KR840000081B1 - 세푸록심 에스테르의 제조방법 - Google Patents

세푸록심 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세푸록심 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 경구투여용 항생물질로 유용한 다음 일반식(I)의 (6R,7R)-3-카바모일-옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(즉, 씬 이성체 ; 일반명 "세푸록심")의 신규에스테르 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R1은 탄소수 1내지 6의 알킬그룹이며, R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬그룹이고, 별표는 R2가 수소가 아닌 경우의 비대칭 탄소원자를 나타낸다.
영국특허 제1453049호에는 본 발명 에스테르의 모산인 세푸록심이 기술되었는데, 이는 광범위한 그람 양성 및 그람-음성 미생물에 대한 높은 활성으로 특징지어지는 유효한 광범위 항생물질이며, 이러한 특징은 일부 그람-음성 미생물에 의해 생성되는 β-락탐아제에 대한 이 화합물의 매우 높은 안정성에 의해 증진된다. 또한 이 화합물은 포유류 에스테라제의 작용에 대해 저항성을 가지므로 체내에서 안정하며, 인체와 동물에 비경구투여시(예, 나트륨염 형태) 높은 혈중농도를 나타내는 반면에 혈청결합 정도는 낮다.
세푸록심 및 그 염, 예를들어, 나트륨염과 같은 알칼리 금속염은 위장관으로 부터 거의 흡수되지 않아 경구투여시 혈청 및 뇨중에 낮은 농도로 존재하므로 주로 주사용 항생물질로 사용되어 왔다. 경구투여시 위장관을 통해 흡수되어 체내 혈청에서 모 항생물질로 전환되는 세푸록심 유도체의 개발은 세푸록심의 치료역가를 더욱 높일 수 있기 때문에, 세푸록심의 여러가지 유도체에 대해 경구 투여시의 결과에 관해 집중적인 연구를 해오고 있다.
β-락탐 항생물질에 관한 문헌에 페니실린 및 세팔로스포린 항생물질의 경구투여시 위장관으로 부터의 흡수율은 페니실린 화합물의 경우에는 유리 3-카복시 그룹을, 세팔로스포린 화합물의 경우에는 유리 4-카복시 그룹을 특정한 에스테르화 카복시 그룹으로 전환시키므로써 모 항생물질에 비교해 개선시킬 수 있음이 공지되어 있다. 예를들어, 페닐실린 G를 그의 아세톡시메틸 에스테르로 전환시키면 페니실린 G자체와 비교해 경구투여시 위장관 흡수가 개선된다.
적절한 에스테르화 그룹의 존재는 모 항생물질의 위장관 흡수를 촉진하며, 흡수된후 에스테르화 그룹은 혈청 및 체조직등에 존재하는 효소에 의해 가수분해되어 항생제 활성을 갖는 모(parent)산이 생성된다고 믿어진다. 에스테르는 위부위등에서 크게 분해되지 않은채 흡수부위에 도달할 수 있을 정도로 안정해야하고, 또 한편으로는 흡수된 에스테르로부터 단기간내에 항균활성을 갖는 모산으로 전환되어야 하므로, 어떤 특성의 에스테르 그룹을 선택하느냐 하는 것은 매우 중요하다.
또한, 특정한 에스테르 그룹이 β-락탐 항생물질의 경구흡수를 어느정도 증가시키는가는 일정치 않으며 예측할 수 없고 선택된 모 산의 특성과 관련된다. 예를들어, 페니실린 항생물질의 유용성을 개선하는데 효과적임이 밝혀진 에스테르화 그룹이 반드시 세팔로스포린 계열 항생물질에 대해서도 마찬가지 이점을 나타내지는 않으며, 특정 계열의 β-락탐 항생물질간에도 차이가 있다.
본 발명에 이르러 세푸록심의 4-카복시그룹을 후술된 에스테르화 그룹으로 에스테르화하므로써 위장관 흡수율이 높으며 흡수된 후에는 쉽게 분해되어 모 항생물질을 생성하는 상기 일반식(I)화합물을 제공하게 되었다. 본 발명에는 상기 일반식(I)화합물의 각각의 부분입체이성체, 그 혼합물도 포함된다.
일반식(I)의 에스테르는 시험관내 시험에서 세푸록심에 비해 낮은 항균활성을 나타내는 사실(이는 에스테르의 거의 대부분이 시험관내 시험을 통해 변화되지 않고 그대로 임을 나타내며 에스테르의 안정성을 확인해 준다)로 입증되듯이 안정성이 우수하다. 한편, 이 에스테르는 쥐의 간, 인체는 간 또는 혈청으로 부터 유도한 에스테라제를 사용한 시험관내 시험으로 입증되는 바와같이, 에스테라제에 의해 매우 쉽게 가수분해되어 세푸록심을 생성한다.
쥐에 대한 생체내 시험에서, 일반식(I)의 에스테르를 경구 투여하면 세푸록심 자체의 경구투여 경우에 비해 높은 혈청농도 및 뇨중 회수량 증가로 입증되듯이 세푸록심의 흡수가 현저하게 증가됨이 확인된다.
R1이 C1-3알킬 그룹을 나타내며 R2가 수소원자 또는 메틸 그룹을 나타내는 일반식(I)화합물의 경우, 동물시험으로 입증되듯이 세푸록심의 흡수율이 특히 좋으며, 그런 화합물에는 다음이 포함된다 :
메톡시카보닐옥시메틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트 ; 1-(에톡시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-3-카바모일-옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트 ; 1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시-메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.
일반식(I)의 에스테르는 인체 및 동물에서 호흡기 및 요로 감염증 같은 병원성 세균에 의한 여러질환의 치료에 사용될 수 있다.
일반식(I)화합물은 세푸록심 또는 그 염(예, 나트륨 또는 칼륨염 같은 알칼리금속염 또는 4급 암모늄염등의 암모늄과 같은 오늄염) 또는 상응하는 1-옥사이드를 일반식(Ⅱ)의 할로에스테르와 반응시키고
Figure kpo00002
(상기 일반식에서 R1및 R2는 전술한 바와 같으며 X는 염소, 브롬, 또는 요드와 같은 할로겐이다).
1-옥사이드가 생성된 경우에는 그 생성물을 예를들어 아세틸 클로라이드 및 요드화 칼륨으로 처리하여 환원시켜 일반식(I)의 목적 화합물을 제조한다.
이 반응은 편리하게는 불활성 유기용매(예, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드같은 N,N-이치환된 아미드, 아세톤 같은 케톤, 디메틸설폭사이드 같은 설폭사이드, 아세토니트릴 같은 니트릴, 또는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드) 중에서 -50°내지 ＋150℃ 범위, 예를들어 -10°내지 ＋50℃, 편리하게는 0℃내지 실온에서 이루어진다. 세푸록심염, 예를들어 칼륨염을 출발물질로 사용하여 니트릴 용매중에서 반응시킬때는, 필요하면, 18-크라운-6 같은 크라운 에테르를 사용할 수 있다. 세푸록심산을 출발물질로 사용하는 경우에는, 반응을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 약무기염기 등의 염기 존재하에 수행하는 것이 유리하며 ; 세푸록심-함유반응계에 할로에스테르(Ⅱ)를 가하기 전에 염기를 가하는 것이 편리하다. X가 브롬 또는 요드인 일반식(Ⅱ)화합물과 염기로써의 탄산 같륨을 함께 사용하면 세프-2-엠 에스테르 생성물의 생성이 최소화되어 유리하다고 밝혀졌다. 세푸록심 및 염기는 거의 당량으로 사용하는 것이 편리한데 예를들어, 세푸록심 1몰에 대해 탄산칼륨 같은 이산염기약 0.5몰을 사용한다. 할로에스테르(Ⅱ)는 편리하게는 약간 과량, 예를들어 세푸록심 1몰에 대해 1내지 1.5몰로 사용한다.
이 공정은 극성 산 또는 염 출발물질의 중성에스테르 생성물로의 전환을 포함하므로, 반응의 진행을 t.l.c.에 의해 쉽게 모니터할 수 있다.
일반식(I)의 에스테르는 또한, 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염 또는 N-실릴유도체를(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트산에 상응하는 아실화제, 예를들어 산 할라이드, 산 무수물 또는 카보디이미드를 사용하여 상기 언급된 영국특허 제1453049호에 기술된 방법으로 아실화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서 R1및 R2는 전술한 바와 같다.
상술한 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 통상적인 방법으로, 예를들어 미합중국 특허명세서 제3,905,963호 및 영국특허 명세서 제1,041,985 및 1,350,772호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
일반식(I)의 에스테르는 또한 일반식(Ⅳ)화합물을 통상적 방법에 의해, 예를들어 영국특허 제1453049호에 기술된 방법으로 반응계 내에서 카바모일화하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
(상기식에서 R1및 R2는 전술한 바와 같다).
카바모일화는 적절한 이소시아네이트 또는 시안산을 사용하여 이루어질 수 있다.
상술된 일반식(Ⅳ)의 출발물질은 상응하는 4-카복실산 또는 그의 염(예. 나트륨 또는 칼륨염같은 알칼리 금속염)을 일반식(Ⅱ)의 할로에스테르로 상술한 바와같이 반응계내 에스테르화시켜 제조할 수 있는데, 단 -100℃내지 ＋150℃, 편리하게는 -70℃내지 0℃의 온도가 바람직하다.
목적하는 에스테르 생성물이 상응하는 세프-2-엠 이성체에 의해 심하게 오염된 경우에는, 생성물을 산화시켜(예, 메타퍼요오드산, 퍼아세트산, 모노퍼프탈산 또는 m-클로로퍼벤조산 같은 과산 처리 또는 피리딘 같은 약염기 존재하의 t-부틸 하이포클로리트 처리에 의해)세프-3-엠-1-옥사이드 에스테르를 생성시키고, 이를 예를들어 아세틸 클로라이드 및 요오드화 칼륨으로 처리하여 환원시켜 거의 순수한 세프-3-엠 에스테르를 생성할 수 있다.
개별적인 부분입체 이성체는 결정화에 의해 이성체 혼합물로 부터 분리할 수 있다.
일반식(I)의 에스테르는 필요한 약학적 담체 또는 부형제와 함께 통상적 방법으로 경구투여용 조성물로 제형화 할 수 있다. 조성물은 편리하게는 정제, 캅셀제 또는 사켓, 유리하게는 단위제형으로 제조되며 결합제, 충진제, 활탁제, 붕해제 및 습윤제 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제에 대해 통상적 방법으로 제피를 수행할 수 있다. 또는, 조성물을 식용유(예. 피너트유)를 함유할 수 있는, 현탁제 또는 유제등의 액체 제형으로 제조할 수 있다. 활성 화합물은 또한 좌제 또는 지속성 주장제(retention enemas)같은 직장용 조성물 형태로 제형화할 수도 있다.
본 조성물은 투여방법에 따라서 0.1%이상, 예를들어, 0.1내지 99%편리하게는 10내지 60%의 활성성분(I)을 함유할 수 있다. 용량단위형의 조성물은 편리하게는, 세푸록심으로 계산하여 50내지 500mg의 활성성분을 함유한다. 성인 환자의 치료에 사용되는 용량은, 물론 정확한 용량은 투여횟수에 관계되나 대표적으로는 세푸록심으로 계산하여 1일 500내지 5000mg의 범위이며 예를들면 1일 1500mg이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다. 온도는 모두 ℃이다. 융점은 메틀러 장치로 측정하며
Figure kpo00005
형태로 표시하는데 x는 가열속도(분당℃)이며, y는 삽입온도이다. N,N-디메틸포름아미드는 산성 알루미나를 통과시켜 건조한 것을 사용한다. 유기 용액은 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. T.L.C.판은 클로로포름 : 메탄올 : 포름산(45 : 8: 1)중에서 전개시키고, 254mm자외선하에서 요드 증기를 분무하거나, 닌히드린을 분무하고 120°로 가열하여 화합물을 확인한다.
[제조실시예 1]
요도메틸 메틸 카보네이트
아세톤(5ml)중 클로로메틸 메틸카보네이트(7.07g, 56.75mmole)의 용액을 아세톤(30ml)중 요드화나트륨(8.51g, 56.75mmole)의 용액으로 처리한다. 생성된 현탁액을 22°에서 2 1/4시간 교반한 후 진공 증발시켜 고체를 생성한다. 이 고체를 에테르(75ml)와 물(75ml)중에 분배한다. 수층을 에테르(2×75ml)로 추출하고 유기 추출물을 합해 물(3×75ml), 수성나트륨 메타비설피트(50ml) 및 포화 염수(100ml)로 계속해서 세척한다. 이 용액을 건조하고 진공 증발시켜 표제 에스테르(6.45g)를 생성한다.
[제조실시예 2]
(R,S)-1-클로로에틸 클로로포르메이트
에틸 클로로포르메이트(100ml)를 염소로 실온에서 5시간 처리하고 반응 혼합물을 5일간 정치시킨다. 혼합물을 대기압에서 증류하여 비점이 120내지 130°인 표제에스테르(71.8g)를 수득한다.
[제조실시예 3]
(R,S)-1-클로로에틸 메틸 카보네이트
(R,S)-1-클로로에틸 클로로포르메이트(10.0g, 70mmole) 및 메탄올(25ml)을 함께 1시간 교반한다 ; 처음에는 발열반응이나 반응혼합물은 약 20°로 냉각된다. 과량의 메탄올을 진공에서 제거하여 표제화합물(11.37g)을 생성한다.
[제조 실시예 4]
(R,S)-1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트
(R,S)-1-클로로에틸 클로로포르메이트(10.14g,71mmole)를 프로판-2-올(35mmole)과 30분 환류시키고 트리에틸아민(8적)을 가해 20분간 환류를 계속한다. 이 용액의 색은 급격히 어두워지며 증류하여 두분획을 수득한다.
(ⅰ) 분획 1 : 비점 80내지 90°/760mm(30ml), (ⅱ) 분획 2 : 비점 60내지 70°/15mm(5.93g)의 표제 이스테르.
[실시예 1]
메톡시카보닐옥시메틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중 칼륨(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트(1.00g, 2.2mmole)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(3ml)중 요도메틸 메틸 카보네이트(0.93g, 4.3mmole)를 가하고, 22°에서 45분간 교반한다. t.l.c.에 의하면 반응은 30분후에 거의 완결된다.
상기 용액을 에틸아세테이트(80ml)와 2-N염산(80ml)중에 분배하고 수층을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 재추출한다. 유기 추출물을 합해 물(100ml), 3% 중탄산나트륨 수용액(2×75ml), 물(75ml), 수성나트륨 메타비설피트(50ml), 물(50ml), 2N-염산(4×50ml), 물(50ml) 및 포화 염수(50ml)로 계속해 세척한다. 용액을 건조하고 진공 증발시켜 포말상 물질(1.19g)을 생성한다. 이를 무수 에테르(50ml)로 연마하고, 고체를 여과하여 무수에테르(2×20ml)로 세척하고 진공 건조하여 표제 에스테르(0.93g)를 생성한다.
융점
Figure kpo00006
[실시예 2]
(R 및 S)-1-(에톡시카보닐옥시)에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
(a) (R,S)-1-요도에틸 에틸 카보네이트
(R,S)-1-클로로에틸 에틸 카보네이트(13.14g, 86.4mmole) 및 요드화 나트륨(14.8g, 99mmole)을 아세톤(100ml)에 용해한 용액을 35분간 환류한다. 아세톤을 진공에서 제거하고 잔사를 에테르(150ml)와 물(150ml)중에 분배한다. 유기층을 분리하여 물, 나트륨 메타비설피트 수용액, 물(3회) 및 포화 염수로 계속 세척하고 건조한다. 에테르를 진공에서 제거하여 표제 에스테르를 생성한다.
(b) (R 및 S)-1-(에톡시카보닐옥시)에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 Δ2이성체
(a)로 부터의 생성물을 즉시 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해하고, N,N-디메틸포름아미드(50ml) 중 칼륨(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트(8.58g, 18.5mmole)의 용액에 가한다.
반응 혼합물을 25°에서 1시간 교반한뒤 에틸아세테이트(150ml)와 2-N염산(200ml)중에 분배한다. 수층을 에틸아세테이트(3×100ml)로 더 추출하고, 유기 추출물을 합해 물(2×200ml), 3% 중탄산 나트륨 수용액(200ml), 물(3×200ml) 및 포화염수(200ml)로 계속 세척하고 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 유리질 물질(5.64g)을 생성한다. 이 유리질 물질을 에테르로 연마하여 표제화합물(5.51g)을 겔(이는 약 20%의 Δ2이성체를 함유한다)로써 생성한다.
(C) (R 및 S)-1-(에톡시카보닐옥시)에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트 1-옥사이드
건조 디클로로메탄(40ml)에 (b)의 생성물(1.985g, 3.65mmole)을 용해한 용액을 디클로로메탄(40ml)중 m-클로로퍼벤조산(0.8g, 465mmole)용액으로 처리하면 즉시 젤라틴성 침전이 생성된다. 반응 혼합물을 21°에서 45분간 교반하고 용매를 진공에서 제거하여 고체를 생성한다. 이를 에테르(2×100ml)로 연마하여 약 200°에서 분해됨이 없이 융해하는 표제 에스테르 설폭사이드(1.47g)를 생성한다 ; λmax(EtOH) 275.5nm.
(d) (R 및 S)-1-(에톡시카보닐옥시)-에틸(6R,6R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(20ml)중 (C)생성물(1.18g, 2.12mmole)의 용액을 -10°로 냉각하여 요드화칼륨(1.38g, 8.3mmole), 이어서 아세틸 클로라이드(0.31ml , 0.34g, 4.35mmole)로 처리한다. 반응 혼합물을 -10°에서 30분간 교반한뒤 45분에 걸쳐 가온하면, t.l.c.에 의할때 설폭사이드 출발물질의 소실이 확인된다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80ml)와 2N 염산(80ml)중에 분배하고 수용액을 에틸 아세테이트(80ml)로 추출한다. 유기 추출물을 합해 나트륨 메타비설피트 용액, 물 및 포화염수로 계속 세척하고 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 포말상 물질(1.35g)을 생성하여, 에테르(30ml)로 연마하여 표제 에스테르(1.00g)를 수득한다.
융점
Figure kpo00007
[실시예 3]
(R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실레이트
(A) (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드
방법 (ⅰ)
(a) (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 Δ2이성체
아세톤(10ml)중 (R, S)-1-클로로에틸메틸 카보네이트(11.37g)의 용액을 아세톤(50ml)중 요드화 나트륨(17.0g,113mmole)의 용액으로 처리한다. 즉시 침전이 생성되는데 5분간 교반한후 혼합물을 진공에서 증발 건고시킨다. 잔사를 에테르(150ml)와 물(100ml)중에 분배하고 수층을 에테르(3×50ml)로 재-추출한다.
유기 추출물을 합해 물(100ml), 나트륨메타비설피트 용액(75ml), 물(75ml) 및 포화염수(70ml)로 계속해 세척하고 건조하고 진공에서 증발 건고시켜(R, S)-1-요도에틸 메틸 카보네이트(5.5g)를 고체로써 수득한다.
N,N-디메틸포름아미드(5ml)중 (R,S)-1-요도에틸 메틸 카보네이트(5.50g, 24mmole)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(15ml)중 칼륨(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7[(Z)-2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(4.0g,8.6mmole)의 용액에 가한다. 반응혼합물을 22°에서 4시간 교반한뒤 밤새 정치시킨다.
혼합물을 에틸아세테이트(75ml)와 2N-염산(75ml)중에 분배한다.
수층을 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하고 합한 유기추출물을 물(50ml), 중탄산나트륨 수용액(3%, 2×50ml), 물(2×50ml) 및 포화염수(50ml)로 계속 세척하고 건조하고 진공에서 증발 건고시킨다. 잔사(3.8g)를 디-이소프로필 에테르(100ml)로 연마하여 고체를 생성하고 이를 여과하여 진공건조시켜 표제에스테르(2.7g)를 생성한다. 융점(M3 60) ＜70°(분해),
Figure kpo00008
λmax(EtOH)
Figure kpo00009
λinfl260nm
Figure kpo00010
(b) (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드
디클로로메탄(20ml)중 (a)생성물(2.59g,4.92mmole)의 용액을 m-클로로 퍼벤조산(1.06g,6.14mmole)으로 처리한다. 반응혼합물을 21°에서 1시간 교반한뒤 무수에테르(20ml)로 희석한다. 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하고 진공건조시켜 표제에스테르 설폭사이드를 생성한다.
여액을 증발건고시키고 잔사를 무수 에테르(100ml)로 연마하고 생성된 고체를 상기와 비슷한 방법으로 처리하여 표제에스테르 설폭사이드를 추가 생성한다. 두배치의 설폭사이드 에스테르를 합해 2.62g의 생성물을 수득한다. 융점
Figure kpo00011
,
Figure kpo00012
(c 0.91,DMSO).
방법(ⅱ)
a) 칼륨(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드
에탄올(15ml)중 칼륨 아세테이트(0.216g,2.2mmole)용액을 건조 N,N-디메틸포름아미드(15ml)중 (1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산, 1-옥사이드(0.88g, 2mmole)의 용액에 가하고, 에탄올(10ml)을 더 가한다.
생성된 현탁액을 냉각하고 고체를 여과하고 건조하여 표제염을 DMF 융매화물(0.946g, 86%)로써 수득한다. λmax(pH6 완충액)
Figure kpo00013
λinfl
Figure kpo00014
(b) (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드
칼륨(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드, N,N-디메틸포름아미드 용매화물(2.76g,5mmole)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(45ml)에 현탁시켜 가온(40°)한 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(5ml)중 (R,S)-1-클로로에틸메틸 카보네이트(1.07g,7.7mmole)을 가한다, 2 1/4시간후 반응혼합물을 2N염산(100ml) 및 에틸 아세테이트(100ml)에 붓는다. 수층 및 고체를 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출하고 유기용액을 합해 2N 염산(3×100ml), 물(100ml), 중탄산나트륨 포화수용액(2×100ml), 물(100ml) 및 포화염수(2×100ml)로 계속 세척한다. 용액을 목탄으로 처리한 뒤 건조하고(황산마그네슘)증발시켜 황색고체(0.64g)를 생성한다. 이 물질을 에테르로 연마하여 표제설폭사이드 에스테르(0.06g)를 생성한다.
Figure kpo00015
,
Figure kpo00016
(B) (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(10ml)중 (R 및 S)-1-(메톡시카보닐옥시)-에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드(2.12g,3.9mmole)의 냉용액을 요드화칼륨(2.59g,15. 6mmole) 및 아세틸클로라이드로 계속해 처리하고 혼합물을 약4°에서 1시간 교반한뒤 에틸 아세테이트(60ml)와 2N 염산(60ml)중에 분배한다. 수층을 에틸 아세테이트(3×40ml)로 추출하고 유기추출물을 합해 물(40ml), 중탄산나트륨 수용액(3%, 40ml), 물(40ml), 수성나트륨 메타비설피트(50ml), 물(40ml) 및 포화염수(50ml)로 계속 세척한다. 유기용액을 건조하여 진공에서 증발건고 시킨다.
잔사(2.1g)를 디이소프로필 에테르(50ml)로 연마하여 고체를 생성하고 이를 여과하여 디이소프로필 에테르로 더 세척하고 진공건조한다.
이 고체(1.99g)를 무수 에테르(20ml)와 2시간 교반하고 여과하여, 에테르로 세척한뒤 여과하여 진공건조시켜 표제에스테르(1.6g)를 수득한다. 융점
Figure kpo00017
121°(분해), [α]D＋11.8°(c 0.91, DMSO).
[실시예 4]
(R 및 S)-1-(이소프로폭시카보닐옥시-에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트
(a) (R 및 S)-1-(이소프로폭시카보닐옥시)-에틸(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트 및 그의 Δ2이성체
아세톤(5ml)중 (R, S)-1-클로로에틸이소프로필 카보네이트(1.0g,6mmole)의 용액을 아세톤(20ml)중 요드화나트륨(1.50g,10mmole)의 용액과 4시간 교반한다.
혼합물을 진공에서 증발건고시키고 그 잔사를 N,N-디메틸포름아미드(20ml)중 칼륨(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트(2.50g,5.4mmole)의 용액에 가하고 2시간 교반한다. (R, S)-1-클로로에틸이소프로필 카보네이트(1.0g,1.0g 및 1.5g; 6,6 및 9mmole)를 0,16 및 22시간후에 더 가하고 반응혼합물을 16시간 더 교반하면 반응은 거의 완결된다(t. l. c.로 확인). 반응혼합물을 에틸아세테이트(70ml)와 2N 염산(80ml)중에 분배한다. 수층을 에틸 아세테이트(3×40ml)로 추출하고 유기추출물을 합해 물(2×50ml), 증탄산나트륨 수용액50ml), 물(50ml) 및 포화염수(50ml)로 계속해 세척하고 건조하여 진공에서 증발건고시킨다. 잔사를 디이소프로필에테르(50ml)로 연마하여 두가지 표제에스테르의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 다음의 물리적 특성을 갖는다 : λmax(EtOH)
Figure kpo00018
(b) (R 및 S)-1-(이소프로폭시카보닐옥시)-에틸(1S,6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미드) 세프-3-엠-4-카복실레이트, 1-옥사이드
(a)로부터의 생성물(1.90g,3.43mmole)을 디클로로메탄(20ml)에 용해한 용액을 m-클로로퍼벤조산(0.74g,4.3mmole)으로 처리한다.
혼합물을 22°에서 1시간 교반한뒤 진공에서 증발건고시킨다. 잔사를 무수에테르(80ml)로 연마하여 고체를 생성하고, 이를 여과하여 무수에테르로 세척하고 진공건조시켜 표제에스테르 설폭사이드(1.50g)를 생성한다.
Figure kpo00019
176°(분해),
Figure kpo00020
(C) (R 및 S)-1-(이소프로폭시카보닐옥시)-에틸-(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실레이트
(b)의 생성물(1.37g,2.4mmole)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해하여 냉각(약 4°)한 용액을 요드화칼륨(1.60g,9. 64mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.34ml)처리하고 반응혼합물을 4°에서 1시간 교반한다.
혼합물을 에틸아세테이트(70ml)와 2N 염산(80ml)중에 분배한다.
수층을 에틸아세테이트(3×50ml)로 추출하고 합한 유기추출물을 물(2×50ml), 나트륨 메타비설피트용액(50ml), 물(50ml) 및 포화염수(50ml)로 계속해 세척하고 건조하여 진공증발 건고시킨다. 생성된 잔사를 무수 에테르(100ml)로 연마하여, 여과하고 진공건조하여 표제에스테르(0.86g)를 생성한다.109°(분해), [α]D＋18.2°(cl. 0,DMSO).
[제형 실시예]
A. 경구 현탁제용 산제(사켓
매 사켓당 조성
Figure kpo00022
실시예 3의 생성물을 분쇄(유체에너지 분쇄기)하여 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 방향 및 착색제와 완전히 혼합한다. 이 혼합물에 캐스터당을 2회로 나누어 가해 혼합한다. 필요중량을 페이퍼/알루미늄/폴리텐사켓에 채워 가열밀봉한다. 각 사켓의 내용물은 투여직전에 약 15ml의 물로 조제한다.
B. 미분화한 실시예 3의 생성물
Figure kpo00023
방법
사용량이 적은 성분부터 차례로 혼합하고, 혼합물을 13/32" 표준오목펀치를 사용한 F3 단일펀치기상에서 압축하여 목적하는 정제를 제조한다.

Claims (1)

  1. (6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산(즉, 세푸록심), 그의 염 또는 상응하는 1-옥사이드를 일반식(Ⅱ)의 할로에스테르와 반응시키고, 1-옥사이드가 생성된 경우에는, 그 생성물을 환원시키거나 ; 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염 또는 N-실릴유도체를(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트산에 상응하는 아실화제로 아실화시키거나 ; 일반식(Ⅳ) 화합물의 3-하이드록시메틸그룹을 카바모일화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기식에서
    R1은 탄소수 1내지 6의 알킬그룹이며,
    R2는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬그룹이고,
    별표는 R2가 수소가 아닌 경우의 비대칭 탄소원자를 나타내며,
    X는 할로겐이다.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
AU8166182A (en) * 1981-03-23 1982-09-30 Kyoto Yakuhin Kogyo K.K. Cephalosporin derivatives
IL68992A (en) * 1982-06-29 1991-06-10 Astra Laekemedel Ab Alpha-bromo diethyl carbonate and process for the preparation of ethoxycarbonyloxy esters of penicillanic acids
IT1190897B (it) * 1982-06-29 1988-02-24 Opos Biochimica Srl Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico
GB2123821B (en) * 1982-06-29 1987-04-23 Astra Laekemedel Ab At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics
FR2532933B1 (fr) * 1982-06-29 1987-11-13 Astra Laekemedel Ab Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
US4606865A (en) * 1982-09-20 1986-08-19 Astra Lakemedel Aktiebolag Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate
IL67623A (en) * 1983-01-05 1984-09-30 Teva Pharma 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
GB8320521D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Glaxo Group Ltd Chemical process
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
GB8400024D0 (en) * 1984-01-03 1984-02-08 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
US4612143A (en) * 1984-09-17 1986-09-16 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the preparation of fluoroformates
US5202454A (en) * 1986-07-11 1993-04-13 Societe Nationale Des Poudres Et Explosifs Process for the manufacture of 1-bromoalkyl hydrocarbyl carbonates
KR100342944B1 (ko) * 1999-11-08 2002-07-02 민경윤 고순도 세프포독심 프록세틸의 제조방법
GB0301938D0 (en) * 2003-01-28 2003-02-26 Biochemie Gmbh Organic compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1453049A (en) * 1973-08-21 1976-10-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporing antibiotics
CA1093549A (en) * 1976-02-16 1981-01-13 Michael Gregson Cephalosporin antibiotics
CA1094545A (en) * 1976-02-16 1981-01-27 Michael Gregson Cephalosporin antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
DK168778A (da) 1978-10-20
DE2816873A1 (de) 1978-11-02
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FR2387988B1 (ko) 1982-06-11
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AU521098B2 (en) 1982-03-18
CA1093068A (en) 1981-01-06
NZ186998A (en) 1981-05-01
AT363183B (de) 1981-07-10
KR830000246A (ko) 1983-03-30
ES468895A1 (es) 1978-12-01
IE46726B1 (en) 1983-09-07
JPS53132592A (en) 1978-11-18
FR2387988A1 (fr) 1978-11-17
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SE433748B (sv) 1984-06-12
BE866093A (fr) 1978-10-18
DK147513B (da) 1984-09-10
IL54531A0 (en) 1978-07-31
ZA782211B (en) 1979-04-25
ATA274878A (de) 1980-12-15
DK147513C (da) 1985-03-18
GB1598568A (en) 1981-09-23
IE780760L (en) 1978-10-19
IT1104842B (it) 1985-10-28
IT7848941A0 (it) 1978-04-18

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