idrossimetilcamptotecina pu? essere eventualmente trattato
con un agente di alchilazione per preparare i corrispondenti derivati 7-alcossimetilici oppure con un
agente di acilazione per preparare la corrispondente
7-acilossimetilcamptotecina, oppure con un agente
di ossidazione per preparare il corrispondente acido-camptotecin-7-carbos si-lico che pu? eseere ulteriormente con?
vertit con un;composto idrossilico come un :alcool
con ottenimento di un estere di acido camptotecin -7-carbossilico
L'acilazione di 7-idrossimetilcamptotecina
viene effettuata secondo un metodo per s? noto facendo reagire 7-idrossimetilcamptotecina con un agente
acilante normalmente in presenza di un agente disi?
dratante/un agente fissatore di acido. Esempi illu?
stiati'*i di agenti di acilazione sono acidi carbossi?
lici e loro derivati funzionali reattivi cos? come
acidi solfonici e loro derivati funzionali reattivi
ed emisolfati alchilici, come ad esempio acido formico,
acido acetico, acido propionico, acido butirrico,acido fenilacetico acido succinico, acido trifluoroacetico e analoghi ?' acidi carbossilici alifatici,acido benzoico e suoi derivati sostituiti sul nucleo,acido naftoico ed analoghi acidi aromatici,acidi alcansolfonici come ad esempio acido metansolfonico ed acido etanso1fonico , acidi arisolfonici,come ad esempio acido benzensolfo? nico ed acido p-toluensolfonico,e lauril emisolfato, nonch? alogenuri ed esteri alchilici inferiori di questi acidi,ad esempio acetil cloruro e propionil bromuro.Nel caso in cui l?agente acilante sia un acido carbossilico, si usa preferibilmente un'anidride acido come derivato .funzionale reattivo dell?acido carbos? silico.Esempi preferibili di agenti fissatori di acido includono basi inorganiche c?me carbonato sodico.bicarbonato potassico, alcali caustico e carbonato di calcio, nonch? basi organiche come trietilamina.piridina e idrossido di tetrametilammonio. In generale l'uso di un derivato funzionale reattivo,dell'acido carbossilico o solfonico ? preferibile e la reazione viene promossa in presenza dell'agente fissatore di acido operando alla temperatura ambiente normale oppure ad una temperatura elevata.siccome la 7-idrossi? metilcamptotecina presenta due gruppi idrossilici,si preparano prevalentemente tanto le 7?acilossimetilcampto? tecine quanto le 7?acilossimetil-20?0-acilossicampto? tecina controllando approssimativamente la proporzione dell*agente acilante e la temperatura di reazione. Quando viene fatto uso di un forte eccesso di agente acilante oppure si impiega una temperatura di reazione piu' elevata,i due gruppi ictrossilici(uno di essi ? un gruppo idrossilico primario presente nel gruppo idrossimetilico e l'altro ? un gruppo idrossilico terziario legato alla posizione 20) tendono a subire acilazione, dando cos? come risultato la formazione di un prodotto acilato in maggior proporzione.Al contrario, quando si impiega una quantit? quasi stechiometrica o in lieve eccesso di agente acilante per la 7?idrossimetilcaptotecina di partenza oppure la reazione viene effdtuata ad un piu' basso livello di temperatura, ad esempio alla temperatura ambiente normale, il solo gruppo idrossilico presente nel gruppo 7?idrossimetilico tende a subire acilazione.Pertanto, se si devono preparare principalmente 7-acilossimetil? camptotecine ? opportuno usare l'agente acilante in una quantit? quasi equimolare rispetto alla 7-idrossi? mqtilcamptotecina e condurre la reazione ad una temperatura che sia piu' bassa possibile. Al contrario se si deve preparare il prodotto di diacilato l'agente di acilazione deve essere usato in forte eccesso(al? meno due proporzioni molari) e la reazione deve esse? Nel caso in cui si deve preparare un prodotto diacilato in cui il gruppo acilico presente nel gruppo 7?acilossimetilico ? differente da quello presente nella posizione 20, l'acilazione del gruppo 7-idrossimetilico con un agente acilante viene dapprima condotta in modo accurato nelle suddette condizioni e poi si effettua la 0?acilazione del gruppo idrossilico nella posizione 20 usando un differente agente di acilazione.
La reazione di acilazione viene normalmente attuata secondo un metodo di tipo tradizionale sciogliendo 7-idrossimetilcamptotecina in un solvente inerte che contiene un agente disidratante o un ag?nte fissatore di acido ed agitando la miscela alla temperatura ambiente normale oppure ad una temperatura elevata. Questa reazione pu? essere promossa usando un normale catalizzatore di esterificazione come acido solforico, acetato sodico, piridina, acido fluoborico, acido p-toluensolfonico ed agenti scambio-ionici fortemente acidi come Amberlite IR-100, IR?105, IR?112 e IR?120(Rohm & Haas Co., U.S.A.) Dowex 50-X1 , X2 e Dowex 30(Dow Chemical Co., U.S.A.) e Diaion SK // 1, K e RK (Mitsuhishi Kasei Co., Japan).
La 7?idrossimetilcamptotecina ottenuta nel primo stadio principale pu? essere ossidata nello stadio successi? vo con un ossidante capace di convertire il gruppo idrossimetilico in gruppo carbossilico secondo un
metodo per s? noto. Tale ossidante ? ben noto e viene scelto, ad esempio, fra cromati, bicromati e permanganati anidri. Quffita reazione di ossidazione viene solitamente effettuata alla temperatura ambiente
normale oppure ad una temperatura elevata in presen? za di acetone, acido acetico, acido solforico o simile quale mezzo di reazione in modo che si ottiene
7-carbossicamptotecina( ovvero acido camptotecin-7-carbossilico) . Questo acido carbossilico pu? essere purificato,se necessario, mediante ricristallizzazione da diossano.
L'acido camptotecin-7-carbossilico cos? ottenuto
pu? essere ulteriormente convertito secondo un metodo tradizionale di esterificazione con ottenimento di un alchil campt?tecin-7-carbossilato. Questa reazione
di esterificazione viene effettuata in modo consueto sciogliendo o sospendendo ,acido camptotecin-7-carbossilico in una quantit? in eccesso di un alcanolo inferiore, preferibilmente avente da 1 a 8 atomi di carbonio, aggiungendo un catalizzatore di esterificazione e riscaldando la miscela. Per questo scopo risulta
adatto uno qualsiasi dei catalizzatori di .-esterificazione riferiti a proposito della acilazione del
gruppo 7-idrossimetilico.
In alternativa, una miscela di 7-carbossicampto? tecina, una quantit? almeno equimolare di un alcool inferiore ed un catalizzatore di esterificazione in benzene o toluene, viene riscaldata a riflusso mentre si rimuove. solamente l?acqua formatasi durante la reazione e distillata sotto forma di azeo? tropo con i solventi , usando a tal uopo un appropriato separato dell?acqua. Esempi illustrativi di alcanoli inferiori sono metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, n-butanolo, terz.butanolo, esanolo, eptanolo ed ottanolo. Esempi preferibili di catalizzatore di esterificazione sono ben noti alla tecnica e consistono in acido solforico, acido cloridrico, acido p?toluensolfonico ed eterato di trifluoruro di boro. Il risultante estere pu? essere purificato mediante ricristallizzazione, ad esempio da etanolodiossano.
Secondo una variante del primo stadio principale di questa forma realizzativa derivati campto? tecinici di formula generale :
in cui X" rappresenta un gruppo alchilico o un gruppo aralchilico vengono preparati sottoponendo camptotecina ad una reazione radicalica con un composto organico di formula generale:
in cui Q rappresenta il raggruppamento -CH OH, -COOH,
2
e X" ha lo stesso significato sopra indicato, mediante l'ausilio di acido solforico ed un perossido in un mezzo acquoso in presenza di uno ione di metallo di transizione.
Quando Q rappresenta -CH2OH il composto organico di formula generale [II'] ? un alcanolo o un aralcanolo. Esempi preferibili di tali alcanoli o aralcanoli comprendono alcooli primari a catena lineare o ramificata come etanolo, propanolo, butanolo, pentanolo, esanolo, ottanolo, 3-metilpentanolo, alcool isoamilico, cicloesilmetanolo, ciclopentilmetanolo, decanolo, alcool fenetilico e fenilpropagiolo.
Quando Q rappresenta ?COOH, il composto organico
? un acido grasso oppure un acido arii?grasso.
Esempi illustrativi di acidi di tal genere sono
acido acetico, acido propionico, acido esanoico,
acido ottanoico, acido fenilacetico, acido butirrico, acido esanoico, fenilpropionico. Quando Q rappresenta -CHO il composto organico ? un'aldeide,come propionaldeide, acetaldeide, butirraldeide, caprililaldeide e fenilacetaldeide. Quando Q rappresenta ?COX", il composto organico ? un etere dialchilico od un eter^ diaraichili- .
co. In questo caso le due parti alchiliche dellfetere
dialchilico possono essere,uguali o differenti.
Analogamente, quando Q rappresenta ,
il composto organico ?, ad esempio, un terz.alchilidroperossido in cui i tre gruppi alchilici possono
essere uguali o differenti. Un composto di questo
tipo preferibile ? terz.butil idroperossido.
Questa reazione radicalica viene effettuata
per principio sciogliendo in acqua un sale di un
metallo di transizione capace di dissociarsi liberando lo ione del metallo di transizione, camptotecina,
acido solforico e un composto di formula generale
[lI'], effettuando la dissoluzione in qualsiasi ordi
ed agitando la miscela. Di solito, un composto di formula generale [II'] e un sale di un metallo di transizione vengono sciolti in acqua e poi si aggiungono camptotecina ed acido solforico alla soluzione secondo l'ordine indicato. Si aggiunge un perossido alla soluzione effettuando agitazione e raffreddamento con ghiaccio. L'agitazione viene continuata epiche dopo che la temperatura ? salita sino a rag? giunre la temperatura ambiente normale.
Dopo completamento della reazione si aggiunge acqua ghiacciata alla miscela di reazione e il risultante prodotto viene estratto con un solvente organico immi? gdbile con acqua come cloroformio e viene purificato, ad esempio, mediante cromatografia su colonna seguita da ricristallizzazione da solvente organico come n-esano -cloroformio. Esempi preferibili di sali di metalli di transizione capaci di dissociarsi'liberando lo ione comprendono sali d'argento come nitrato d'ar? gensolo, solfato d'argento, carbonato d'argento ed acetato d'argento, sali ed ossidi di ferro come solfato ferroso , cloruro ferroso e monossido di ferro , sali di rame come cloruro rameoso, solfato rameico, e nitrato rameico, sale di cobalto come cloruro di cobalto, solfato di cobalto, nitrato di cobalto e acetato di cobalto, sali di nichel come nitrato di nichel solfato di nichel e bromuro di nichel. Oltre a questi composti si possono anche usare in modo equivalente sali di piombo, mercurio, cadmio, tallio e zinco, come ad esempio acetato di piombo, cloruro mercuroso, nitrato di cadmio e solfato di zinco. Esempi dei perossidi includono perossidi inorganici come perossido di idrogeno, pereolfati come persolfato potassico e persoltato sodico, acido di Caro e suoi sali, perossido di bario, perossido di calcio, perossido di sodio e perossidi organici come terz.butil idroperossido, benzoil perossido, lauroil perossido, caprilil perossido, DTBP e AIBN.
.Nel caso in cui c?me composto di formula generale [ II'] venga usato un alcool superiore o composto analogo che ? difficilmente solubile in acqua si ricorre all?impiego di un coadiuvante di dissoluzione il quale promuove la dissoluzione in acqua di tale composto scarsamente solubile, utilizzabili come coadiuvanti di soluzione sono solventi organici polari che sono inerti alla reazione e capaci di formare una fase omogenea e di cui sono esempi acido acetico, dimetilformamide , acetonitrile, diossano, dimetossietano e tetraidrofurano. Per questo scopo, in luogo del coadiuvante di dissoluzione, si possono anche usare vari tensioattivi capaci di formare una fase omogenea, particolarmente tensioattivi non ionici. Il composto di formula generale [Il'] viene preferibilmente usato in forte eccesso nel rapporto molare con la camptotecina. Ad esempio si impiegano circa 20 proporzioni molari del composto per campto? tecina. Il sale del metallo di transizione ed il perossido vengono usati rispettivamente in eccesso, ad'esempio un eccesso circa 5-8 molare rispetto alla quantit? di camptotecina usata. La ragione per la quale il composto di formula generale [il1] viene usato in forte eccesso ? che la presenza nel mezzo di reazione di una quantit? sufficientemente in eccesso di una specie radicalica serve non solo a prevenire il verificarsi di eventuali reazioni secondarie che diano sotto-prodotti, ma promuove pure la formazione del prodotto finale normalmente entro un periodo ragionevole di tempo.
E? interessante che nella suddetta reazione radicalica quando un alcool primario a catena lineare o ramificata come etanolo od isobutanolo viene usato quale composto di formula generale [ll] la porzione di X", ad esempio gruppo metilico nel caso dell fimpiego di etanolo oppure gruppo isopropilico nel caso dell'uso isobutanolo (cio? laparte dell'alcool primario escludendo il raggruppamento terminale -CH2OH) viene introdotta nella posizione 7 della camptotecina. In altre parole una parte alchilica dell'alcool da cui ? stato esclusa un atomo di carbonio viene introdotta in tutti i casi nella posizione 7 della camptotecina. Quando un cicloalchil? metanolo, come ad esempio cicloesilmetanolo o ciclo? pentilmetanolo viene usato quale composto organico X"-Q, il gruppo cicloalchilico pu? essere introdotto direttamente nella posizione 7 della camptotecina. In modo analogo, un gruppo aralchilico come il gruppo benzilico pu? essere introdotto usando un aralcanolo costituito dalla parte aralchilica e dal raggruppamento CH2OH, ad esempio alcool fenetilico quale composto organico X"-Q. Quando come composto organico X"?Q viene usato un acido grasso o un acido arilgrasso, la parte dell'acido carbossilico dalla quale ? stato eliminato il raggruppamento -COOH viene introdotta nella posizione 7 della camptotecina. Ad esempio, quando come composto organico viene usato acido acetico od acido isovalerico, nella posizione 7 della camptotecina viene introdotto rispettivamente il gruppo metilico od il gruppo isobutilico. Analogamente l'uso di acido fenilacetico serve ad introdurre il gruppo benzilico nella camptotecina.Lo stesso vale per il caso in cui come composto organico viene fatto uso di un'aldeide X"-CHO ? In questo caso la parte di tale aldeide dalla quale ? stato rimosso il raggruppamento CHO viene introdotta nella posizione 7 della camptotecina. Pertanto, l'uso di acetaldeide o propionaldeide d? rispettivamente 7-metilcamptotecina o 7-etilcamptotecina.
Quando un chetone X"-CO-X" (Q =COX"), in cui le due parti alchiliche o aralchiliche (X") possono essere uguali o differenti, viene usato come composto organico X"-Q, l'una e l'altra delle parti (X") viene introdotta nella posizione 7 della camptotecina. Se si usa un chetane simmetrico come acetone o dietilchetone si introduce il gruppo metilico od il gruppo etilico. Se, invece, si usa come composto organico un chetone assimetrico come etilmetilchetone o metilisobutilchetone si introduce nella posizione 7 della camptotecina una miscela di gruppo metilico e gruppo etilico oppure una miscela di gruppo metilico e gruppo isobutilico.
Nel caso in cui il composto organico X"-Q ? un idroper?ssido, Q rappresenta il raggruppamento . Nel caeo in cui come composto organico X"?Q viene usato terz.butil idroperossido, le tre parti alchiliche (X") sono uguali e nella posizione 7 della camptotecina viene introdotto il gruppo metile. Quando,invece,una o due parti alchi? liche(X" ) in Q sono differenti si introduce nella posizione 7 della camptotecina una miscela di due
o tre differenti tipi di gruppo alchilico.
Cos? si deve avere particolare cura quando
il composto organico X"-Q ?/chetone o idroperossido.
7-Alchilcamptotecine ottenute in uno qualsiasi degli stadi sopra menzionati possono essere eventualmente trattate con un agente ossidante per formare la corrispondente 7?carbossicamptotecina(acido camptotecin?
7?carbossilico) che pu? essere ulteriormente esterificata con un alcanolo inferiore per formare un suo estere.(un camptotecin-7-carbossilato alchilico inferiore).
Uno qualsiasi degli ossidanti capaci di ossidare un gruppo alchilico, come un gruppo metilico, convertendolo a gruppo carbossilico pu? essere usato per questo eventuale trattamento di ossidazione. Un agente ossidante di tal genere ? ben not? alla tecnica ed ? scelto, ad esempio, fra cromati, bicromati
e permanganati anidri. Questa reazione di ossidazione viene solitamente condotta alla temperatura ambiente normale o ad una temperatura elevata in presenza di acetone, acido acetico, acido solforico od analogo mezzo di reazione. Il prodotto cos? ottenuto pu? essere purificato,volendo ,mediante ricristalliz? zazione da diossano. La camptotecina cos? ottenuta pu? essere ulteriormente convertita, secondo un metodo tradizionale di esterificazione sopra descritto, al corrispondente estere di acido camptotecin-7-car? bossilico.
Secondo un'altra forma realizzativa del processo della presente invenzione derivati della camptotecina aventi la formula generale:
in cui Y? rappresenta OH oppure il raggruppamento
3 3
OR dove R ? un gruppo alchilico inferiore oppure un gruppo acilico e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico, vengono preparati trattando camptotecina con acido solforico e un per solfato in un mezzo acquoso contenente uno ione di metallo . di transizione, e trattando poi eventualmente la risultante 5-idrossicamptotecina con u agente di alchilazione o un agente di acilazione per convertire il gruppo idrossilico presente nella posizione 5 in un gruppo alcoss?lico oppure in un gruppo 8-acilossilico con o senza simultanea acilazione del gruppo idrossilico presente nella posizione 20.
Nel primo stadio principale la reazione radicalica viene per principio effettuata sciogliendo .oamptotecina in una miscela di acido solforico ed acqua, aggiungendo alla soluzione un sale di un metallo di transizione ed una soluzione acquosa di un persolfato, ed agitando la miscela mentre si riscalda. Esempi preferibili di sali di metalli di transizione capaci di dissociarsi liberando lo ione del metallo di transizione nel mezzo di reazione includono sali d'argento come nitrato d'argento, solfato d'argento, carbonato d'argento ed acetato d'argento, sali ed ossidi di ferro come solfato ferroso, cloruro ferroso e monossido di ferro, sali di rame come cloruro rameoso, solfato rameico e nitrato rameico, sali di cobalto come cloruro di cobalto, solfato di cobalto, nitrato di cobalto ed acetato di cobalto, sali di nichel come solfato di nichel e nitrato di nichel. Si possono equivalentemente anche usare sali di piombo, mercurio, tallio, cadmio e zinco come acetato di piombo, cloruro mer? carico, nitrato di cadmio e solfato di zinco. Di preferenza viene fatto uso dei sali d'argento e "'ei composti di ferro sopra menzionati.
Esempi illustrativi dei persolfati sono persolfato sodico, persolfato potassico, persolfato ammoni co, acido di Caro e suoi sali. Oltre a questi persolfati si possono anche usare, in misura equi? valente al persolfato inerente, qualsiansi dei perossidi che sono capaci di formare un persolfato nel mezzo di reazione contenente acido solforico. Esempi preferibili di tali perossidi formanti persolfato sono perossido di idrogeno, perossido di bario, perossido di calcio, perossido di sodio e perossidi organici come terz.butil idroperossido, benzoil perossido, lauroil perossido, caprilil perossido, DTB.P e AIBN. Il persolfato o un perossido capace di formare un persolfato viene usato in una quantit? compresa in una gamma fra 5 e 30 proporzioni molari rispetto alla camptotecina. Il rapporto di miscelazione di acido solforico ed acqua ? compreso fra 10:90 e 90:10, con particolare preferenza per un rapporto di 50:50. Non esiste alcuna limitazione critica nella proporzione di camptotecina rispetto all'acido solforico, ma l'acido solforico viene solitamente usato in forte eccesso. Il sale di metallo di tran? sizione viene normalmente usato ih una quantit? equimolare rispetto alla camptotecina impiegata, ma il sale pu? essere usato in eccesso. La miscela di reazione pu? essere riscaldata fino alla sua tem? peratura di ebollizione e reazione solitamente risulta finita entr? alcune ore dopo l'aggiunta del persolfato.
La reazione radicaica pu? essere effettuata in presenza di acido acetico, acido bromoacetico, acido glicolico, dimetilformamide o altro analogo solvente polare in modo che il tempo di reazione pu? essere abbreviato e si pu? aumentare la resa di prodotto.
Esistono diastereoisomeri di 5-idrossicampto? tecina in relazione alla configurazione del gruppo idrossilico nella loro posizione 5. I due diastereoisomeri possono essere separati convertendo 5-idrossi? camptotecina in 5-acetossicamptotecina e sottoponendo quest 'ultima a cromatografia con gel di silice.
Piu' precisamente 5-acetossicamptotecina (una miscela dei due diastereoisomeri) viene sottoposta a cromatografia su strato sottile con uno per cento di metanolo in cloroformio come solvente sviluppatore in modo che la 5?acetossicamptotecina pu? essere separata nei singoli isomeri aventi valori di Rf rispettivamente di 0f20 e 0,15. Secondo spettrogrammi NME dei due isomeri il protone metilico in posizione 5 e la parte metilica del gruppo acEtossilir-o ' in posizione 5 di entrambi gli isomeri vengono osservati rispettivamente a 67,96; 2,192 ppm e 67,91;
2,195 ppm. Non si osserva,tuttavia alcuna sostanziale differenza fra entrambi gli isomeri per quanto con? cerne picchi basati su altri idrogeni. In uno spettrogramma NMR di 5-idrossicamptotecina preparata nel primo stadio principale, il protone metiaico in posizione 5 viene osservate sotto forma di 2 picchi singoletti a 6 6,66 e & 6,72 ppm ciascuno per 0,5 H. Cos? viene confermato ch? 5-idrossicamptotecina ? una miscela (circa 1:1) dei due diastereoisomeri.
La nuova 5?idrossicamptotecina cos? preparata possiede ottime propriet? farmacologiche e pu? essere usata direttamente come medicamento oppure ? utile come prodotto intermedio per la preparazione di vari derivati della camptotecina funzionamente sostituiti in corrispondenza del gruppo idrossilico nella sua posizione 5.
Il gruppo idrossilico nella posizione 5 della 5-idrossicamptotecina pu? eventualmente essere trattato con un agente di alchilazione per preparare i corrispondenti derivati 5?alcossicamptotecinici oppure con un agente di aci1azione per preparare i corrispondenti derivati 5-acilossicamptotecinici.
L 'alchilazione della 5?idrossicamptotecina viene condotta secondo un metodo per s? noto; ad esempio facendo reagire 5-idrossicamptotecina con un alcanolo inferiore corrispondente alla parte alchilica R3 della 5-alcossicamptotecina che si deve preparare. La suddetta reazione viene solitamente condotta riscaldando la miscela di reazione in presenza di un cat^alizzatore acido come acido cloridrico, acido solforico, acido fluoborico, acido ben?-zensolfonico, acido p?toluensolfonico ed eterato di trifluoruro di boro.
Esempi illustrativi di alcanoli inferiori che si possono usare come agente di alchilazione sono metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, n-butanolo, isobutanolo, terz.butanolo, n-pentanolo, n-esanolo, eptanolo ed ottanolo. L?uso di metanolo od etanolo ? preferibile in vista della facile disponibilit? e della facilit? di manipolazione. L?operazione per questa O-alchilazione viene attuata normalmente sciogliendo 5-idrossicamptotecina in una quantit? in eccesso dell'agente di alchilazione, ad esempio etanolo, aggiungendo alla soluzione uno qualsiasi dei catalizzatori sopra menzionati e riscaldando la miscela La risultante 5?alcossicamptotecina pu? essere separata dalla miscela di reazione mediante estrazione co.-un solvente organico e pu? essere purificata secondo un metodo per s? noto, ad esempio mediante cromatografia su colonna o su strato sottile attraverso gel di silice.
L'acilazione di 5-idrossicamptotecina viene effettuata secondo un metodo per s? noto facendo reagire 5-idrossicamptotecina con un agente di acila? zione preferibilmente sotto forma di un derivato reattivo di un acido, se necessario in presenza di un agente fissatore di acido. Esempi dell'agente di . acilazione includono acidi carbossilici e loro derivati funzionali reattivi cos? come acidi solfonici e loro derivati funzionali reattivi nonch? alchilemisolfati, Esempi illustrativi di tali agenti di acilazione sono acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butirrico, acido fenilacetico, acido succinico, acido trifluoroacetico, e analoghi acidi carbossilici alifatici, acido benzoico e suoi derivati di sostituzione sul nucleo, acido naftoico ed analoghi acidi aromatici, acidi alcansolfonici come ad esempio acido metansolfonico ed acido etan? solfonico, acidi arilsolfonici come ad esempio acido benzensolfonico e acido p?toluensolfonico e lauril genuri di questi acidi come ad esempio cloruro di ace? tile e bromuro di propionile.Nel caso in cui l'agente acilante sia un acido carbossilico,si usa preferibilmente un'anidride acida come derivato funzionale reattivo dell'acido carbossilico.Esempi preferibili di agenti fissatori di acido che si usano per promuovere la reazione fra 5-idrossicamptotecm a e l'agente acilazione sotto forma di un derivato funzionale reattivo di un acido,includono basi inorganiche come carbonato sodico, bicarbonato potassico,alcali caustico e carbonato di calcio,nonch? basi organiche come trietilamina,piridina,picolina ,lutldina,collidina e idrossido di tetrametilammonio.In generale l'uso di un derivato funzionale reattivo dell'acido carbossilico o solfonico ? preferibile e la reazione viene promossa in presenza dell'agente fissatore di acido alla temperatura ambiente normale oppure ad una temperatura elevata.Quando la 5-idrossicamptotecina presenta due gruppi idrossilici,si ha la possibilit? di preparare tanto 5?acilossicamptotecina, quanto 5-acilos? si?20?O-acilcamptotecina controllando debitamente la proporzione dell'agente di acilazione e la temperatura di reazione. Quando viene usato un forte eccesso dell'agente di acilazione oppure viene impiegata una temperatura di reazione piu* elevata, i due gruppi che si ha come risultato la formazione in maggior proporzione del prodotto diacilato.
Al contrario, quando viene fatto uso di una quantit? quasi stechiometrica in lieve eccesso dell?agente acilante per la 5-idrossicamptotecina di partenza oppure la reazione viene effettuata ad un piu' basso livello di temperatura, ad esempio alla temperatura ambiente normale, solo il gruppo idrossilico nella posizione 5 tende a subire acilazione.
Pertanto, se si devono preparare principalmente 5?acilossicamptotecina ? desiderabile usare l'agente cilante in una quantit? quasi equimolare rispetto alla 5-idrossicamptotecina e condurre l? reazione ad una temperatura che sia la piu' bassa possibile. Al contrario, se si deve preparare il prodotto diacilato, l?agente di acilazione deve essere usato in forte eccesso (almeno due proporzioni molari) e la reazione deve essere condotta ad un livello di temperatura piu' elevato.
Anche se due diastereoisomeri (isomeri R e S) di 5-idrossicamptotecina esistono in relazione alla configurazione del gruppo idrossilico esistente nella sua posizione 5, essi possono essere separati convertendo il composto 5-idrossilico nel composto 5-acetossilico e sotto onendo uest'ultimo a cromatografia su strato sottile secondo le modalit? sopra descritte.
5-Idrossicamptotecina e camplotecine 5?sosti? tuite da essa derivate possono essere convertite, volendo,,in sali idrosolubili con metalli alcalini trattando il derivato camptotecinico nella forma libera con un idrossido o carbonato di metallo alca? lino alla temperatura ambiente oppure ad una temperatura elevata. Questo sale con metallo alcalino si forma mediante apertura dell'anello lattonico (anello E). Tuttavia tale sale con metallo alcalino pu? essere facilmente convertito alla forma libera trattando il sale con un acido in modo che si forma l'anello lattonico con simultanea disidratazione (deidrociclizzazione) .
I nuovi derivati della camptotecina oggetto della pesente invenzione mostrano almeno uno fra elevato livello di attivit? anti?tumorale e bassissimo grado di tossicit?.
Come risultato di prove eseguite su animali si ? trovato che la maggior parte dei derivati della camptotecina oggetto della presente invenzione risulta superiore alla stessa camptotecina nell'attivit? antitumorale verso la leucemia linfatica L?1210 (ceppo ottenuto dal National Cancer Institute^ La tossicit? dei nuovi derivati della camptotecina contemplati dalla presente invenzione ? generalmente bassa. Inattivit? farmacologica dei nuovi derivati della camptotecina della presente invenzione ? di un livello elevato pari sino a 100-380% in termini di T/C% (durata media della vita di topi trattati per la durata media della vita di topi di controllo non trattati, in percentuale) in confronto alla camptotecina stessa. Cos? i nuovi derivati della camptotecina contemplati dalla presente invenzione sono utili come agenti antitumorali e come prodotti intermedi per la preparazione di altri utili derivati.La presente invenzione verr? ora illustrata piu' dettagliatamente per mezzo di esempi.Le parti e le percentuali sono espresse in peso a meno che non sia indicato diversamente.Tutti i punti di fusione sono stati misurati in un tubo capillare e non sono stati corretti.Gli spettri NMR sono stati ottenuti mediante spettrofotometri Hitachi R-22 90MC e JEOL FX?100,usando come riferimento interno TMS (tetrametilsilano) .Gli spettri di massa sono stati registrati su uno strumento Hitachi RMS-4 oppure uno strumento JEOL JMS D300.G1? spettri IR e UV sono stati misurati rispettivamente su uno spettro-fotometro JASCO IRA?1 e uno spettrofotometro Hitachi EPS-3.La rotazione ottica ? stata misurata con un polarimetro Yanagimoto ESEMPIO 1 (Preparazione di 7-idrossimetilcamptotecina)
Camptotecina (100 milligrammi 0,87 millimoli) ? state sospesa in metanolo (25 mi) ed ? stata ivi sciolta poi mediante aggiunta f con raffreddamento con ghiaccio,di acido solforico al 75% (10 mi). Alla soluzione ? stata aggiunta a gocce sotto riflus? so e con agitazione una soluzione acquosa(l00 mi) di persolfato ammonico (15 gf 0,0657 moli) nellfarco di 16 ore. La miscela di reazione ? stata versata in acqua ghiacciata ( 100 mi) e la materia organica ? stata estratta con una miscela (1:1, 50 mi)
di diossano-cloroformio e poi ? stata estratta tre volte con cloroformio (100 mi x 3).
Le fasi organiche sono state combinate, sono state essiccate con solfato di magnesio, anidro, sono state filtrate e sono state fatte evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il solido residuante di colore arancione ? stato riscaldato
(50-60?C) con metanolo (200 mi ) ed ? stato agitato per 30 minuti. Un materiale insolubile ? stato raccolto mediante filtrazione, ? stato essiccato sotto pressione ridotta ed ? stato ricristallizzato da dimetilformamide? diossano ottenendo in tal modo 40 milligrammi (36,9%) di 7?idrossimetilcamptotecina sotto forma di cristalli prismatici bianchi con lieve tonalit? gialla aventi un punto di fusione di
274?276?C (con decomposizione).
Valore di Rf 0,125 (5% di metanolo in cloroformio),
Esempio 2_ (preparazione di 7?idrossimetilcamptotecina)
Camptotecina (3,00 grammi, 8,61 m-moli)
? stata sospesa in metanolo (90 mi) ed ? stafe poi
ivi sciolta mediante aggiunta di acido solforico al
75% (75 mi) e 75 mi di acqua. Alla soluzione si
? aggiunto FeS04.7H20 (40 g, 0,143 moli) e poi si
? aggiunto a gocce/mentre si raffreddava con ghiaccio
e si agitava, perossido di idrogeno al 30% (15 mi)
nell'arco di due ore. Dopo aggiunta del perossido
di idrogeno la miscela di reazione ? stata agitata
per 14 ore alla temperatura ambiente normale ed ?
stata versata in acqua ghiacciata (un litro).
Il solido di colore bruno giallastro precipitato ? stato raccolto mediante filtrazione ed ? stato essiccato sotto pressione ridotta in modo che si sono ottenuti 2,5 grammi di 7?idrossimetilcampto? tecina. Il filtrato ? stato estratto con cloroformio (250 mi x 4) ottenendo in tal modo 200 milligrammi di cristalli grezzi del prodotto. Si sono ottenuti in toto 2,7 grammi (82,9%) di 7-idrossimetilcamptotecina, la quale mediante spettri di assorbimento nell'infrarosso e cromatografia su strato sottile ? stata identificata come uguale al prodotto ottenuto nell'esempio 1.
ESEMPIO 3_ (Preparazione di 7-idrossimetilcamptote? cina)
Camptotecina (50 mg, 0,143 m-moli) ? stata sciolta in acido solforico al 75% (3 mi). A questa soluzione si sono aggiunti acido glicolico(500 mg, 6,57 mmoli) e nitrato d'argento(250 mg, 1,31 mmoli) e poi si ? aggiunta a gocce,'mentre si riscaldava (100-110?C) e si agitava, una soluzione acquosa-(15 mi) di persolfato ammonico(3,00 g, 0,0131 mmoli) nell'arco di 2 ore. Una volta che la miscela di reazione era stata lasciata raffreddare, acqua ghiacciata (100 mi) ? stata versata nella miscela stessa la quale ? stata poi estratta con cloroformio(100 mi x 3).
Gli strati di cloroformio sono stati combinati, sono stati lavati con una soluzione acquosa al 7% di bicarbonato sodico (300 mi) e poi con una soluzione
salina satura commestibile(100 mi), sono stati essiccati con solfato di magnesio anidro, sono stati filtrati e sono stati fatti evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sotto? posto a cromatografia su strato sottile(eluente costituito da 5% di metanolo in cloroformio) per effettuare la separazione e la purificazione di 7-idrossimetilcamptotecina; in tal modo si sono ottenuti
10,3 milligrammi (19,0%) di 7-idrossimetilcamptotecina pura* Oltre ? ci? si sono raccolti 10,7 milligrammi di camptotecina.
ESEMPIO A (Preparazione di '5?idrossicampto? tecina)
Camptotecina (100 mg, 0,287 mmoli) ? stata sciolta in acido solforico al 75% (5 mi). A questa soluzione si ? aggiunto nitrto d?argento(50 mg, 0,295 mmoli) e poi ? stata aggiunta a gocce, mentre si riscaldava
(l00-11 0?C) e si agitava., una soluzione acquosa
(20 mi) di persolfato ammonico (1,96 g, 8,59 mmoli) nell'arco di 1,5 ore. Il riscaldamento e l'agitazione sono stati continuati per 3 ore. Dopo che la miscela
di reazione era stata lasciata raffreddare, la miscela stessa ? stata diluita con acqua sino a 300 mi ed
? stata poi estratta con cloroformio (100 mi x 5).
Gli strati di cloroformio sono stati combinati,
essiccati con solfato di magnesio anidro, filtrati
e fatti evaporare sino a secchezza sotto pressione
ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su strato sottile per effettuare separazione e purificazione, ottenendo in tal modo 10,5 milligrammi
di camptotecina e con ottenimento di 5-idrossicamptotecina sotto forma di un solido bianco con tonalit?
di colore lievemente giallastro.
Il rendimento di 5?idrossicamptotecina ?
stato di 10,3 mg (10,8??).
ESEMPIO 5 (Preparazione di 5-idrossicamptotecina).
Camptotecina (350 mg, 1 mmole) ? stata sciolta
in acido solforico concentrato e acido bromoacetico
soluzione si ? aggiunto nitrato d'argento (170 mg e 1 mmole) e poi si ? aggiunta a gocce, mentre si riscaldava (l10-120oC) e si agitava, una soluzione . acquosa (100 mi) di persolfato ammonico(7,0 g,0,0307 moli) nell'arco di circa 3 ore. Il riscaldamento e l'agitazione sono stati continuati per un?ora. Dopo che la miscela di reazione era stata lasciata raffreddare, la miscela stessa ? stata diluita con acqua sino a 100.mi ed ? stata poi estrtta con cloroformiodiossano, (500 ml-200 mi). La fase organica ? stata lavata con una soluzione acquosa al 5% di bicarbonato sodico (500 mi), ? stata essiccata con solfato di magnesio anidro ( ? stata filtrata ed ?.stata fatta evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato purificato mediante ricristallizzazione da m-esano?cloroformio in modo che si ? ottenuta 5-idrossicamptctecina sotto forma di un solido bianco avente una lieve colorazione giallastra. La resa ? stata di 149 mg (39%). Questo prodotto ? stato identificato mediante spettro di assorbimento nell?infrarosso e mediante cromatografia su strato sottile come un prodotto uguale al campione ottenuto nell?esempio 4.
ESEMPIO 6 (preparazione di 5-idrossicamtotecina) Camptotecina (1,30 g, 3,69 mmoli) ? stata sciolta in acido solforico al 45%(40 mi). A questa soluzione si sono aggiunti acido bromoacetico(1,54 grammi, 0,011 moli) e solfato ferroso eptaidrato (1,02 g, 3,69 mmoli) e poi vi si ? aggiunta a gocce, mentre si riscaldava(90-100?C ) e si agitava, una soluzione acquosa (100 mi) di persolfato ammonico (3,80 g (0,016 moli) effettuando l'aggiunta in porzioni nell'arco di 4,5 ore. Il riscaldamento e l'agitazione sono stati continuati per 3,5 ore. Dopo che la miscela di reazione era stata lasciata raffreddare la si ? diluita con acqua ghiacciata sino a circa 1 litro ed ? stata poi estratta con cloroformio (150 mi x 6). Gli strati di cloroformio sono stati combinati, essiccati con solfato di magnesio, anidro, filtrati e fatti evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato ricri? stallizzato da n-esano -cloroformio in modo che si ? ottenuta 5-idrossicamptotecina sotto forma di un solido bianco avente una lieve tonalit? di colore giallastra. La resa ? stata di 656 milligrammi (48,5%). Questo prodotto ? risultato identico negli , spettri di assorbimento nell'infrarosso al prodotto ottenuto nell'esempio precedente.
ESEMPIO 7 (Preparazione di 20?O?acetil?7?acetossi? metilcamptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina (30 mg, 0,0793 mmoli) ? stata sciolta in anidride acetica(l mi). Piridina
(0,1 mi) ? stata aggiunta alla soluzione e la miscela ? stata riscaldata (110-120?C) con agitazione
per 2 ore. La miscela di reazione ? stata fatta evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Si
? aggiunta acqua (3 mi) al residuo e il precipitato
? stato raccolto mediante filtrazione, ? stato lavato a fondo con acqua (5 mi) ed ? stato essiccato
sotto pressione ridotta con ottenimento in tal modo
di cristalli grezzi di 20?O?acetil?7?acetossimetil? camptotecina. La resa ? stata di 35 mg (98,5^).
Ricristallizzazione di questo prodotto greggio da
alcool etilico per purificarlo ha dato 25 mg (68,4^)
di cristalli aghiformi bianchi con lieve colorazione
gialla.P.f. 291-293?C (dec.)
ESEMPIO 8 (Preparazione di 7-acetossimetilcampto?
tecina)
7?Idrossimetilcamptotecina( 150 mg, 0,431 mmoli)
? stata sciolta in una miscela di piridina (20 mi)
e dimetilformamide(2 mi). A questa soluzione si ?
aggiunta,con agitazione alla temperatura ambiente
normale,anidride acetica (105 mg, 1,03 mmoli) in
piccole porzioni nell?arco di 7 ore. La miscela di
reazione ? stata fatta evaporare sino a secchezza
sotto pressione ridotta ed il residuo ? stato ripre?
so in cloroformio (250 mi). La soluzione ? stata agitata dapprima con una soluzione acquosa al 5% (100 mi)
di bicarbonato sodico e poi con acido cloridrico al
5%, (100 mi). Lo strato di cloroformio ottenuto ?
stato lavato con una soluzione alcalina satura commestibile (100 mi), ? stato essiccato con solfato di
magnesio anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato purificato mediante ricristallizzazione da n-esano?cloroformio, in modo che si sono
ottenuti 142 mg (78,4^0 di 7?acetossimetilcamptote?
cina sotto forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente gialli.
ESEMPIO 9 (Preparazione di 7-succinoilossimetilcamptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina (200 mg;0,529 mmoli) ? stata sciolta in piridina (30 mi). A questa soluzione si sono aggiunti,mentre si riscaldava (70?80?C)
.e si agitava, 100 rag di anidride succinica solida
come tale. Il riscaldamento e l'agitazione sono stati continuati per 12 ore. La miscela ? stata fatta reagire per 3 giorni con continuo riscaldamento e continua agitazione mentre si forniva altra anidride succinica in una quantit? pari a 100 milligrammi al giorno. Cos? per la reazione sono stati usati in
totale 400 mg (4 mmoli) di anidride succinica.
La risultante miscela di reazione ? stata fatta
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta
ed il residuo ? stato ripreso in etanolo e decolorato con carbone attivo. L'etanolo ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta in
modo che si sono ottenuti 235 mg (93#) di cristalli prisnatici bianchi lievemente giallognoli. Questo
prodotto grezzo ? stato purificato mediante ricristallizzazione da n-esano-etanolo con ottenimento
di 185 mg (73,2%) di 7?succinoilossimetilcamptotecina sotto forma di cristalli ... prismatici bianchi lievemente giallognoli.
ESEMP10 10 (Preparazione di 20-0-trifluoroacetil-7
trifluoroacetossimetilcamptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina( 200 mg ,0,529 mmoli)
? stata sciolta in piridin'a (40 mi) con blando riscaldamento. Dopo aver lasciato raffreddare la soluzione
si ? aggiunta anidride trifluoroacetica (300 mg,
1,43 mmoli) e la miscela ? stata agitata per 8 ore
a 40?C, La miscela di reazione ? stata concentrata
sino a secchezza sotto pressione ridotta ed il residuo
? stato sottoposto a separazione e purificazione
per mezzo di cromatografia su colonna (cloroformio)
attraverso gel di silice (50 g) ottenendosi in tal
modo 20-0-trifluoroacetil-7-trifluoroacetossimetil? camptotecina sotto forma di cristalli bianchi lievemente giallognii. La resa ? stata di 120 mg (39,7%)?
ESEMPIO 11 (Preparazione di 7?benzoilossimetil? camptotecina)
7?Idrossimetilcamptotecina (200 mg, 0,592 mmoli) ? stata sciolta in piridina (30 mi) mentre si riscaldava blandamente. Cloruro di benzoile (260,2 mg,
1,85 mmoli) ? stato aggiunto a questa soluzione e
la miscela ? stata agitata per 15 ore a 50?60?C.
La piridina ? stata eliminata mediante distillazione
sotto pressione ridotta ed il residuo ? stato ripreso in cloroformio (30 mi). La soluzione ? stata
agitata dapprima con una soluzione acquosa al 5%
(500ml) di bicarbonato sodico e poi con acido cloridrico al 5%? (500 mi). Lo strato di cloroformio ?
stato essiccato con solfato di magnesio anidro, ?
stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a
secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato purificato mediante ricristallizzazione da metanolo
con ottenimento di 148 mg (57,9%) di 7-benzoilossimetilcamptotecina sotto forma di cristalli aghiformi
bianchi lievemente giallognoli.
ESEMPIO 12 (Preparazione di 7-propionilossi?
metilcamptotecina)
7?Idrossimetilcamptotecina( 378 mgf 1 mmole)
? stata sciolta in dimetilformamide anidra (80 mi)
mentre si riscaldava. Dopo raffreddamento della soluzione si sono aggiunte piridina anidra(1 mi) e anidride propionica, (1 mi, 8 equivalenti) e la miscela
? stata agitata per 24 ore alla temperatura ambiente normale. Dopo completamento della reazione si ?
aggiunto etanolo (10 mi) alla miscela con agitazione
per un momento allo scopo di comporre l'eccesso dell'anidride ed i solventi sono stati poi eliminati mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il
residuo ? stato purificato per mezzo di cromatografia su colonna attraverso gel di silice(l0 g) con ottenimento di 420 mg (96,8%) di cristalli greggi
di 7-propionilossimetilcamptotecina. Ricristallizzazione del prodotto greggio da n?esano?cloroformio
ha dato 210 mg (48,4%) di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallognoli.
ESEMPIO 13 (Preparazione di 7-butirilossimetilcamptotecina)
7?Idrossimetilcamptotecina(378 mg, 1 mmole)
? stata sciolta in dimetilformamide anidra (80 mi)
mentre si riscaldava, Piridina anidra (1 mi) ed anidride n-butirrica(1 ml^circa 8 equivalenti) sono
state aggiunte a questa soluzione e la miscela ?
stata agitata per 4 ore a 60?C, Una volta completata
la reazione, 10 ml di etanolo sono stati aggiunti
alla miscela di reazione con agitazione per un momento in modo da effettuare decomposizione dell?ec?
cesso dell'anidride, mentre i solventi sono stati
poi eliminati mediante distillazione sotto pressione
ridotta. Il residuo ? stato purificato per mezzo di cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso
gel di silice (10 g) seguita da ricristallizzazione
da n?esano?cloroformio con ottenimento di 160 mg
(35,7%) di 7?butirrilossimetilcamptotecina sotto forma
di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallognoli,
ESEMPIO 14 (Preparazione di 7-ottanoilossimetilcamptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina(200 mg, 0,53 mmoli)
? stata sciolta in piridina anidra riscaldatal o mi),
A questa soluzione si ? aggiunto cloruro di n-ottanoile (260 mg, 3 equivalenti) e la miscela ? stata
agitata per 2 ore a 80?C. Il solvente ? stato poi
eliminato mediante distillazione sotto pressione
ridotta e il residuo ? stato ripreso in cloroformio
(100 mi). La soluzione ? stata lavata a 0?C dapprima
con una soluzione acquosa al 5% (50 mi) di carbonato
sodico ed una soluzione salina satura commestibile
(50 mi) e lo strato di cloroformio ? stato essiccato
con solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato
eliminato mediante'distillazione e il residuo ? stato purificato mediante cromatografia su colonna(cloroformio) attraverso gel di silice (7 grammi) seguita
da ricristallizzazione da n-esano-cloroformio in
modo che si sono ottenuti 79 mg (29,6%)di7-ottanoil?
ossimetilcamptotecina sotto forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallognoli.
ESEMPIO 15 (Preparazione di 7-decanoilossimetilcamptotecina)
7?Idrossimetilcamptotecina (200 mg, 0,53 mmoli)
? stata sciolta in piridina*anidra (50 mi) riscaldata.
Alla soluzione ? stato aggiunto cloruro di n-decanoile
(300mg,3 equivalenti) e la miscela ? stata agitata
per 2 ore a 80?C.
Dopo di che il solvente ? stato eliminato mediante
distillazione sotto pressione ridotta ed il-residuo
? stato sciolto in cloroformio(100 mi). La soluzione
? stata lavata a 0?C con soluzione acquosa al 5%
(50 mi) di carbonato sodico ed una soluzione salina
acquosa satura commestibile (50 mi) e lo strato di
cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio
anidro. Il solvente ? stato eliminato mediante di?
stillazione ed il residuo ? stato purificato per
mezzo di cromatografia su colonna (cloroformio)attraverso gel di silice(7 grammi) seguita da ricristallizzazione da n-esano -cloroformio, in modo che si
sono ottenuti 83 milligrammi (29,5%) di 7-decanoilossimetilcamptotecina sotto forma di cristalli aghiformi di colore giallo chiaro.
ESEMPIO 16(Preparazione di 7-isovalerossimetilcamptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina(200 mg, 0,53 mmoli)
? stata sciolta in piridina anidra riscaldata (50 mi).
E' stato aggiunto alla soluzione cloruro isovalerico
(190 mg, 3 equivalenti) e la miscela ? stata agitata
per 2 ore a 80?C. Dopo di ci? il solvente ? stato
eliminato per distillazione sotto pressione ridotta
e il residuo ? stato sciolto in cloroformio (100 mi).
La soluzione ? stata lavata a 0?C con una soluzione
acquosa al 5% (50 mi) di carbonato sodico ed una
soluzione acquosa satura (50 mi) di sale commestibile
e lo strato di cloroformio ? stato essiccato con
solfato di magnesio anidro. Il solvente ? stato eliminato mediante distillazione e il residuo ? stato
purificato per mezzo di cromatografia su colonna
(per mezzo di cloroformio) attraverso gel di sili-ce
(7 g.) seguita da ricristallizzazione da n-esanoi
cloroformio in modo che si sono ottenuti 110 milligrammi (44,9%) di 7-isovalerossimetilcamptotecina
sotto forma di cristalli bianchi lievemente giallognoli. P.f. 240 242?C.
ESEMPIO 17 (Preparazione di 7?fenilacetossimetil?
camptotecina)
7-Idrossimetilcamptotecina (5C0mgf 1f32 mmoli)
? stata sciolta in dimetilformamide anidra calda
(100 mi). Piridina anidra (1 mi) e cloruro di fenil?
acetile (610 mgr 3 equivalenti) sono stati aggiunti
alla soluzione e la miscela ? stata agitata per
2 ore a 80?C.
Dopo di ci? il solvente ? stato eliminato mediante
distillazione sotto pressione ridotta e il residuo
? stato sciolto in cloroformio (200 mi).
La soluzione ? stata lavata a 0?C con una soluzione
acquosa al 5fa (100 mi) di carbonato sodico e una
soluzione acquosa satura (100 mi) di sale commesti?
.bile. Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con
solfato di magnesio anidro e il solvente ? stato eliminato mediante distillazione. Il residuo ? stato
purificato per mezzo di cromatografia su colonna
(cloroformio) attraverso gel di silice(10 grammi)
seguita da ricristallizzazione da n-esano ?cloroformio in modo che si sono ottenuti 160 me. (24,4%) di
7?fenilacetossimetilcajnptotecina sotto forma di cristalli bianchi lievemente giallognoli.
acido
ESEMPIO 18 ( Preparazione di acido camptotecin -7?
carbossili co)
7?Idrossimetilcamptotecina (200 mg, 0,529 mmoli)
? stata sciolta in diossano(300 mi). A questa soluzione ? stato aggiunto reagente di Jones (2,5 mi
circa 5,35 mmoli) e la miscela ? stata agitata per
2 giorni alla temperatura ambiente normale.
Il precipitato formatosi ? stato eliminato mediante
filtrazione ed il filtrato ? stato fatto evaporare
sino a secchezza sotto pressione ridotta. Al residuo
si ? aggiunta acqua (15 mi) e un materiale insolubile
? stato raccolto su un filtro e lavato a fondo con
acqua (50 mi). Questo precipitato ? stato purificato
mediante ricristallizzazione da diossano in modo che
si ? ottenuto acido camptotecin-7?carbossilico sotto
forma di cristalli di colore giallo chiaro aventi un
punto di fusione superiore a S00?C. La resa ? stata
di 95 mg (45,8%).
ESEMPIO 19 (Preparazione di etil camptotecin-7-carbossilato) .
Acido camptotecin-7-carbossilico (40 mg,0,102
millimoli) ? stato sospeso?in etanolo(l5 mi). Alla
sospensione si ? aggiunto acido solforico concentrato
(0,5 mi) e la miscela ? stata riscaldata a riflusso
per 36 ore. L'etanolo ? stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e al residuo
? stata aggiunta acqua ghiacciata (100 mi) per formare un precipitato che ? stato raccolto mediante filtrazione. Separatamente una soluzione acquosa al
di carbonato potassico ? stata aggiunta in piccole porzioni al filtrato per rendere il liquido neutro.
Il liquido ? stato estratto con cloroformio (100 mi x 3) e l?estratto ? stato essiccato con solfato di magnesio anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Questo residuo ? stato combinato con il recipitato gi?
raccolto e si ? proceduto a purificazione mediante ricristallizzazione da etanolo-diossano in modo che
si ? ottenuto etil camptotecin?7?carbossilato sotto
forma di cristalli prismatici gialli aventi un punto
di fusione superiore a 300?C. La resa ? stata di
26,5 mg(62%).
ESEMPIO 20(preparazione di 5?metossicaraptotecina)
5-Idrossicamptotecina (224 mg, 0,615 mmoli) ? stata sciolta in metanolo (40 mi). Alla soluzione si ? aggiunto eterato di trifluoruro di boro (515 mg 3,63 mmoli) e la miscela ? stata riscaldata a riflusso per 18 ore. Il metanolo ? stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta e il residuo ? stato agitato con acqua (100 mi) ed ulteriormente con cloroformio(100 mi). La fase acquosa in questo caso ? stata poi estratta con cloroformio(100 mix 2) e lo strato di cloroformio ? stato combinato con quello gi? ottenuto nel precedente trattamento, ? stato essiccato con solfato di magnesio anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare fino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna(eluente costituito da 256 di metanolo in cloroformio) attraverso gel di silice (50gr), per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 159 mg (91,9%) di 5-metossicaraptotecina sotto forma di un solido di colore biclnco giallastro. Separatamente si sono raccolti 54 milligrammi di
5-idrossicamptotecina.
ESEMPIO 21 ( Preparazione di 5?n?butossi?
camptotecina)
5?Idrossicamptotecina (160 mg, 0,439 mraoli)
? stata sciolta in n-butanolo (20 mi). Alla soluzione si ? aggiunto eterato di trifluoruro di boro
(1 ral) e la miscela ? stata riscaldata a riflusso
per 1,5 ore. La miscela di reazione ? stata fatta
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta
ed il residuo ? stato agitato con acqua(l00 mi)
e inoltre con cloroformio (150 mi)? Lo strato di
cloroformio ? stato essiccato con solfato di
magnesio anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su
colonna (cloroformio) attraverso gel di silice
(30 grammi) per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si ? ottenuta 5-nbutossicamptotecina sotto forma di un solido di
colore giallo chiaro. La resa ? stata di 121 mg(65,5%).
ESEMPIO 22 (Preparazione di 20?0?acetil?5?
acetossicamptotecina)
5?Idrossicamptotecina(30 mg, 0,082 minoli)
? stata sciolta in piridina (10 mi). Anidride acetica
(16 mg, 0,153 mmoli) ? stata aggi?nta alla soluzione
e la miscela ? stata agitata per 3 ore alla temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata fatta
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta
ed il residuo ? stato agitato con acqua (50 mi) e
inoltre con cloroformio(50 mi). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio
anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare
sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo
? stato sottoposto a cromatografia su strato sottile
(eluente costituito da 2% di metanolo in cloroformio)
per effettuare separazione dei prodotti in modo che
si sono ottenuti 14 mg (41,8%) di un isomero di 5?acetossi?
camptotecina avente un valore di Rf di 0,15, 12 mg
(35,9%)di un altro isomero avente un valore di
Rf di 0,20 e 8 g (21,7%) di 20-0-acetil-5-acetossicamptotecina.
(1) 5?Acetossicamptotecina avente un valore
di Rf di 0,15 :
(2) 5-acetossicamptotecina avente un valore di
Rf di 0f20:
(3)20-0-acetil-5-acetossicamptotecina:
ESEMPIO 23 (Preparazione di 5-benzoilossicamptotecina)
5-Idrossicamptotecina(200 mg, 0,549 mmoli)
? stata sciolta in piridina (IO mi). A questa soluzione si ? aggiunto con agitazione cloruro di ben?
zoile (180 mg, 1,28 mmoli) in piccole porzioni
nell'arco di 5 ore alla temperatura ambiente normale.
Dopo l'aggiunta del cloruro di benzoile l'agitazione
? stata continuata per un'ora. La miscela di reazione ? stata poi fatta evaporare sino a secchezza
sotto pressione ridotta ,il residuo ? stato ripreso
in acqua (50 mi). Materiale insolubile ? stato raccolto mediante filtrazione e sciolto in cloroformio
(100 mi) e la soluzione in cloroformio ? stata essiccata con solfato di magnesio anidro, ? stata decolorata con carbone attivo, ? stata filtrata ed
? stata fatta evaporare sino a secchezza sotto pres
ricristallizzazione da n?esano?cloroformio, in modo
che si ? ottenuta 5?benzoilossicamptotecina sotto
forma di cristalli prismatici di colore giallo chiaro.
La resa ? stata di 154 rag (60%).
ESEMPIO 24 (Preparazione di 7-metilcamp.totecina)
Solfato ferroso eptaidrato (4,17 g, 15 mraoli) ed etanolo (3 mi ,60 mmoli) sono stati sciolti in
acqua (30 mi). Camptotecina(700 mgt 2 mmoli) ? stata
sospesa nella soluzione e ivi sciolta mediante aggiunta di acido solforico concentrato(15 mi) in piccole
porzioni alla sospensione. Alla miscela si ? aggiunta
a gocce, mentre si raffreddala con ghiaccio e si
agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido
di idrogeno(1,63 mi , 16 mmoli). Dopo aggiunta
del perossido di idrogeno, la miscela ? stata agitata
per 6 ore alla temperatura ambiente normale. Alla
miscela di reazione ? stato aggiunto solfato ferroso
eptaidrato (2,0 g, 7,2 mmoli) e poi si ? aggiunta
a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si
agitava una soluzione acquosa al 30% di perossido
di idrogeno(l mlf 9,8 mmoli). L?agitazione ? stata
continuata per 15 ore alla temperatura ambiente normale. Per completare la reazione si sono aggiunti
alla miscela di reazione dell'altro solfato ferroso
eptaidrato (4,2 g, 15 mmoli) e una soluzione acquosa
al 30% di perossido di idrogeno (1,5 mi, 14,7 mmoli)
e il tutto ? stato agitato per 8 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata
diluita con acqua ghiacciata (2,5 litri) ed ? stata
estratta con cloroformio(3 litri).
Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato
di magnesio anidro, ? stato filtrato ed ? stato fatto
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato purificato per mezzo di cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di
silice (10 g) seguita da ricristallizzazione da n-esano? cloroformio in modo che si sono ottenuti 127 mg
(17,5%) del composto indicato nel titolo sotto forma
di cristalli aghiformi gialli. P.f. 280-281?C.
ESEMPIO 25 (Preparazione di 7-metilcamptotecina) .
Solfato ferroso eptaidrato (2,0 g, 7 mmoli) ? stato sciolto in acqua (15 mi) e alla soluzione si ? aggiunto acido acetico(l,5 mi, 25 mmoli). Campto? tecina (500 mg, 1,43 mmoli) ? stata sospesa nella risultante soluzione ed ? stata ivi sciolta mediante aggiunta in piccole porzioni di acido solforico concentrato (8 mi). A questa soluzione si ? aggiunto a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e ai agitava,terz.butil idroperossico (900 mg, 10 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del terz.butil idroperossido, l'agitazione ? stata continuata per un'ora alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata
(500 mi) ed ? stata estratta con cloroformio (1,5 litri), Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio anidro, ? stato filtrato ed
? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato lavato a fondo con acetone per ottenere 440 mg (84,4%). I cristalli greggi sono stati purificati mediante ricristallizza? zione da piridina? metanolo in modo che si sono ottenuti 300 mg (57,6%) del composto indicato nel titolo sotto forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallognoli.
I dati analitici di questo prodotto sono risultati identici a quelli del composto ottenuto nell'esempio 24.
ESEMPIO 26(Preparazione di 7-etilcamptotecina)
In una soluzione acquosa di acido solforico (15 mi di acido solforico concentrato in 30 mi di acqua) si sono sciolti camptotecina(1,00 g, 2,87 immoli), solfato ferroso eptaidrato (5,60 g, 20,1 mmoli)
e 1-propanolo(6 ml, 86,1 mmoli). A questa soluzione si ? aggiunta a gocce , mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (2,1 mi, 20,1 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno, l'agitazione ? stata proseguita per una ora alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata
(2 litri) ed ? stata filtrata con cloroformio(2,5 litri). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio anidro, ed ? stato filtrato e fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice(15 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto che ? stato poi ricristallizzato da n-esanocloformio in modo che si sono ottenuti 265 mg (25,3%)
del composto del titolo sotto forma di cristalli
aghiformi bianchi lievemente giallognoli.
ESEMPIO 27( Preparazione di 7-etilcanptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato (350 mg, 1,25
millimoli) ? stato sciolto in acqua(10 mi).
Propionaldeide(144 mg, 2,48 mmoli) ? stata aggiunta
alla soluzione ed ivi sciolta mediante aggiunta di
acido acetico (10 mi). Camptotecina (175 mg, 0,5 mmoli)
? stata sospesa nella soluzione e poi ivi disciolta
mediante aggiunta di acido solforico concentrato
(2 mi) in piccole proporzioni. A questa soluzione
? stata aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con
ghiaccio e si agitava,una soluzione acquosa al 30%
di perossido di idrogeno (144 mg, 1,27 mmoli) in
piccole porzioni. L'agitazione ? stata continuata
per 15 minuti mentre si raffreddava con ghiaccio.La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata (500 mi) e poi estratta con cloroformio (800 mi). Lo strato di cloroformio ? stato essicato con solfato di magnesio, filtrato e fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (10 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono Ottenuti 105 mg (55,8%) del composto indicato nel titolo sotto forma di cristalli bianchi lievemente giallognoli. I dati analiticidel prodotto risultante sono apparsi identici a quelli del prodotto ottenuti? nell?esempio 26.
ESEMPIO 28 (Preparazione di 7-etilcamptotecina) Solfato ferroso eptaidrato(1,0 g, 3,59 mmoli) ? stato sciolto in acqua (10 mi). A questa soluzione si ? aggiunto dietilchetone( 1,29 grammi, 15 mmoli) e nella soluzione ? stato poi sciolto acido acetico (6 mi). Camptotecina(l75 milligrammi, 0,5 mmoli)
? stata sospesa in questa soluzione e poi sciolta mediante aggiunta di acido solforico concentrato (2 mi). A questa soluzione si ? poi aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno(560 mg.
5 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno la miscela ? stata agitata per 48 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata (500 mi) ed estratta con cloroformio (500 mi). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice(10g) per effettuare separazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 17 mg (13,8%) del composto indicato nel titolo e 61 mg di camptotecina non reagita.
I dati analitici della risultante 7-etilcampto? tecina sono apparsi identici a quelli del composto ottenuto nell'esempio 26.
ESEMPIO 23 (Preparazione di 7-etilcamptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato(l,20 g, 4,31 mmoli) ed acido propionico sono stati sciolti in acqua(l5 mi). Camptotecina (300 mg, 0,862 mmoli) ? stata sospesa nella soluzione ed ivi sciolta mediante l'aggiunta di acido solforico concentrato (6 mi) in piccole porzioni. A questa soluzione si ? aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava,una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno
(1 ml 9,81 mmoli) in piccole porzioni nell?arco di un periodo di circa 10 minuti. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno, l'agitazione ? stata continuata per 16 ore a temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata
(300 mi) ed ? stata estratta con cloroformio (400 mi). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, filtrato e fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silicei10 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 73 mg (22,5^) del composto indicato nel titolo sotto forma di un solido di colore bianco giallastro.
I dati analitici di questo composto sono risultati identici a quelli del composto ottenuto nell'esempio 26.
ESEMPIO 30 (Preparazione di 7?propilcamptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato (2,8 g, 10,1 mmoli) ed 1-butanolo (3 mi, 43 mmoli) sono stati sciolti in acqua (30 mi). Camptotecina (500 mg, 1,43 mmoli) ? stata sospesa nella soluzione ed ? stata ivi disciolta mediante aggiunta di acido solforico concen? trato (15 mi). A questa soluzione si ? aggiunta a
gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di
idrogeno(l,1 mi ,10,1 mmoli) in piccole porzioni.
L'agitazione ? stata continuata per 4 ore alla temperatura ambiente. La miscela di reazione ? stata
diluita con acqua ghiacciata (l,5 litri) ed estratta
con cloroformio (2 litri). Lo strato di cloroformio
? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato
filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza
sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (15 g) per effettuare separazione
e purificazione del prodotto che ? stato poi ricri?
stallizzato da n?esano?cloroformio in modo che si
sono ottenuti 110 mg (21,0%) del composto indicato
nel titolo sotto forma di cristalli aghiformi bianchi
lievemente giallastri. P;f. 260 ? 261?C.
ESEMPIO 31 (Preparazione di 7-propilcamptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato (800 mg, 2,88 mmoli)
? stato sciolto in acqua(lO mi). Butirraldeide(260 mg (3,61 mmoli) ? stata aggiunta alla soluzione ed ivi discapita mediante aggiunta di acido acetico(l7 mi), Camptotecina(500 mg, 1,44 mmoli) ? stata sospesa nella soluzione e ivi disciolta mediante aggiunta di acido solforico concentrato(2 mi) in piccole porzioni. A questa soluzione ? stata aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava,una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (333 mg, 2,93 mmoli) in piccole porzioni. L?agitazione ? stata continuata per 20 minuti mentre si raffreddava con ghiaccio. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata(l litro) ed ? stata estratta con cloroformio(1 litro).
Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (15 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 333 mg (59,3%) del composto indicato nel titolo sotto forma di cristalli di colore bianco giallognolo. Purificazione del prodotto greggio mediante ricristallizzazione da etanolo In dato cristalli prismatici di colore giallo chiaro. I dati analitici relativi a questo prodotto sono risultati identici a quelli del prodotto ottenuto nell'esempio 30.
ESEMPIO 32 (Preparazione di 7-butilcaraptotecina).
Solfato ferroso eptaidrato(3,0 g, 10,7 mmoli) ? stato sciolto in acqua (30 mi). Camptotecina(500 mg 1,43 mmoli) ? stata sospesa nella soluzione ed ivi disciolta mediante aggiunta di acido solforico concentrato (20 mi). A questa soluzione ? stato aggiunto alcool 1-amilico (4,6 mi, 43 mmoli) e poi ? stata aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (1,1 mi 10,7 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno l'agitazione ? stata continuata per 4 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata(l,5 litri) ed ? stata estratta con cloroformio (2 litri). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna(cloroformio) attraverso gel di silice (10 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante ricristalliz?
zazione da n?esano?cloroformio in modo che si sono
ottenuti 54 mg (9,3%) del composto indicato neltitolo
sotto forma di cristalli aghiformi bianchi leggermente
giallastri. P.f. 206 -207?C.
ESEMPIO 33 ( Preparazione di 7?butilcamptote?
cina) .
Solfato ferroso eptaidrato(300 mg, 1,07 mmoli)
? stato sciolto in acqua (10 mi). Questa soluzione
? stata ricoperta con alcool n?amilico (310 microlitri , 2,86 mmoli) e si ? aggiunta dimetilformamide
(6 mi) per sciogliere l?alcool n?amilico nella soluzione.Camptotecina (50 mg , 0,143 mmoli) ? stata
sospesa nella soluzione ed ? stata ivi sciolta mediante aggiunta di acido solforico concentrato(l,5 mi).
A questa soluzione ? stata aggiunta agocce, mentre
si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno(110
microlitri, 1,07 mmoli) in piccole porzioni. Dopo
aggiunta del perossido di idrogeno, la miscela ?
stata agitata per 4 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita
con acqua ghiacciata(100 mi) ed ? stata estratta
con cloroformio(300 mi). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sotto ? posto a cromatografia su colonna attraverso gel di silice (4 grammi) per effettuare separazione e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante rieristallizzazione da n-esano? cloroformio, in modo che si sono ottenuti 18 mg
(32%) del composto indicato nel titolo sotto forma di cridalli aghiformi bianchi lievemente giallastri.
I dati analitici di questo composto sono risultati identici a quelli del composto ottenuto nell1esempio 32.
ESEMPIO 34 (Preparazione di 7?eptilcamptote?
cina) .
Solfato ferroso eptaidrato (800 mg, 2,88 mmoli) ? stato sciolto in acqua (10 mi). Alla soluzione
? stata aggiunta aldeide caprilica (459 mg , 3,56 mmoli) la quale ? stata ivi disciolta mediante aggiunta di acido acetico (20 mi). Camptotecina (500 mg, 1,44 mmoli) ? stata sospesa in questa soluzione ed ? stata ivi disciolta mediante aggiunta ,un poco alla volta,
di acido solforico concentrato(4 mi) alla sospensione. A questa soluzione si ? aggiunta a gocce,
mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava,
una soluzione acquosa al 30 di perossido di idrogeno (333 mg, 2,94 mmoli) in piccole porzioni. Dopo
l'aggiunta del perossido di idrogeno, l'agitazione
? stata proseguita per 15 minuti m?ntre si raffreddava con ghiaccio. La miscela di reazione ? stata
diluita con acqua ghiacciata (1 litro) ed ? stata
estratta con cloroformio (600 mi).
Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto
evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta.
Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su
colonna (cloroformio) attraverso gel di silice(15 g)
per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 334 milligrammi (53,5%)
del composto indicato nel titolo. Ricristallizzazione
del solido da etanolo ha dato cristalli aghiformi
bianchi giallastri. P.f. 245-246?C.
ESEMPIO 35 ( Preparazione di 7-eptilcamptotecina) .
Solfato ferroso eptaidrato(800 mg, 2,88 mmoli) ? stato sciolto in acqua (10 mi). Alla soluzione ? stata aggiunta a&eide caprilica (459 mg, 3,56 mmoli) la quale ? stata sciolta mediante aggiunta di acido acetico (20 mi). La caraptotecina(500 mg, 1,44 mmoli) .? stata sospesa in questa soluzione ed ivi disciolta mediante aggiunta un poco alla volta di acido solf?rico concentrato (4 mi). A questa soluzione ? stata aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava,una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (333 mg, 2,94 mmoli) in piccole porzioni. Dopo l?aggiunta del perossido di idrogeno, l?agitazione ?-stata continuata per 15 minuti mentre si raffreddava con ghiaccio. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata(1 litro) ed ? stata estratta con cloroformio (600 mi).
Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (15 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto in modo che si sono ottenuti 334 mg (53,5%) del composto indicato nel titolo sotto forma di un solido di colore bianco giallastro.Purificazione del solido mediante ricristallizzazione da etanolo ha dato cristalli aghiformi bianchi giallastri.
I dati analtici di questi composti sono risultati identici a quelli del composto ottenuto nell'esempio 34.
ESEMPIO 36 ( Preparazione di 7-nonilcampto?
tecina) .
Solfato ferroso eptaidrato(800 mg, 2,88 mmoli) ? stato sciolto in acqua (10 mi). n-Decilaldeide (560 mg, 2,94 mmoli) ? stata aggruma alla soluzione ed ivi discolta mediante aggiunta di acido acetico (32 mi). Camptotecina (500 mg, 1,44 mmoli) ? stata sospesa nella soluzione ed ivi disciota mediante aggiunta un poco aia volta di acido solforico concentrato,. (4 mi ) alla sospensione. A questa soluzione si ? aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitva, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (333 mg, 2,94mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno l'agitazione ? stata continuata per 30 minuti mentre si raffreddava con ghiaccio. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata(un litro) ed ? stata estratta con cloroformio (un litro). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di
magnesio, filtrato e fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice per effettuare separazione
e purificazione del prodotto in modo che si sono
ottenuti 261 milligrammi (38,3%) del composto indica?
.to nel titolo sotto forma di un solido di colore
bianco giallastro?
Purificazione di questo composto mediante rieri?
stallizzazione da etanolo ha dato cristalli aghiformi
di colore bianco?giallastro. P.f? 205 ?207?C.
ESEMPIO 37 (Preparazione di 7-isobutilcamptotecina).
Solfato ferroso eptaidrato(2,80 g,10,1 mmoli)
? stato sciolto in acqua (30 mi). La soluzione ?
stata ricoperta con alcool isoamilico (3,5 mi, 39 mmoli)
e si ? aggiunta dimetilformamide (10 mi) per sciogliere l'alcool isoamilico nella soluzione. Campto?
tecina (500 mg, 1,43 mmoli) ? stata sospesa in
questa soluzione ed ivi disciolta aggiungendo alla
sospensione acido solforico concentrato(15 mi).
A questa soluzione si ? aggiunta a gocce, mentre
si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno (1,1 mi,
10,1 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del
perossido di idrogeno, l?agitazione ? stata continuata per 40 minuti alla temperatura ambiente normale,
ha miscela di reazione ? stata diluita con acqua
ghiacciata (1,5 litri) ed estratta con cloroformio
(1,5 litri) . Lo strato di cloroformio ? stato
essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato
ed ? stato fatto evaporare fino a secchezza sotto
pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto
a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso
gel di silice (15 g) per effettuare separazione
e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione da n-esano? cloroformio in modo che si sono ottenuti 95 rag (16,7%)
del composto indicato nel titolo sotto forma di
cristalli aghiformi bianchi lievemente giallastri.
ESEMPIO 38 (Preparazione di 7? benzilcamptotecina).
Solfato ferroso eptaidrato(3,40-g,12 ,2 mmoli)
? stato sciolto in acqua (30 mi). La soluzione ?
stata coperta con alcool beta-fenetilico(3 ,20 g,
28,6 mmoli) e si ? aggiunto acido acetico (27 mi)
per sciogliere l'alcool beta-fenetilico nella soluzione. Camptotecina (500 mg, 1,43 mmoli) ? stata
sospesa nella soluzione ed ivi disciolta mediante
aggiunta alla sospensione di acido solforico concentrato (30 mi). A questa miscela ? stata aggiunta
a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si
agitava una soluzione acquosa al 3 di perossido di idrogeno (1,5 mi, 14,7 mmoli) in piccole porzioni. Dopo aggiunta del perossido di idrogeno l'agitazione ? stata continuata per 16 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita
con acqua ghiacciata(1,5 litri) ed ? stata estratta
con cloroformio (1,5 litri). Lo strato di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ?
stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a
secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ?
stato lavato a fondo con n-esano ed ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (10 g) per effettuare separa
zione e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione
da n-esano? ci? oformio in modo che si sono ottenuti 20 mg (50,6%) del composto indicato nel titolo
sotto forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallastri. P.P. 263 - 265?C.
ESEMPIO 39 (Preparazione di 7-beta-fenetilcamptotecina)
In una soluzione acquosa di acido solforico
(10 mi di acido solforico concentrato in 25 mi di
acqua, si sono sciolti camptotecina (350 mg, 1 mmole)
e solfato ferroso eptaidrato (2,0 g, 7,2 mmoli).
La soluzione ? stata ricoperta con 3-fenilpropanolo
(1,5 9, 11,0 mmoli) e si ? aggiunta dimetilformamide
(10 mi) per sciogliere il 3-fenilpropanolo nella soluzione. A questa miscela si ? aggiunta a gocce, mentre
si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno(? 740
aggiunta del perossido di idrogeno la miscela ? stata agitata per 20 ore alla temperatura ambiente normale. A questa miscela di reazione si sono aggiunti solfato ferroso eptaidrato(2,0 g, 7,2 mmoli) 3?fenilpropanolo (1,5 g, 11,0 mmoli) e dimetilforma? mide (35 mi). Alla miscela si ? aggiunta, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una soluzione acquosa al 30% di perossido di idrogeno(740 microli? tri, 7,2 mmoli). La miscela ? stata ulteriormente agitata per 20 ore alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciata (1,5 litri) ed ? stata estratta con cloroformio (2,0 litri). La fase a base di cloroformio ? stata essiccata con solfato di magnesio, ? stata filtrata ed ? stata fatta evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice (10 g) per effettuare separazione e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione da n?esanocloroformio in modo che si sono ottenuti 66 mg(l4,2%) del composto indicato nel titolo sotto forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallastri.
P.f. 260 - 262?C.
ESEMPIO 40 (Preparazione di 7-isopropilcamptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato(2,O g, 7,5 nunoli) ? stato sciolto in acqua (20 mi). La soluzione ? stata ricoperta con isobutanolo( 2,75 mi, 30 mmoli) e si ? aggiunto acido acetico per sciogliere 11isopropanolo nella soluzione. Camptotecina (350 mg, 1 mmole) ? stata sospesa nella soluzione ed ivi disciolta mediante aggiunta alla sospensione di acido solforico concentrato (17 mi). A questa soluzione si ? aggiunta a gocce, mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava;una soluzione acquosa al 30 % di perossido di idrogeno (760 microlitri, 7,5 mmoli) in piccole porzioni.
Dopo aggiunta del perossido di idrogeno la miscela ? stata? agitata per 30 minuti alla temperatura ambiente normale.
La miscela di reazione ? stata diluita con equa ghiacciata
(1 litro) ed ? stata estratta con cloroformio (1,5 litri).
Lo strato a base di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio, ? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino a secchezza sotto pressione ridotta. Il re?
siduo ? stato sottoposto a cromatografia su colonna
(cloroformio) attraverso gel di silice (IO g) per
effettuare separazione e purificazione del prodotto
il quale ? stato ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione da n?esano?cloroformio in modo
che si sono ottenuti 128 mg (32,8%) del composto
indicato nel titolo sotto forma di cristalli aghifor?
mi bianchi lievemente giallastri.
ESEMPIO 41 (Preparazione di 7~cicloesil camptotecina)
Solfato ferroso eptaidrato(3,0 g, 10,73 mmoli)
? stato sciolto in acqua (30 mi). La soluzione ?
stata coperta con cicloesilmetanolo (1,63 mi, 14,3 mmoli)
e si ? aggiunto acido acetico (22 mi) con agitazione
per sciogliere il cicloesilmetanolo nella soluzione.
Camptotecina (500 rag, 1,43 mmoli) ? stata sospesa
in questa soluzione ed ? stata ivi sciolta mediante
aggiunta di acido solforico concentrato (8 mi) alla
sospensione, A questa miscela si ? aggiunta a gocce,
mentre si raffreddava con ghiaccio e si agitava, una
soluzione acquesa al 30% di perossido di idrogeno,
(1,1 mi, 10,73 mmoli) in piccole porzioni. Dopo
aggiunta del perossido di idrogeno l'agitazione ?
stata continuata per 30 minuti alla temperatura ambiente normale. La miscela di reazione ? stata diluita con acqua ghiacciatati litro ) ed ? stata estratta
con cloroformio (1,5 litri). Lo strato a base di cloroformio ? stato essiccato con solfato di magnesio,
? stato filtrato ed ? stato fatto evaporare sino
a secchezza sotto pressione ridotta. Il residuo ?
stato sottoposto a cromatografia su colonna (cloroformio) attraverso gel di silice(10 g) per effettuare
separazione e purificazione del prodotto che ? stato ulteriormente purificato mediante ricristallizzazione
da n-esano?cloroformio in modo che si sono ottenuti
181 mg (29,4%) del composto indicato nel titolo sotto
forma di cristalli aghiformi bianchi lievemente giallastri. P.f. 260 - 261?C,

Claims (50)

RIVENDICAZIONI
1. Derivati della camptotecina di formula generale
in cui X rappresenta H, CH2OH, COOH, un gruppo alet?lico, un gruppo aralchilico oppure il raggruppamento CH2 OR 1 o COOR2 dove R1 ? un
gruppo acilico e R2 ? un gruppo alchilico inferiore, Y rappresenta H, OH oppure il raggruppamento OR3 dove R3 ? un gruppo alchilico inferiore oppure un gruppo acilico e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico, alla condizione che quando X rappresenta CH2OH, un gruppo alchilico, un gruppo aralchilico, tanto Y quanto Z rappresentano H, che quando X rappresenta il raggruppamento CH20R1 o COOR2 , Y rappresenta H, che quando Y rappresenta OH, tanto X quanto Z rappresentano H , e che quando Y rappre? senta il raggruppamento OR3 , X rappresenta H,
cosi come sali idrosolubili con metalli alcalini di tali derivati.
2. 7-Idrossimetilcamptotecina.
3. 5-Idrossicamptotecina.
4. 7-Acilossimetilcamptotecine.
5. 7-Acilossimetil-20-0-acilcamp totecina.
6?. 7-Alchilcamptotecine.
7. 7-Aralchilcamptotecine.
8. 5-Alcossicamptotecine.
9. 5-Acilossicamptotecine.
10. 5-Acilossi-20-O-acilcamptotecine.
11. Acido camptotecin-7-carbossilico.
12. Alchil camptotecin-7?carbossilati.
13. Processo per la preparazione di derivati della camptotecina di formula generale:
in cui X' rappresenta il raggruppamento COOR4 o CH20R dove R4 ? H oppure un gruppo alchilico inferiore
ed R ? H, un gruppo alchilico oppure un gruppo acili? co e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico,
cos? come di sali idrosolubili con metalli alcalini di tali derivati, processo caratterizzato dal fatto che si sottopone camptotecina ad una reazione radicalica con un gruppo idrossiraetilico di formula generale:
in cui A rappresenta H, COOH, CH2OH,
con l'ausilio di acido solforico e di un perossido in un mezzo acquoso e poi si tratta eventualmente la risultante 7-idrossimetilcamptotecina con un agente di alchilazione o un agente di acilazione per convertire il gruppo 7?idrossimetilico in un gruppo 7?al? cossimetilico oppure in un gruppo 7-acilossimetilico con o senza simultanea acilazione del gruppo 20?idros? silico, oppure si ossida eventualmente la risultante 7-idrossimetilcamptotecina con conversione a 7-car? bossicamptotecina e poi si esterifica eventualmente il gruppo 7-carbossilico con un alcanolo inferiore per formare una 7? X??camptotecina in cui X* rappresenta un gruppo alcossicarbonilico.
14. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che la reazione radicalica viene condotta in presenza di uno ione di un metallo di transizione.
15. Processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che lo ione del metallo di transizione viene fornito nel mezzo di reazione da un sale del metallo di transizione.
16. Processo secondo la rivendicazione 16,caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? scelto dal gruppo consistente di sali d'argento, sali ferrosi, sali di rame, sali di cobalto, sali di nichel, sali di piombo, sali di mercurio, sal? di cadmio, sali di tallio e sali di zinco.
17. Processo secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? nitrato d'argento.
18. Processo secondo la rivendicazione 17, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? solfato ferroso.
19. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che il perossido ? un iniziatore di reazione radicalica organico od inorganico.
20. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che il perossido ? scelto dal gruppo consistente di perossido di idrogeno, acido persolforico e suoi sali, acido di Caro e suoi sali, perossidi inorganici, idroperossidi organici, perossidi organici e azobis?acilonitrili.
21. Processo secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che il perossido ? persolfato ammonico.
22. Processo secondo la rivendicazione 21, caratterizzato dal fatto che il perossido ? perossido di idrogeno.
23, Processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione viene usato in una quantit? compresa fra una quantit? quasi equimolare ed una quantit? circa 30 molare rispetto alla camptotecina usata.
24. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che la reazione viene condotta ad una temperatura variante fra la temperatura ambiente normale e il punto di ebollizione della miscela di reazione.
25. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che l'agente di alchilazione ? un alcanolo avente una parte alchilica corrispondente a E.
26.Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che l?agente di alchilazione viene usato in presenza di un catalizzatore acido.
27. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che l?agente di acilazione ? un acido carbossilico oppure un acido solfonico oppure un loro derivato funzionale reattivo.
28) Processo secondo la rivendicazione 28, caratterizzato dal fatto che l?agente di acilazione ? un acido alcanolico oppure un suo derivato funzionale reattivo.
29. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che l?ossidazione del gruppo 7-idrossimetilico a gruppo 7-carbossilico viene effettuata con un ossidante scelto fra cromati, bicro? mati e permanganati anidri.
30. Processo secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che il composto idrossimetilico ? metanolo.
31. Processo per la preparazione di derivati della camptotecina di formula generale:
in cui X"1 rappresenta un gruppo alchilico, un grup? po aralchilico oppure il raggruppamento ?COOR4 dove R4 ? H oppure un gruppo alchilico inferiore, cos? come sali idrosolubili con metalli alcalini di detti derivati,
processo caratterizzato dal fatto che si sottopone camptotecina ad una reazione radicalica con un composto organico di formula generale
in cui Q rappresenta il raggruppamento
e Xn rappresenta un gruppo alchilico o un gruppo aralchilico, con l'ausilio di acido solforico od un perossido in un mezzo acquoso in presenza di uno ione di un metallo di transizione, ed eventualmente si ossida il risultante derivato 7-X,,-camptotecinico dove X" rappresenta un gruppo alchilico in modo da trasformarlo in una 7-x" '-camptotecina dove X"1 rap? presenta un gruppo carbossilico, e poi si esterifica eventualmente il gruppo 7-carbossilico con un alcanolo inferiore in modo da formare una 7?X"'?campto? tecina dove X"' rappresenta un gruppo alcossicarbo? nilico inferiore.
32. Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che lo ione del metallo di transizione viene fornito nel mezzo di reazione da un sale del metallo di transizione.
33. Processo secondo la rivendicazione 33, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? scelto dal gruppo consistente di sali d'argento, sali ferrosi, sali di rame, sali di cobalto,'sali di nichel, sali di piombo, sali di mercurio, sali di cadmio, sali di tallio e sali di zinco.
34 Processo secondo la rivendicazione 34, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? nitrato d?argento.
35. Processo secondo la rivendicazione 34, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? solfato ferroso.
36 Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che il perossido ? un iniziatore organico od inorganico della reazione radi? calica.
37. Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che il perossido ? scelto dal gruppo consistente di perossido di idrogeno, acido persolforico e suoi sali, acido di Caro e suoi sali, perossidi inorganici, perossidi organici, idroperossidi organici e azobis-acilonitrili.
38. Processo secondo la rivendicazione 38 caratterizzato dal fatto che il -perossido ? persolfa? to ammonico.
39. Processo secondo la rivendicazione 38, caratterizzato dal fatto che il perossido ? perossido di idrogeno.
40. Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che il composto organico viene usato in forte eccesso nel rapporto molare rispetto alla camptotecina.
41 . Processo secondo la rivendicazione 41, caratterizzato dal fatto che il composto organico viene usato in una quantit? pari a circa 20 proporzioni molari rispetto alla camptotecina.
42. Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ed il perossido vengono usati rispettivamente in una quantit? che corrisponde ad eccesso circa 5- 8 molare rispetto alla camptotecina,
43 Processo secondo la rivendicazione 32, caratterizzato dal fatto che l?ossidazione della 7-X'l-camptotecina in cui X" ? un gruppo alchilico per convertirla ad acido camptotecin?7?carbossilico viene effettuata con un ossidante scelto .fra cromati, bicromati e permanganati anidri.
44 . Processo per la preparazione di derivati della camptotecina di formula generale:
in cui X' rappresenta OH oppure il raggruppamento OR3 dove R3 ? un gruppo alchilico inferiore oppure un gruppo acilico e Z rappresenta H oppure un gruppo acilico,
cos? come sali idrosolubili con metalli alcalini di detti derivati, processo caratterizzato dal fatto che si tratta camptotecina con acido solforico e persolfato in un mezzo acquoso contenente un ione di un metallo di transizione, e poi si tratta eventualmente la risultante 5-idrossicampto? tecina con un agente di alchilazione o un agente di acilazione per convertire il gruppo 5?idrossilico in un gruppo 5?alcossilico oppure in un gruppo 5?aci? lossilico, con o senza simultanea acilazione del gruppo 20-idrossilico.
45 ? Processo secondo la rivendicazione 45, caratterizzato dal fatto che lo ione del metallo di transizione viene fornito nel mezzo di reazione da un sale del metallo d? transizione.
46. Processo secondo la rivendicazione 46, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? scelto dal gruppo consistente di sali d'argento, sali ferrosi, sali di rame, sali di cobalto, sali di nichel, sali di piombo, sali di mercurio, sali di cadmio, sali di tallio e sali di zinco.
47 .Processo secondo la rivendicazione 47, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? nitrato d'argento.
48 Processo secondo la rivendicazione 47, caratterizzato dal fatto che il sale del metallo di transizione ? solfato ferroso.
49. Processo secondo la rivendiczione 45, caratterizzato dal fatto che il persolfato ? scelto dal gruppo consistente di persolfati di metalli alcalini, persolfato ammonico, acido di Caro e
suoi sali ed un perossido capace di formare il persolfato nel mezzo di reazione contenente acido solforico.
50.Processo secondo la rivendicazione 54,caratterizzato dal fatto che il persolfato viene usato in una quantit? compresa fra -5 e 30 proporzioni m la? ri rispetto alla camptotecina.
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