TWI396690B - 喜樹鹼衍生物的製造方法 - Google Patents

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Description

喜樹鹼衍生物的製造方法
本發明係有關於一種7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼及其衍生物的製造方法。
喜樹鹼(以下記載為「CPT」)係從中國原產的喜樹(Camptotheca acuminata,Nyssaceae)等的天然原料離析而得到的5環狀生物鹼；以往，本發明者經由探索研究，提供了以此作為起始化合物所製成之具有抗腫瘤活性之各種有用的半合成衍生物。
由喜樹鹼衍生之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼(以下，記載為「SN－38B－11」)的三水合鹽酸鹽之CTP－11，係具有高抗腫瘤活性且毒性小之化合物，目前CPT－11被廣泛地銷售作為抗腫瘤劑(一般名：鹽酸伊利諾迪肯(irinotecan hydrochloride))。
但是因為從原材料之喜樹等的天然原料所得到的CPT的量係非常少量，隨著作為有用衍生物之CPT－11的需要量增加，儘管亦採取植樹等的原材料供應手段，預料亦難以充分量供應CPT。又，因為CPT－11係從來自天然的萃取物離析、精製後而製成，由於喜樹、青脆枝(Nothapodytes foetida)等原材料的不同而會含有不同的不純物，以青脆枝作為原料時，所得到的萃取物含有相對於喜樹鹼為數%之化合物(1)；該化合物(1)是以化學式1所表示的18,19－脫氫喜樹鹼(參照，專利文獻1、非專利文獻1)。
18,19－脫氫喜樹鹼等含有乙烯基之乙烯基體，在隨後之CPT－11的製程中，乙烯基亦會如下述地殘留，在任一製程都無法藉由矽膠柱色譜法等將乙烯基體完全除去，以青脆枝作為原料時，難以得到純度高的CPT－11。
[化學式2]
另一方面，若藉由全合成則可消除不純物的問題，但因為藉由全合成之製法，在設備、產率及成本等方面有許多問題，目前尚未達到實用化之程度。
專利文獻1：日本特開昭64－61482號公報
非專利文獻1：R.Aiyama等人，植物化學，第27冊，第11號，pp.3663－3664，1988年
因此，本發明之課題係提供一種從含有18,19－脫氫喜樹鹼之喜樹鹼組成物，製造未含有乙烯基體之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼之方法。
為了解決上述課題，本發明者在進行專心研討當中，發現在從喜樹鹼製造7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼之製程中所得到的中間體之中，藉由使任一中間體在一定條件下還原，只還原乙烯基，而不還原喜樹鹼或18,19－脫氫喜樹鹼等的雜環內的雙鍵或羰基，最後能夠得到未含有乙烯基體之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼，而完成了本發明。
亦即，本發明係有關於一種前述7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，係從含有化合物(1)： 之組成物來製造7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼之方法，在從化合物(1)生成化合物(2)： ，從化合物(2)生成化合物(3)： ，從化合物(3)生成化合物(4)： ，從化合物(4)生成化合物(5)：
之製程中，其特徵係使選自化合物(2)~(5)之至少一種進行接觸還原。
又，本發明係有關於前述7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中使化合物(5)進行接觸還原。
又，本發明係有關於前述7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中含有化合物(1)之組成物係與化合物(6)：[化學式8] 之混合物。
又，本發明係有關於前述7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中含有化合物(1)之組成物係青脆枝萃取物。
進而，本發明係有關於前述7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中在觸媒存在下使用氫或甲酸或其鹽，作為氫源來進行接觸還原。
依照本發明之方法時，以往難以使用作為CPT－11的原料之青脆枝萃取物等含有18,19－脫氫喜樹鹼之喜樹鹼組成物，亦能夠使用來製造7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼，從原材料的供應或提高製品的純度之觀點，能達成非常優良的效果。
以下說明依照本發明之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，但是本發明未限定於此。
從含有18,19－脫氫喜樹鹼之喜樹鹼組成物，藉由以下的製程，製造7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼。
[化學式9]
關於起始原料之CPT及各製程的反應條件等，能夠參照併入本說明書之日本特公昭62-42914號公報、日本特公昭62－47193號公報、日本特公平3－68007號公報、及WO01/070747號公報。
在本發明之方法，藉由使上述化合物(1)~(5)中任一化合物進行接觸還原，能夠製造出最後未含有乙烯基體之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼、及其三水合鹽酸鹽也就是CPT－11。
因為化合物(5)與化合物(1)~(4)比較時，在反應溶劑中的溶解性較高，使用少量的反應溶劑即可，能夠以高濃度進行接觸還原反應，使用同量的觸媒時反應效率較佳，能夠以較短的時間完成接觸還原反應，所以使化合物(5)進行接觸還原為特佳。
接觸還原能夠在觸媒的存在下，使用氫或甲酸或其鹽作為氫源來進行。所使用的觸媒可舉出鈀、鉑、銠、釕等鉑族觸媒，或是鎳等鎳系觸媒或其等的鹽，以鈀、銠、釕、及鎳為佳，以鈀為特佳。又，能夠使用作為氫源之甲酸鹽可舉出甲酸銨、甲酸三乙銨等，以甲酸銨為特佳。
從安全性、處理性等觀點，以使用甲酸銨為最佳。
本發明，若是含有18,19－脫氫喜樹鹼之喜樹鹼組成物時，任一種都能夠使用，其中以從青脆枝萃取之含有18,19－脫氫喜樹鹼的組成物為佳。
[實施例]
以下藉由實施例更詳細地說明本發明。
實施例1
含有7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基－18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫SN－38B－11、化合物(5))之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼(SN－38B－11)的接觸還原。
將由青脆枝(Nothapodytes foetida)離析精製而成之約含有約3%的18,19－脫氫喜樹鹼(化合物(1))之喜樹鹼，依照SN－38B－11的製程進行製造，得到含有18,19－脫氫SN－38B－11(化合物(5))之SN－38B－11。
又，藉由離析精製所得到的SN－38B－11中之乙烯基體(化合物(5))的含量如下。
[試驗方法]將藉由離析精製所得到的含有(化合物(5))之SN－38B－11(100毫克)，在加氫用反應容器(100毫升)中，溶解於20毫升的二烷－乙醇混合液(1：1)中，並對其添加約10毫克的10%Pd－C。稱量約1.2毫升混合物，並使用膜濾器(0.45微米)過濾，正確地稱量1毫升濾液，添加溶解液[MeOH－H2 O－0.1N HCl(5：4：1)]而正確地成為10毫升，來作為起始時的試料溶液。將反應容器減壓脫氣，在氫環境下振盪。稱量30、60、120、及240分鐘後的試料約1.2毫升，使用膜濾器(0.45微米)過濾，正確地稱量1毫升濾液，添加溶解液而正確地成為10毫升，作為各經時之試料溶液。對各試料溶液20微升，使用下述的HPLC操作條件測定反應混合物中的乙烯基體(化合物(5))的含量。
[HPLC的操作條件]柱：Inertsil ODS2，5微米，4.6毫米×25公分溶析液：20mM PBS(pH3.5)－MeOH－MeCN(3.5：1：1)偵檢：254奈米
藉由上述反應，任一試樣在240分鐘後都沒有檢測出乙烯基體(化合物(5))。
實施例2
含有7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基－18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫SN－38B－11、化合物(5))之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼(SN－38B－11)的接觸還原。
代替氫氣而使用甲酸銨作為氫源來進行接觸還原。
[試驗方法]將粗SN－38B－11添加於甲醇(60v/w)、二烷(15v/w)中使其溶解，添加使用過濾自來水(約0.2w/w)懸浮之Pd－C(10%)(換算成乾燥時為0.05、0.05、0.10w/w)後，添加甲酸銨(0.50、1.00、1.00w/w)，使其反應，然後藉由HPLC法調查1、2、3、及4小時後之反應混合物中的乙烯基體(化合物(5))含量。結果如表3所示。
[HPLC的操作條件]柱：Chemcosorb 5－ODS－H，4.6毫米ID×150毫米溶析液：0.1%(v/v))磷酸水溶液/CH3 CN(4/1)偵檢：254奈米溫度：40℃流量：1mL/min
藉由使用Pd－C(10%)0.10w/w(相對於粗SN－38B－11)、甲酸銨1.00w/w，反應在60~180分鐘完成。
實施例3
含有18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫CPT、化合物(1))之喜樹鹼(CPT)的接觸還原。
依照從含有由青脆枝離析所得到的18,19－脫氫喜樹鹼(化合物(1))之喜樹鹼製造SN－38N－11的製程，來製造SN－38N－11，得到含有中間體18,19－脫氫SN－22(化合物(2))、18,19－脫氫SN－22a(化合物(3))及18,19－脫氫SN－38(化合物(4))之SN－22、SN－22a及SN－38。
又，試驗所使用之CPT、SN－22、SN－22a及SN－38中的乙烯基體(化合物(1)、化合物(2)、化合物(3)及化合物(4)的含量係如表4所示。
[試驗方法]在茄形燒瓶中將含有乙烯基體(化合物(1))之CPT(100毫克)溶解在200毫升之二烷－甲醇混合液(1：1)中，並對其添加約20毫克10%Pd－C。稱量約1毫升混合物，並使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為開始時的試料溶液。在減壓下將反應容器脫氣，在氫環境下於室溫激烈攪拌。稱量1、3及5小時後的試料約1毫升，使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為各經時之試料溶液。在以下的HPLC操作條件，對20微升各試料溶液測定反應混合物中的乙烯基體(化合物(1)的含量。
試驗結果如表4所示。在5小時後，未檢測出乙烯基體(化合物(1))。
[HPLC的操作條件]柱：Chemcosorb 5－ODS－H，4.6毫米ID×150毫米溫度：40℃溶析液：甲醇/0.1%(v/v)磷酸水溶液(53/47)混合液偵檢：254奈米流量：0.8mL/min
實施例4
含有7－乙基－18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫SN－22、化合物(2))之7－乙基喜樹鹼(SN－22)的接觸還原。
[試驗方法]在茄形燒瓶中將含有乙烯基體(化合物(2))之SN－22(100毫克)溶解在100毫升之二烷－甲醇混合液(1：1)中，並對其添加約10毫克的10%Pd－C。稱量約1毫升混合物，並使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為開始時的試料溶液。在減壓下將反應容器脫氣，在氫環境下於室溫激烈攪拌。稱量1、3、5及7小時後的試料約1毫升，使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為各經時之試料溶液。採用實施例3的HPLC操作條件，對10微升各試料溶液測定反應混合物中的乙烯基體(化合物(2))的含量。
試驗結果如表4所示。在7小時後，未檢測出乙烯基體(化合物(2))。
實施例5
含有7－乙基－18,19－脫氫喜樹鹼N－氧化(18,19－脫氫SN－22a、化合物(3))之7－乙基喜樹鹼N－氧化(SN－22a)的接觸還原。
[試驗方法]使各含有乙烯基體(化合物(3))之SN－22a(100毫克)，與實施例4同樣地進行接觸還原後，採取試料溶液，並使用以下的HPLC操作條件，測定反應混合物中的乙烯基體(化合物(3))的含量。
試驗結果如表4所示。在7小時後，未檢測出乙烯基體(化合物(3))。
[HPLC的操作條件]柱：Chemcosorb 5－ODS－H，4.6毫米ID×150毫米溫度：35℃溶析液：甲醇/0.1%(v/v)磷酸水溶液(53/47)混合液偵檢：254奈米流量：0.8mL/min
實施例6
含有7－乙基－10－羥基－18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫SN－38、化合物(4))之7－乙基－10－羥基喜樹鹼(SN－38)的接觸還原。
[試驗方法]在茄形燒瓶中將含有乙烯基體(化合物(4)之SN－38(100毫克)溶解在40毫升之二烷－甲醇混合液(1：1)中，並對其添加約20毫克的10%Pd－C及0.15毫升水。稱量約0.5毫升混合物，並使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為開始時的試料溶液。在該混合物中添加甲酸銨(100毫克)，於室溫激烈攪拌。稱量1及3小時後的試料約0.5毫升，使用膜濾器(0.45微米)過濾，作為各經時之試料溶液。採用在實施例3之HPLC操作條件，對4微升各試料溶液測定反應混合物中的乙烯基體(化合物(4))的含量。
試驗結果如表4所示。在3小時後，未檢測出乙烯基體(化合物(4))。
參考試驗含有7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基－18,19－脫氫喜樹鹼(18,19－脫氫SN－38B－11、化合物(5))之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼(SN－38B－11)之藉由矽膠色譜法除去
＿對200克表1的試料1，藉由使用矽膠約150倍之柱色譜法來分級，該等分析結果如表5所示。
[試驗方法]將試料1添加至矽膠柱(Merck矽膠60,230－400篩眼ATMS，2×10公分，約30克)，再藉由CHCl3 －MeOH(20：1)混合液流下(10毫升/分鐘)。流下液係每次30毫升來分級，將各級分在減壓下濃縮乾燥，然後將殘餘物以成為1毫克/毫升的濃度之方式，溶解於溶解液中，作為試料溶液。對各10微升試料溶液，在以下的HPLC條件下進行試驗。
溶解液：MeOH－H2 O－0.1N HCl(5：4：1)
[HPLC的操作條件]柱：Inertsil ODS2，5微米，4.6毫米×25公分溶析液：20mM PBS(pH3.5)－MeOH－MeCN(3.5：1：1)偵檢：254奈米
乙烯基體在SN－38B－11級分的後半，其含量增加，得知根據本操作條件係難以除去乙烯基體。

Claims (7)

  1. 一種7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，係從含有化合物(1)： 之組成物，來製造7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼之方法，在從化合物(1)生成化合物(2)： ，從化合物(2)生成化合物(3)： ，從化合物(3)生成化合物(4)： ，從化合物(4)生成化合物(5)： 之製程中，其特徵係使選自化合物(2)~(5)之至少一種進行接觸還原。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中使化合物(5)進行接觸還原。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中含有化合物(1)之組成物，係與化合物(6)： 之混合物。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中含有化合物(1)之組成物，係與化合物(6)： 之混合物。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中含有化合物(1)之組成物係青脆枝萃取物。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中在觸媒的存在下使用氫或甲酸或其鹽作為氫源來進行接觸還原。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之7－乙基－10－[4－(1－哌啶基)－1－哌啶基]碳醯氧基喜樹鹼的製法，其中在觸媒的存在下使用氫或甲酸或其鹽作為氫源來進行接觸還原。
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