KR830001521B1

KR830001521B1 - 세팔로스포린 항생물질의 제조 방법

Info

Publication number: KR830001521B1
Application number: KR7700334A
Authority: KR
Inventors: 그리그손 미카엘; 브룩 스카이스 리카르드
Original assignee: 해롤드 왈터 마틴; 글락소 라보라토리즈
Priority date: 1977-02-15
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1983-08-08
Also published as: KR830000248A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 항생물질의 제조 방법

본 발명은 경구투여용 항생물질로 유용한 다음 일반식(I)의 (6R, 7R)-3-카바모일 옥시메틸-7-[(Z)-2-푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(즉, 씬 이성체, 일반명 "세푸룩심")의 생물학적으로 허용되는 에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 탄소수 1내지 4의 1급 또는 2급 알킬그룹이다.

영국 특허 제1453049호에 기술된 바와 같이, 세푸룩심은 광범위한 그림-양성 및 그람-음성 미생물에 대한 높은 활성으로 특징지어지는 유효한 광범위 항생물질이며, 이러한 특징은 일부 그람-음성 미생물에 의해 생성되는 β-락탐아제에 대한 이 화합물의 매우 높은 안정성에 의해 증진된다. 또한 이 화합물은 포유류 에스테라제의 작용에 대해 저항성을 가지므로 체내에서 안정하며, 인체와 동물에 비경구투여시(예, 나트륨염 형태) 높은 혈중농도를 나타내는 반면에 혈청결합 정도는 낮다.

세푸록심 및 그 염, 예르들어 나트륨염과 같은 알칼리 금속염은 위장관으로부터 거의 흠수되지 않아 경구투여시 혈청 및 뇨중에 낮은 농도로 존재하므로 주로 주사용 항생물질로 사용되어 왔다. 경구투여시 위장관을 통해 흡수되어 우수한 향균활성을 나타내는 세푸록심 유도체의 개발은 세푸록심의 치료역가를 더욱 높일 수 있기 때문에, 세푸록심의 여러가지 유도체에 대해 경구투여시의 가능한 활성에 관해 집중적인 연구를 해오고 있다.

암피실린과 같은 페니실린 항생물질의 경구투여시의 효과는 페남핵의 3-위치에 존재하는 카복시그룹을 에스테르화 카복시그룹으로 전환시킴으로써 개선될 수 있음은 공지의 사실이며, 또한 세팔로스포린 항생물질의 경구투여 활성을, 비슷한 방법으로 에스테르화시켜 높일 수 있음이 제창되고 있다. 적절한 에스테르화 그룹의 존재는 이 화합물의 위장관 흡수를 촉진하며, 에스테르화 그룹은 혈청 및 체조직 등에 존재하는 효소에 의해 가수분해되어 향균 활성을 갖는 모(parent)산이 생성된다고 믿어준다. 에스테르가 위 부위 등에서 크게 분해되지 않은 채 흡수부위에 도달할 수 있을 정도로 안정해야 하고, 또 한편으로는 에스테라제에 의해 쉽게 가수분해되어 흡수된 에스테르로부터 단시간내에 향균활성을 갖는 모산이 생성되어야 하므로, 어떤 특성의 에스테르 그룹를 선택하느냐 하는 것은 매우 중요하다.

β-락탐 항생물질의 경구투여 효과를 높이기 위해 특정 에스테르화 그룹을 선택함에 있어, 이와같은 선택은 어떤 β-락탐 화합물에 작응시키는가를 따라 좌우된다. 즉, 예를들어, 경구투여된 페니실린 항생물질의 활성을 증가시키는데 효과적이라고 밝혀진 에스테르화 그룹이 반드시 세팔로스포린 계열의 항생물질에 대해서도 마찬가지 효과를 나타내는 것은 아니다. 이런 경우의 예로는 피발로일옥시메틸 에스테르를 언급할 수 있다. 즉, 예를들어 암피실린의 피발로일옥시메틸 에스테르는 암피실린의 경구 흡수를 개선시틴다고 알려져 있다. 그러나 세푸록심의 피발로일 옥시메틸 에스테르는 경구 투여시 거의 효과를 나타내지 못하는데, 이는 에스테르가 위장관으로부터 흡수되지 않거나, 흡수된다 하더라도 에스테라제에 의해, 거의 가수분해되지 않아 향균활성을 가진 산이 생성되지 못하기 때문이다.

상기 일반식(I)에서 R그룹이 비대칭 탄소원자를 가지는 경우, 일반식(I)의 각각의 부분입체 이성체 및 그의 홉합물도 본 발명에 포함된다.

일반식(I)의 에스테르는 시험관내 시험에서 세푸록심에 비해 낮은 향균활성을 나타내는 사실(이는 에스테르의 거의 대부분이 시험관내 시험을 통해 변화되지 않고 그대로임을 나타내며 에스테르의 안정성을 확인해 준다)로 입증되듯이 안정성이 우수하다. 한편, 이 에스테르는 쥐의 간, 인체에 간 및 혈청으로부터 유도한 에스테라제를 사용한 시험관내 시험으로 입증되는 바와같이, 에스테르제에 의해 매우 쉽게 가수분해되어 세푸록심을 생성한다.

마우스, 쥐 및 개에 대한 생체내 시험에서, 일반식(I)의 에스테르를 경구투여하면 세푸록심 자체의 경구투여 경우에 비해 높은 혈청농도 및 뇨중회수량 증가로 입증되듯이 세푸록심의 흡수가 현저하게 증가됨이 확인된다.

일반식(I) 화합물중 특히 다음과 같은 경우에 세푸록심의 흡수가 우수하다.

아세톡시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[Z]-2-(푸르-2-일)-3-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

프로피오닐옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일-옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

이소부티릴옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시-메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노-아세트아미드]세프-3-엠-4-카복실레이트.

및이소발레릴옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시-이미노아세트아미드]세프-3-엠-4-카복실레이트.

일반식(I)화합물은 세푸록심 또는 그 염(예, 나트륨 또는 칼륨염 같은 알칼리금속염 또는 4급암모늄염 등의 암모늄과 같은 오늄염)을 일반식(Ⅱ)의 할로에스테르와 반응시켜 제조한다.

X. CH². O. CO. R (Ⅱ)

(상기 일반식에서 R은 전술한 바와 같으며 X는 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐이다). 이 반응은 편리하게는 불활성 유기용매(예, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 같은 N,N-이치환된 아미드, 아세톤 같은 케튼, 디메틸설폭사이드 같은 설폭사이드, 아세토니트릴 같은 니트릴 또는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드) 중에서 -50°내지 +150℃범위, 예를들어 -10°내지 +50℃, 편리하게는 0℃내지 실온에서 이루어진다. 세푸록심염, 예를 들어 칼륨염을 출발물질로 사용하여 니트릴 용매중에서 반응시킬 때는, 필요하면, 18-크라운-6 같은 크라운 에테르를 사용할 수 없다. 세푸록심산을 출발물질로 사용하는 경우에는, 반응을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 같은 약무기염기 등의 염기 존재하에 수행하는 것이 유리하며, 세푸록심-함유 반응계에 할로 반응계에 할로에스테르(Ⅱ)를 가하기 전에 염기를 가하는 것이 편리하다. X가 브롬 또는 요드인 일반식(Ⅱ)화합물과 염기로써의 탄산칼슘을 함께 사용하면 세프-2-엠에스테르 생성물의 생성이 최소화되어 유리하다고 밝혀졌다. 세푸록심 및 염기는 거의 당량으로 사용하는 것이 편리한데 예를들어, 세푸록심 1몰에 대해 탄산칼륨 같은 이산염기 약 0.5몰을 사용한다. 할로 에스테르(Ⅱ)는 편리하게는 약간 과량, 예를들어 세푸록심 1몰에 대해 1 내지 1.5몰로 사용한다.

이 공정은 극성산 또는 염 출발물질의 중성 에스테르 생성물로의 전환을 포함하므로, 반응의 진행을 t.l.c.에 의해 쉽게 모니터할 수 있다.

일반식(I)의 에스테르는 또한, 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염 또는 N-실릴 유도체를 (Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노 아세트산 또는 그의 반응성 유도체에 의해 예를 들어 상기 언급된 영국 특허 제1453049호에 기술된 방법으로 아실화시켜 제조할 수 있다.

상기 일반식에서 R은 전술한 바와 같다.

일반식(I) 화합물은 편리하게는 일반식(Ⅲ) 화합물을 산 할라이드, 특히 산 클로라이드 또는 브로마이드를 포함한 아실화제로 아실화시켜 제조할 수 있다. 이와같은 아실화는 -50 내지 +50℃, 바람직하게는 -20 내지 +30℃에서 이루어질 수 있으며, 수성 또는 비수성 매질중에서 수행될 수 있다.

산 할라이드에 의한 아실화는, 아실화 반응에서 생성되는 수소 할라이드를 제거하는 역할을 하는 산 결합제(예, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린 같은 3급 아민, 탄산칼슘 또는 중탄산나트륨 같은 무기염기, 또는 옥시란, 바람직하게는 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드 같은 저급-1,2-알킬렌 옥사이드)존재하에 수행될 수 있다.

유리산 자체를 아실화제로 사용할 수도 있다. 이런 경우 아실화는, N, N'-디사이클로헥실 카보디이미드 같은 카보디이미드, 카보닐디이미다졸 같은 카보닐화합물 또는 N-에틸-5-페닐이속사졸리늄-3¹-설포네이트 또는 n-t-부틸-5-메틸이속사졸리늄 퍼클로레아트 같은 이속사졸리늄염 존재하에 바람직하게 수헹된다. 축합반응은 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 무수반응 매질중에서 이루어진다.

아실화는 또한 예를들어 대칭 무수물 또는 피발산과의 무수물 등의 혼합 무수물과 같은 유리산의 다른 아미드-생성 유도체 또는 저급알킬할로포르메이트에 의해 이루어질 수 있다. 혼합 또는 대칭 무수물은 직접 생성될 수도 있다. 예를 들어, N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린을 사용하여 혼합 무수물을 생성할 수 있으며, 혼합 무수물은 또한 인산류(인산 또는 아인산), 황산 또는 지방족 또는 방향족 설픈산(예, p-톨루엔설픈산)과 생성될 수도 있다.

상술한 일반식(Ⅲ)의 출발물질은 통상적인 방법으로, 예를들어 미합중국 특허 명세서 제3,905,963호 및 영국 특허 명세서 제1,041,985 및 1,350,772호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

목적하는 에스테르 생성물이 상응하는 세포-2-엠 이성체에 의해 심하게 오염된 경우에는, 생성물을 산화시켜(예, 메타퍼요오드산, 퍼아세트산, 모노퍼프탈산 또는 m-클로로퍼벤조산 처리 또는 피리딘 같은 약염기 존재하의 t-부틸 하이포클로리트 처리) 세프-3-엠-1-옥사이드 에스테르를 생성시키고, 이를 예를들어 아세틸 클로라이드 및 요오드화칼륨으로 처리하여 환원시켜 거의 순수한 세프-3-엠- 에스테르를 생성할 수 있다.

할로에스테르(Ⅱ)사용하기 전에, 예를 들어 증류 또는 선택적 가수분해에 의해 일반식(Ⅳ)화합물 같은 불순물을 제거 정제하는 것이 바람직하다.

X. CH₂. O. CH₂. X (Ⅳ)

(여기서 X는 전술한 바와 같다).

일반식(I)의 에스테르는 필요한 약학적 담체 또는 부형체와 함께 통상적 방법으로 경구투여용 조성물로 제형화할 수 있다. 조성물은 편리하게는 정제, 캅셀제 또는 사켓, 유리하게는 단위제형으로 제조되며, 결합제, 충진제, 활탁제, 봉해제 및 습윤제 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 정제에 대해 통상적 방법으로 제피를 수행할 수 있다. 활성 화합물은 또한 좌제 또는 지속성 주장제(retention enemas) 같은 직장을 조성물 형태로 제형화할 수도 있다.

본 조성물은 투여방법에 따라서 0.1% 이상, 예를들어 0.1 내지 99% 편리하게는 10 내지 60%의 활성성분(I)을 함유할 수 있다. 용량단위형의 조성물은 편리하게는, 세푸록심으로 계산하여 50 내지 500㎎의 활성성분을 함유한다. 성인 환자의 치료에 사용되는 용량은, 물론 정확한 용량은 투여횟수에 관계되나 대표적으로는 세푸록심으로 계산하여 1일 내지 5000㎎의 범위이며 예를 들면 1일 1500㎎이다.

다음 실시예는 본 발명을 설명한다. 온도는 모두 ℃이다. 사용된 탄산칼륨은 120℃ 진공에서 건조하여 미세하게 분쇄한다. 사용하는 N, N-디메틸포름아미드는 산성 알루미나를 통과시켜 건조한다. 실시예 4 및 5의 융점은 모세관법으로 측정한 결과이며 보정치는 아니다.

[실시예 1]

아세톡시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프)-3-엠-4-카복실레이트.

(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(12,00g)을 N, N-디메틸포름아미드(70ml)에 용해한 용액을 탄산칼륨(1.95g)과 10분간 교반하는데, 이동안에 혼합물의 색이 어두워지며 고체는 거의 완전히 용해된다.

N, N-디메틸포름아미드(15ml) 중 아세톡시메틸 브로마이드(5.0g)의 용액을 가하면, 즉시 브롬화칼륨이 침전된다. 반응 혼합물을 21°에서 30분간 교반한 후 tlc 분석(클로로포름과 아세톤의 혼합물(2:1)로 전개시키고 자외선하에 닌히드린을 분무하고 120°로 가열하여 반점을 확인한다)하면 미반응 세팔로스포린 출발물질이 존재하지 않음을 확인한다. 반응 혼합물을 2N-염산(350ml)과 에틸 아세테이트((350ml)의 혼합물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출한다.

유기 추출물을 합해 2N-염산(2×300ml), 물(2×300ml), 중탄산나트륨 수용액(3%, 300ml), 물 (3×300ml) 및 염화나트륨 포화용액(2×300ml)으로 연속해서 세척하고, 탈수시키고(MgSO₄), 용매를 진공하에 제거하여 황색 포말(13.87g)을 생성한다. 이 생성물을 실리카겔(Hopkin and Williams 100-200mesh, 330g) 칼럼상에 흡착시키고 클로로포름과 아세톤의 혼합물(2:1)로 용출시켜 25ml 분획을 수집한다. 분획 11내지 32를 증발시키면 표제(Crude) 에스테르가 생성되는데, 이는 증발시키는 도중에 결정화한다. 생성된 고체(7.217g)를 에테르로 연마하여 융점이 181 내지 180°(코플러)인 표제 에스테르(6.58g)를 백색분말로써 수득한다. [α]_D+58°(C 0.98, DMSO), [α]_D+72°(C 1.32, 디옥산), λ_max(EtOH) 276nn(ε19, 750).

NMR 및 IR데이타는 표 1에 나타나 있다. 생성물의 구조는 미량분석에 의해서도 확인된다.

[실시예 2]

프로피오닐옥시메틸 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

(a) (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(4.24g)을 N,N-디메틸포름아미드(25ml)에 용해한 용액을 탄산칼륨(69mg)과 함께 30분 교반한다. 이 암갈색 용액에, N, N-디메틸포름아미드(1ml) 중 클로로메틸 프로피오네이트(1.226g)의 용액을 가하고 생성된 혼합물을 20시간 교반하여 2N-염산(200ml)에 부으면 갈색 고체가 생성되는데 이는 에틸아세테이트(20ml)를 가하면 용해된다. 유기상을 분리하여, 중탄산나트륨 포화수용액(200ml)으로 세척하여, 탈수하고(MgSO₄) 증발시켜 갈색 포말을 생성하고, 이를 디이소프로필 에테르(75ml)로 연마하여 갈색 고체를 생성하고 이를 여과하여, 디이소프로필 에테르로 세척하고 탈수시켜 약 55%의 상응하는 세프-2-엠 이성체로 오염된(NMR 결과로 추정) 표제 에스테르를 연갈색 분말(3.915g)로써 수득한다.

(b) 디클로로메탄(20ml) 중m-클로로퍼벤조산(1.424g)의 용액을, 상기(a)로부터 수득한 생성물(3.82g)을 디클로로메탄(100ml)에 용해한 용액에 약 0°에서 가하면, 즉시 갈색겔의 분리가 일어난다. 10분후 혼합물을 실온으로 가온하고, 20분 후 혼합물을 진공에서 증발시킨다. 생성된 황색 고체를 에테르로 연마하여, 여과하고 에테레로 세척하여 융점이 175 내지 177°(분해)인 프로피오닐옥시메틸(1R 및 1S, 6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-3-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트, 1옥사이드를 연황색 분말(3.696g)로써 수득한다. [α]¹⁹ _D+ 80°(C 0.5, DMSO). 이 생성물의 구조는 IR 및 NMR 스펙트로스코퍼 및 미량분석으로 확인된다.

(C) 상기 (b)로부터의 생성물(3.592g)을 N, N-디메틸포름아미드(15ml)에 용해한 용액을 요오드화칼륨(4.53g)으로 처리하고 이 혼합물을 -10°로 냉각하고, 아세틸클로라이드(1.02ml)를 가한다. 30분후 반응의 완결을 tlc로 확인하고 반응 혼합물을 나트륨 메타비설파이트 수용액(3% w/V, 300ml)에 적가하고 생성된 침전을 여과하여 에틸 아세테이트(100ml)에 용해한다. 유기 용액을 2N-염산(100ml) 및 중탄산나트륨 포화수용액(100ml)으로 차례로 세척하고 탈수시키고(MgSO₄) 진공 증발시켜 크림색 고체를 생성한다. 이 생성물을 용출제로 클로로포름:아세톤(12:1)을 사용하여 키젤겔 60실리카(100g)상 칼럼 크로마토그래프 처리한다. 목적 분획을 합해 진공 증발시켜 연황색 포말(2.22g)을 생성하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여, 여과 및 탈수시켜 표제 화합물(2.108g)을 융점이 94 내지 103°인 매우 연한 황색 분말로써 수득한다. [α]²⁰ _D+ε6°(C 1, DNSO); λ_max(EtOH) 277nm(ε17,660), NMR 및 IR 데이타는 표 1과 같다. NMR 스펙트럼은 세프-2-엠 이성체가 아직도 일부 존재함을 보여준다. 생성물의 구조는 미량분석에 의해서도 확인된다.

[실시예 3]

프로피오닐옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

아세톤(10ml) 중 클로로메틸 프로피오네이트(4.88g, 40밀리몰)의 용액을, 아세톤(70ml) 중 요오드화나트륨(18g, 120밀리몰)의 용액에 가한다. 즉시 혼탁해진다. 반응 혼합물을 30분간 환류시키고 진공 증발시켜 암색 고체를 생성한다.

이 고체를 정제된 N, N-디메틸포름아미드(50ml)에 일부 용해하고, 생성된 혼합물을, 정제된 N, N-디메틸포름아미드(50ml)에 칼륨(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트(9.24g, 20밀리몰)를 용해한 용액으로 처리한다.

약 10분후 tlc에 의해 세팔로스포린 출발물질의 부재를 확인하고, 20분 후에 반응 혼합물을 2N 염산(1l)에 부으면 갈색 침전이 생성되는데 이는 에틸 아세테이트(500ml)를 가하면 용해된다. 암색 유기층을 분리하여 차례로 중탄산나트륨 포화수용액(500ml) 및 나트륨 메타비설피트 용액(500ml)으로 세척하고(이와같이 하면 유기층의 색이 연황색이 된다) 진공 증발시켜 점성의 갈색 오일을 수득하는데 이는 연황색 고체로 결정화된다. 이 고체를 디이소프로필 에테르(150ml)로 연마하여 연한색 고체를 생성하고 이를 여과하여 새로운 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공 건조시켜, 융점이 170 내지 174°((분해)인 표제 에스테르(7.00g)를 백색 분말로 수득한다. [α]_D+49°(C 1.0, DMSO), λ_max(EtOH) 276nm(E1% 1㎝ 378, ε19, 300). C₂₀H₂₂N₄O₁₀S(510.48)의 원소분석치

실측치 : C 47.4, H 4.5, N 10.7 S 6.4%

이론치 : C 47.05, H 4.3, N 11.0, S 6.3%

NMR 및 IR 데이타는 표 1과 같다.

출발물질의 제조 :

[제조실시예 1]

클로로메틸 이소부리레이트

소량의 염화아연을 함유하는 파라포름알데히드(1.86g, 56밀리몰)에 2-메틸프로파노일 클로라이드(10.2g)를 가하고 이를 환류하에 40분 가열한다. 이 동안에 파라포름알데히드가 용해되어 혼합물은 갈변한다. 상동액을 염화아연으로부터 경사시켜 증류하여 비점이 45 내지 56°/40mm인 표제 에스테르(3.45g)를 수득하고 NMR(CDCl₃) 및 IR(CHBr₃) 스펙트럼으로 분석 확인한다.

[제조 실시예 2]

브로모메틸 3-메틸부타노에이트

3-메틸부타노일 브로마이드(3.48g 21밀리몰)를 파라포름알데히드(630㎎, 21밀리몰)에 가하고 15분간 환류시키면, 이 사이에 파라포름알데히드가 용해된다. 생성된 연갈색 액체를 감압 증류하여 비점이 80 내지 82°/37mm인 표제 에스테르(1.89g)를 무색 액체로써 수득하고, NMR(CDCl₃) 및 IR(CHBr₃) 스펙트럼으로 분석 확인한다.

[실시예 4]

이소브티릴옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

아세톤(45ml) 중 클로로메틸 이소부티레이트(2.04g, 15밀리몰)를 요오드화나트륨(6.75g, 45밀리몰)과 혼합하여 30분간 환류시키고, 진공 증발시키면 요오드메틸 에스테르(3.95g)가 암적색 오일로 생성된다. 이 요오드메틸 에스테르(3.9g)를 정제한 N, N- 디메틸포름아미드(35ml)에 용해한 용액에, (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도] 세프-3-엠-4-카복실산, 칼륨염(5.22g, 12밀리몰)을 가하면 암색 용액이 생성된다. 20분 후에 반응 혼합물을 2N 염산(359ml)에 부으면 황색 고체가 생성되는데 이는 에틸 아세테이트(350ml)에 의해 용해된다. 유기상을 분리하여 중탄산나트륨 포화용액(350ml), 나트륨 메타비설파이트 용액(360ml) 및 염수(200ml)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 탈수시키고 진공 증발시켜 황색 포말을 생성한다. 이를 디이소프로필 에테르(50ml)로 연마하고, 여과하여 새로운 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 융점이 67 내지 74°인 표제화합물 5.344g)을 황색 분말로 수득한다. [α]²² _D+37°(c 1.0, DMSO); λ_max(EtOH)277nm (E1%/1㎝ 362; 18(985). C₂₁H₂₄N₄O₁₀S (524.5)의 원소분석치

실측치 : C 47.9, H 4.9, N 10.15, S 6.0%

이론치 : C 48.1, H 4.6, N 10.7, S 6.1%

NMR 및 IR 데이타는 표 1과 같다.

[실시예 5]

이소발레릴옥시메틸(6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트.

정제한 N, N-디메틸포름아미드(18ml)에 (6R, 7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산, 칼륨염(2.772.g, 6밀리몰)을 용해한 용액에 브로모메틸 3-메틸부타노에이트(1.328g, 6.7밀리몰)를 가한다. 이 혼합물을 15분간 반응시키고 실시예 4와 같이 완결지어 약간 불순한 표제화합물((2.809g)을 수득한다.

표제 화합물의 일부(2.75g)를 용출제로 클로로포름:아세톤(7:1)을 사용하여 키젤겔 60실리카겔(60g)상에서 칼럼 크로마토그래프하고, 목적 분획을 합해 진공 증발시켜 연황색 포말을 생성하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 백색 고체를 생성하고 이를 여과하여 새로운 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공 건조시켜 융점이 66 내지 73°인 순수한 표재 화합물(2.095g)을 백색 분말로 수득한다.

[α]²¹ _D+74.5°(c 1.0,)DMSO:λ_max(EtOH)277.5mm (E1%/1㎝ 348; ε18,740)

C₂₂H₂₆N₄O₁₀S (538.5)의 원소분석치.

실측치 : C 47.7, H 4.9, N 10.0, S 5.8%

이론치 : C 49.05, H 4.9, N 10.4, S 5.95%.

NMR 및 IR 데이타는 표 1과 같다.

[실시예 1-5의 생성물의 물리적 성질]

[실시예 A]

정 제

제조 방법

마그네슘 스테아레이트를 활성성분과 혼합하고 직접 압축하여 정제용 슬러그(slug)를 제조한다. 슬러그를 12메쉬, 16메쉬 및 20메쉬를 통해 연속 분쇄하고 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미결정성 셀룰로즈와 혼합한다. 혼합물을 10.5mm 직경의 통상적인 오목 펀치(concave punch) 상에서 타정하여 정제 중량이 400㎎이 되도록 한다. 정제는 가소제 및 착색제와 함께 셀룰로즈 유도체를 사용하여 수성 또는 유기 용매법으로 필름 코팅할 수 있다. 예비슬러그화 단계 대신에 활성성분을 로울러 압착으로 치밀하게 할 수 있다.

[실시예 B]

경구 현탁제용 산제(사켓제)

제조 방법

활성성분을 분쇄하고(유체 에너지 분쇄기를 이용하여) 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 항미 성분 및 착색제와 함께 완전히 혼화시킨다. 여기에 카스터 당을 2단계에 걸쳐 가해 혼화한다. 필요한 중량을 페이퍼/알루미늄/폴리텐 사켓에 넣어 열을 가해 밀봉한다. 각 사켓의 내용물은 투여직전에 약 15ml의 물로 조제하여 사용한다.

Claims

(6R,7R)-3-카바모일옥시메틸-7-[(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(즉, 세푸록심) 또는 그 염을 일반식(Ⅱ)의 할로 에스테르와 반응시키거나, 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 산부가염 또는 N-실릴 유도체를 (Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 일반식에서 R은 탄소수 1 내지 4의 1급 또는 2급 알킬그룹이며 X는 할로겐이다.