JPS5921692A - 経口ペネム化合物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 近年耐性菌の著しい塊加に伴い、抗菌スペクトルが広く
しかも強い抗菌活ＢＹ有する経口化学治療剤が広く望ま
れている。本発明者らはペネム−３−カルボン叡誘導体
の８位水１＜　、Ｗ及びカルボン酸部分のグロドラッグ
乞鋭意検討した結果、経口剤として好ましい渠物動カ学
的性質を有するペネム化合ｖｌＪを見出し、本発明を完
成した。

本発明は一般式 （１１ 〔式中　Ｒ１は水素ＩＪメ子、低級アルカノイル基また
）ま低級アルコキシカルボニルＡ６；Ｒ２は低級アルキ
ル晶、シクロアルキル基ゴたはハロゲン原子で１に換さ
れた低級アルキル基；Ｆｔ’ｌｌ基またｉヱアリール４
ｙ　；　　Ｒ５は水嵩原子またはＲ４とＲ５が一緒にな
って坂を形成するシクロ≠ルシ工丞素原子またｔヱ低級
アルコキシカルボニルノんＩｔ　　Ｒ７は水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基またＩまアルコキシ基をボ
す。）〕で表わされる蓄ｉ　ＪＡＩＬベネム化合物及び
その製法に関するものである。

前記一般式（Ｉｌにおいて好適にはＩｔ’が水素原個の
直鎖または分岐状の低級アルキル基、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
３〜ｂｇ４．Ｈを形成するシクロアルキル基または２−
クロルエチル、２−たけフルオロ原子を有する炭素数１
〜５個の直鎖また１ま分岐状の低級アルギル基；　　Ｈ
＆６ユ６ビ ル ＲとＲか−緒になって６員榎を形成するアルキレン／Ａ
、Ｒは水素原子を示す。）またはジカルボニル、エトキ
シカルボニル＆：ｆｌ’は水屋原子、クロル、フルオロ
などのハロゲン原子また１丁メトキシ、エトキシなどの
低級アルコキシ基を示す。）で表わされる化合物である
。

なお前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては不％ｒ
炭素原子に巻く光学ｉ囲体が存在し、これらのｉ柱体が
すべて牟一式で尽されている。これらの異性体のうちで
好適なものとしては５位がＲ，５位が８，９位がＲ配位
の化合物をあげることができろ。

本発明の前記一般式（Ｉ）を何する化合物は以下に示す
方法によって装造することかできる。

（ｌ［）　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）式
（１１（ＩＩ）におげろＲ１、Ｒ２およびＲ５は前述し
たものと同意義を表わしＸはブロム、クロル、ヨードの
ようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシのよりなアルカンスルホニルオキシ基
またはベンゼンスルボニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのヨウな了り−ルスルホニルオ＊シ＆’に７
Ｊ＜ス。

一般式ｆｎ）を有する化合物と一般式＋１ＩＩ）を有す
る化合物を塩基の存在下に反応させると一般式（Ｉｌの
化合物が得られる。本反応に使用される溶媒は反応に関
与しなければ特に限定はない。Ｔことえはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ニトロメタン、アセトニトリル、アセトン、デトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、
クロロホルム、ジクロルメタン、ベンゼン、トルエンま
たはこれらの有機溶媒の混合１６媒があげられろ。待Ｉ
Ｃ１，ＩＩ適な溶媒として１ニジメチルホルムアミド、
ジメチルジアセトアミド吐た＋Ｓジメチルスルホキシド
があげられろ。使用される塩基として１工、化合物の他
の部分時にＩ−ラクタム根に影響を与えないものであれ
は特に限定はないが好適九はトリエチルアミン、シンク
ロヘキシル°アミンなどの有機塩基、炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム、炭酸ナトリウム、災はカリウム、炭酸カルシウ
ムなどのアルカル金ＲＡＪＭ炭順塩もしり１工炭【狭広
などが夛）げられる。反応温度は特に限定はないが副反
応を抑えろために比較的低温で行うのが望ましく、通常
は０６〜１０００位で行われる。

反応時間は反応温度、原料化合物の梳類によって異なる
が数分ないし２００時間である。反応終了後目的化合物
＋１１は當法に従って反応混合物から単離される。例え
ば反応混合物圧水と混相しない有機溶媒？加え、水洗後
、溶媒を留去することによって化合Ｖ！／Ｊ（１１は得
られろ。得られた化合物＋１１は必公ならば再結晶また
はクロマトグラフィーにより更に精製することができる
。また一般式（Ｉｔ）　Ｙ有すカルボン酸の塩をあらか
じめれ周製し、一般式（１１１１な有する化合物とね１
■述の条１’Ｆ下で反応させても一般式（１）の化合物
は得られる。

なお一般式（ＩＩ）の化合物は特開昭５７−２２９０号
す」細沓に示された方法に従って合成しｔこ。たとえば
一般式（ＩＶ） （■）（匍 （■） （式中、Ｒ８は水酸基の保欣基　Ｒ９はカルボキシル基
の保賎基を示す。）の化合物を一般式（■）（式中、　
Ｒ”は前述したものと同意義を示す。）の化食物と塩基
の存在下に反応させるか、または一般式（■）（式中　
Ｒ２はＡｌ１述したものと同意義ヲ示す。）の化合物と
トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアル
キルエステルの存在下に反応させると、一般式（■）の
化合物が得られる。欠いで水酸基の保護＆Ｒ８，カルボ
キシルｈの保護＆Ｒ’Ｙ）ユずすと一般式（■）（式中
Ｒ２ｓユ前述したものと同意族を示す。）の化合物か得
られる。

本発明によって得られる一般式＋１１の化合物を以下に
例示する。

１、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル　（ＳＲ、６Ｂ　、　８Ｒ）−２−
（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ベネム−３−カルボキシレート ２　（２−オキソ−５−フェニル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル　（ＳＲ、６Ｓ。

８Ｒ）　−２−（２−フルオロエチルチオ）−８−（１
−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレート ３、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル　（ＳＲ，６Ｂ　、　８Ｒ）−２−（２−フルオ
ロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム
−３−カルボキシレート４．２．３−カルボニルジオキ
シ−２−シクロヘキセニル　（ＳＲ，６Ｂ、０Ｒ）−２
−４２−フルオロエチルチオ）−Ｓ−（ｔ−ヒドロキシ
エチル）ベネム−３−カルボキシレート５、（２−オキ
ソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル　（ＳＲａ　６Ｂｍ　８Ｒ）−２−（２−フルオロ
エチルチオ）−６−（１−アセトキシエチル）ベネム−
３−カルボキシレート ６、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル　（ｓｌｔ　、　６８　、８Ｒ）−
２−（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−エトキシ
カルボニルオキシエチル）ベネム−３−カルボキシレー
ト ７、（１−メトキシカルボニル）フタリジリデンエチル
　（ＳＲ，６Ｂ　、　８Ｒ）−２−（２−フルオロエチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−
カルボキシレートＢ、　フタリジリデンエチル　（ＳＲ
，６Ｂ、ＢＲ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレ
ート ９．６−クロロフタリジリデンエチル　（５Ｒう６Ｂ、
８Ｒ）　−２−（２−フルオロエチルチオ）−ｆｉ−（
１−ヒドロキシエチル）ベネ十−３−カルボキシレート １０．６−メドキシフタリジリデンエチル　（ＳＲ１６
日、　８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレー
ト １１、（１−メトキシカルボニル）　−６−１０ロフタ
１）ジリデンエチル　（ＳＲ、８Ｂ　、　ｌ）　−２−
（２−フルオロエチルチオ）−６−１１−アセトキシエ
チル）ベネム−３−カルボキシレート １２、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキ：／
Ｌ／ｌ／−４−４ル）メチル　［）１　、６Ｅ］　、　
ａＲ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル
）ベネム−３−カルボキシレート１ふ　（２−オキソ−
５−フェニル−１，３−ジＡ−キソレンー４−イル）メ
チル　（Ｉｔ、６日。

８Ｒ）　−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベネム−３−カルｄ＜キシレート１４、（２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル　（５Ｒ
，５８，８Ｋ）−２−エチルチオ−６−（ｔ−ヒドロキ
シエチル）ベネム−３−カルボキシレート ＩＳ、２．３−カルボニルジオキシ−２−シクロヘキセ
ニル　（ＳＲ、６８、８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（
ｔ−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレート １６、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル　（５Ｒ、６Ｂ　、　ＢＲ）−２
−エチルチオ−６−（１−アセトキシエチル）ベネム−
３−カルボキシレート１７、（２−オキソ−５−メチル
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル　（ＳＲ、
６８、８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−エトキシカ
ルボニルエチル）ベネム−３−カルボキシレート １１１１、（１−メトキシカルボニル）ンタリジリデン
エチル　（１，６ＥＪ　、　ＯＲ）　−２−エチルチオ
−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボキ
シレート １日、フタリジリデンエチル　（５Ｒ，１３Ｅ３・、８
Ｆｔ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル
）ベネム−３−カルボキシレート ２０．６−クロロフクリジリデンエチル　（５Ｒ。

６ｓ　、　ＳＲ）　−２−エチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレート ２１．６−メト謳シフタリジリデンエチル　（５Ｒ、６
Ｂ　、　８Ｒ）　−２−エチルチオ−６−（１−ヒドロ
キシエチル）べ木ムー３−カルホ′キシレート ２２、（１−メトキシカルボニル）　−６−１０ロフタ
リジリデンエチル　（５ＦＬ　、　８８．８Ｒ）　−２
−エチルチオ−６−（１−ヒドロキシエチ／Ｌ／　）　
ペネム−３−カルボキシレート２３、（２−オキソ−５
−メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル（
５Ｒ、６Ｂ　、　［１Ｒ）−２−（３−フルオロプロピ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−
カルボキシレート ２４、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル　（５Ｒ，６θ、　９Ｒ）−２−
（２−フルオロプロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）ベネム−３−カルボキシレート ２５、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル　（ＳＲ、６Ｂ　、　８Ｒ）−２
−（１−フルオロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ベネム−３−カルボキシレート ２６、（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル　（５Ｒ、ａｓ　、　８Ｒ）−２
−（２−クロロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ベネム−３−カルボキシレート 本発明の一般式［１１を有する化合物乞経口投与した場
合、容易に消化管から吸収された後、対応するベネム−
３−カルボン酸？遊１ｉ１１ｔ　Ｌ、　ｆ　＜”れた尿
中回収４１　Ｙ示す。すなわちその−例として。

その鋭化合物（一般式ＣＩ＋においてＲ’−Ｈ，Ｒ２−
−０１（２０Ｈ２Ｆ　、　Ｒ’　−Ｈを有する化合物）
をマウスに経口投与した場合の尿中回収率を下に示す。

上に述べたように一般式（ＩｌをＨする化合物はその鋭
化合物に比較してすぐれた経口吸収性を示す。一般式（
Ｉ）’ａ’有する化合物な経口投与した場合体内で復う
〔される酸化合物であるベネム−３−カルボン酸は黄色
ブドウ状球茜、枯阜茜などのダラム］■！１菌および大
腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形白などのグラム陰性１、
嫌気注口を包含する広範囲な病原菌に対して活性ヲ有し
ている。従って、一般式（ＩＣＹ有する化合物１まこれ
らの病原菌による細菌感染症を経口的に治療する抗菌剤
として有用である。投与形態としては例えば錠剤、カプ
セル剤、１１１粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与
があげられる。投与ｂ・ｔは年令、体及、症状など並び
に投与形Ｌ４および投与回数によって異なるか通常成人
に対して１日約１００Ｑ〜５０００叩を１回または数回
に分けて投与する。

次に実施例をあげて一般式（Ｉ）　ｆ：ｆ有する本発明
の化合物の製造方法を具体的に示す。ただし。

本発明はこれＫよって限定されるもので１″Ｌない。

実施例１、 （２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソ２−（２
−フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル
シンベネム−３−カルボキシレート （５１（、ＢＳ、８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カル
ボン酸ナトリウム（２０Ｏｉ＆）Ｙジメチルアセトアミ
ド（４−）に浴解し、氷水で冷却下、５−ブロモメチル
−４−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン（１３
５Ｑ）’＜加え攪拌する。室温で一晩放置後、水でうす
め、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗か
し無水硫＋ｆｔマグネシウムで乾燥後、浴剤を留去し、
析出結晶をベンゼン−酢酸エチル（１１）で洗浄ろ過す
ると融点１３８〜ｂ 色結晶の目的化合物１８０ｊ１ｇが得られた。

Ｋ１３ｒ−＋　。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｒｎ　　・３４５０　
ｅａｘ １８２５　、１７７０　、１６Ｂ５　、１４８５ｎｔｊ
Ｄ）ｉ 紫外線吸収スペクトル　λ　　　ｎｍ（２）；ａｘ ２５８．６　（６９１５）　、　３３８．９　（９１２
４）俵田気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　ＤＭＢＯ−ｄｉ
（１００ＭＨｚ）　１１−２０　　（３”　　＋　　６
　　＊　　Ｊ　＝ｓ＋１．０　　Ｈｚ　　）　　−２−
２０（３Ｈ、ｓ　　）　　、　　３．１０〜３．６５　
　（２Ｈ、ｍ　　）　　、　　３．８２　　（ＩＨ、６
−ｄ、　　Ｊ　−６，０、２，０１ｆ　　）　　、　　
３．８５〜４．２０（１）１　　、　　ｔｏ　　）　　
、　　４．６８　　（２）ｉ　　、　　ｃｌ−ｔ　　、
　　Ｊ　　＋ｗ　　４７．０、　８．０　Ｈｚ　　）　
　、　　５．１０　　（２Ｉｔ　　、　　ａ　　）　　
、　　５Ｊ５　　（１）１、　　ｄ、　　、Ｔ　−ｓ　
２．ＯＨｚ　　）実施例２゜ ）ベネム−３−カルボキシレート 実施例１と同様に（５Ｒ，［ｉＳ　、　８Ｒ）−２−（
２−フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ベネム−３−カルボン酸ナトリウム（２００ｍＷ　
）と（１−メトキシカルボニル）フタリジリデンエチル
ブロマイド（２０７■）を反応させローバーカラム（メ
ルク社製シリカゲル、サイズＢ１本、展開浴剤、ベンゼ
ン−酢【状エチル１：１）精製すると、粉末状の目的化
合物１８０叩が得られた。

赤外線Ｉ吸収スペクトル’　ＫＢｒｃｍ−’　：　３４
８０　。

ＩＩａＸ １７９０　．１７２０　．１３３０　　、　１２４５Ｅ
ｆ、ＤＨ Ｗ：外線吸収スペクトル　λ　　　０ｍ（ε）：ＤＩｉ
ｘ ２４１　（１６７２Ｂ）　、　２γ４　（１９３１０）
　、　３２３　（１４９００）核ｂＢ気共１１１６スペ
クトル　δｐｐｍ　０ＤＯ４（１００Ｍｌ（Ｚ）　＋１
３４　（３Ｈｒ　ａ　、Ｊ　ｗ＆−０１（ｚ　）　ｐ　
１．６５　（Ｉ　Ｈｌ　ｂｒ−ｓ　）　１３．０４〜３
．４６　（２）１　＃　ｍ　）　、　３．７２（Ｉ　Ｈ
、ｄ−ｄ　、　Ｊ　−６，０、２，ＯＨ，、）　、　３
１５　（３Ｈ、ｇ　）　、　４．２１　（Ｉ　Ｈｌ　ｑ
　ｌ　Ｊ　−６，０Ｈｚ　）　＃４．６４　　（２Ｈ、
ｄ−ｔ　　、　　Ｊ　　−４７，０、６，０ＨＥ　　）
　　１５．３０　、５ｊ８　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　Ｉ　Ｊ
　−１２，０Ｈ２）　＋５．６６　（Ｉ　Ｈ、ｄ、　、
　Ｊ　＝　２．０　Ｈ２）　、　７．５５〜８．２０（
３Ｈｅ　ｍ　）　＋　８−７２　（’　Ｈｓ　ｄ　ｅ　
Ｊ−７−ＯＨｚ）実施例３゜ （１）　　（ＳＲ，８Ｅｌ、１ｉｆｔ）−２−（２−フ
ルオロエチルチオ）−６−（１−アセトキシエチル）ベ
ネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル （ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ
）−６−（１−ヒドロキシエチル）ベネム−３−カルボ
ン（ｄ　　ｐ−二トロベンジルエステル（３５０１Ｐ）
’ｉｆｆメチレンクロリド（１０ｍ）に１油濁させトリ
エチルアミン（１３６μｔ）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（３，５ｎＷ　）及び無水酢酸（９３μｔ）を加え
て室温で一夜攪拌する。反応ｇなメチレンクロリドで希
釈し、５条クエン酸を加えメチレンクロリドｌＶｉ？分
離し、５襲爪炭酸水累ナトリウム水、食塩水で洗滌し無
水代ｒ代マグネシュウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
ｆｆ１Ｙローバーカラム（リクロプレツブＢ１６０　ｔ
メルク社製）でベンゼン−酢酸エチル（ｔｏ＋１）で浩
出させ、融点１２４−１２５℃を有する目的化合物（２
日５窮Ｖ）を得た。

１７３０　　、　１６８５ 核磁気Ｊｌ”１ｌｔｊ　スヘク）　ルａ　ｐｐｍ　ＵＤ
Ｏｚ３（６０ＭＨｚ）　：１−４０　（３Ｈｌｄ　ｒ　
５日６．０　Ｈｚ　）　　１２．０５　（３Ｈ、ｓ　　
）　、　　３．２３　（２Ｈ、ｄ−ｔ　、　Ｊ　−１８
，０、６，０Ｈ２）　　、　　１９０　　（Ｉ　　Ｈ、
ｄ−（１、Ｊ　−、乙Ｏｓ　　２．Ｏｆｉｚ）　、　４
．６０　（２Ｈ、ｄ−ｔ　、Ｊ　−’４７．０　、６．
０１ｉｚ　）　ｅＯａ　５．１１　（Ｉ　Ｈ、ｃｏ　）
　、　５．１７　、５．４１（２Ｈ＃ＡＢ−ｑ　、　Ｊ
　−１４，０ＥＩＺ　）　＋　　５．６４　（Ｉ　Ｈ＃
　（１＊　Ｊ−２，０Ｈｚ　　）　　、　　乙６０　　
、　８．２１　　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２　　、＊　　Ｊ−。

９．０　　Ｈ２） ＋２）　　（ＳＲ、６８、８Ｒ）−２−（２−７ｂｙｔ
。

エチルチオ）−６−（１−アセトキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム （ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ
）−６−（１−アセトキシエチル）ペネム−３−カルボ
ンＭｐ−二トロペンジルエステル（２６５１９）？テト
ラヒドロフラン（２０ｍ）に醪かし、リン酸緩価１代（
ｐＨ−乙１，２０ｍ６）およびＩＱ％パラジウム炭３（
５３０Ｑ）’ａ１′加え、水素気流下、室温で１．５時
間攪拌する。触媒を１去した後、酢酸エチルで洗浄し、
水層を約２４ｔにまで減圧濃縮する。これをダイアイオ
ンＢＰ−２０ＡＧ　（三菱化成工撮製）のカラムに付し
。

５％アセトン水で酊出される部分から減圧濃縮、体結乾
燥して白色粉末の目的化合物（９０叩）を得た。

ＫＢｒ　　−、。

赤外線吸収スペクトル　ν　　ｃｍ　　、　３４５Ｇ　
。

ａｚ １７７５　、１７４０　、１８０５ 紫外巌吸収スペクトル　２８２０口ｍ　（ｇ）　：　２
５１．４ａｘ （５６０１）、３２０．７　　（７０１５）核磁気共ｆ
ｉｌｌ　スペクトル　６９９ｍ　＊　Ｄ２０　（１００
ＭＨｅ）＋１．３５　（３Ｈ＃　（１、、Ｔ　−６，０
ＨＥ　）　、　２．１２　（３Ｈ、８）　＄　３．０６
〜３．４８　（２Ｈ、ｍ　）　、　４．１４　（ＩＨｔ
　（１−ｄ　＊　Ｊ　−［１，０、２，０Ｈｚ　）　ｅ
　４．６１１　（２Ｈｔｄ−ｔ　、　Ｊ　ａｎ　４？、
０　、６．ＯＨｇ　）　、　５．１６〜５．４０　（Ｉ
Ｈ、ｍ　）　＋　５．７６　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　−
６，０１１ｇＢ　）＋３）（２−オキソ−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル　（５ｆｔ、
６日、　８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ）−６
−（１−アセトキシエチル）ペネム−３−カルボキシレ
ート （５’　＊　６８　＊　ＳＲ）　−２−（２−）／Ｉ／
　、ｔ　ｏ　エチルチオ）−６−（１−アセトキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（２００３１ｇ
１’ジメチルアセトアミド（５−）に浴解し、氷水冷却
下、５−ブロモメチル−４−メチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オン（１２０１ｇ）’に加え攪拌する。室温
で一晩放置後水でうすめ酢酸エチルで抽出した。抽出＃
：な地相食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶剤を留去し、残ＩｉＹローバーカラム（リクロプ
レツプ５１６０メルク社製）でベンゼン−酢酸エチル（
Ｓａｔ）で浴出され融点１１７〜１１８℃を有す７：１
目的化合物（ＩＴ２叩）を得た。

ＫＢｒ　　＋１ 赤外婦吸収スペクトル　ν　　ｃｍ　　＋　１１ｉ１Ｓ
　。

ａｘ １７８０　、　ＩＴ４０　、１６１１５　＄　１４９０
ｎｌ＄ＱＨ 紫外線吸収スペクトル　λ　　　０ｍ　（Ｊ）　＋　ｚ
ｓａａｘ （７１２１）　、　３３７　（９２ＧＢ）核磁気共ｌ１
ｌ）　スペクトル　δｐｐｌｎ　０ＤＯ４，（１０ＱＭ
）ｉＢ）＋１．４２　（３Ｈ、ｄ　、　、Ｔ　−８，０
ｕｇ　）　、　２．０９　（３Ｈ、ａ　）　ｔ　２．２
１　（３Ｈ、ｓ　）　、　３．０６〜３．４１１　（２
１１、ｍ　　）　　、　　３．８６　　（Ｉ　　Ｈｐ　
　ｄ−ａ　　、　　Ｊ　−８，０、２，０Ｈｚ　）　、
　４．６４　（２Ｈ、ｄ−ｔ　、　Ｊ　−４６，０、６
，０Ｈ２）　　＊　　４．９１　　、　５．０６　　（
２Ｈ、ＡＢ−（Ｌ　　、　　Ｊ　−１４，０Ｈｚ　　）
　　ｅ　　５．１０〜５．４０　　（Ｉ　　Ｈ＊　　ｍ
　　）　　＊　　５．８５　　（１ｌｉ＋　　ａ　　＋
　　Ｊ−２，０ｋｉｔｓ　　）冥施網４゜ ２−エチルチオ−８−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボキシレート （ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−・
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン鐘　カリウム
（１００Ｑ）、　５−７’口そメチル−４−メチル−１
，３−ジオキソレン−２−オン（６７，８１１１）、ジ
メチルアセトアミド（２ｍｔ）’に用いて火施網１と同
様の反応処刑により目的化合物１０４窮ｇが得られた。

Ｎｕｊｏ／：　　−ｔ　。

赤外線吸収スペクトル　νｍａｚ　　ｃｍ　　・１４２
５　．１１１１５　．１７６５　．１８８５紫外腺吸収
スペクトル　λＦｉｔＯＨａｍ　。

ａｘ ２５９．５　　、　３３９．５ 核磁気共ｅ、＜ベクトル　δｐｐｍ　ＵＤＯ２６（６０
ＭＨ２）　Ｈｌ、３０　　（３Ｈ＊　　ｄ−Ｊ−ａ６−
５　Ｈｚ　　）　　ｅ　　１．３９　　（３Ｈｌ　　ｔ
　　、　　Ｊ　　−７，０Ｈ２）　　、　　２．２０　
　（３Ｈ、ａ　　）　　。

２−３０　　ＣＩ　　Ｈ＃　　ｂｒ　　）　　＋　　２
．９８　　（２Ｈｅ　　ｑ＊　　Ｊ”？、ＯＨｅ　　）
　　、　　３．７０　　（Ｉ　　Ｈ＊　　ｄ−ｄ　　、
　　Ｊ−６，０、２，０Ｈｚ　　）　　、　　Ｏａ　　
４．１４　　（Ｉ　　Ｈ、ｒｎ　　）　　、　　４．９
２　　（２Ｈ。

ａ　　）　　、　　５．６０　　（Ｉ　　Ｈ、ｒｌ　　
、　　Ｊ　−２，ＯＨｚ　　）実施例１５゜ （１−メトキシカルボニル）フタリジリデンエチル　（
ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−エチルチオールボキシレート （ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−エチルチオ−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）ベネム−３−カルボン酸　カリウム（
１００Ｑ）、（１−メトキシカルボニル）フタリジリテ
ンエチルプロマイド（１００■）、ジメチルアセトアミ
ド（２，５ｍｅ　）を用いて実施例２と同様に反応処理
により目的化置物１２０８ｇが得られた。

赤外厭吸収スペクトル　ν”　　ｃｒｔｔ−’　：ｏｔ
ａ　Ｘ ３４２５　、１７９０　、　ｌＴｌ０ ｔｏａ 紫外線吸収スペクトル　λｍａｘｎ＋”２４１　．２１
３　．３２２ 核磁気共鳴スペクトル　δｐｐｍ　’３Ｄ’）Ｌｓ（（
ＩＯＭＩ（ｚ）　ｊｌ、３０　　（３Ｈ、ｄ　　、　　
Ｊ　−６，ＯＨ２）　　、　　１．３３　　（３Ｈ＊　
　ｔ　　＋　　（−７，０Ｈｚ　　）　　ｅ　　２．９
７　　（２１Ｌ、　　ｑ　　、　　Ｊ　　ｗ７．０　）
１ｚ）　　、　　＆６５　　（Ｉ　　Ｈ、ｄ−ｄ　　、
　　Ｊ　−６，０、２，ＱＨｚ　　）　　、　　ｏａ　
４．１５　　（１）１　、　　ｍ　　）　　、　　５．
１６　　、　５．４１　　（２）１　、　ＡＢ−ＣＬ　
、　　Ｊ　−１２，０ＨＥ　　）　　、　　５．８６　
　（Ｉ　Ｈ＋ｄ　ｌ　Ｊ　−２，ＯＨ２）　　、　　７
．４６〜８．０２　（３Ｈ、ｍ　）　　１８．５１１　
　（Ｉ　Ｈ、ｄ　　、　　Ｊ　−７，０１２）。

特許用願人　三共株式会社 代理人　弁理士樫山庄治 第１頁の続き ０発　明　者　菅原真− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社総合研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ） 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルシカノイル晶またを１
   低級アルコキシカルボニルｉ、Ｒｊ’！低級アルキル基
   、シクロアルキル基また１エノ１０ゲン原子で１ｄ換゛
   され１こ低級アルキル「 基または了りール基；Ｒ’）ｉ水素原子また）ヱ□に４
   とＲ５が一緒になって猿す形成するシクロアルキ茫寄し
   ン基を示す。）または アルコキシカルボニル基；Ｒ７は水素原子、ハロケンｉ
   子．低級アルキル基まγこはアルコキシ＆を示す。）〕
   で示されるペネム化合物。 （２）　　Ｒ’が水素原子、　Ｒ２が低級アルキル基ま
   たはフルオロ原子で置換された低級アルキル基である特
   台′１請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）一般式 （） 〔式中　Ｒ１は水素原子、低級アルカノイル基または低
   級アルコキシカルボニル＆；Ｒ２）ヱ低級アルキル基、
   シクロアルキル基またはハロゲン原子で置換された低級
   アルキル基な示す。〕で示される化合物と一般式 ％式％（［） Ｏ アルキル基またはアリール基；Ｒ６１工水素原子または
   Ｒ４とＲ５が一緒になって坂を形成するシェル基；Ｒ２
   は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基またはアル
   コキシ基；　Ｘ　ｔｓハロケン原子、アルカンスルホニ
   ルオキシ基マたは７１Ｊ−ルスルホニルオキシ基ヲ示す
   。〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
   る一般式 （１） 〔式中Ｒ′に水素原子、低級アルカノイル基または低級
   アルコキシカルボニル＆；　　Ｒ２ｔｓ低Ｈアルキル、
   シクロアルキル基またはハロゲン原子で置換された低級
   アルキル基；Ｒ’）’！またはアリール基ａ　　１５は
   水素原子または　Ｒ４とＲが−緒になってｍｆｔ形成す
   るシクロアルは水素原子または低級アルコキシカルボニ
   ル基；Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
   またはアルコキシ基な示す。）〕で表わされるベネム化
   合物の製法。