CN102351860B - 一种帕尼培南及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种帕尼培南及其中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种帕尼培南及其中间体的合成方法，通过合成中间体4R-［4a，5b，6b（R）］-3-羰基-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-1-氮杂双环［3.2.0］庚-2-烯-2-羧酸苄酯（即化合物Ⅶ和N-甲酸苄酯-3（S）-3-巯基吡咯烷（化合物Ⅷ）；利用碘代的方法活化一亚甲基，避免了采用高危险的叠氮化合物或者成本高的二苯基醋酸碘，用苯甲醇和氯甲酸苄酯代替传统工艺的对硝基苯甲醇和氯甲酸对硝基苯酯，最终合成帕尼培南。本发明反应效果好，成本低。

Description

一种帕尼培南及其中间体的合成方法
技术领域
 本发明涉及碳青霉烯类抗生素药物的合成领域，具体涉及一种帕尼培南及其中间体的合成方法。
背景技术
帕尼培南（Panipenem），化学名为（5R，6S）-2-[(3S)-1-乙酰亚氨基吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-碳青霉稀-3-羧酸是由日本三共公司开发研制的碳青霉烯类抗生素药物，于1993年首次在日本上市。临床上与有机阳离子输送系统抑制剂倍他米隆等量配合使用，对革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌以及厌氧菌都有很强的抗菌活性，且不良反应发生率低，集体耐受性良好。临床用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎等，对青霉素类、头孢菌类、氨基糖苷类治疗无效者的有效率超过80%,对重症下呼吸道、尿路和腹腔等部位的细菌感染疗效确切。
帕尼培南的合成方法目前主要有以下两种方法：
方法一 【Kume M etal,Tetrahedron Lett. 1995,36（44），8043-8046；张玲等，化学试剂，2009,31(11),941-944】
Figure 984427DEST_PATH_IMAGE001
 
Figure 164742DEST_PATH_IMAGE002
Figure 856754DEST_PATH_IMAGE003
Figure 777787DEST_PATH_IMAGE004
Figure 301172DEST_PATH_IMAGE005
Figure 668700DEST_PATH_IMAGE006
方法二 【Yoshida A etal, EP 587436; 王其军 等， 浙江化工，2010,41（1），9-17】
Figure 310082DEST_PATH_IMAGE008
Figure 140504DEST_PATH_IMAGE009
Figure 413354DEST_PATH_IMAGE010
Figure 345723DEST_PATH_IMAGE012
反应条件：a:  B(OH)3,toluene       b:  p-n-C12H25C6H4SO2N3
          c:  TBSOTf            d:  β-内酰胺
          e:  HCl                f:   Rh2(OAc)4 
方法二使用了危险的叠氮试剂p-n-C12H25C6H4SO2N3，显然不适合放大生产，而且使用了昂贵的醋酸铑；方法一虽然使用了相对安全的醋酸碘苯代替了危险的叠氮试剂p-n-C12H25C6H4SO2N3，但是醋酸碘苯的合成需要使用大量的苯，对于环境和操作人员伤害特别大；两个方法都使用了价格昂贵的三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯，使得整个工艺成本较高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一条收率高，绿色环保的一种帕尼培南及其中间体的合成方法。
本发明一种帕尼培南及其中间体的合成方法，化学反应方程式如下：
如下：
        
Figure 843701DEST_PATH_IMAGE013
                       I                                                              II                                  III             
Figure 805228DEST_PATH_IMAGE014
                                                    Ⅳ                                                      Ⅴ                    
Figure 693550DEST_PATH_IMAGE015
 
                           Ⅵ                                                                   Ⅶ
Figure 763006DEST_PATH_IMAGE016
           
Figure 115490DEST_PATH_IMAGE017
                           Ⅶ                                                                 Ⅸ
Figure 995721DEST_PATH_IMAGE018
                                                          Ⅹ                                             Ⅰ           
一种帕尼培南及其中间体的合成方法，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯、苯甲醇和甲苯，搅拌下，缓慢滴加浓度为46%的三氟化硼乙醚溶液,回流反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物减压蒸馏除去未反应的苯甲醇，剩余物即化合物
Figure 620606DEST_PATH_IMAGE019
（Ⅱ）粗品；
（2）将化合物（Ⅱ）粗品和四氢呋喃加入到反应瓶中，氮气保护下，冰水浴冷却下，分批加入60%的氢化钠，加料完毕，恢复室温搅拌20--60分钟，然后加入无水碘化钠,回流反应过夜，反应结束后，冷却至室温，然后将反应液倾入氯化铵水溶液中，搅拌20--60分钟，加入乙酸乙酯，分层，下层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物
Figure 451476DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅲ）；
（3）反应瓶中加入无水碘化钠、三甲基氯硅烷和乙腈，搅拌20--60分钟，加入溶有化合物
Figure 751876DEST_PATH_IMAGE020
（Ⅲ）的乙腈溶液，冰水浴冷却下，滴加三乙胺,滴加完毕，在该温度下搅拌反应3--5小时，反应结束后，浓缩反应液至一定体积，倾入到冰水中，加入60-90℃石油醚萃取，合并石油醚层，用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，柱色谱分离，洗脱剂为60-90℃石油醚，最后得到无色油状物化合物（Ⅳ）；
（4）在氮气保护下，反应瓶中加入干燥的二氯甲烷和无水氯化锌，搅拌10--20分钟，加入（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮和化合物（Ⅳ）,回流反应4--10小时，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色油状物，柱色谱分离，得到白色固体粉末，即化合物
Figure 45736DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅴ）；
（5）反应瓶中加入化合物
Figure 330087DEST_PATH_IMAGE022
（Ⅴ）和甲醇，搅拌下，滴加1N盐酸，搅拌反应2--6小时，反应结束后，4℃冷冻过夜，过滤，滤饼依次用冰水和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体，即化合物（Ⅵ）；
（6）反应瓶中加入化合物
Figure 895247DEST_PATH_IMAGE023
（Ⅵ）、无水碳酸钾和二甲亚砜，80℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，浓缩至干，得到棕色油状物，柱色谱分离得到淡黄色固体化合物
Figure 263780DEST_PATH_IMAGE024
（Ⅶ）；
（7）向反应瓶中加入化合物
Figure 391136DEST_PATH_IMAGE025
（Ⅶ）和乙腈，冷却至0℃，依次慢慢滴加二异丙基乙胺和二苯氧基磷酰氯,滴加完毕，在该温度下继续反应0.5—1.5小时，反应完成后，再依次滴加二异丙基乙胺和溶有化合物（Ⅷ）的乙腈溶液升，滴加完毕后，继续在该温度下反应1--3小时，反应结束后，滴加冰醋酸调节PH=7，倾入冰水中，缓慢搅拌结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，得到浅黄色的固体，即化合物
Figure 44020DEST_PATH_IMAGE027
（Ⅸ）；
（8）将化合物
Figure 283372DEST_PATH_IMAGE027
（Ⅸ）、10%Pd/C、磷酸盐缓冲液(PH=7)和四氢呋喃加入到高压釜中，5atm，40℃反应3--5小时，反应结束后，硅藻土过滤除去催化剂，滤液中加入乙酸乙酯，分层，乙酸乙酯层再用磷酸盐缓冲液洗涤，合并水层，冷却至-25℃，加入乙醇，静置结晶，过滤，滤饼用水和乙醇重结晶，即化合物
Figure 833826DEST_PATH_IMAGE028
（Ⅹ）；
（9）反应瓶中30.0克化合物（Ⅹ）、磷酸盐缓冲液(PH=7)，0℃缓慢滴加1mol/l的氢氧化钠水溶液至PH=8.5，然后分批加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,加料完毕，室温搅拌反应2--5小时，然后反应液过HP-20大孔树脂，用5%的丙酮水溶液洗涤，收集洗脱液，冻干得到浅黄色固体用乙醇和水重结晶，得到白色结晶性粉末，即化合物
Figure 528430DEST_PATH_IMAGE029
（Ⅰ），即为帕尼培南。
在本发明中，所述的乙酸乙酰甲酯和苯甲醇的最佳摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.50；乙酰乙酸甲酯和三氟化硼乙醚溶液的最佳摩尔比为1.00∶0.10-1.00∶0.30；化合物
Figure 605976DEST_PATH_IMAGE030
（Ⅱ）与氢化钠的最佳摩尔比为1.00∶1.05-1.00∶1.30；化合物（Ⅱ）与无水碘化钠的最佳摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶3.00。
在本发明中，化合物
Figure 136500DEST_PATH_IMAGE031
（Ⅲ）与无水碘化钠的最佳摩尔比为1.00∶1.40-1.00∶1.60；化合物（Ⅲ）与三甲基氯硅烷的最佳摩尔比为1.00∶1.40-1.00∶1.60；化合物（Ⅲ）与三乙胺的最佳摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶2.50。
在本发明中，化合物
Figure 413264DEST_PATH_IMAGE032
（Ⅳ）与无水氯化锌的最佳摩尔比为1.30∶1.00-1.50∶1.00；化合物
Figure 447079DEST_PATH_IMAGE032
（Ⅳ）与（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮的最佳摩尔比为1.20∶1.00-1.00∶1.00；化合物
Figure 342704DEST_PATH_IMAGE033
（Ⅳ）与盐酸的最佳摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.30。
在本发明中，化合物
Figure 145575DEST_PATH_IMAGE034
（Ⅵ）与无水碳酸钾的最佳摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶2.50。
在本发明中，所述的化合物
Figure 284432DEST_PATH_IMAGE035
（Ⅶ）与化合物（Ⅷ）的最佳摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.20；化合物
Figure 242210DEST_PATH_IMAGE035
（Ⅶ）与二异丙基乙胺的最佳摩尔比为1.00∶2.20-1.00∶2.50；化合物
Figure 414434DEST_PATH_IMAGE035
（Ⅶ）与二苯氧基磷酰氯的最佳摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.30。
在本发明中，化合物
Figure 661876DEST_PATH_IMAGE037
(Ⅸ)与四氢呋喃的质量体积比（克/毫升）最佳为1.00∶12.00-1.00∶18.00；10%的Pd/C与四氢呋喃的质量体积比最佳为0.02∶1.00-0.05∶1.00；化合物
Figure 919551DEST_PATH_IMAGE028
(Ⅹ)与乙亚氨酸乙酯盐酸盐的最佳摩尔比为1.00∶4.00-1.00∶6.00。
本发明同时提供了N-甲酸苄酯-3（S）-3-巯基吡咯烷（化合物Ⅷ）的制备方法，具体步骤如下：
（1）反应瓶中加入3（R）-3羟基吡咯烷盐酸盐、无水碳酸钾和水，冰水浴冷却下，慢慢滴加溶有氯甲酸苄酯的甲苯溶液，滴加完毕，恢复室温搅拌反应2小时，反应结束后，分层，水层再用甲苯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干得到棕黄色油状物，即化合物
Figure 910640DEST_PATH_IMAGE038
（Ⅺ）；
（2）反应瓶中加入化合物
Figure 940301DEST_PATH_IMAGE038
（Ⅺ）、三乙胺、4，4-二甲基氨基吡啶和二氯甲烷，冰水浴冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯,加料完毕，回复室温搅拌反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌20--60分钟，分层，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到橘黄色油状物即化合物
Figure 420961DEST_PATH_IMAGE039
（Ⅻ）；
（3）反应瓶中加入化合物（Ⅻ）、硫代乙酸钾和N,N-二甲基甲酰胺， 80℃搅拌反应6--10小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物即化合物
Figure 695133DEST_PATH_IMAGE040
（ⅩⅢ）粗品，直接投入下步反应；
（4）化合物
Figure 327103DEST_PATH_IMAGE040
（ⅩⅢ）粗品加入到甲醇中，冷却至-15℃，分批加入甲醇钠,在该温度下搅拌反应0.5—1.5小时，反应结束后，浓缩反应液至一定体积，残余物加入到冰水中，搅拌，滴加3N盐酸调节PH=6-7，然后加入二氯甲烷萃取，水洗有机层，最后有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱分离，得到浅黄色油状物即化合物
Figure 978664DEST_PATH_IMAGE041
（Ⅷ）。
在本发明中，所述的3（R）-3羟基吡咯烷盐酸盐与无水碳酸钾的最佳摩尔比为1.00∶2.00-1.00∶2.50；3（R）-3羟基吡咯烷盐酸盐与氯甲酸苄酯的最佳摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物
Figure 210931DEST_PATH_IMAGE042
（Ⅺ）与三乙胺的最佳摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.30；化合物
Figure 543823DEST_PATH_IMAGE042
（Ⅺ）与4,4-二甲基氨基吡啶的最佳摩尔比为1.00∶0.03-1.00∶0.06；化合物
Figure 279567DEST_PATH_IMAGE042
（Ⅺ）与对甲基苯磺酰氯的最佳摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.10；化合物（Ⅻ）与硫代乙酸钾的最佳摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.20；化合物
Figure 572325DEST_PATH_IMAGE044
(ⅩⅢ)与甲醇钠的最佳摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.20。
有益效果：
本发明利用碘代的方法活化一亚甲基，避免了采用高危险的叠氮化合物或者成本高的二苯基醋酸碘，采用了活性高的碘化物，在关环的时候可以采用比较便宜和温和的无水碳酸钾/二甲亚砜体系，避免了采用昂贵的醋酸铑试剂，使用了价格低廉的三甲基氯硅烷代替昂贵的叔丁基二甲基氯硅烷，保护烯醇式的羟基，用苯甲醇和氯甲酸苄酯代替传统工艺的对硝基苯甲醇和氯甲酸对硝基苯酯；反应效果好，成本低。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
化合物Ⅱ的合成：
反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯232克（2.00mol）、苯甲醇237.6克（2.20mol）和甲苯3000毫升，搅拌下，缓慢滴加浓度为46%的三氟化硼乙醚溶液45克（0.30mol）,回流反应6小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，水层再用甲苯1升萃取，合并甲苯层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物减压蒸馏除去未反应的苯甲醇，剩余物测含量>95%,可以直接投入下步反应，得浅棕色油状物357克，收率：93%（以乙酰乙酸甲酯计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.18-7.23(m,5H);5.32(s,2H);3.40(s,2H);
2.10(s,3H)。
化合物Ⅲ的合成：
反应瓶中加入化合物Ⅱ192克（1.00mol)和四氢呋喃1500毫升，氮气保护下，冰水浴冷却下，分批加入60%的氢化钠44克（1.10mol），加料完毕，恢复室温搅拌30分钟，然后加入无水碘化钠300克（2.00mol）,回流反应过夜，反应结束后，冷却至室温，然后将反应液倾入2000毫升10%的氯化铵水溶液中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯2000毫升，分层，下层再用乙酸乙酯1000毫升萃取，合并有机层，用水1200毫升洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物273.4克，收率：86.0%（以化合物Ⅱ计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.19-7.23（m，5H）；5.33(s,2H);5.09(s,1H);
2.13(s,3H)。
化合物Ⅳ的合成：
反应瓶中加入无水碘化钠112.5克（0.75mol）、三甲基氯硅烷82.1克（0.75mol）和乙腈350毫升，搅拌30分钟，加入溶有化合物Ⅲ 159克（0.50mol）的乙腈溶液400毫升，冰水浴冷却下，滴加三乙胺101克（1.00mol）,滴加完毕，在该温度下搅拌反应4小时，反应结束后，浓缩反应液至体积为250-300毫升，倾入到2000毫升冰水中，加入60-90℃石油醚3000毫升和2000毫升萃取，合并石油醚层，用1200毫升水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物187克，柱色谱分离，洗脱剂为60-90℃石油醚，最后得到无色油状物170.5克，收率：87.4%（以化合物Ⅲ计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.18-7.23（m,5H）;5.33(s,2H);
5.15-5.18(d,1H); 5.03(s,1H);4.98-5.00(d,1H);0.12(s,9H)。
化合物Ⅴ的合成：
氮气保护下，反应瓶中加入干燥的二氯甲烷800毫升和无水氯化锌18.9克（0.14mol），搅拌15分钟，加入51.7克（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮(0.18mol)和化合物Ⅳ78克（0.20mol）,回流反应8小时，反应结束后，加入乙酸乙酯1000毫升，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色油状物，柱色谱分离，得到白色固体粉末76.6克，收率78.0%（以化合物（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.18-7.23（m,5H）;5.32(s,2H);5.20(s,1H);
3.57-3.61(m,1H);3.63-3.64(m,1H);3.10-3.13(m,1H);2.62-2.71(dd,2H);
1.30-1.32(d,3H);1.02(s,9H);0.09(s,6H)。
化合物Ⅵ的合成：
反应瓶中加入化合物Ⅴ54.5克（0.10mol）和80毫升甲醇，搅拌下，滴加1N盐酸120毫升，搅拌反应4小时，反应结束后，4℃冷冻过夜；过滤，滤饼依次用冰水200毫升和无水乙醚300毫升洗涤，干燥，得到白色固体41.9克，收率97.2%（以化合物Ⅴ计算）。
1HNMR（d6-DMSO,300MHz）δ(ppm):7.18-7.23(m,5H);5.34(s,2H);
5.20(s,1H);3.62-3.64(m,1H);3.57-3.60（m,1H）;3.10-3.13(m,1H);
2.65-2.73(dd,2H);1.19-1.21(d,3H)。
化合物Ⅶ的合成：
反应瓶中加入化合物Ⅵ43.1克(0.10mol)、无水碳酸钾20.7克（0.15mol）和二甲亚砜250毫升，80℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到1500毫升冰水中，搅拌15分钟，加入乙酸乙酯600毫升萃取，有机层再用水洗，浓缩至干，得到棕色油状物48.6克，柱色谱分离得到淡黄色固体26.7克，收率：88.1%（以化合物Ⅵ计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.19-7.25（m,5H）;5.32(s,2H);
5.27-5.30(m,1H);3.58-3.61(m,1H);3.37-3.40(m,1H);2.84-2.88(m,1H);
2.64-2.72(dd,2H);1.18-1.20(d,3H)。
化合物Ⅺ的合成：
反应瓶中加入247克3（R）-3羟基吡咯烷盐酸盐（2.00mol）、无水碳酸钾552克(4.00mol)和水600毫升，冰水浴冷却下，慢慢滴加溶有341克氯甲酸苄酯的甲苯溶液500毫升，滴加完毕，恢复室温搅拌反应2小时，反应结束后，分层，水层再用甲苯300毫升萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干得到棕黄色油状物420.4克，收率95.1%（以3（R）-3羟基吡咯烷盐酸盐计算）。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.16-7.21（m,5H）;5.39(s,2H);
3.47-3.60(m,2H);3.30-3.41(m,3H);1.67-1.82(m,2H)。
化合物Ⅻ的合成：
反应瓶中加入化合物Ⅺ 221克(1.00mol)、三乙胺121.2克（1.20mol）、4-二甲基氨基吡啶30.1克（0.05mol）和二氯甲烷600毫升，冰水浴冷却下，分批加入对甲苯磺酰氯200.0克(1.05mol),加料完毕，回复室温搅拌反应6小时，反应结束后，反应液倾入到1000毫升冰水中，搅拌30分钟，分层，水层再用二氯甲烷500毫升萃取，合并有机层，依次用1N盐酸150毫升、饱和碳酸氢钠水溶液300毫升和饱和食盐水溶液300毫升洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到橘黄色油状物354.1克，收率94.4%。
化合物ⅩⅢ的合成：
反应瓶中加入225克（0.60mol）化合物Ⅻ、硫代乙酸钾75.2克（0.66mol）和N,N-二甲基甲酰胺850毫升， 80℃搅拌反应8小时，反应结束后，反应液倾入到3500毫升冰水中，用体积比为2∶1的石油醚和乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到棕色油状物175.4克，直接投入下步反应；
化合物Ⅷ的合成：
上步得到的粗品产物175.4克加入到甲醇600毫升中，冷却至-15℃，分批加入甲醇钠35.6克（0.66mol）,在该温度下搅拌反应1小时，反应结束后，浓缩反应液至150毫升，残余物加入到1200毫升冰水中，搅拌，滴加3N盐酸调节PH=6-7，然后加入二氯甲烷1200毫升萃取，水洗有机层，最后有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，硅胶柱分离，得到浅黄色油状物115.3克，两步总收率：81.1%。
1HNMR（CDCl3,300MHz）δ(ppm):7.17-7.23（m,5H）;5.38(s,2H);
3.38-3.65(m,4H);2.51-2.63(m,1H);1.78-1.93(m,2H)。
化合物Ⅸ的合成：
反应瓶中加入58.0克化合物Ⅶ（0.20mol）和乙腈600毫升，冷却至0℃，依次慢慢滴加31.0克二异丙基乙胺（0.24mol）和64.4克二苯氧基磷酰氯（0.24mol）,滴加完毕，在该温度下继续反应1小时，反应完成后，再依次滴加31.0克二异丙基乙胺（0.24mol）和溶有52.1克的化合物Ⅷ(0.22mol)的乙腈溶液150毫升，滴加完毕后，继续在该温度下反应2小时，反应结束后，滴加冰醋酸调节PH=7，倾入3000毫升冰水中，缓慢搅拌结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，得到浅黄色的固体85.1克，收率81.2%（以化合物Ⅶ计算）。
化合物Ⅹ的合成：
将52.4克化合物Ⅸ（0.10mol）、24克10%Pd/C、800毫升磷酸盐缓冲液(PH=7)和800毫升四氢呋喃加入到高压釜中，5atm，40℃反应3.5小时，反应结束后，硅藻土过滤除去催化剂，滤液中加入乙酸乙酯1500毫升，分层，乙酸乙酯层再用磷酸盐缓冲液500毫升洗涤，合并水层，冷却至-25℃，加入乙醇2200毫升，静置结晶，过滤，滤饼用水和乙醇重结晶，得到24.4克类白色固体，收率81.3%（化合物Ⅸ计算）。
化合物Ⅰ即帕尼培南的合成：
反应瓶中30.0克化合物Ⅹ（0.10mol）、600毫升磷酸盐缓冲液(PH=7)，0℃缓慢滴加1mol/l的氢氧化钠水溶液至PH=8.5，然后分批加入61.8克乙亚氨酸乙酯盐酸盐（0.50mol）,加料完毕，室温搅拌反应3小时，然后反应液过HP-20大孔树脂，用5%的丙酮水溶液洗涤，收集洗脱液，冻干得到浅黄色固体31.3克，用乙醇和水重结晶，得到白色结晶性粉末26.7克，收率78.3%（以化合物Ⅹ计算），含量：98.6%（外标法）。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定
Figure 955246DEST_PATH_IMAGE045
。

Claims (2)

1.一种帕尼培南的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯、苯甲醇和甲苯，搅拌下，缓慢滴加浓度为46%的三氟化硼乙醚溶液,回流反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物减压蒸馏除去未反应的苯甲醇，剩余物即化合物                                                
Figure 158305DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ）粗品；
（2）将化合物
Figure 982036DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅱ）粗品和四氢呋喃加入到反应瓶中，氮气保护下，冰水浴冷却下，分批加入60%的氢化钠，加料完毕，恢复室温搅拌20--60分钟，然后加入无水碘化钠,回流反应过夜，反应结束后，冷却至室温，然后将反应液倾入氯化铵水溶液中，搅拌20--60分钟，加入乙酸乙酯，分层，下层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物
Figure 949992DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅲ）；
（3）反应瓶中加入无水碘化钠、三甲基氯硅烷和乙腈，搅拌20--60分钟，加入溶有化合物
Figure 46124DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅲ）的乙腈溶液，冰水浴冷却下，滴加三乙胺,滴加完毕，在该温度下搅拌反应3--5小时，反应结束后，浓缩反应液至一定体积，倾入到冰水中，加入60-90℃石油醚萃取，合并石油醚层，用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，柱色谱分离，洗脱剂为60-90℃石油醚，最后得到无色油状物化合物
Figure 820045DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅳ）；
（4）在氮气保护下，反应瓶中加入干燥的二氯甲烷和无水氯化锌，搅拌10--20分钟，加入（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮和化合物
Figure 685233DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅳ）,回流反应4--10小时，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色油状物，柱色谱分离，得到白色固体粉末，即化合物
Figure 824090DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅴ）；
（5）反应瓶中加入化合物
Figure 719102DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅴ）和甲醇，搅拌下，滴加1N盐酸，搅拌反应2--6小时，反应结束后，4℃冷冻过夜，过滤，滤饼依次用冰水和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体，即化合物
Figure 968818DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅵ）；
（6）反应瓶中加入化合物
Figure 954092DEST_PATH_IMAGE005
（Ⅵ）、无水碳酸钾和二甲亚砜，80℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，浓缩至干，得到棕色油状物，柱色谱分离得到淡黄色固体化合物
Figure 326167DEST_PATH_IMAGE006
（Ⅶ）；
（7）向反应瓶中加入化合物
Figure 396891DEST_PATH_IMAGE007
（Ⅶ）和乙腈，冷却至0℃，依次慢慢滴加二异丙基乙胺和二苯氧基磷酰氯,滴加完毕，在该温度下继续反应0.5—1.5小时，反应完成后，再依次滴加二异丙基乙胺和溶有化合物
Figure 450298DEST_PATH_IMAGE008
（Ⅷ）的乙腈溶液，滴加完毕后，继续在该温度下反应1--3小时，反应结束后，滴加冰醋酸调节pH=7，倾入冰水中，缓慢搅拌结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，得到浅黄色的固体，即化合物
Figure 290078DEST_PATH_IMAGE009
（Ⅸ）；
（8）将化合物
Figure 583787DEST_PATH_IMAGE009
（Ⅸ）、10%Pd/C、pH=7的磷酸盐缓冲液和四氢呋喃加入到高压釜中，5atm，40℃反应3--5小时，反应结束后，硅藻土过滤除去催化剂，滤液中加入乙酸乙酯，分层，乙酸乙酯层再用磷酸盐缓冲液洗涤，合并水层，冷却至-25℃，加入乙醇，静置结晶，过滤，滤饼用水和乙醇重结晶，即化合物（Ⅹ）；
（9）反应瓶中30.0克化合物
Figure 733326DEST_PATH_IMAGE010
（Ⅹ）、pH=7的磷酸盐缓冲液，0℃缓慢滴加1mol/l的氢氧化钠水溶液至pH=8.5，然后分批加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,加料完毕，室温搅拌反应2--5小时，然后反应液过HP-20大孔树脂，用5%的丙酮水溶液洗涤，收集洗脱液，冻干得到浅黄色固体用乙醇和水重结晶，得到白色结晶性粉末，即化合物
Figure 489929DEST_PATH_IMAGE011
（Ⅰ），即为帕尼培南。
2.根据权利要求1所述的一种帕尼培南的合成方法，其特征在于，所述的乙酰乙酸甲酯和苯甲醇的摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.50；乙酰乙酸甲酯和三氟化硼乙醚溶液的摩尔比为1.00∶0.10-1.00∶0.30；化合物
Figure 141491DEST_PATH_IMAGE012
（Ⅱ）与氢化钠的摩尔比为1.00∶1.05-1.00∶1.30；化合物
Figure 186807DEST_PATH_IMAGE012
（Ⅱ）与无水碘化钠的摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶3.00；化合物
Figure 893601DEST_PATH_IMAGE013
（Ⅲ）与无水碘化钠的摩尔比为1.00∶1.40-1.00∶1.60；化合物
Figure 442394DEST_PATH_IMAGE013
（Ⅲ）与三甲基氯硅烷的摩尔比为1.00∶1.40-1.00∶1.60；化合物
Figure 530435DEST_PATH_IMAGE013
（Ⅲ）与三乙胺的摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶2.50；化合物
Figure 797469DEST_PATH_IMAGE014
（Ⅳ）与无水氯化锌的摩尔比为1.30∶1.00-1.50∶1.00；化合物
Figure 58686DEST_PATH_IMAGE014
（Ⅳ）与（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮的摩尔比为1.20∶1.00-1.00∶1.00；化合物
Figure 461985DEST_PATH_IMAGE015
（Ⅳ）与盐酸的摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.30；化合物
Figure 720928DEST_PATH_IMAGE016
（Ⅵ）与无水碳酸钾的摩尔比为1.00∶1.50-1.00∶2.50；所述的化合物
Figure 288307DEST_PATH_IMAGE017
（Ⅶ）与化合物
Figure 25319DEST_PATH_IMAGE018
（Ⅷ）的摩尔比为1.00∶1.00-1.00∶1.20；化合物
Figure 548704DEST_PATH_IMAGE017
（Ⅶ）与二异丙基乙胺的摩尔比为1.00∶2.20-1.00∶2.50；化合物
Figure 40865DEST_PATH_IMAGE017
（Ⅶ）与二苯氧基磷酰氯的摩尔比为1.00∶1.10-1.00∶1.30；化合物
Figure 16912DEST_PATH_IMAGE019
(Ⅸ)与四氢呋喃的质量体积比为1.00∶12.00-1.00∶18.00克/毫升；10%的Pd/C与四氢呋喃的质量体积比为0.02∶1.00-0.05∶1.00克/毫升；化合物
Figure 557614DEST_PATH_IMAGE010
(Ⅹ)与乙亚氨酸乙酯盐酸盐的摩尔比为1.00∶4.00-1.00∶6.00。
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Denomination of invention: A synthetic method of panipenem and its intermediate

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Pledgor: Hunan Eurasia pharmaceutcal Corp.,Ltd.

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