CN1036197C - 水溶性喜树碱衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下列式(I)水溶性喜树碱衍生物及其药物上可接受的盐，其治疗肿瘤中的应用以及其制备方法，式(I)为：
R1、R2和n如说明书中定义。
Description
本发明涉及水溶性的7位取代的喜树碱衍生物，它们在治疗肿瘤上的应用及其制备方法。
喜树碱，一种天然细胞毒性生物碱，是一种局部异构酶I抑制剂和有效的抗肿瘤剂。它首次由Wall等(J.Am.Chem.Soc.883888(1966))于中国植物，喜树(Camptotheca accuminata)的叶和树皮中分离出。
如图所示，喜树碱是一个依次稠合于内酯环(E)的α-吡啶酮环(D)，稠合于α-吡啶酮环的吡咯烷环(C)，稠合于吡咯烷环的喹啉环(A和B)构成的稠环系。其在20位上具有一个不对称碳，可能形成两个对映体。但是，天然存在的化合物是如上所示的“S”构型。
细胞毒性剂，即化疗剂经常用于控制和根除肿瘤。喜树碱的细胞毒性活性被认为直接与作为局部异构酶抑制剂的喜树碱的效力有关。[局部异构酶功能的详细介绍见A.Lehninger，Principles ofBiochemistry，813，Worth Publishers，New York(1982)；L.F.Liu，＂DNA Topoisomerases，＂CRC Critical Reviewin Biochemistry，1-24，15(1983)和H Vosberg＂DNATopoisomerases：Enzymes that Control DNA Conformation，＂Current Topics in Microbiology and Immunology，19，Springer-Verlag，Berlin(1985)]特别是在对试验动物白血病(L-1210)和某些硬肿块的治疗上已表明喜树碱是有效的，例如见Chem.Rev.23，385(1973)和Cancer Treat.Rep.，60，1007(1967)。
不幸地是，作为有效抗肿瘤剂的喜树碱在临床上并不完全象所想象的那样，喜树碱基本不溶于生理上适合的水介质，其必须经过改性以使其有足够的溶解性以适于非肠道给药--一种肿瘤治疗中优选的方式。通过形成其钠盐，也就是，通过用氢氧化钠将内酯开环可以将喜树碱变成可溶性的(见F.M.Muggia等，Cancer ChemotherapyReports，pt.1，56，No.4，515(1972))，但是，M.C.Wani等，J.Med.Chem，23，554(1980)发现环E的α-羟基内酯基团对于抗肿瘤活性是必不可少的。
在本领域有许多制备喜树碱的变体和衍生物以增加其水溶性的实例，虽然其中许多衍生物在体外以及用白血病(L-1210)模型进行的早期动物研究中是有效的，但是它们对于慢性的、包括移植了硬肿块的动物模型则不理想。
Miyasaka 等于美国专利4,399,282中公开了一组7位有取代基的，特别是有羟甲基和烷氧甲基取代的喜树碱衍生物。另外Miyasaka等于美国专利4,399,276中公开了喜树碱-7-醛和某些有关的醛衍生物如乙缩醛、肟和腙。最近，与Boehm等于欧洲专利032122A2中一样，Vishnuvajjala等于美国专利4,943,579中公开了一系列在A环具有取代基的水溶性喜树碱衍生物。Miyasaka等于美国专利4,473,692和4,545,880；以及W.Kingbury等于J.Med.Chem.，34，98(1991)中公开了其它的喜树碱衍生物的实例。但这些参考文献中没有一篇公开过比喜树碱本身抗肿瘤活性强的化合物。
Wani及其同事曾报导10，11-亚甲二氧基喜树碱较未取代的喜树碱有更高的效力(见M.C.Wani等，J.Med.Chem，29，2358(1986)和30，2317(1987))。但其水溶性与喜树碱一样差，这就大大地限制了它在临床上的应用。
现在我们发现了在体外具有良好的局部异构酶I抑制剂活性和在体内具有惊人的抗肿瘤活性的水溶性喜树碱类似物。
一方面，本发明提供了下列式(I)的水溶性喜树碱类似物及其药物上可接受的盐，其中：
n表示整数1或2；和
i)R1和R2分别表示氢，低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基；
ii)R1表示氢，低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，和
R2表示-COR3，
其中：
R3表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，(C3-7)
环烷基，(C3-7)环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基
低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基低级烷基；
或
iii)R1和R2与所连接的氮原子一起形成一个下列式(IA)的饱和3-7元杂环基其中：
Y表示O，S，CH2或NR4
其中：
R4表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，芳基，被一
个或多个低级烷基、卤素、硝基、氨基、低级烷氨基、全
卤代-低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧
基低级烷基基团取代的芳基；或-COR5，
其中：
R5表示氢，低级烷基，全卤代-低级烷基，低级烷氧基，
芳基，被一个或多个低级烷基、全卤代-低级烷基、羟基
低级烷基、低级烷氧基低级烷基基团取代的芳基。
药物上可接受的盐包括但不限于：与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸形成的盐或与有机酸如乙酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸、水杨酸和硬脂酸形成的盐。与其它酸如草酸，其本身为非药物上可接受的但可用其制备本发明化合物及其药物上可接受的盐的中间体。
通过碱金属或碱土金属如氢氧化钠或氢氧化钙可以将内酯环即环E开环，形成相应的E环开环形式的式(I)化合物的碱金属或碱土金属盐。由于其在水中有较好的溶解性，因而E环开环的形式有利于通过常规重结晶技术纯化。因此，所述E环开环形式可以用作生成式(I)化合物的中间体，例如通过用酸例如盐酸处理，从而制得纯的式(I)化合物。
如上所述，喜树碱残基的20位上有一个不对称碳原子，可能存在两个对映体即“R”和“S”构型。本发明包括此两种对映体及其任何结合形式。为了简便，当结构式中没有具体描绘20位的构型时，则其被理解是表示两个对映体形式和其混合物。除非另有说明，命名原则是，“(R，S)”表示外消旋的(几乎等量的)R和S对映体混合物，而“(R)”和“(S)”分别表示基本上光学纯的R和S对映体。本发明还包括式(I)化合物的其它形式，例如溶剂化物，水合物，多晶型物等等。
另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物细胞中局部异构酶I型的方法，其包括给患者施予局部异构酶抑制量的式(I)化合物，和治疗哺乳动物肿瘤的方法，其包括给患有肿瘤的哺乳动物施予抗肿瘤有效量的式(I)化合物。另外，本发明还包括含有作为活性成分的式(I)化合物的药物配剂。正如此所说明的，式(I)化合物的制备方法和用于合成中有关的新的化学中间体也包括在本发明范围内。
在此所用的术语“低级”在烷基和烷氧基中是指1-6个碳原子和在链烯基中是指3-6个碳原子(条件是双键不能与连接到氮原子上的碳原子相连)。术语“全卤代”意思是指所有的氢全部被卤素所取代，例如全卤代低级烷基，如三氟甲基。术语“芳基”意思是指苯基或萘基。
特定的式(I)化合物是其中具有下述定义的式(I)化合物，其中：
R1和R2表示：
i)分别表示氢，(C1-4)烷基，(C3-7)环烷基，
(C3-7)环烷基(C1-4)烷基，(C3-4)链烯基，
羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，
或
ii)与氮碳原子一起形成氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，
六亚甲基亚胺，咪唑烷，吡唑烷，异噁唑烷，哌嗪，N-甲基哌嗪，
高哌嗪，N-甲基高哌嗪，噻唑烷，异噻唑烷，吗啉或硫
代吗啉。
本发明优选的一组化合物是下列定义的式(I)化合物及其药物上可接受的盐，其中：
n表示整数1或2 ；和
i)R1和R2分别表示氢，低级烷基(如甲基、乙基)或羟基
低级烷基(如羟乙基)；
ii)R1表示氢和R2表示-COR3，
其中R3表示全卤代-低级烷基(如三氟甲基)；或者
iii)R1和R2与所述连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡
咯烷，哌嗪，吗啉，硫代吗啉或任意被低级烷基(如甲基)；
苯基；被一个或多个全卤代-低级烷基(如三氟甲基)或
低级烷氧基(如甲氧基)取代的苯基或-COR5，其中
R5表示低级烷氧基(如丁氧基)N-取代的哌嗪。
特定的式(I)化合物是：实施 化合物名称例号1. 7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20
(R，S)-喜树碱；2. 7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20
(S)-喜树碱；3. 7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(R，S)-喜树碱；4. 7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(S)-喜树碱；5. 7-吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(R，S)-喜树碱；6. 7-吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(S)-喜树碱；7. 7-吡咯烷基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(R，S)-喜树碱；8. 7-呱啶子基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20
(R，S)-喜树碱；9. 7-哌啶子基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(R，S)-喜树碱；10. 7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，1、1-亚乙二
氧基-20(R，S)-喜树碱；11. 7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二
氧基-20(R)-喜树碱；12. 7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20
(S)-喜树碱；13. 7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(R，S)-喜树碱；14. 7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20
(S)-喜树碱；15. 7-N-甲基乙醇氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧
基-20(R，S)-喜树碱；16. 7-N-甲基乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧
基-20(R，S)-喜树碱；17. 7-二乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(R，S)-喜树碱；18. 7-二乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(S)-喜树碱；19. 7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-
20(R，S)-喜树碱；20. 7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-
20(S)-喜树碱；21. 7-硫代吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(S)-喜树碱；22. 7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(S)-喜树碱；23. 7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚甲二
氧基-20(S)-喜树碱；24. 7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(S)-喜树碱；25. 7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-
20(S)-喜树碱；26. 7-氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)
-喜树碱二氢氯酸盐；27. 7-氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)
-喜树碱二氢氯酸盐；28. 7-叔丁氧羰基-哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二
氧基-20(S)-喜树碱；29. 7-哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)
-喜树碱三氟乙酸盐；30. 7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)-哌嗪基亚甲基
-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱；31. 7-(2-甲氧苯基-哌嗪基)亚甲基-10，11-
亚乙二氧基-20(S)-喜树碱；和32. 7-苯基哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(S)-喜树碱。
其它特定的式(I)化合物是下列式(I′)化合物及其药物上可接受的盐；其中：
n表示整数1或2；和
R1a和R2a表示：
i)分别表示氢，低级烷基，(C3-7)环烷基，(C3-7)
环烷基低级烷基，低级链烯基，羟基低级烷基，低级烷氧
基低级烷基，或
ii)与所述连接的氮原子一起形成下列式(IA’)的3-7
元杂环基
其中：
Ya表示O，S，CH2，NH或N(低级烷基)。
根据常规方法(A)，式I化合物可以通过下列路线1中步骤2所示的方法制备：
路线1在路线1步骤1中，根据Wall等于1990年1月16日公开的美国专利4,894,456(下文为’456)(在此作参考)中描述的方法，式(II)化合物，其中X是离去基团(如在J.March，Advanced Organic Chemistzy，第3版，第179页，John Wiley& Sons，New York(1985)中的定义，例如卤素，如氯，可以与式(III)化合物反应生成式(IV)化合物。
在步骤2(常规方法A)中，通过用式(V)化合物，其中R1和R2如式(I)中定义，取代离去基团X可以将式(IV)化合物转变成式(I)化合物。此取代反应通常可以在有或没有碱如碳酸钾的情况下，在过量的胺即过量的式(V)化合物存在下，在溶剂系统中，如水，(C1-4)链烷醇，(C2-4)链烷二醇，1-羟基-2-甲氧乙烷，二甲基乙酰胺(DMAC)，N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二甲亚砜(DMSO)，甲苯或这些溶剂的混合物中进行。
此方法特别适于制备其中R1和R2均不为氢的式(I)化合物。
根据另一常规方法(B)，式(I)化合物可以通过下列路线1A中步骤2a所示的方法的制备：
路线1A
在步骤1a中，将式(V)化合物与下式(II)化合物反应生成式(IIA)化合物，其中R1和R2如式(I)中定义。此反应可以在与常规方法(A)(路线1，步骤2)中描述的相同的条件下进行。
在步骤2a(常规方法B)中，按照与上述路线1，步骤1中描述的相似的方法，将式(IIA)化合物与式(III)化合物反应生成式(I)化合物。
在方法(B)的特殊实施方案中，式(I)化合物可以通过下列路线1B所示的方法制备：
在步骤1b中，于极性非质子传递溶剂如乙腈中，在溶于极性非质子传递溶剂的碱存在下，例如当溶剂为乙腈时碱为碳酸铯，将式(Va)化合物(其中“Hal”是卤素，即氟，氯，溴或碘)如三氟乙酰胺与式(II)化合物反应生成式(IIb)化合物。
在步骤2b中，按照与路线1，步骤1中描述的相似方法，将式(IIb)化合物与式(III)化合物反应生成式(IVb)化合物。
在步骤3b中，将式(IVb)化合物用酸H+B-，如无机酸，例如盐酸处理生成式(Ib)化合物，即式(I)化合物的盐。利用本领域常规方法可以用碱处理式(Ib)化合物生成相应的游离碱。如果需要，利用常规方法可以将游离碱转变成药物上可接受的盐。
这一交替的方法特别适于制备其中R1和R2都是氢或R2是氢的式(I)化合物。
式(II)化合物可以根据路线II所示的方法制备：
路线II
在路线II步骤1中，在弱碱如碳酸钾存在下，于极性非质子传递溶剂如氯仿中，可将式(VI)化合物与酰化剂，如(C2-5)链烷酰卤或(C2-5)链烷酸酐，例如乙酰氯或乙酸酐反应，生成式(VII)化合物，其中Ac是(2-5)酰基。
在步骤2中，在金属卤化物如氯化锌存在下，于极性非质子传递溶剂如硝基甲烷中，将式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应，其中X是如式(IV)中定义的离去基团和Hal是卤素，生成式(IX)化合物。例如，式(VIII)化合物可以是卤代乙酰卤，如氯代乙酰氯，或卤代乙腈，如氯乙腈。
在步骤3中，根据本领域公知的方法，如在T.Green，Protective Groups in Organic Chemistry，第7章，JohnWiley，New York(1981)中描述的方法，通过脱除酰基Ac，即脱酰作用，由式(IX)化合物制成式(II)化合物。例如，可以将式(IX)化合物于浓盐酸中回流加热，并用碱如氢氧化钠中和生成的盐制得式(II)化合物。
在路线II步骤2a中，当式(VI)化合物是亚乙二氧基化合物时，即n等于2，不必先通过酰化作用保护氨基，其可以直接与式(VIII)化合物反应生成相应的式(II)化合物。
另外，式(II)化合物可以根据T.Sugasawa等，J.Org.Chem.，44，578(1979)中公开的方法制备。
式(III)化合物可以根据Wall等于’456第11列第30行起描述的方法制备。显然由路线1可以看出式(III)化合物不对称碳原子的构型控制着式(I)化合物的构型。式(III)化合物的外消旋物可以参照Wani等于美国专利5,053,512(下文指“’512”的方法拆分成其对映体。
新的式(II)、(IIA)和(IV)中间体化合物包括在本发明范围内。
根据另一常规方法(D)，用常规方法可以将本发明式(I)化合物转变成另一种本发明化合物。
例如，用常规方法可以将其中R1和R2中的一个或多个表示氢的式(I)化合物烷基化。反应可以用合适的烷基化试剂如烷基卤、烷基甲苯磺酸酯或二烷基硫酸酯完成。烷基化反应通常是在有机溶剂中如酰胺例如二甲基甲酰胺，或醚例如四氢呋喃中，优选地是在有碱存在下进行。合适的碱包括碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠，乙醇钾或叔丁醇钠，叔丁醇钾。烷基化反应通常是在25-100℃温度下进行。
另外，通过还原性烷基化作用可以将其中R1和R2中的一个或多个表示氢的式(I)化合物转变成另一种式(I)化合物。以适宜的醛或酮进行的还原性烷基化作用可以用碱土金属硼氢化物或氰基硼氢化物完成。反应可以在水或非水反应介质中，通常在醇如甲醇或乙醇或醚如二噁烷或四氢呋喃中，可选择性地在水存在下进行。反应通常在0-100℃，优选地是在5-50℃温度范围内进行。
另外，可以将其中R1和R2中的一个或多个表示低级链烯基的式(I)化合物转变成其中R1和R2表示低级烷基的另一种式(I)化合物。还原作用通常可以在氢和金属催化剂如阮内镍或可以载在例如活性炭上的贵重金属催化剂如钯、铂、氧化铂或铑的存在下完成。反应可以在溶剂中，如醇例如乙醇中，并通常在-10-+50℃，优选地是在20-30℃温度下进行。
另外，通过将其中R2表示基团COR3而R3表示低级烷氧基的式(I)化合物还原可制备其中R2表示羟烷基的式(I)化合物。还原通常可以用合适的氢化物还原剂如氢化铝锂或三乙基硼氢化锂，在合适的溶剂中，如醚例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷，或烃如甲苯中进行。反应通常是在-78-100℃，优选地是在约0℃下进行。
根据另一常规方法(E)，本发明式(I)化合物或其盐可以通过将式(I)被保护的衍生物或其盐进行脱保护基或基团的反应制得。
因而，在制备式(I)化合物或其盐之前，有必要和/或需要保护分子中的一个或多个敏感的基团以防止不希望的副作用。
用于制备式(I)化合物的保护基可以根据常规使用。例如见“Protective Groups in Organic Chemistry”编辑J.F.W.McOmie(Plenum Press 1973)或“Protetive Groups inOrganic Synthesis”Theodora W Greene(John Wiley andSons 1981)。
常规的氨基保护基可以包括例如芳烷基，例如苄基、二苯甲基或三苯甲基；和酰基如N-苄氧羰基或叔丁氧羰基。这样，通过将相应被保护的化合物脱保护可以制备其中R1和R2中的一个或多个表示氢的通式(I)化合物。
羟基可以通过如芳烷基例如苄基、二苯甲基或三苯甲基，酰基例如乙酰基，硅保护基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃衍生物保护。
存在的任意保护基的脱除可以通过常规方法实现。如苄基的芳烷基可以在催化剂(如钯/碳)存在下通过加氢裂解，如N-苄氧羰基的酰基可以用例如乙酸中的溴化氢水解脱除或通过还原，例如通过催化氢化脱除；硅保护基可以通过例如用氟离子处理或通过酸性条件下水解脱除；四氢吡喃基团可以通过在酸性条件下水解断裂。
可以理解地是，在上述任一常规方法(A)-(D)中，有必要或需要按如上述保护分子中的敏感基团。这样，被保护的式(I)化合物或其盐的衍生物的脱保护反应可以继上述任一方法(A)-(D)后进行。
而根据本发明，如有必要或需要，可以依任何适当的顺序继上述任一方法(A)-(D)后进行下列反应。
(i)脱除保护基；和
(ii)将式(I)化合物或其盐转变成其药物上可接受的盐。
当需要以盐的形式分离本发明化合物时，例如酸加成盐，可将通式(I)的游离碱以适宜的酸，优选地是用等当量的酸或在合适的溶剂(如含水乙醇)中用硫酸肌酸酐处理实现。
在制备所需化合物中，用于在中间步骤引入所需基团的上述本发明化合物的常规制备方法同样也可以在制备顺序中用作最后一步。因此，可以理解地是，在这种多步反应过程中，应根据对分子中存在的最终产物所需基团无影响的反应条件来选择反应顺序。
式(I)化合物的S对映体具有生物活性，而R对映体几乎没有或没有活性。这样，式(I)化合物的S对映体通常优选于R和S的混合物如外消旋混合物。但是，当需要R对映体时，例如用于对照研究或其它化合物的合成，利用根据’512的方法制备的式(III)化合物的R对映体通过上述方法应当能很方便地制得。
利用反应路线I，IA或IB制备的式(I)化合物可以通过本领域的常规方法，例如色谱法，蒸馏或结晶纯化。卵裂体(Cleavable complex)的体外检测
下列表A中的数据表明相对于局部异构酶1型式(I)化合物的抑制活性。与肿瘤与肿瘤动物模型中体内局部异构酶抑制剂抗肿瘤活性有关的此种检测是根据Hsiang，Y等于J.Biol.Chem.，260：14873-14878(1985)中描述的方法进行例如喜树碱和其类似物。见Hsiang等，Cancer Research，49：4385-4389(1989)和Jaxel等，Cancer Research，49：1465-1469(1989)。
在大于2000nM的浓度(表A中“+”)具有明显活性的化合物被认为具有弱至中等活性，而在低于500nM浓度(表A中“++++”)具有活性的化合物则具有很强的活性。术语“IC50”意思是指局部异构酶I捕获50％DNA底物时式(I)化合物的浓度。
表A
在卵裂体检测中式(I)化
合物的局部异构酶抑制活性
实施例 异构体 相 对
序 号 形 式 IC50*
2 (S) ++++
6 (S) ++++
11 (S) ++++
1 (R，S) ++++
17 (R，S) ++++
5 (R，S) ++++
4 (S) +++
9 (R，S) +++
10 (R，S) +++
13 (R，S) +++
16 (R，S) ++
7 (R，S) ++
15 (R，S) ++
16 (R，S) ++
19 (R，S) ++
8 (R，S) +
*IC50 范围
符号 nM
++++ ＜～500
+++ ＜～1000＞～500
++ ＜～2000＞～1000
+ ＞～2000
式(IV)化合物已被发现具有良好的局部异构酶I抑制活性。人体肿瘤异种移植
近年来，经异种移植到裸鼠的人体肿瘤异种移植已被广泛地用于评估癌症化疗剂的抗肿瘤活性。见Giovanella，B.C.，Stehlin，Jr.，J.S.Shepard，R.C.和Williams，Jr.，L.J.，＂Correlation between response to chemotherapy of humantumors in patients and in nude mice＂，Cancer 52：1146-1152，(1983)；Boven，E.和Winograd，B，Eds.The Nude Mouse in Oncology Research CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL，(1991)；和Fiebig，H.H.，＂Compar ison of tumor response in nude mice and inpatients＂，Human Tumour Xenografts in Anticancer DrugDevelopment，Winograd，B.，Peckham，M.J.，和Pinedo，H.M.，Eds.，E.S.O.Mongraphs，Springer，Heidelberg，25(1988)。
通常，人体肿瘤异种移植不仅能保持其组织学特性、生物化学特性和抗原特性，而且也能保持起始肿瘤组织的化学敏感性(上述Boven等)。长期的研究提供的证据表明：人体肿瘤异种移植保留了这些起始肿瘤的重要生物学性质，包括已知的患者肿瘤中存在的生物不稳定性(上述Boven等)。最重要的是，几个研究者已发现在人体肿瘤异种移植中的药效与人的临床结果之间具有很好的关联作用(上述Giovanella等，如Fiebig)。人体结肠腺癌HT-29异种移植的体内测定
重为21±2g的雌性NU/NU小鼠用于B.C.Giovanella，等，Science，246 1046(1989)中描述的改性试验。在试验开始(0天)于对照和试验动物的肩胛下部位皮下注射106活HT-29人体结肠肿瘤细胞悬浮液。在给药之前，让肿瘤生长2周。对每种药物，根据其抗局部异构酶I的体外活性选择几种剂量。每个剂量级别组包含8只动物。受试化合物或配制于0.1M乙酸盐的缓冲液，pH5(载体“a”)中，或配制于87.5％磷酸盐缓冲液盐水、12.375％二甲亚砜，和0.125％吐温80(ICIAmerica的聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯的商标)(载体“b”)中，并在试验开始的第14天每周皮下给药2次，给药5周。根据每笼的平均体重以mg/Kg为基准给药。
从两次肿瘤的垂直厚度值，用公式肿瘤重量＝长度×宽度2÷2(单位毫米)而算出肿瘤重量。对每只动物，肿瘤重量在实验的整个过程进行监视。对每组动物，其结果以给药5周(50天)的平均肿瘤重量除以给药前(14天)的平均肿瘤重量的比率表示。结果描述于表B中。对每一种载体对照，其比率约20，表明：在无药物治疗条件下，肿瘤重量较在试验过程增加约20倍。相反，比率为1表明肿瘤停滞，而比率小于1则表明肿瘤消退。因而，化合物4和6使肿瘤停滞，而化合物11和23引起肿瘤消退。抗肿瘤活性的标准为在给药5周(50天)后，至少为50％地抑制肿瘤生长，所得比率小于或等于10。
表B
体内抗肿瘤活性最佳剂量
化合物 (mg/Kg) 肿瘤重量(50天)/肿瘤
重量(14天)
对照 -- 20.0a，21.8b(仅载体)
2 0.8 1.8b
4 7.0 1.3a，1.0b
6 1.0 1.0b
11 9.0 0.6a
14 2.0 2.0a
20 1.5 1.5a
22 12.0 1.6a
23 3.0 0.5a
a：pH5，0.1M乙酸盐缓冲液的载体；
b：87.5％磷酸盐缓冲液盐水，12.375％二甲亚砜，
0.125％吐温80的载体。应用
鉴于这种活性，式(I)化合物具有广谱抗哺乳动物(包括人类)肿瘤和癌性瘤的活性如下述癌症：口腔和咽(唇、舌、嘴、咽)癌，食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌；肝癌和胆道癌、胰腺癌、喉癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)，骨癌、结缔组织癌症、皮肤癌、结肠癌、乳房癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌和其它泌尿组织癌症，眼癌、脑癌和中枢神经系统癌症，甲状腺癌和其它内分泌腺癌，白血病(淋巴细胞、粒细胞和单核细胞白血病)何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤，多发性骨髓瘤，等等。这里使用的术语“肿瘤”，“癌症”和“癌性瘤”是同义词。
当然，作为抗肿瘤剂的式(I)化合物的有效量随治疗的各个哺乳动物而变化，并最终由医生和兽医决定。考虑的因素包括治疗条件，给药渠道，制剂性质，哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般状态，特别是给药的化合物。然而，适宜的有效抗肿瘤剂量在每天约0.1-200mg/Kg体重，优选的在每天约1-约100mg/Kg范围。总的日剂量可以一次性给药，多次给药，如每天2-6次，或选择持续时间内静脉输注。大于或小于上述范围的剂量也属于本发明，如果需要或必需可将其施用于个别患者。
例如，体重75Kg的哺乳动物，每天剂量约75到约7500mg，标准剂量每天800mg，如果选择多次给药形式，每天以200mg的式(I)化合物给药4次。制剂
作医药使用的本发明化合物的制剂，由活性化合物即式(I)化合物与其可按受的载体和任意其它治疗活性成分组成。载体必须是药学上可接受的，与制剂中其它组分相容且对受者无害。
因而，本发明进一步提供一种由式(I)化合物与其药学上可接受载体一起组成的药物制剂。
制剂包括那些适合口服，直肠，阴道，经皮肤或肠胃外(包括皮下，肌肉内和静脉内)给药和形式。优选的是那些适合于口服或肠胃外给药形式。
制剂可以方便地制成单位剂量形式，以及以药学领域中任意已知的方法制备。所有方法都包括将活性化合物与由一种或多种辅助成分构成的载体相结合。通常，制剂的制备总是将活性化合物与液体载体或精细分成的固体载体均匀而紧密地结合，然后，如需要，将产品成型为所要的单位剂量形式。
本发明适合于口服给药的制剂可以是分散单位形式如胶囊，扁囊剂，片剂或锭剂，其中每种形式中含有预定量的活性化合物；如粉末或颗粒；或悬浮液或水溶液或非水溶液，如糖浆，酏剂，乳液或顿服剂。
片剂可以任意地和一种或多种辅助成分一起通过压片或模铸制得。压片可通过在一适宜的机器内，将自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒任意地与辅助成分如粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或分散剂混合压制而得。模铸片剂可在一适宜的机器内，将粉末化的活性化合物与任意适宜的载体的混合物进行模铸而得。
糖浆或悬浮液可通过将活性化合物加到浓缩的糖的水溶液中，如蔗糖，其中也可加进任意的辅助成分。这样的辅助成分包括调味剂，阻碍糖结晶的试剂或一种增加任意其它组分溶解性的试剂，例如多羟基醇如甘油或山梨醇。
直肠或阴道给药的制剂可以是用常规的载体如可可脂或WitepsolS55(Dynamite Nobel Chemical，Germany栓剂基料的商标)制成的栓剂。
对经皮肤给药，本发明的化合物可以配制成乳油，凝胶，软膏或洗剂或经皮肤吸收的补片。这样的组合物例如可以用水或油性基料加上适宜的增稠剂，胶凝剂，乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，和/或着色剂制成。
适合于肠胃外给药的制剂较合适地包括能与患者血液等渗的活性化合物的无菌水制剂。这些制剂适宜地包括能与患者血液等渗的式(I)化合物药物或药理上可接受的酸加盐的悬浮液或溶液。因而，这些制剂通常含有蒸馏水，含5％葡萄糖的蒸馏水以及于这些溶剂中具有适宜的溶解性的药理上或药物上可接受的式(I)化合物的酸加成盐，如氢氯酸盐。可用的制剂还包括含式(I)化合物的浓溶液或固体，其可以适宜的溶剂稀释而得到适合于上述肠胃外给药的溶液。
除前述的组分外，本发明的制剂还可进一步包含一种或多种在药物制剂领域中使用的任意的辅助成分，如稀释剂，缓冲剂，调味剂，粘合剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，悬浮剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等等。
实施例
下述实施例说明本发明的要点，但不能推断其为本发明的限制。这些实施例中所用的符号和习惯用法与目前化学文献中使用的一致，如Joural of the American Chemical Society。这里使用的术语“室温”示指约25℃。
例1
7-二甲基氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物1)
(A)3，4-亚甲二氧基-N-乙酰苯胺
在5℃，向从商业上可获得的3，4-亚甲二氧基苯胺(17.0g，124mmol)和碳酸钠(15.5g，136mmol)的氯仿(90mL)溶液中搅拌滴加乙酰氯(8.8g，124mmol)。此反应热至室温，继续搅拌约18小时。反应混合物以约50mL的1NHCl洗涤两次，干燥有机层(MgSO4)，移去溶剂得棕色固体。以水重结晶，活性炭处理，得3，4-亚甲二氧基-N-乙酰苯胺(9.34g，42.1％理论收率计)浅棕色固体。元素分析：(C8H8NO3)
％C ％H ％N
实测值：60.34 5.04 7.79
计算值：60.33 5.06 7.82
(B)2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮
在氮气保护以及室温和搅拌下，向氯化锌(24.3g，178.3mmol)和氯乙酰氯(16.1mL，202.1mmol)于硝基甲烷(85mL)的混合物中滴加3，4-亚甲二氧基-N-乙酰苯胺(8.96g，50.0mmol)的硝基甲烷(15mL)溶液。所得混合物然后加热回流1.5小时，让其冷至室温，倾入冰中，以二氯甲烷提取，然后通过蒸发将其除去，得一棕色固体。此固体从乙酸乙酯/己烷的混合物重结晶(其中包括以活性炭处理)得2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮(831.3mg，6.5％理论产率计)黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.45(s，1H)；7.2(s，1H)；6.09(s，2H)；4.65(s，2H)；2.25(s，3H)。
(C)3，4-亚甲二氧基-N-新戊酰苯胺；
本化合物以例1(a)的方法制得，只是以等当量的2，2-二甲基丙酰氯代替乙酰氯。
(D)2′-新戊酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮
此化合物以例1(B)的方法制得，只是以等当量的3，4-亚甲二氧基-N-新戊酰苯胺代替3，4-亚甲二氧基-N-乙酰苯胺。
(E)2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮
在约5℃，向2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮(0.9g，3.53mmol)或等当量的2′-新戊酰氨基-4′，5′-亚甲基二氧基-2-氯苯乙酮的乙醇(60mL)中滴加浓HCl(12.5mL，149.7mmol)。反应混合物然后加热回流约1小时，然后倾入2N NaOH/冰(80mL/60g)中，以乙酸乙酯(3×70mL)洗涤。合并有机部分，以盐水(50mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，真空浓缩得略带绿的黄色固体。所得固体以乙酸乙酯/异丙醇/己烷重结晶，活性炭处理，得2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮(0.39g，52％理论产率计)元素分析：(C9H6NO3Cl)
％C ％H ％N实测值：50.66 3.80 6.47计算值：50.60 3.77 6.56
(F)5′(R，S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃并)[3′，4′-f]Δ6，8-四氢中氮茚和5′(S)-1，5-二氧代-(5′-乙基-5′-羟基-2′H，5′H，6′H-6-氧代吡喃并)[3′，4′-f]Δ6，8-四氢中氮茚(式III化合物)
根据Wani等于′512中所述方法制得此化合物，其中在下文中“三环酮(R，S)”和“三环酮(S)”分别或共同指式(III)化合物。要注意的是，相应的R对映体也可以根据′512中所述方法制得。
(G)7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱
下列喜树碱的制备通法见′512，将2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮于迪安-斯达克榻分水器中，在加有三环酮(R，S)(256.3mg，0.97mmol)的回流的甲苯(50mL)中搅拌0.5小时。反应然后冷却，过滤固体，以甲苯和乙醇洗涤得7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱，(408.5mg，68.8％)。
1H-300NMR(DMSO-d6)：δ 7.72(s，1H)；7.55(s，1H)；7.2(s，1H)；6.34(s，2H)；5.42(s，2H)；5.32(s，2H)；5.24(s，2H)；1.85(m，2H)；0.88(t，3H)。
标定质谱M+1：
计算值：441；
实测值：441。
(H)7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱
在约5℃，向搅拌下的7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-(R，S)-喜树碱(0.11g，0.25mmol)和碳酸钾(346mg，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的混合物中加入含3.73mg/mL二甲胺(6.1mL，0.5mmol)的四氢呋喃溶液。将反应混合物安全塞好，让其热至室温，搅拌约15小时，然后过滤，滤去固体物质。所得滤液真空蒸发浓缩，得到的固体以乙腈研制，过滤。所得滤液真空蒸发浓缩得到稠的残余物。残余物以最小量的氯仿溶解，置之于30g闪式硅胶上进行层析，依次以250ml乙酸乙酯，然后250ml(9∶1乙酸乙酯，异丙醇)最后以250ml(4∶1乙酸乙酯，异丙醇)洗脱。收集流分，用TLC(5％甲醇，乙酸乙酯)监测，以UV灯显色。集中适宜的流分，浓缩真空干燥得7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱(6.0mg，4.7％)。此化合物被制成其乙酸盐。
m.p.＞250℃。
元素分析：(C24H23N3O3·C2H4O2)
％C ％H ％N实测值：61.64 5.17 8.73计算值：61.29 5.34 8.25
(I)E环的开环
(H)部分的化合物以等当量的氢氧化钠处理形成相应的E环的开环形式。后者以等当量的盐酸处理E环闭环则又形成(H)部分的化合物。
例2
7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物2)(A)7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)喜树碱
除了在(G)部分以等当量的三环酮(S)代替三环酮(R，S)外，本化合物按例1的方法制得。
m.p.＞250℃。(B)7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱
除了以等当量的按例2，(A)部分制备的7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱外，此化合物按例1，(H)部分的方法制得。
m.p.＞250℃
标定质谱(Nominal Mass Spectrum)M+1：
计算值：450
实测值：450。
例3
7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物3)(A)7-氯甲基-10，11-亚乙基二氧基-20-(R，S)-喜树碱
除在(A)和(C)部分以等当量的3，4-亚乙二氧基苯胺代替3，4-亚甲二氧基苯胺外，此化合物以例1方法制备。
高分辨质谱M+1：
计算值：455.1009
实测值：455.1005(B)7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱
除了以等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱替代7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱外，此化合物按例1，(H)部分的方法制备。
高分辨质谱：
计算值：464.1821
实测值：464.1833。
例4
7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物4)(A)7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱
本化合物以例1的方法制得，只是在(A)和(C)部分以等当量的3，4-亚乙二氧基苯胺代替3，4-亚甲二氧基苯胺，在(G)部分，以等当量的三环酮(S)代替三环酮(R，S)。
高分辨质谱M+1：
计算值：455.1009
实测值：455.1000。(B)7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱
此化合物以例1，(H)部分的方法制备，只是以等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱替代7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：464.1821
实测值：464.1811。
例5
7-吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物5)
以例1，(H)部分同样的方法制得本化合物只是以等当量的吗啉代替二甲胺，以及以等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(其制备根据例3，(B)部分的方法)代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：506.1942
实测值：506.1925。
例6
7-吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物6)
本化合物以与例1，(H)部分同样的方法制备，只是以等当量的吗啉代替二甲胺和以等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(其制备根据例4，(B)部分方法)代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：506.1942
实测值：505.1929。
例7
7-吡咯烷基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物7)
本化合物按例1，(H)部分同样的方法制得，只是以等当量的吡咯烷代替二甲胺，以及以按例3，(A)部分制得的等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：490.1978
实测值：490.1988。
例8
7-哌啶子基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物8)
此化合物以与例1，(H)部分相同的方法制得，只是以等当量的哌啶替代二甲基胺。
标定质谱M+1：
计算值：490
实测值：490
1H-300NMR(DMSO-d6)：δ 7.95(s，1H)；7.62(s，1H)；7.29(s，1H)；6.35(s，2H)；5.49(s，2H)；5.41(s，2H)；4.85(宽s，2H)；1.9-0.7(m，11H)。
例9
7-哌啶子亚甲基-10，11-亚乙二甲基-20(R，S)-喜树碱(化合物9)
按例1，(H)部分同样的方法制备标题化合物，只是以等当量的哌啶代替二甲胺，以及以根据例3，(A)部分方法制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：504.2127
实测值：504.2129。
例10
7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物10)
本化合物以相同于例1，(H)部分的方法制得，只是以等当量的4-甲基哌嗪代替二甲胺，以等当量的根据例3，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：519.2236
实测值：519.2246。
例11
7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物11)
本化合物以例1，(H)部分相同的方法制得，只是以等当量的4-甲基哌嗪代替二甲胺，以等当量的按例4，(A)部分制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
m.p.261-264℃
标标定质谱M+1：
计算值：519
实测值：519。
例12
7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物12)
此化合物以例1，(H)部分的方法制备，只是以等当量的二乙胺代替二甲胺，以等当量的根据例2，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：478.1978
实测值：478.1963。
例13
7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物13)
以例1，(H)部分相同的方法制备本化合物，只是以等当量的二乙胺代替二甲胺，以及用根据例3，(A)部分制备的等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：492.2134
实测值：492.2140。
例14
7-二乙氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物14)
以例1，(H)部分相同的方法制备本化合物，只是以等当量的二乙胺代替二甲胺，以根据例4，(A)部分制得的等当量的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
高分辨质谱：
计算值：492.2134
实测值：492.2122。
例15
7-N-甲基乙醇氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物15)
以例1，(H)部分相同的方法，只是以等当量的N-甲基乙醇胺取代二甲胺而制得此化合物。
高分辨质谱：
计算值：480.1771
实测值：480.1776。
例16
7-N-甲基乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物16)
以相同于例1，(H)部分的方法，只是以等当量的N-甲基乙醇胺代替二甲胺，以等当量的根据例3，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱，制得标题化合物。
高分辨质谱：
计算值：494.1927
实测值：494.1929。
例17
7-二乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)喜树碱(化合物17)
以例1，(H)部分相同的方法，只是使用等当量的二乙醇胺代替二甲胺，以等当量的根据例3，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(R，S)-喜树碱代替7-氯甲碱-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。而制得标题化合物。
高分辨质谱：
计算值：524.2024
实测值：524.2026。
例18
7-二乙醇氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物18)
以例1，(H)部分相同的方法，只是以等当量的二乙醇胺代替二甲胺，以等当量的根据例4，(A)部分制备的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
m.p.230-233℃。
标定质谱M+1：
计算值：524
实测值：524。
例19
7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱(化合物19)
以相同于例1，(H)部分的方法，只是以等当量的氮杂环丁烷代替二甲胺而制得。
m.p.＞250℃
标定质谱M+1：
计算值：462
实测值：462。
例20
7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物20)
本化合物以例1的方法制得，只是在(G)部分，以等当量的三环酮(S)替代三环酮(R，S)；在(H)部分，以等当量的氮杂环丁烷替代二甲胺。
高分辨质谱：
计算值：462.1665
实测值：462.1667。
例21
7-硫代吗啉代亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物21)
以例1，(H)部分相同的方法制得，只是以等当量的硫代吗啉代替二甲胺，以等当量的用例4，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
m.p.249-252℃。
标定质谱M+1：
计算值：522
实测值：522。
例22
7-氮杂环丁烷基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物22)
以例1，(H)部分相同的方法制得，只是以等当量的氮杂环丁烷代替二甲胺，以等当量的按例4，(A)部分制得的7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱代替7-氯甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。
m.p.208-210(分解)
低分辨质谱：476.2(电子喷射)。
例23
7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物23)
目的化合物以例1的方法制得，只是在(G)部分，以等当量的三环酮(S)代替三环酮(R，S)，在(H)部分，以等当量的4-甲基哌嗪代替二甲胺。
高分辨质谱：
计算值：505.2083
实测值：505.2087。
例24
7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物24)
(A)2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-三氟乙酰氨基苯乙酮
在室温氮气保护下，将三氟乙酰胺(227mg，2mmol)加到碳酸铯(1.63g，5mmol)的无水乙腈(15ml)溶液中。然后加入2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮，将混合物置于预先加热至90℃的油浴中30分钟。反应冷却至室温将其直接倾于烧结玻璃漏斗中的硅胶填充柱(15g)上。硅胶用EtOAc洗涤两次，真空移去合并的洗液的中的挥发物。用乙醚研制残留物，得浅橙色固体，通过过滤收集，真空干燥。(498mg，86％)Mp＝219-220℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.44(d，2H)；5.96(s，2H)；6.35(s，1H)；7.21(s，1H)；7.40(bs，2H)；9.59(t，1H)。
标定质谱：MH+＝291m/z。实测MH+＝291m/z。
(B)2′-氨基-4′，5′-亚乙二氧基-2-三氟乙酰氨基苯乙酮
此化合物以上述方法制备，除了以等当量的2′-氨基-4′，5′-亚乙二氧基-2-氯苯乙酮代替2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮。分离得到绿色固体，产率74％。Mp＝154-155℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.08(m，2H)；4.13(m，2H)4.60(d，2H)；6.0(bs，2H)；6.08(s，1H)；7.04(s，1H)；7.60(t，1H)。
标定质谱：MH+＝305m/z。实测值：MH+＝305m/z。
(C)10，11-亚乙二氧基-7-三氟乙酰氨基亚甲基-20(S)-喜树碱
在60℃氮气保护下，将2′-氨基-4′，5′-亚乙二氧基-2-三氟乙酰氨基苯乙酮(71mg，0.234mmol)，三环酮(S)(61mg，0.234mmol)，无水甲苯(2.0ml)合并。在加入催化量的冰乙酸和-水合对甲苯磺酸后，将反应温度升至回流。反应回流16小时，然后降至室温。经过滤收集黄绿色固体，以乙醇和乙醚洗涤，真空干燥。(101mg，84％)Mp＝249℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.91(t，3H)；1.91(m，2H)；4.40(s，4H)；4.83(d，2H)；5.39(s，2H)；5.41(s，2H)；6.48(s，1H)；7.22(s，1H)；7.58(s，1H)；7.77(s，1H)；10.20(t，1H)。标定质谱：MH+＝532m/z。实测值：MH+＝532m/z。
例25
7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱(化合物25)
此化合物以上述例24的方法制得，只是以等当量的2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-三氟乙酰氨基苯乙酮代替2′-氨基-4′，5′-亚乙二氧基-2-三氟乙酰氨基苯乙酮。分离得黄绿色固体，产率为15％，mp＝238℃(分解)。
1H-300NMR(DMSO-d6)：δ 0.91(t，3H)；1.95(m，2H)4.92(s，2H)；5.38(s，2H)；5.40(s，2H)；6.28(s，2H)；6.49(s，1H)；7.13(s，1H)；7.58(s，1H)；7.78(s，1H)；10.21(t，1H)。标定质谱：MH+＝518m/z。实测值：MH+＝518m/z。
例26
7-氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱二盐酸盐(化合物26)
在一个开口的烧瓶中将2N盐酸(1.2ml)水溶液中的7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(65mg，0.12mmol)加热至105℃20分钟。真空移去挥发性成分，所得残存物以乙酸乙酯研制，过滤收集，亮黄色固体以乙酸乙酯(3ml)，乙醇(2ml)和乙醚(2ml)洗涤，真空干燥得62mg(100％)。mp＞300℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.90(t，3H)；1.95(m，2H)；4.41(s，4H)；4.61(d，2H)；5.40(s，2H)；5.45(s，2H)；7.24(s，1H)；7.60(s，1H)；7.81(s，1H)；8.40(bs，2H)。标定质谱：MH+＝436m/z。实测值：MH+＝436m/z。
例27
7-氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱二氢盐酸盐(化合物27)
此化合物以上述例26的方法制备，除了以等当量的7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(S)-喜树碱替代7-三氟乙酰氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱。定量分离得金黄色固体产物。Mp＝270℃(分解)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.90(t，3H)；1.9(m，2H)；4.6(m，2H)；5.4(s，2H)；5.5(s，2H)；6.3(s，2H)；7.2(s，1H)；7.6(s，1H)；7.9(s，1H)；8.4(bs，2H)。标定质谱：MH+＝422m/z。实测值：MH+＝422m/z。
例28
7-叔丁氧基羰基-哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物28)
向-50°下的(S)-(-)-10，11-亚乙二氧基-7-氯甲基-喜树碱(35.8mg，78.7×10-3mmol)溶液中滴加1-哌嗪羧酸叔丁基酯(34.6mg，186×10-3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.45mL)溶液。将棕黑色反应混合物于-50℃下搅拌10分钟，热至0℃。加入另外的1-哌嗪羧酸叔丁酯(8mg，43×10-3mmol)的DMF(0.2mL)溶液，混合物热至室温。所得混合物再搅拌90分钟，旋转蒸发器脱去溶剂得棕色残留物粗产物。经硅胶色谱(以100％乙酸乙酯洗脱)纯化得20.7mg(58％产率)浅黄色固体产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.04(t，3H，J＝7)；1.45(s，9H)；1.87(m，2H)；2.46(s，4H)；3.41(s，4H)；3.94(s，2H)；4.43(s，4H)；5.29(s，2H)；5.30(d，1H，J＝16)；5.75(d，1H，J＝16)；7.59(s，1H)；7.65(s，1H)；7.73(s，1H)。
标定质谱(M+1)：605。
例29
7-哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱三氟乙酸盐(化合物29)
向0℃下的7-叔丁氧基羰基-哌嗪甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(16.7mg，27.6×10-3mmol)的无水CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将深黄色溶液热至室温，搅拌14小时。混合物以旋转蒸发器浓缩，残留物经反相HPLC(Rainin Dynamax 60A柱，以49∶10∶2.5∶1的水/乙腈/THF/三氟乙酸洗脱)纯化，浓缩及冷冻干燥后(主要UV活性峰以254nm的紫外光监测)得21.7mg黄色松散性固体粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 0.88(t，3H，J＝7)；1.87(m，2H)；2.60-2.80(m，4H)；3.00-3.20(bs，4H)；5.29(s，2H)；5.41(s，2H)；6.5(bs，1H)；7.25(s，1H)；7.56(s，1H)；7.80(s，1H)；8.50(bs，2H)。
标定质谱(M+1)：505。
mp：315℃(分解)。
例30
7-(α，α，α-三氟-间甲苯基)-哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物30)
将7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(5.2mg，11.4×10-3mmo1)的无水DMSO(200μ1)溶液滴加到0℃的1-(α，α，α-三氟间甲苯基)-哌嗪(10μl，53×10-3mmo1)的无水甲苯(500μ1)溶液中。所得棕黑色混合物于0℃搅拌90分钟，使其热至室温。以旋转蒸发器脱去溶剂，进一步在高真空下用泵抽提，留下粗产物，将其于硅胶色谱(以100％的乙酸乙酯，然后用6∶5∶1乙酸乙酯/氯仿/甲醇冼脱)纯化，得3.7mg(50％产率)产物，为浅黄色固体。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ 0.90(t，3H，J＝7)；1.95(q，2H，J＝7)；2.60-2.70(m，4H)；3.20-3.30(m，4H)；4.10(s，2H)；4.50(s，4H)；5.30(s，2H)；5.45(s，2H)；6.55(s，1H)；7.40(t，1H，J＝7)；7.60(s，1H)；7.85(s，1H)。
标定质谱(M+1)：649。
例31
7-(2-甲氧基苯基-哌嗪基)亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物31)
在0℃，向0℃的2-甲氧基苯基哌嗪(17.9μl，102×10-3mmol)的无水甲苯(1mL)溶液中加入7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(10mg，22×10-3mmol)的DMSO(200μl)溶液。所得黑色混合物于0℃搅拌10分钟，让其热至室温，搅拌3小时。反应混合物以旋转蒸发器浓缩，残存的溶剂以高真空泵抽提，得粗产物。经硅胶色谱(依次以1∶1的己烷/乙酸乙酯和6∶5∶1的乙酸乙酯/氯仿/甲醇洗脱)纯化得3。4mg(25％产率)的黄色固体产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ 1.05(t，3H，J＝7)；1.90(m，2H)；2.75(bs，4H)；3.10(bs，4H)；3.75(s，1H)；3.85(s，3H)；4.01(bs，2H)；5.35(s，1H)；5.30(d，1H，J＝18)；5.35(s，1H)；5.75(s，1H，J＝18)；6.80-7.00(m，4H)；7.60(s，1H)；7.65(s，1H)；7.75(s，1H)。
标定质谱(M+1)：
计算值：611
实测值：611。
例32
7-苯基哌嗪基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(化合物32)
向0℃的苯基哌嗪(15.6μl，102×10-3mmol)无水甲苯(1mL)溶液中加入7-氯甲基-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(10.6mg，22×10-3mmol)的DMSO(300μl)溶液。所得黑色混合物在0℃搅拌10分钟，将其热至室温，搅拌3小时。以旋转蒸发器浓缩混合物，残留的溶剂经高真空泵抽提，得黑色残存物粗产物。经硅胶色谱(依次经1∶1己烷/乙酸乙酯和6∶5∶1的乙酸乙酯/氯仿/甲醇洗脱)纯化得3.6mg(30％产率)，黄色固体产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ 1.00(t，3H，J＝7)；1.90(m，2H)；2.75(bs，4H)；3.20(bs，4H)；3.75(s，1H)；4.05(s，2H)；4.45(bs，4H)；5.35(s，2H)；5.30(d，1H，J＝18)；5.35(s，2H)；5.75(d，1H)；6.80-7.00(m，3H)；7.20-7.35(m，2H)；7.60(s，1H)；7.65(s，1H)；7.80(s，1H)。
标定质谱(M+1)：581。
例33
2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-二甲氨基苯乙酮
例1，(B)部分制得的2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-氯苯乙酮，在和例1，(H)部分相似的条件下和过量的二甲胺反应，得到2′-乙酰氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-二甲氨基苯乙酮，将其以例1，(E)部分的方法去保护得到2′-氨基-4′，5′-亚甲二氧基-2-二甲氨基苯乙酮。
标定质谱M+1：
计算值：223
实测值：223。
例34-38
下列式(I)化合物以反应路线I，IA或IB所述的类似于例1-32的方法制得，其中使用了适宜的式(II)，(III)，(IV)和(V)中间体化合物。34 7-(甲基-2-甲氧基乙基氨基亚甲基)-10，11-
亚甲二氧基-20(R，S)-喜树碱。35 7-环己基氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20
(R)-喜树碱36 7-(2-丁烯基)氨基亚甲基-10，11-亚甲二氧基
-20(R，S)-喜树碱37 7-环己基甲基氨基亚甲基-10，11-亚乙二氧基-
20(R)-喜树碱以及38 7-噻唑烷基亚甲基-10，11-亚甲二氧基-20(R，
S)-喜树碱。
例39药物制剂(A)经皮肤吸收系统(transdermal system)
组分 含量
活性化合物 600.0mg
硅酮液 450.0mg
胶体二氧化硅 25.0mg
将硅酮和活性化合物一起混合，与胶体二氧化硅作用以增加粘性。然后将其加到随后要热封的如下构成的聚合物薄叠层上，该叠层含有：聚酯释放垫，由硅酮或丙烯酸聚合物组成的表皮接触胶粘剂，聚烯烃、(如聚乙烯)、聚乙烯乙酸酯或聚氨基甲酸乙酯控制膜，以及由聚酯叠层组成的不透性基膜。所述结构为每片10平方厘米。(B)口服片剂
组分 含量
活性化合物 200.0mg
淀粉 20.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
用水将活性化合物和淀粉制成颗粒干燥。将硬脂酸镁加到上述干燥的颗粒中，混合物彻底掺和。将掺和的混合物压成片剂。(C)栓剂
组分 含量
活性化合物 150.0mg
水杨酸钠可可碱 250.0mg
Witepsol S55 1725.0mg
将非活性组分混合，熔化。然后将活性化合物分散于熔化的混合物中，倾入模具中，让其冷却。(D)注射剂
组分 含量
活性化合物 20.0mg
缓冲剂 适量
丙二醇 0.4
注射用水 0.6ml
在约50℃，将活性化合物和缓冲剂溶于丙二醇中。搅拌后加入注射用水，所得溶液过滤，充入安瓿中，密封，经压热器处理灭菌。(E)胶囊
组分 含量
活性化合物 200.0mg
乳糖 450.0mg
硬脂酸镁 5.0mg
精细研磨的活性化合物与乳糖和硬脂酸盐混合，装入胶囊中。
Claims (7)
1.式(I)化合物及其药物上可接受的盐，式(I)为：
其中：
n表示整数1或2；和
i)R1和R2分别表示氢，低级烷基或羟基低级烷基；
ii)R1表示氢和R2表示-COR3，其中R3表示全卤代
-低级烷基；或
iii)R1和R2与所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯
烷，哌啶，吗啉，硫代吗啉或被低级烷基；苯基；被一个
或多个全卤代-低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；或
-COR5，其中R5表示低级烷氧基任意N-取代的哌
嗪。
2. 7-(4-甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱及其药物上可接受的盐。
3.一种药物配方，该配方包括权利要求1或2的化合物或其药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。
4.权利要求1限定的式(I)化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括：
(a)将式(IV)化合物
其中X是卤素，与式(V)化合物反应：
HNR1R2
(V)其中R1和R2与其在式(I)化合物中定义相同；或
(b)将式(IIa)化合物其中R1和R2与其在式(I)化合物中定义相同，与式(III)化合物反应：
如必要和/或需要，可将如此获得的化合物再进一步以下一或多步反应：
(i)将获得的式(I)化合物或其盐或其被保护的衍生物转变成为另一种式(I)化合物和/或
(ii)脱除任意的保护基或基团和/或
(iii)将式(I)化合物或其盐转变成其药理上可接受的盐。
5.式(IV)化合物
其中n是1或2，x是卤素。
6.根据权利要求5的化合物，该化合物是选自下列的一种化合物：
7-氯甲基-10，11-亚甲基二氧基-20(R，S)-喜树碱，
7-氯甲基-10，11-亚甲基二氧基-20(S)-喜树碱，
7-氯甲基-10，11-亚乙基二氧基-20(R，S)-喜树碱，
7-氯甲基-10，11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱，
7.式(IIA)化合物其中：
n表示整数1或2；而R1和R2与其在权利要求1中的定义相同。
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Owner name: GREIG SCIENTIFIC CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: GLAXO INC. Effective date: 20011229 |
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Effective date of registration: 20011229 Address after: American California Patentee after: Gilead Sciences Inc. Address before: North Carolina Patentee before: Glaxo Inc. |
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Owner name: OSI PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: GREIG SCIENTIFIC CO., LTD. Effective date: 20060303 |
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Effective date of registration: 20060303 Address after: American New York Patentee after: Osi Pharm Inc. Address before: American California Patentee before: Gilead Sciences Inc. |
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