JPS5946289A - 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 - Google Patents
新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法Info
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- JPS5946289A JPS5946289A JP57157143A JP15714382A JPS5946289A JP S5946289 A JPS5946289 A JP S5946289A JP 57157143 A JP57157143 A JP 57157143A JP 15714382 A JP15714382 A JP 15714382A JP S5946289 A JPS5946289 A JP S5946289A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式[11
r式中、R1l;l水素原子、11−ヒドロキシエチル
基又はその水酸基が通常の保護基に検眼された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、1t2は(1)一般式 %式% (式中、■匂は水素原子又は通’ljkのアミノ基の保
穫斌ヲ示す、、 X ハ式−8C112C112−、−
C(C1lll)−C1i−=ti=GII−=で表、
1)されるIrff1 換基を示4−o)で表イ)され
る置換基、 (、コJ 一般式 %式% (式中、■<4は前述と同じ意味を有し、Xlは式−C
II=CII−、−8(”:112− テ表ワ;k
g ルIff換基を示す、、)で表わされる置換基、(
8) 一般式 %式% (式中、!(1は前述と同じ意味を有する。)で表わさ
れる置換基、 (4) シクロヘキシル基、 (fi) シクロノ\キシルチオツル(6) 4’
−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基またはその水酸基
が通常の保護基で保けφされた4′−ヒドロ4−シメヂ
ルシクロへキシル基を示す。 鞠は水素原子または通常のカルボ専シルノ、(の保簡基
ζ示ず。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物おJ:びその製造方法
に関するものである。 前記一般式〔I〕中R1、R2,Ra を詐細に述べ
る。 lt、lが通常の保設基1ζ保躾された1′−ヒドロキ
シエチル基を示す場合の水酸遅:の保画基どしては、好
適には、(Cロープチルオキシカルボニルの」:うな炭
素数1〜4の低級アルコキシカルボニルM、2.−ヨウ
化エチルオキシカルボニル、2.2.2−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのJ:すなi素p、ff11〜4
のハ
基又はその水酸基が通常の保護基に検眼された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、1t2は(1)一般式 %式% (式中、■匂は水素原子又は通’ljkのアミノ基の保
穫斌ヲ示す、、 X ハ式−8C112C112−、−
C(C1lll)−C1i−=ti=GII−=で表、
1)されるIrff1 換基を示4−o)で表イ)され
る置換基、 (、コJ 一般式 %式% (式中、■<4は前述と同じ意味を有し、Xlは式−C
II=CII−、−8(”:112− テ表ワ;k
g ルIff換基を示す、、)で表わされる置換基、(
8) 一般式 %式% (式中、!(1は前述と同じ意味を有する。)で表わさ
れる置換基、 (4) シクロヘキシル基、 (fi) シクロノ\キシルチオツル(6) 4’
−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基またはその水酸基
が通常の保護基で保けφされた4′−ヒドロ4−シメヂ
ルシクロへキシル基を示す。 鞠は水素原子または通常のカルボ専シルノ、(の保簡基
ζ示ず。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物おJ:びその製造方法
に関するものである。 前記一般式〔I〕中R1、R2,Ra を詐細に述べ
る。 lt、lが通常の保設基1ζ保躾された1′−ヒドロキ
シエチル基を示す場合の水酸遅:の保画基どしては、好
適には、(Cロープチルオキシカルボニルの」:うな炭
素数1〜4の低級アルコキシカルボニルM、2.−ヨウ
化エチルオキシカルボニル、2.2.2−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのJ:すなi素p、ff11〜4
のハ
【コゲノアルコキシ力ルボニル凡、べ/ジルオキシ
カルボニル、P−メ1、キシペンシルぢキシカルボニル
、0−二トロベンジル]キシカルボニル、1)−二トロ
ベンジルオキシ力ルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、terL−ブチルジメチルシリル、トリメ
チルシリルのようなトリ(C+ −C4)アルキルシリ
ル基、t−ブチル基等三級のc4〜C+oのアルキル基
、ベンジルM、l)−メトキレベンジル基、ジフェニル
メチル基、ジ(l)−アニリル)メチル基、トリチル基
などのモノ、ジ又はI・ジーアリールメチル基を挙げる
ことができる。 R2が前述の一般式 %式% で表わされる1a換ノ^である場合の例と17で、たト
エハ−5cit2co2()q−tt、x 、 −C(
C11B)、、cllg−R4(式中、114は前述と
同じ音吐を有する、)で表わされるM換基を挙げること
ができる。 R2が前述の一般式 %式% で表イ)される置換バである場合の例としては、たとえ
ば (式中、lt4は前述と同じ音吐を有する。)で表わさ
れる置換基を挙げることができる。 肉の好適な例としては、水素原子、tert −ブチル
オキシカルボニルのような炭素数1〜4の低級アルコキ
シカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
2,2.2−1、リクロロエチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数1〜4のハロゲノアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、P−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、0−二トロベンジルオキシカルボニル、
l)−二l・ロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基等であるが、さらに好適な石
の例としては、tert −ブチルジメチルシリル、ト
リメチルシリルのようなトす(C1〜C4)゛アルキル
シリル基、(−ブチルバなどの三級の04〜C10のア
ルキル基、ベンジル基、P−メトキレベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などのモ
ノ−、ジー又はトリアリールメチル基を挙げることがで
きる。 R8は好適には水素原子、メチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような炭素数1〜4の直鎖状、
若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、2−ヨウ化エチル
、2.2.2−トリタロロエチルのJ:うな炭素数1〜
4のハロゲノ低級アルキル基、メトギシメチル、エトキ
シメチル、イソブトキシメチルのJ:うな炭素数1〜4
の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチ′ルのような炭素数2〜5 (1’> 低
級1117 肪uMアシルオギシメチル基、1−メトキ
シカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような炭素数1〜4の1−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基、ベンジル、り一メトキシベ
ンジル、〇−二l−ロベンジル、 l)−二トロベンジ
ルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフ
タリジル上(である。 前記一般式〔I)において1t8が水素原子であるカル
ボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の
形にすることができる。そのようf、c JIAとして
はリチウム、ナ]・リウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムのような無機金馳ムの塩あるいはアンモニウ
ム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ムjki類をあげることができるが好適にはすトリウム
塩ijよびカリウム塩である。 本発明の一般式[11で表オ)されるβ−ラクタム化合
物はペネム訪男体に属しその2位に各種1r7換基を有
する新規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌
活性を有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以ド、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 前記一般式日]で表わされる化合物中、一般式[1−a
’l 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、l(′2は一般
式 %式% (式中、11′41.tlζ4と同じ意味を有する。t
ごビし、水素原子は除く、xは前述の意味を有する。) で表オ〕される問換基、 一般式、 −x、1−0−tζI4 (式中、Xlおよびit、’ 4は前述の意味を有する
。)で表わされるIU撲71(、 一般式 −8CII2 CII −(十−■(′4(
式中、■(′4は前述の意味を有する。)で表わされる
li、[基、シクロヘキシル基、シクロへキシルチオ基
または水酸基が通常の保護基で(呆11倦された4′−
ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示す。 ■(′8はR8と同じ意味を有するが水素原子は除く
。 〕 で表わされる誘導体は、一般式[111r式中、R1、
tt’ 2 、 tシB は前述と同じ意味を有し、
l”hはベンゼン環を示す。Aは酸素原子または硫黄原
子を示す。〕 で表イ)される化合物を不活性溶媒中加熱することによ
り製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であ
るが、ジオキリン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用い
ることも可能である。反応1AAIlとしては適宜冷却
または加熱することにより、反応を抑制または促進する
ことが可能であり、好適反応温度は40〜200℃であ
る。 その他の一般式日〕の化合物、即ち 一般式[”l−b〕 〔式中、+(′1は、水素原子、又は1′−ヒドロキシ
エチル基を示す。tt22は 一般式 %式%( (式中、Xは前述の意味を有する。)で表わされるIi
f換基、 一般式 %式% (式中、XIは前述の意味を有する。、)で表t〕ささ
れる置換基、 基または4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示
す、〕 で表わされる化合物は、」二記一般式[1−a]で表わ
される化合物のカルボキシル基、水酸基、アミノL(:
)各ffl 賎基(1′−ヒドロキシエチルM 等で
用いられている水酸基の保賎基、’It’ a 、 t
t’ 4等)の除去処理を行なうことにより製造するこ
とができる。 これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処刑するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化
硼素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあ
げることができる。 塩基としては、好適には炭酸すトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいはIQ
It 化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフ
ッ化テトラブチルアンモニウムがあげることができる。 還元による方法と1、では、好ましくは亜鉛および酢酸
、水素おJ:びパラジウム−炭素あるイハ白金等による
接触還元等があげられる。 使用される溶媒として1′J、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタ
ノール等のアルコール石、テ1゜ラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと
水の混合溶媒を用いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温1u
′としては0℃〜雷温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式([)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基づく光学異性体JJよび立体異性
体が存在する。それら異性体すべてが便宜」二車−の式
で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は
限定されるものではない。 しかしながら薬理学上好適には5位の炭素原子がペニシ
リン類と同一配位すなわちに配位を有する化合物を選択
することができる。 前記一般式r11のうち、一般式ローC1(式中、R2
、It9は前述と同じ意味を有し、2は水素原子または
前述した通常の水酸基の1呆廁基を示す。) で表わされるKfj導体について述べると、好適には(
FI R、6It 、 8R)配位、(5R、6S 。 81L)配位、(51L 、 6 R、8S )配位、
(51L、6s、gs)配位を有する化合物をあげるこ
とかでき、(5R、6it 、 8夏()自己「立、(
51L 、 6S 、 8 It )配位の化合物が特
に好適なものとして選択することができる。 前記一般式〔I【〕で表わされる原料化合物は例え′以
下に示すルートで製造することができる。 0111 [IVl 」 〔式中11./ l は水素16ξ子または通常の保囮
基で保護された1′−ヒドロキシエチル基を示し、R’
2 、 R’ll 及びAは前述と同じ意味を有す。 〕(=) 化合物〔[V’lの製造方法」1記の一般
式[iv]で表わされる化合物は、上記の一般式〔■〕
で表わされる化合物を一般式〔V【] 八l−8C−R’2 ++ 〔VI ] 〔式中、R’2 、 Aは前述と同じ意味を有し1、λ
1は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属原子を示す。] で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、n−プロパツー
ル等のアルコール力1、ジオキ→J“ン、テトラヒドロ
フラノ、ジエチルエーテル等のエーテル類等あるいはそ
れらの混合溶媒をあげることができる。 (I)) 化合物〔v〕の製造方法 上記化合物[Vlは、一般式[:IVlで表わされる化
合物と一般式[Vu+’1 0 II C−−C: 00 R′a 〔Xう旧
〔式中、l(′8は1)」述と同11意味を有する。〕
で表わされるゲリ第4シル酸エステルiIh 導(4を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理することに
J:り製造することができる。また化合物1”IVlと
化@物[\牝]をJIB水条1’l・下、不活性溶媒中
、加熱することによっでも目的を達することが可能であ
る。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好3mに
は二フッ化硼素、塩化アルミニウム等があげられる。 塩基としては名種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
2イソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ(5,4゜0)ウンデシー7−エン(r)
l) [J )等の有機塩基をあげることができる。 不活性溶媒としては好適には戸]・ラヒドロフラン、ジ
オキサン尋のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類があげられる。 (C) 化合物〔1日の製造方法 一般式〔■〕で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔旧で表わされる化合物を得ることがで
きる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機石川をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式〔IE〕で表イ〕される化合物のあるも
のは、一般式 〔式中、IJ 、 R’ a は前11(と同じ″
に、味を有する。) で表わさ′I]るメルカプタンの銀塩をアシル化する方
法によっても製造することができる。 なお、前述の11(料アゼチジノン鋳導体[1111は
、特開昭5fi−IF18789151公報等に記載の
公知方法に準じて合成することもできるが、下記一連の
新規誘導体を経る全く新規な製造方法にJ:って容品に
製造することができる。 (&1) (Iリ
(C)(d)
(e)r式中、I’) A Mはジー(1)−
アニリル)メチル基を示し、nl(uはn−ブチル基を
示す。 またl’NZはl)−二トロペンジルオキシ力ルボニル
基を示す。 (1)工程: グリオキシル酸IN−ブチルエステルとジー(I)−ア
ニリル)メチルアミンから公知の方法に、l゛り導びい
たシッフ塩基(I))を塩化クロ(・ノイルで不活性溶
媒中、塩基の存rE下処理することによって、β−ラク
タム化合物(C)を製造することがで゛きる。 不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、デトラヒド
ロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあ
げることができる。塩基としては、好適には、l・リエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、1,8−シアサビシ
クロ[5,4゜0]ウンデセン−7(1111U )等
有機塩基をあげることができる。好適な反応温度として
は、0〜100℃であるということができる。 (2)工程: β−ラクタム化合物(C)のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体(
d)に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その曲公知方法として各種の態様が知られているが、も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。 (8) 工程: ノノルボノ酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸金1
′1で処理することによりアセテートu導体(C)に導
ひくことができる。酸化剤のムとじては、反応が十分進
行するだけの口が必要であるが、通常は1〜8培モルJ
liいることにより達成することができ乙。反応温度と
しては、適宜冷却まtコは加硫することにより、反応を
抑制または促進することが可能であるが、好適には、0
〜100℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒お用いることが可能であるが、好適には
ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチル
ホルムアミド、テI・うしドロフラン、ジオキー9・ン
、ジエナルエーデル等エーテル系溶媒、ヘキサメチル、
ホスホリックトリアξドあるいはその混合溶媒をあげる
ことができる。 また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応
補助剤を必要に応じ加えることもできる。 (4)工程: アセテー1−誘導体(e)を不活性溶媒中、酢酸第二水
銀、ついで水素化ホウ素すトリウムで処理することによ
って、ヒドロキシエチル誘導体(f)に導くことができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒をN1いることができ
るが、好適にはテI・ラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、アセ)・二!、リル、水、アルいはそ
の混合溶媒をあげることができる。酢酸第二水銀処工■
に;ljいては、酸化剤の好適損としては、1〜2倍モ
ルであり、その好適温度としては0〜100℃というこ
とができる。 次に還元工程はト記反応液に水素化ホウ素す1、リウム
を水酸化すi・リウム等の水酸化アルカリ金属の存在下
、加A−ることにJ:り達成することができる。。 還元剤の好適btとしてはl/4〜5倍モルということ
ができ、好適温度は一1O℃〜40℃ということができ
る1、才だアルカリ添加はアルカリ水溶液として、ある
いは粉末状にて加えることができ、好適添加口は1/2
〜5倍モルといえる。 (5) エ イ徂 : 水酸基を有するl!〜導体(f)をたとえば、1)’
−二i・ロベンジルクロロホーメ−1・等のアシル化剤
等で水酸基を保楯し、それをDλI F 、 、γセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキーリーン、エタ
ノール、水あるいはそれらの混合溶媒といった不活性溶
媒中θ〜60℃で2〜41回モルのセリツク、アンモニ
ウムナイI・レイト(ceric ani+noni
um n1rrate) で処理することによって、
化合物[1■−a〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた下記ルー
トによってもアゼチジノン誘導体[1トa 1は製造す
ることができる。 01皇 (d) (g)(II)
(i)[1n−al 1式中、I) A hl 、 I) N Zは前述と同
じ意味を有する。] (1)’:オキシマーキュレーションー脱マーキュレー
ション反応による水酸基の導入反応(2)’:カルボキ
シル基のアセトキシル基への変換反応 (8)’:保画基の導入反応 (4)′:1a換バl) Aへfの脱離反応であるが、
いずれも前述と同様の反応方法により達成することがで
きる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(Ill
−a)の製造法は新規な製造法であり、また3位の保護
されたヒドロキシエチル裁の水酸基の立体構造として1
」スレオ体とエリ10体とがあるがここで述べたこれら
の方法では、選択性良く、スレ1体を製造することがで
きるという特徴を有している。 本発明の前記一般式[I]で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス。 オウレウス、スタフィロコッカス、エビデルミゾイス、
ストレプトコッカス ストレプトコッカス、フェカーリスなどのダラム陽性菌
、エシェリキア、コリ、プロテウス。 ミラビリス、セラシγ.マルセッセンス、シュードモナ
ス、エルギノー・リーなどのダラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有17、抗菌
剤として有用な化合物あるいは、それらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えばによる非経口投与が
あげられる。投!J−Inは症状、年会、体重、投与形
態、投価回数等によって異なるが、通常は成人に対し1
日約200〜n o o ’o nqを1回または数回
に分けて投与する。 必要に応じて減口あるいは増htすることができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的にI
ll明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。 実施例1 a)8−(1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−7)−二トロベンジル
オキシカルボニルビペリジニル)−エチルチオ)−チオ
カルボニルチオ−1−(1−l)−二トロベンジルオキ
シ力ルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン1.6yを乾燥0−キシレン8o1−
に溶解させこれに8.5−ジー(−ブチルー4−ヒドロ
キシトルエン(11II T)81 ryを加え情累気
流下10時間還流し溶媒留去した。残渣をシリカゲルク
ロマ1−hlし、2−(4−(1−夏)−二トロベンジ
Jレオキシカルボニルピペリジニル)−エチルチオ)−
6−(1−p−二I・ロベンジルオキシ力ルポニルオキ
シエヂル)ペネム−8−カルボン酸p−二トロベンジル
エステルのトランス異性体及びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 1520.14815.1B4B、1255゜1107
、845 Nhllt−δ (cnにIa) : 1.51(
fill、d、J =6.511z)、8.98(il
l、(ld、J=lJ)and 8IIZ)。 ’、J=8fiUZ)7.61(211,d、J=8.
1SIIz )、8.18((ill、d 、J =3
.Fillz )5.6−シス異性体 1846.1200,1158.1108NhlRa(
CI)C1,) :1.61(叫、d、J=611z
)、4.11(川。 dd、J=4 and 1011z)、 5.21(2
H,a)、 5.26(211,s)、 5.44(1
0,d、J=18.fillz)、 5.77’(II
I。 (1、J=4Hz ) 、 7.50(2H,d、 J
=911z )7.54(211,d 、J=911z
)、 7,6Q(2tl。 d、J−911z)、 8.12(411,d、J=9
11z)。 8.24 (2H、d 、J =−91h )b)
2−(4(1−1)−二トロペンジルオキシ力ルポニル
ビペリジニル)−エチルチオ)−6−(1−1)−二ト
ロペンジルオキシカルポニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸l)−二トロベンジルエステルのfi、6
−1、ランス異性体200mgをテトラヒドロフラン9
m4にとかし、さらにエタノール1−10、025λ
I−リン酸緩衝液(pil 6.8 ) 10−を加え
、596バラジウムー炭素(3Q Q m)を用いて常
圧水素下6時間攪拌した。反応終了後触媒を沖去し、触
媒を水洗後、沖液、洗液を合オ)せ、5〜10−まで減
圧上濃縮し、λICI−GE1.Cll1)−201)
15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
1596メタノールー水で溶出するフラクションを集め
、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニルメ
チルチオ’)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
3−カルボン酸の5.6−トランス異性体(4B tr
り)を得た。 l凰2() UV λ (g): 2fi4(fi241)、
82B(7187)菖118Xnlll 実施例2 a)8−(1−13−二トロベンジルオキシ力ルポニル
オキシエチル)−4−(2−(4・−(1−l)−二ト
ロペンジルオキシカルボニル)−8,4−デヒドロピペ
リジニル)エチニル)カルボニルチオ−1−p−二トロ
ベンジル詞キシカルボニルI・リフェニルホスホラニリ
デンメチル−2−アゼチジノン0.68 (/を乾燥!
・ルエン81.5−に溶解させ、触媒1m)t>−ハイ
ドロキノンを加え、情素気流下lO時間還流し、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマI−精製し、2−(2−(
4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−8,
4−デヒドロピペリジニル)エチニル)−6−(1−1
)−二I・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
ペネム−8−カルボン酸P−二I・ロベンジルエステル
の5.6−トランス異性体を 得 tこ 。 C表IC皿 11L 8(orr 夏 ) : 1
7811.1780(sit)、1702.160B。 Ill a X 1528.1440.1848.111+20.121
0 。 117B、1110.1(140,85ONI11nt
δ(CI)CI3) : 1.52(叫、+l 、J−
6,F)IIZ ) 、 11.92(III、dd、
J=1.5 and 7.5 )Ilz
)。 5.26(411,s )、 5.58(IH,d
、 J=1.511z)、 6/49(III
、(1,J=16 11z )。 7.58(411,d、J=9IIZ)、 7.6
8(211゜(1,J=911z)、 8.20(
611,d、J=9IIz)11) 2−(2−(4
−(1−l)−二i・ロベンジルオキシ力ルボニル”)
−8、4−デヒドロピペリジニル)エチニル)−a−(
t−p−二!・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)ペネム−8−カルボンi!1(2−1)−二!・ロ
ベンジルエステルの5.6−トランス異性体120vl
yをテトラヒドロフラン4 mlにとかし、更にエタノ
ール1 aIt、 0.025kl−リン酸緩衝液(
1)II 6.8 ) 5磨1tを加え、596パラジ
ウムー炭素400 myを用いて常圧水素下1時間攪拌
し tこ 。 反応終了後触媒を一去し、触媒を水洗後、p液、洗液を
合わせ、5〜10−まで減圧下端1M L 、 hl
(’; T −G l乙I、CII P −201”
10−を用いるカラムシロマI・グラフィーに付し、
596メタノールー水で溶出するフラクションを集め凍
結乾燥を行い、無色粉末の2−(2−(4−8,4−デ
ヒドロピペリジニル)エチニル) 6 (1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−トラ
ンス異性体を得た。 l凰2() UV λ : 276、 820(
sbl、 840(sit)+111 )CII11
1 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体から以下
の化合物を得た。なお閉環工程の反応溶媒1」表中に記
述初反応温度に準じベンゼン、!・ルエン、キシレン、
0−キシレン等から選択1.7で用いた。 参考例1−(1) シーP−アニシルメチルアミン(101)と11−ブチ
ルグリオキシレー1・(7,81)からトルエン共沸脱
水によりシッフ塩基を作りそのトルエン溶/fk (約
600w )に、トリエチルアミン(6,2f”)を加
え、J4 化’/ロトノイル(5,1y)をトルエン(
25、、、t 1に溶解した液を70℃で約1時間かけ
て滴下し、そのまま2時間攪拌17た。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、萌ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥濃縮後
、シリカゲルクロマトに、J:す1−(ジー1)−アニ
シルメチル)−8−エチニル−4−o −ブチルカルボ
キシル−2−アゼチジノンを得た。 IR””18(on ’) ; 175B、16]5,
1252.1180゜Ill a X 1080、 !11B0.825 NN口(δ(CIICla) : 0.87(11
’lJr、L、1=611z)1.0〜1.7 (41
1,m) 、 8.’18(6H、s ) 。 5、t〜5.8(!111.+11) 5.77(I
II、i)参考例1−(2) n−ブチルエステル誘導体(0,5f )をIN −N
a011水溶itM (1,2、、t)−テトラヒドロ
フラン(15*J )−メタノール(15,z)に溶か
し、2時間室温で+i’を拌しj、:Q2N−塩酸層を
再抽出した。水層を塩酸酸性にもと17、エーテル抽出
、水洗、直硝乾燥、溶媒留去暑こより1−(ジーP−ア
ニシルメチ2し)−a−エチニル−4−カルボキシ11
/ −2−アーV゛チジノンを得た。 1kL C””8(oIV’) : 175B、161
2.1297.1245゜rllX 1170.1109,1027,828NλILLδ(
CI)C1ll) : 8.80(611,g)、
5.1〜5.g (Qll 。 m)、 5.811(111,s )、 8.64(I
H。 S) 参考例1 (il) エチニル訪尋14c (1,09’lをテトうしドロフ
ラン(8,8、t )に溶解し、水(2,0、t )と
酢酸第二水銀(’0.9y)を加え、8時間加熱還b1
こシた。I N −NaOH水(7,2−)を0℃で加
え、水素化ポウ累すI、リウム(0,11/ )をl
N −Na0口水(1−)に溶解した液を滴下し、同1
1.1度で5〜6分間攪拌後、6N−塩酸で中和I7、
エーテルを加えてセラーfl−濾過しtコ。エーテル抽
出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
クロマトニヨリ、1−(ジーI)−γニシルメチル)8
−11−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2−
アゼチジノン(0,8fif)を得た。 11L”””(cm ’) : 11250.+75(
1,1728,1fi15゜111X 1805.1250,1177.1080゜8+15 NλIRδ(CIICla) : 1.22(11
14,d、J=611z) 。 8.18(IHlml、8.72(611,s)4.1
0 (III 、d 、J’=2IIz ) 。 5.7fi(10,a) 参考例1−(!I) JJ ルホンflttfim(4; (4,0y )を
ジメチルホルムアεドに溶解17、酢酸カリウム(1,
Oy)を加え、40℃に加温攪拌下、四節酸鉛(5,8
f)を数回に分けて加えた。1時間攪拌後、エヂレング
リコールを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物を七うイトd5過により除去し、酢酸
エチJし抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シー1カゲ
ルクロマトに、1゛す、1−(ジー))−アニシlレメ
チル)−8−(1−ヒドロキシエチlし)−4−アセ1
、キシ−2−アゼチジノン(a、oaf ) を得tこ
。 IIL””8(r、m l) : 1752.1857
.1802,1242゜118X 1174.1028.958 Nl<flu a (C11C1a ): 1.26(
8[1,d、J−=6.5[1z )、 1.110(
8H,s)、 8.07(III、broadリー6.
6Hz)、 8.78(611,Il)。 4.07(III、nt)。 5.88 (I II 、 broad s )。 5.88 (III 、 brond m )参考例1
−(5) ヒドロキシエチル訪導体(5,8f)を塩化メチレン(
18,1)に溶解j7.4−ジメチルアミノピリジン(
198N)を加え、l)−二l・ロベンジルクロロホー
メーI、(8,52f)を塩化メチl/ ユ/ (90
,1)に溶解しrこ液を滴下後、室温で一晩攪拌し1.
=。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リノ1ゲルクロマ)、により、L−(ジ−p−アユシル
メチル)−8−(1−P−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチI+/ ) −4−アセトキシ−2−ア
ゼチジンを得た。 1(ilO,158L1020.850゜818、71
15 NlfRa (C11CI 8 ): 1.42
(811,d、J=611Z )、 1.85(81
1,s)、 8.28(111,br、d、J =6[
1z ) 、 5.22 (211,s ) 、 5.
87(III、s)、6.11(Ill、br、s)参
考例1−(fi) N−(ジーl)−アセチルチオ)Hfj導体(6,06
f)を10961120−アセト二:・リル(り Om
/ )に溶解し、セリツク、アンモニウム ナイ ト
レイ 1− (ceric a+runoniuo1
nitrate。 12、1 f )を室温で1時間かけて数回に分けて加
え、更に30分間撹拌した。水を加え酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリノノゲlレクロ゛ント
によすn−(1−1)−二1、ロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノ
ンを得た。 i1m ILL (tm ’ ) : 1774,174
5.1602.1618゜111X 1B44,1258,102り、 84BNNllLδ
(CI)CI 81 : 1.45 (811、d
、 J =611z ) 。 2.09(8N、s 3.8.1l17(1flJr
、d。 J、1611z )、 5.87 (IH,L+r、i
)。 6.9fl(III、br 、s ) 参考例2−(1) 8−(1−1)−二I・ロベンジJレオキシカルボニル
オキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン1
5.0yのジオキサン56−の溶液に窒素気流下、チオ
酢酸B、24fのジオキサン8しぽ一水21.5−の溶
液とlN7J<酸化すトリウム水溶液42.61−より
調枯したチオ酢酸すI・リウムの溶液を0〜10℃で滴
下し、0℃で15分間攪拌し、反応液に水冷したjh化
メチレンを加え、塩化メチレン層を分取し、水洗、ご硝
乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、
8−(1−I)−二1、ロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノンを
得た。 1454.188B、1260.1180゜118B、
1056.1017.960.852Nムittδ(C
I)CI B ): 1.42 (811,d 、J=
611z ) 。 2.02(8tl 、s ) 、 8J17(III
、dd 。 J =2.2and 5.f)IIz )、5.211
1(2[1゜=) 誹考例2−(2) COOI)Nu 8−(1p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセチルチオ−°゛ 2−アゼチジノン’
)、BTIlとl)−二トロベンジルグリオキサレート
6.14 fを乾燥ベンゼンgoo、・t 114時間
還流、溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラノBF
1B−に溶解させ、これに2.(S−ルチジンIO,8
2gを加え、さらに宿素気流下 10〜−16℃で塩化
チオニル10.911gを滴下し、同温度で20分間攪
拌し、反応液を13過し、を液を溶媒留去、残渣を乾燥
ジオキ→ノン884.1に溶解させ、これに2.6−ル
チジン(S、 Fr 6 tとトリフェニルホスフィン
17.66 f ヲ加λ−1窃累気流下55−f!5℃
で20時聞11f拌17、水温で溶媒留去し、残渣に塩
化メチレンを加え、IN−塩酸洗い、水泡;、芒硝乾燥
、溶媒留去1/ 、残渣をシリカゲルクロマl−M M
し、8−(L−1)−二I・ロベンジルオキシ力ルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−1−(P−二1
、自ペンジルオ専シカルボニルトリフ− エニルホスポラニリデンメセル)−2−アゼチミンノン
を得たつ 11518.1486.1877.1858゜1258
,1202.1168L1102゜1079.842 参考例2−(8) 8−(1−1)−二トロベンジルオキシカjレボニルオ
キシエチル)−4−ア七チlレチオ−1−(1−1)−
二トロベンジルオキシカlし11ζニルトリフェニルホ
スホラニリデンメチJし)−2−アゼチジノン2.4f
とトリフロロ酢酸銀o、qlyを塩化メチレン20−に
とか17、メタノールBO−と1.8−ジアザビシクロ
〔5,4、(I〕ウンデセン−7(1,49Nを加え、
室温で6時間攪拌後、溶媒留去、残渣にメタノールを加
えて冷却し、得られる結晶を戸数L ”’Cm 11
(1−1)−二l・ロベンジ夛レオキシカルボニル
オキシエチル)−1−(1−l)−二トロベンジル°(
キシカルボニルトリフェニルホスホラニリデ−7メチル
)−2−アゼチジノン−4−チオl/ −1−t−1ま
た。 1487.18コ1B、12fi4,11(12,84
5参考例8 銀−8−(1−P−二I・ロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−1−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル!・リフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン−4−チオレー l・860 IIク
ヲ乾燥ilf 化メチレン24 itに溶解させ、4−
ジメチルアミノピリジン210 #l/を加λ1、窃累
気b1f、下β−(4−(1−p−二トロベンジルオキ
シカルボニル)−8,4−デヒドロピペリジニル)アク
リル酸クロリドfi 22 IIQの乾燥塩化メチレノ
4−の溶液を室温で滴下し、同温度で80分間攪拌反応
液をセライト−過し、戸液をIN−塩酸水洗、水洗、i
ff 1M水洗、水洗IA芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を
シリカゲルクロv l−棺装し、8−(1−1)−二I
・ロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−(
2−(4(1=1)−二トロペンジルオキシカルボニル
)−8,4−デヒドロピペリジニル)エチニル)カルボ
ニルチオ−1(1−l)−二トロベンジルオキシカルボ
ニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを得tこ 。 1487.1848.1260,1108゜50 尚、β−(4−(1−p−二I・ロベンジルオキシ力ル
ボニル)−8,4−デヒドロピペリジニル)アク11ル
酸クロリドは以下の如く対応するカルボン酸誘導体から
導いた。 β−(4−(1−P−二トロベンジルオキシカルボニル
)−14,4−デヒドロピペリジニル)アクリル酸50
011+9を乾燥ベンゼン5−にとかし、1lJIJt
のミンメチルホルムアミドを加え、塩化チオニルg g
2mgを滴下した後、6.5時間還b10゜反応液を
減圧上濃縮し、残渣を8回ベンゼンで共沸して、未反応
の塩化チオニルを除去(7、減圧乾燥後精製することな
く、」二連の反応に用いた。 以下参考例3で述べfL方法と同様の方法で各々対応す
るカルボン酸誘導体の活性無水物訪導体と銀塩から以下
の化合物を得1こ。 なお、カルボン酸誘導体を酸り【1リドへの訪尋は参考
例3 +l+ e述べた方法に準じ、塩化チオニルある
いはオキザリルクロリドを用い参考例7−(+) 8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルオキシ
エチル)−4−アセI・キシ−2−アゼチジノン1.0
OfをジオキI)ン9.8−に溶解さ一υ、これにアル
ゴンfi31t下(4−(1−1)−二]・ロベンジル
オキシヵルボニル)ピペリジル)エチル!・リチオカー
ボネートカリウム塩t、ntsgのジオギ41ン9.
B−と水9.3−の溶液を室温で1j11え、同温度で
80分間fil拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去17、残?+Vをシリカゲル
クロマ1、l/7製し8=(1−1)−二トロベンジル
オキシ力ルボニル場キシエチル)−4−[4−(1−1
)−二トロベンジルオキシピペリジニル)エチルチオ〕
−チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 1441.1851.126O NNIRδ(CDC1a) : 1.45(811
,d、J=611z)、8.88(III。 dd 、J=fJ ) 611z ) 、 5.
20 (411,1) 。 5.60(III、d、J=B[Iz)、 7.46(
4II。 ’、J=911z)、8.16(411,d、 J=9
夏1z) 参考例7−(2) P−二1・口・tンジルグリオキサレー11.1水和物
0.6’lf/を乾燥ベンゼンにJ:り共Wli 脱水
した後、これに乾燥ベンゼン25−を加工た。この溶i
tyにII−(1−1)−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−174−(1−1)−二トロ
ベンジルオキシピペリジニル)エチルチオ〕−千オカル
ボニルチオ−2−アゼチジノン1.5’tyの乾燥ベノ
セノ85−の溶液を加え、30分間還流し溶媒留去、残
渣に乾燥テトラヒドロフラン8−12、(i−ルチジン
0.7119を加え、これに情素気流下塩化チオニル0
.81yを一15℃で加え同温度で80分間撹拌し、反
応液に塩化メチレンを加えIN−塩酸水仇、水洗、ボウ
硝乾燥し、室温で溶媒留去し残渣に乾燥テl、ラヒドロ
フラン1. b s+tを加え、さらに]・リフェニル
ホスフ、イン1.1 Ofを加え溶解させ、アルゴン封
入下−夜放置後、反応ttyに塩化メチレンを加え飽和
炭酸水素すトリウム水溶/+に洗、水洗、ボウ硝乾燥、
溶媒BY去1.残iMをシリカゲルクロマト梢製し、1
l−(1−1)−二I・ロベンジjレオキシ力ルポニル
オキシエナル)−4−C4−(1−[)−二トロベンジ
ルオキシカルボニルビベリジニル)エチルチオ〕−チオ
カルボニルチオ−1−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)トリフェニルホスボラニリデンメチル−2
−アゼチジノンを得tこ 。 18F12.1112 以下、参考例7と同a)にしてa −(1−1)−二1
〜口ペンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−ア
セトキシ−2−アゼチジノンと各々対応するメルカプタ
ンuUX体より得られる1−リチ」カーボネートカリウ
ム塩から以Fの化合物を得た。 ζ 参考例11−(+) ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド6.14
f、N、N−ジメチルアミノピリジン10.7yをテト
ラヒドロフラン12 Q −171< 10ytの混合
溶1(lに溶解させ、これに氷点下1)−二トロベンジ
ルクロロ小ルメート9.51のテトラヒドロフラン25
−溶液を滴下し、そのまま80分、さらに室温で1時間
攪拌17た。反応液を酢酸エチルで希釈し、IN−塩酸
、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をイソ
プロピルエーテルとエーフルノii1合溶媒から甚結晶
して1−(p−二トロベンジルオキシ力ルボニル)−4
−L’ベリトンを得tこ 。 1B40.12112.1122 NMIL δ(CI)CIB ) : 2.47
(411、t 、 J =611z )、8.88(4
II、t 、J=fiIIり、5.27 (211、8
)、7.50(2H,d。 J=911z)、8.17(211,d。 1=911z) 参考例1l−(2) Sへ穐F −ぐ丁 (a) メチルメチルチオメチルスルホキシド(FA
MSO) 2.28yの乾燥テI・ラヒドロフラン(1
0at )溶/IMに+1−ブチルリチウム(1,15
f)のへ−8田ン(11,6gt )溶液を窃累気流下
−70℃で滴下後そのまま20分間攪拌し、次いで1−
1)−二トロペンジルオキシtJ Jl/ボニル−4−
ピペリドン5yの乾mすI・うしドロフラン(80Mt
) m液を−70〜−55℃で滴下した。反応液を塩
化メチル’−・200 mtと水215−で希釈し、室
温までゆっくり温め、芒硝乾燥後、溶媒だ去し、油状の
残渣を得lこ。これをシリカゲルクロマ)、−(”、
Hj ”A 1./ 、1−1)−二トロベンジルオキ
シカルボニル−4−ヒドロキシ−4−メチルスルフィニ
ルメチルチオメチルピペリジンを得た。 (1+) 上記のメチルスルフィニルメチルチオメチ
ルm1UJ一体]、 611をテトラヒドロフラン20
、tと濃塩酸8.05artにとかし、室温で1.5時
間攪拌した後塩化メチレンで希釈し、水洗、芒硝乾燥後
溶媒留去しl −13−二トロベンジルオキシ力ルボニ
ル−4−ヒドロキシ−4−ホルミルピペリジンを得た。 1420.1B50.1242,1090゜1015、
852 NへILLδ(CI)C1B) : 5.22(211
,M )、7.49(211゜d、 J=8.511z
) 、 8.17 (211,d 。 J=8J51]z )、9.49(III、 g)参考
例1l−(8) 1−1)−二トロベンジルオキシカルボニルー4−ヒド
ロキシ−4−ホルミル−ピペリジン1.89fと【−ブ
トキシカルボニルメチレノトリフェニルホスホラン −ノチL/ ン4 H gt中で1時1 B2拌した後
、溶媒留去。残渣をシリカゲルク[+71・にテ*+’
i ’JB L、1 −− p−二1・+]ベンジル」
キシカルボニル−4−ヒドロキシ−4−(2−t−ブ1
ヘキシカルボニルエチニル)ピ/ぐリジンヲ得り。 184B.1248,1161,1100.1059。 り80. 841 NklR δ(CrX’:la) : 1.48(!D
I, s ) 、5.20(211, m ) 。 5.06(III、d 、J=1611Z )6.80
(ill、(1,J=1611z)、7.46(211
,d、J−43,511z) 。 8.16 (211、d 、 J =8,511z )
し前例11−(=1) 1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニルー4−ヒドロ
キシ−4−(2−1−ブ1、キシカルボニルエチニル)
ピペリジン1.65Nをピリジン(16,5y )にと
かし、水冷下、オキシ塩化リン2.5−を滴下し、室温
で6時間攪拌した後、水で希釈し塩化フチ1フンで抽出
しjコ。塩化メチレン層を水、希塩酸、重曹水、水で順
次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去12.1−1)−二トロ
ベノジルオキシカルボニル−4〜(2−1−−ブトキシ
ノノルボニルエテニル)−8,4−デヒドロピペリ−シ
ンをイ1多Iこ。 1842.1820,12110.1156.111a
NMIL a(CI)C1a ) : 1.5
o (911,s )、2.29(211,bs
) 。 8、(ili (211,L 、 J工(ill□)
。 4.1 ij (2N 、+11)、5.27(2夏1
.s)。 5.78(III、d、J =1611z’)。 7.1 ’J (111,d 、 J−1611z )
。 7.50 (211、<J 、 J =8,511z
) 。 8.18 (211、(1、,1=3,511 z )
参考例11−(5) 1’N7.−JJJ:)−に11 =(i:I lイα
)【1%Iドー→ 1)NZ−N’3− co−Cu−
Coα1l−P−二l・ロベンジルオキシ力ルボニル−
4−(2−1−−/l・キシカルボニルエチニル) −
11、4−デヒドロピヘ+1 シン0.78 f/にア
ニソール0.05 meを加え、室温でトリフロロ酢酸
1.25−とともに15づ〕IW拌、反応液を減圧濃縮
後、残渣をエーテルにとかし、析出した結晶を戸別乾燥
し、1−P−二トロヘンジルオキシ力ルボニル−4−(
2−カルボキシエチニル)−8,4−デヒドロピペリジ
ンを得た。 1281.12B5,1097.858Nλia a(
cnBsocna): 5.24 (211,s )、
5.80 (III。 d、J=1611Z )、6.22 (IH、m)。 7.22(III、tl 、J=1611z ) 、7
.68(211,d 、J ==Q、5f■z ) 。 8.18(211,d、J=8.511Z)参考例12
−(1) 1100G−一〇n−→nooc−(Is−PNZ4−
ピペリジンカルボンIi& 8.2 s yを4N−水
酸化すトリウム水溶液15.6*11にとかしP−二ト
ロベンジルクロロホーメ−1,6,4Flfのジオキ→
J−ン(16雪1 )溶液を10〜15℃で滴下、1.
5時開撹拌12、生じた結晶を集め、よく水洗し乾燥し
て、4−N −1) −二l・ロベンジルオキシカルボ
ニルビペリジンカルボン酸を得jこ。 m、p、128〜126℃ 参考例12−(2) 1100祇”’;−11N:/、 −f110CII2
−0−11NZ4− N −1)−二トロベンジルオキ
シ力ルボニル)ピペリジンカルボン酸6.16f111
、リエチルアミン2.48gを乾燥テI・ラヒドロフラ
ン120−にとか1ノ、氷冷下にクロルギ酸エチル2.
6yを滴下17.30づ)IW拌後、沈殿を戸別した。 p液に氷冷ド、水素化ホウ素す1、Q ’7 A 1.
521 ノ水m ink (5#t ) /X−滴下+
、、1時間19’7拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素すトリウムを力M後、酢酸エチルで抽出。 水洗、直硝乾燥、溶媒留去によりN−1)−二1、ロベ
ンジルオキシ力ルボニルー4−ヒドロキンメチルピペリ
ジンを得た。 rn、p、 67〜69℃ 240 し前例12−(8) 副キザリルクロリド2−の乾燥塩化メチレン50Ilt
溶液を一60℃に6却し、これに乾燥ジメチルスルホキ
シド9.4 areを滴下し10Jf攪拌した。次にN
−p−二!・ロベンジルオキシカルボニルー4−ヒドロ
キシメチルピペリジン5.881のM IM 塩化メチ
ル:、−溶液(40i ) ヲ/b% 下役、15分攪
拌、トリエチルアミノ14−を最後1こ加え、−60℃
で5分、その後室温まで昇lAN L、でBO分R2拌
後、塩化メチレンと水で希釈、塩化メチレン層を水、希
塩酸、水で順次洗浄しご硝乾燥し溶媒留去後、N −1
3−二トロベンジルオキシ力ルボニルー4−ホルミルピ
ペリジノを得た。 11345.1220.1125,1080.1010
参考例12−(4) 1−p−二1・ロヘニノンlレオーーーシ−/J Iし
ンJζ二lレー4−ホルミルピペリジン08yとα−【
−フ1、キシ力ルポニルエ;Eレント11フェニルホス
ホランo、’r8yを乾燥塩化メチレン15−中で1時
111目W拌1. t:、後、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトにて梢製し、2−メチル−8−(4−11
−1)−二トロベノジルオキシ力ルポニルビベリジニル
))アクリル酸【−ブチルエステルのE、Z、混合物を
得た。 +275.1250,1222.1145.]100゜
NIflL J(CI)CI8): 1.48 (9H
,m ) 、 t、ao (8/2[1,m )。 1.82(3/211. m )5.19(211,s
)。 6.88 (’/2tl 、 d 、 J −911z
)。 6.42 (”/2[1、d 、 J =911z )
。 7.45 (211、d 、 J =1311z )
。 8.14(211,d、J−8[1z )参考(!/l
112−(fi) 2−メチル−8−(4−(1−p−二l・ロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル))アクリル酸【−ブチル
エステルのE 、 7. 、混合物を参考例11−(5
)と同様の方法に、Fす2−メチル−8−(4−(1−
1)−二トロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)
)アクリル酸を得た。 1158.1108 NIIRδ(CI)C1a ) : 1.86 (
8/’21E、m )1.8!l)i’l/211 、
s)+5.26(211,S)、6.69(/211゜
(1,、I=811Z )、6.72(/211.d。 1=311z ) 、 7.54 (2+1 、 tl
、 J −811z)、8.26r211.d、J=
811z)参考例1B−(1) 1−1)−二I・ロベンジルオキシカルボニルー4−ピ
ペリドンから参考例11−(8)と同様ノ方法ニ、に、
リ1− l)−二トロベンジルオキシカルボニル−4
−ピベリジニリデンメチルカルボン酸(−ブチルエステ
ルを得た。 10、I)、 122〜124.5 ℃参考例1
a −(2) ’1lu(X)C−C1rCN−1’Nニ)’lsu0
0cmC112CN−1)NZ 、−11100ccH
2−5N−1’NZ a)l−1)−二トロベノジルオキシカルボニル−4−
ピペリジニリデンメチルカルボン酸−1−ブチルエステ
ル7、541をエタノール100−にとかし、P−トル
エンスルホニルヒドラジン4.46yとトリエチルボレ
ートB、6f11を加λ0.1N−水酸化すトリウム岐
20−を1.5時間かけて還流下に滴下し、更に同祉の
p −1−ルエンスルホニルヒドラジン1、リエチルボ
レート、I NyJ<酸化すトリウムを用いて同じ操作
をくり返し反応液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N
−水酸化す(・リウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製しT、1
−1)−二トロベンジルオキシカルボニル−4−ピペリ
ジニル酢酸t−ブチルエステルを得た。 +11.l)、99〜100℃ 084 b) 1−p−二1、ロベンジルオキシカルボニルー4
−ピペリジニル酢酸は上記で得られた【−ブチルエステ
ルを参考例i t −(5)と同様の方法により処理し
て得た。 m、1)、 186〜187.5℃ 159 参考例1B(+1) pNz−N3− C112(E(1011−) PNZ
−rq7) (’JI2C[I2011 →1ThNZ
−N○−QI2C:H20k1ma)j−p−二トロベ
ンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニル酢酸J:す
、&’−4例12−(2) トIi’t1 様出方法に
J:す1−1)−二トロベノジルオキシカルボニル−4
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを得た。 1248.1Of)0,1020.8f55NN[LL
a(CO(’、1B ) : 8.71 (20
、t 、J=611z )、5.24(211,s)、
7.52(2t1.’、J=3.511z) 、8.
21(211,を量 、J=8.511z) 1))1−1)−二トロベンジJレオキシカJし;1ζ
ニル−4−(2−ヒドロキシエチjし)ヒペ1)ジン0
.44fと1−リエチルアミンl’12rnyO)塩化
メチレン溶液(8,5、t )に水冷下メタンスlレホ
ニルクロリド0.20gの塩化メチレン溶液(8−)を
滴下し、室温で5分間攪拌後、氷水を加える。塩化メチ
レンで抽出17、水洗後、芒硝乾燥、溶媒留去し、1−
P−二]・ロベンjキシカ)レボニル−4−(2−メタ
ンスルフ1ζニルオキシエチル)ピペリジンを得tこ。 1175、972.952.845 NλfRδ(CI’)C18) + 8.08(811
,i)、4.aO(211゜1、J=611z)J、2
B(211,m)。 7.52(211,d、I4,5112)。 0.19(211,d、J=、Q、511z)参考例1
a−(4) 11NZ州D−r;1I2r、’H20ムIs −+l
’NZ−N、Z)−CH2CII2 SAc窒素気流下
、チオ酢酸99〃りの乾燥ジメチルホルムアミド(2−
)溶液に50967J< ’A 化す1、リウム5 Q
uqを加える。次にヨウ化す1、リウムI F) O
mfを加えた後室温で1−p−二トロベンジルオキシ力
ルボニル−4−(2−メタンスルホニル詞キシエチル)
ピペリジン386■の乾燥ジメチルホルムアミド溶液(
2・−)を滴下し、16時間撹拌しr:、、反応液に氷
水を加え、ベンゼン抽出。1096亜硫酸すl−IIウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去12、
残渣をシリカゲルクロマ1、ニテ精製L 、1−1)−
二I・ロベンジルオキシ力ルボニル−4−(2−アセチ
ルチオエチル)ピペリジンを得た。 1flli2.1218.122B、1110.1(1
’r(1NKIRδ(C1)CI8) : 2.8
0 (811,m ) 、 5.20 (21(、!
)。 7.47 (211、d 、 J−3,511□)。 8.17 (211、(1、J =B、511 z )
参考例1B−(5) PNz−1c)−C11gC112SAc→l”NZ−
N’X)7 CH2Cl12S111−1)−二トロペ
ンジルオキシカルボニル−4−(2−アセチルチオエチ
ル)ピペリジン1.8ONをメタノール72−にとか1
7、アルゴン気流下、INf水酸化す1・、リウム水溶
液4.92−を室温で加え、10分間攪拌後、反応液に
塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を水洗、芒硝乾燥
後溶媒留去しl −1)−二I・ロベンジルオキシ力ル
ボニル−4−(2−メルカプトエチル)ピペリジンを一
得た。 12B9,1120,1080.10111,845N
kllL a(CI)Gill) : 1.8B(
In、L 、J=’l口l)。 5.20(211,纒>Hq、4rr2[x、a。 J=8.51iZ ) 、8.17(2夏1 、
d 。 J=8.511Z) 参考例14−(1) 1−p−二l−ロペンシルオキシヵルボニル−4″−ヒ
ドロキシ−4−ホルミルピペリジン5、Ofをエタノー
ル4 (l h+1−イソプロピルアルコール1−0−
にとかし、次に水素化ホウ素ナトリウム850 ury
を水冷下に加え、室温でi、5時pjWl拌後、反応1
1kに水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶
媒留去1,1−P−=1、ロベンシrLtオキシカルボ
ニル−4−ヒ1?ロキ、シー、4−ヒドロキシメチルピ
ペリジンを得た。 1B50.1250.1092,1048N1111R
a(C:1)t21a) : 8.47(2+1 、b
s ) 、 5.22 (211,s )7.40(
211,d、J =ll、5Hz)。 ’8.19(211,’d 、J =8.5[1z 1
参考例14−に2i 1−1)−二トロベンジルオキシカルボニル−4−ヒド
ロキシ−4−ヒドロキシメチルピペリジンを参考例11
ll−(8)のb)及び参考例18−(4)と同様の方
法により1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニル−4
−ヒドロキシ−4−7セチルチオメチルピペリジンを得
た。 1240.1140.9fi(i、 842NNttt
a(CI)CIa): 2.40(811,s )8
.05(211,s)。 5.21(211,8)、7.48(211,d。 J−8,5IIz ) 、 8.19 (211、
(量 、J=8.511z ) 参考例14−(Jl) 13−P−二トロベンジル]:キシ力ルボニル−4−ヒ
トaキシ−4−アセチルチオメチルピペリジンt、ty
をピペリジン11#Igにとかし、水冷下塩化チオニル
(0,4,t>をMM 下L、80分間1’# 件した
。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出。 抽出液を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去。油状の残渣をシリ
カゲルクロマI・にて精製し、l−P“−二トロベンジ
ル]キシカルボニル−4−アセチルチオメチル−8,4
−デヒドロピペリジンを得た。 12f+2.1102.9F15.845NAfRa(
C:1)C1B ): 2.8B(1111、s )
、 8.97 (211、nt)。 5.21−(211、s ) 、 5.68 (111
、m) 。 ’!、4’1(2L題、d 、J’=DIlz )、8
.17(211、(1、J =91jz ) 参考例14−(4) t)Nz−N3−c++2s八C−−−? l’NZ
−Nσ3−CIi2SIi1−1)−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−4−アセチルチオメチル−8,4−デ
ヒドロピペリジンから参考例13−(5)と同様の方法
により1−p−二トロベンジンオキシカルボニル−4−
メルカプトメチル−8,4−デヒドロピペリジンを得た
。 1280.1289.1+08.966、858NII
Rδ(CI)C1a): 1.45(Ill、 t 、
J−8[1z )、8.18(211,d’、 J=8
11z )、 8.60 (2II。 L 、J=15.511Z )、 5.22 (,2H
,m ) 。 5.58(11凰、In ) 、7.46(211,(
1゜J=8Hり、8.18(211,d、J=811z
) 参考例15−(1) 1100c(I)−COOIl →口00G(夕)−C
OOI−h口2−L−一一二z===’ −唸゛
ゴト、JLル4トドa%a−J=の一給弗半一一一一
座多一−1トI・ランス−1,4−シクロヘキサンジカ
ルボンfi28.8Nの乾燥ジメチルホルムアεド45
−の溶液に窒素気流下トリエチルアミン14、BIを加
え、次にp−メトキシベンジルクロリド22fの乾燥ジ
メチムホルムアミド溶液(10,g)を加え、60〜7
0℃で10時間攪拌した。反応Itνを酢酸エチル走水
で希釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出し
、アルカ1)IIを氷冷−ド濃塩酸で酸性とし、ベンゼ
ン抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、トラ
ンス−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノ−P−
メ!・キシベンジルエステルヲ得り。 111.1)、 87〜89℃ 165 参考例15−(2) 1100C−0−(:(K)l馴−→Il(’)αI2
−○−C001馴→1”NZ−OC112−〇−c00
1)111ka) 4−カルボギシシクロヘキサンカ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステルを参考例12−
(2)と同様の方法により4−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキ→J′ンカルボン酸P−メトキシベンジルエステル
ヲ得り。 1246、’1170.108O NhfRδ(CI)CIll): 8.41 (211
,t 、 J=5[1z )、8.79(811,i)
、6.01(211,s)。 6.86(211,d、、■二8,511z )。 7.22 (2H、(1、J =E1.5[1z )b
) 上記のヒドロキシメチル誘導体を参考例1− (
5) トIf’il Jjlの方法により4−p−二I
・ロペンシルオキシカルボニルオキシメチルシクロヘキ
・す・ンカルボン#p〜メトキシベンジル、エステルを
得た。 1246.1175.1080.8211参考例15−
(B) 1)NZ−□C112−−〇−−corn)hIr%
l’NZ−OCllg−(I)−C□Ql14−
t”−−・二1・I】ペンジルオキシ力ルポニルオキシ
メチルシク1コヘキ・す・ンノJルボン酸P−メトキシ
ベンジルエステルを参考例1t −(Fllll様の方
法にに リ4−1) −= l・o ヘンシIL/オキ
シカルボニルオキシメチルシクロへ卑サンカルボン酸を
得た。 1847.1262.995.84O Nλ律δ(CI)C1a) : 11.(11(211
,d 、l =5,511z ) 。 5.24(201a L7.5t(211゜d 、 J
=311z )、8.’17(211,d 。 J−−B[1z)、111.10(口1.Iwr、s)
参考例16−(’I) 11%1100G−C旧0J−1)Nz−月100(’
、CIICp4 pNZ1− p−m:1・Uベンジル
オキン力ルボニルー4−ピペリジニリデンメチルヵルボ
ノ酸【−ブチルエステルを参考例11−(5)と同fM
O方法rc 、、t: t) 1−1)−二トロベンジ
ル」キシノJルボニルー 4・−ピペリジニリデノメナ
ルカルボノ酸を得た。 ot、p 、 I 88〜191℃ 参考例+6−(2) a)1−1)−二トロベンジルオキシ力ルボニル−4−
ピベリジニリデンメチルカルボン酸からび前例12−(
2)と同様の方法にJ゛す2−(1−p−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル−4−ピベリジニリデン)エチルア
ルコールを得tこ 。 b)2−(1−11−二トロベノー/ル1キシカルボニ
ル−4−ピベリジニリデノ)エチルアルコール1.18
9と1、リフェニルポスフィン1.941のテI・ラヒ
ドロ)゛ラノ(65be )の溶1tkに室温でN−プ
ロモーリクシニミド1.31gを加え、2時間撹拌Lt
、:。反応hkをθj過、1111i−を減圧濃縮し、
得らねる油状の残渣をシリカゲルクロマトにて11′7
装置7.2−(1−1)−二トロベンジルオキシ力ルボ
ニル−4−ヒペリジニリデン)エチルブロマ・fドを得
た。 1f142,1218.110B、 981,85ON
klRa(C:I)01B) : 2.27 (411
,(1(1、J=5 andJ2Hz)、L58(41
1,t 、1=fiHz)、9.り7(211,cl、
J−811z)。 fi、20(211,s )、5.62(10,【。 J”’811z )、7.44(211,d、J −8
11z )8.16 (211、(1、J−811z
)参場例16−(8) 13rC112−/’二]二r−1’NZ −→As
5CII2CIICN−1”NZ −ラ。 +t ) チt 酢1131 B 22 u’fを乾
燥ジメチル小ルムア゛iドI5&tにとかし、9累気流
中、水冷下に5096水素比すI“・リウム204 u
biを加えてチオ酢酸すトリウムとする。これを2−(
1−1)−二!・ロベンジルオキシカルボニルー4−ピ
ペリジニリデン)エチルブロマイド1.42ノの乾燥ジ
メチルポルムアミド(20,δt)溶!+kに加え、豊
水気流中60′Cで5時間Ibt拌。 反応液に氷水を加え酢酸エチル抽出。7JIC洗、芒硝
乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマト+c テ1
7 ’112し、2−(1−11−二I・ロベンジルオ
キシ力ルボニルー4−ピペリジニリデノ)−エチルチオ
アセテ−1・を得た。 12110.111O NへIRa((:I)CI 3)7 2.88(II
II、 s ) 、8.58(611,m)
。 F)、2−2 (2Ij、 s ) 、 7;4
8 (2星1.c11−”8.Fl[IZ )、8.1
8(211,d 、J =3.1’)Ilz) 11)2−rl−1)−二トロヘンジル〕キシカルボニ
ル−4−ピペリジニリデン)エニFrレチ2アセテート
を参考例+ 1(−(fi)と同様の方法に、1: )
) 2− (1−1)−二1・口へノミシルオキシhル
ポニルー4−ピベリジニリデノ)エチルメルカプタンを
得た。 110F)、 99’7.8118 NλIRδ(C1)C1ll) : 1.45(III
、 t 、J=711z ) 。
カルボニル、P−メ1、キシペンシルぢキシカルボニル
、0−二トロベンジル]キシカルボニル、1)−二トロ
ベンジルオキシ力ルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、terL−ブチルジメチルシリル、トリメ
チルシリルのようなトリ(C+ −C4)アルキルシリ
ル基、t−ブチル基等三級のc4〜C+oのアルキル基
、ベンジルM、l)−メトキレベンジル基、ジフェニル
メチル基、ジ(l)−アニリル)メチル基、トリチル基
などのモノ、ジ又はI・ジーアリールメチル基を挙げる
ことができる。 R2が前述の一般式 %式% で表わされる1a換ノ^である場合の例と17で、たト
エハ−5cit2co2()q−tt、x 、 −C(
C11B)、、cllg−R4(式中、114は前述と
同じ音吐を有する、)で表わされるM換基を挙げること
ができる。 R2が前述の一般式 %式% で表イ)される置換バである場合の例としては、たとえ
ば (式中、lt4は前述と同じ音吐を有する。)で表わさ
れる置換基を挙げることができる。 肉の好適な例としては、水素原子、tert −ブチル
オキシカルボニルのような炭素数1〜4の低級アルコキ
シカルボニル基、2−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
2,2.2−1、リクロロエチルオキシカルボニルのよ
うな炭素数1〜4のハロゲノアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、P−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、0−二トロベンジルオキシカルボニル、
l)−二l・ロベンジルオキシカルボニルのようなアラ
ルキルオキシカルボニル基等であるが、さらに好適な石
の例としては、tert −ブチルジメチルシリル、ト
リメチルシリルのようなトす(C1〜C4)゛アルキル
シリル基、(−ブチルバなどの三級の04〜C10のア
ルキル基、ベンジル基、P−メトキレベンジル基、ジフ
ェニルメチル基、ジ(p−アニリル)メチル基などのモ
ノ−、ジー又はトリアリールメチル基を挙げることがで
きる。 R8は好適には水素原子、メチル、エチル、イソプロピ
ル、tert−ブチルのような炭素数1〜4の直鎖状、
若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、2−ヨウ化エチル
、2.2.2−トリタロロエチルのJ:うな炭素数1〜
4のハロゲノ低級アルキル基、メトギシメチル、エトキ
シメチル、イソブトキシメチルのJ:うな炭素数1〜4
の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチ′ルのような炭素数2〜5 (1’> 低
級1117 肪uMアシルオギシメチル基、1−メトキ
シカルボニルオキシエチル、1−エトキシカルボニルオ
キシエチルのような炭素数1〜4の1−低級アルコキシ
カルボニルオキシエチル基、ベンジル、り一メトキシベ
ンジル、〇−二l−ロベンジル、 l)−二トロベンジ
ルのようなアラルキル基、ベンズヒドリル基、またはフ
タリジル上(である。 前記一般式〔I)において1t8が水素原子であるカル
ボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許容される塩の
形にすることができる。そのようf、c JIAとして
はリチウム、ナ]・リウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムのような無機金馳ムの塩あるいはアンモニウ
ム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアン
モニウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウ
ムjki類をあげることができるが好適にはすトリウム
塩ijよびカリウム塩である。 本発明の一般式[11で表オ)されるβ−ラクタム化合
物はペネム訪男体に属しその2位に各種1r7換基を有
する新規な化合物であり、これらの化合物は優れた抗菌
活性を有し医薬として有用な化合物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中間体とし
ても有用であることを見出し本発明を完成した。 以ド、本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。 前記一般式日]で表わされる化合物中、一般式[1−a
’l 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、l(′2は一般
式 %式% (式中、11′41.tlζ4と同じ意味を有する。t
ごビし、水素原子は除く、xは前述の意味を有する。) で表オ〕される問換基、 一般式、 −x、1−0−tζI4 (式中、Xlおよびit、’ 4は前述の意味を有する
。)で表わされるIU撲71(、 一般式 −8CII2 CII −(十−■(′4(
式中、■(′4は前述の意味を有する。)で表わされる
li、[基、シクロヘキシル基、シクロへキシルチオ基
または水酸基が通常の保護基で(呆11倦された4′−
ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示す。 ■(′8はR8と同じ意味を有するが水素原子は除く
。 〕 で表わされる誘導体は、一般式[111r式中、R1、
tt’ 2 、 tシB は前述と同じ意味を有し、
l”hはベンゼン環を示す。Aは酸素原子または硫黄原
子を示す。〕 で表イ)される化合物を不活性溶媒中加熱することによ
り製造することができる。不活性溶媒としてはベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が好適であ
るが、ジオキリン、テトラヒドロフラン等のエーテル類
、シクロヘキサン、クロロホルム等の各種の溶媒を用い
ることも可能である。反応1AAIlとしては適宜冷却
または加熱することにより、反応を抑制または促進する
ことが可能であり、好適反応温度は40〜200℃であ
る。 その他の一般式日〕の化合物、即ち 一般式[”l−b〕 〔式中、+(′1は、水素原子、又は1′−ヒドロキシ
エチル基を示す。tt22は 一般式 %式%( (式中、Xは前述の意味を有する。)で表わされるIi
f換基、 一般式 %式% (式中、XIは前述の意味を有する。、)で表t〕ささ
れる置換基、 基または4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を示
す、〕 で表わされる化合物は、」二記一般式[1−a]で表わ
される化合物のカルボキシル基、水酸基、アミノL(:
)各ffl 賎基(1′−ヒドロキシエチルM 等で
用いられている水酸基の保賎基、’It’ a 、 t
t’ 4等)の除去処理を行なうことにより製造するこ
とができる。 これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処刑するそれ
自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三フッ化
硼素、塩化アルミニウム等またはその混合したものをあ
げることができる。 塩基としては、好適には炭酸すトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウムあるいはIQ
It 化カリウム等のアルカリ金属硫化物、あるいはフ
ッ化テトラブチルアンモニウムがあげることができる。 還元による方法と1、では、好ましくは亜鉛および酢酸
、水素おJ:びパラジウム−炭素あるイハ白金等による
接触還元等があげられる。 使用される溶媒として1′J、本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、好適にはメタノール、エタ
ノール等のアルコール石、テ1゜ラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸等の脂肪酸およびこれらと
水の混合溶媒を用いることができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱することにより反
応を抑制または促進することが可能であり、好適温1u
′としては0℃〜雷温であるということができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法により成
績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式([)を有する化合物は、不斉炭素を
有しており、それに基づく光学異性体JJよび立体異性
体が存在する。それら異性体すべてが便宜」二車−の式
で示されているが、これによって本発明の記載の範囲は
限定されるものではない。 しかしながら薬理学上好適には5位の炭素原子がペニシ
リン類と同一配位すなわちに配位を有する化合物を選択
することができる。 前記一般式r11のうち、一般式ローC1(式中、R2
、It9は前述と同じ意味を有し、2は水素原子または
前述した通常の水酸基の1呆廁基を示す。) で表わされるKfj導体について述べると、好適には(
FI R、6It 、 8R)配位、(5R、6S 。 81L)配位、(51L 、 6 R、8S )配位、
(51L、6s、gs)配位を有する化合物をあげるこ
とかでき、(5R、6it 、 8夏()自己「立、(
51L 、 6S 、 8 It )配位の化合物が特
に好適なものとして選択することができる。 前記一般式〔I【〕で表わされる原料化合物は例え′以
下に示すルートで製造することができる。 0111 [IVl 」 〔式中11./ l は水素16ξ子または通常の保囮
基で保護された1′−ヒドロキシエチル基を示し、R’
2 、 R’ll 及びAは前述と同じ意味を有す。 〕(=) 化合物〔[V’lの製造方法」1記の一般
式[iv]で表わされる化合物は、上記の一般式〔■〕
で表わされる化合物を一般式〔V【] 八l−8C−R’2 ++ 〔VI ] 〔式中、R’2 、 Aは前述と同じ意味を有し1、λ
1は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属原子を示す。] で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させることに
よって製造することができる。本反応に用いる不活性溶
媒としては、各種溶媒を用いることが可能であるが、好
適には、水、メタノール、エタノール、n−プロパツー
ル等のアルコール力1、ジオキ→J“ン、テトラヒドロ
フラノ、ジエチルエーテル等のエーテル類等あるいはそ
れらの混合溶媒をあげることができる。 (I)) 化合物〔v〕の製造方法 上記化合物[Vlは、一般式[:IVlで表わされる化
合物と一般式[Vu+’1 0 II C−−C: 00 R′a 〔Xう旧
〔式中、l(′8は1)」述と同11意味を有する。〕
で表わされるゲリ第4シル酸エステルiIh 導(4を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理することに
J:り製造することができる。また化合物1”IVlと
化@物[\牝]をJIB水条1’l・下、不活性溶媒中
、加熱することによっでも目的を達することが可能であ
る。 酸としては各種の酸を用いることができるが、好3mに
は二フッ化硼素、塩化アルミニウム等があげられる。 塩基としては名種の塩、好適にはトリエチルアミン、ジ
2イソプロピルエチルアミン、ピリジン、1.8−ジア
ザビシクロ(5,4゜0)ウンデシー7−エン(r)
l) [J )等の有機塩基をあげることができる。 不活性溶媒としては好適には戸]・ラヒドロフラン、ジ
オキサン尋のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類があげられる。 (C) 化合物〔1日の製造方法 一般式〔■〕で表わされる化合物の水酸基をハロゲン化
剤とそのままあるいは塩基の存在下反応させ、ハライド
に誘導後、トリフェニルホスフィンと塩基で処理するこ
とにより一般式〔旧で表わされる化合物を得ることがで
きる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオニル等の
ハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等のオキシハロゲ
ン化リン、五塩化リン等のハロゲン化リンまたはオキザ
リルクロリド等のオキザリルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機石川をあ
げることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適にはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類があげられる。 あるいは一般式〔IE〕で表イ〕される化合物のあるも
のは、一般式 〔式中、IJ 、 R’ a は前11(と同じ″
に、味を有する。) で表わさ′I]るメルカプタンの銀塩をアシル化する方
法によっても製造することができる。 なお、前述の11(料アゼチジノン鋳導体[1111は
、特開昭5fi−IF18789151公報等に記載の
公知方法に準じて合成することもできるが、下記一連の
新規誘導体を経る全く新規な製造方法にJ:って容品に
製造することができる。 (&1) (Iリ
(C)(d)
(e)r式中、I’) A Mはジー(1)−
アニリル)メチル基を示し、nl(uはn−ブチル基を
示す。 またl’NZはl)−二トロペンジルオキシ力ルボニル
基を示す。 (1)工程: グリオキシル酸IN−ブチルエステルとジー(I)−ア
ニリル)メチルアミンから公知の方法に、l゛り導びい
たシッフ塩基(I))を塩化クロ(・ノイルで不活性溶
媒中、塩基の存rE下処理することによって、β−ラク
タム化合物(C)を製造することがで゛きる。 不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可能であ
るが、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハロゲン
化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、デトラヒド
ロフラン等エーテル系溶媒、あるいはその混合溶媒をあ
げることができる。塩基としては、好適には、l・リエ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、1,8−シアサビシ
クロ[5,4゜0]ウンデセン−7(1111U )等
有機塩基をあげることができる。好適な反応温度として
は、0〜100℃であるということができる。 (2)工程: β−ラクタム化合物(C)のエステル基を酸あるいはア
ルカリで加水分解することによってカルボン酸誘導体(
d)に導くことができる。エステル基のカルボン酸への
その曲公知方法として各種の態様が知られているが、も
ちろんそれらの方法によっても本反応を達成することは
可能である。 (8) 工程: ノノルボノ酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸金1
′1で処理することによりアセテートu導体(C)に導
ひくことができる。酸化剤のムとじては、反応が十分進
行するだけの口が必要であるが、通常は1〜8培モルJ
liいることにより達成することができ乙。反応温度と
しては、適宜冷却まtコは加硫することにより、反応を
抑制または促進することが可能であるが、好適には、0
〜100℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒お用いることが可能であるが、好適には
ベンゼン、トルエン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチル
ホルムアミド、テI・うしドロフラン、ジオキー9・ン
、ジエナルエーデル等エーテル系溶媒、ヘキサメチル、
ホスホリックトリアξドあるいはその混合溶媒をあげる
ことができる。 また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等反応
補助剤を必要に応じ加えることもできる。 (4)工程: アセテー1−誘導体(e)を不活性溶媒中、酢酸第二水
銀、ついで水素化ホウ素すトリウムで処理することによ
って、ヒドロキシエチル誘導体(f)に導くことができ
る。不活性溶媒としては各種溶媒をN1いることができ
るが、好適にはテI・ラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテル、アセ)・二!、リル、水、アルいはそ
の混合溶媒をあげることができる。酢酸第二水銀処工■
に;ljいては、酸化剤の好適損としては、1〜2倍モ
ルであり、その好適温度としては0〜100℃というこ
とができる。 次に還元工程はト記反応液に水素化ホウ素す1、リウム
を水酸化すi・リウム等の水酸化アルカリ金属の存在下
、加A−ることにJ:り達成することができる。。 還元剤の好適btとしてはl/4〜5倍モルということ
ができ、好適温度は一1O℃〜40℃ということができ
る1、才だアルカリ添加はアルカリ水溶液として、ある
いは粉末状にて加えることができ、好適添加口は1/2
〜5倍モルといえる。 (5) エ イ徂 : 水酸基を有するl!〜導体(f)をたとえば、1)’
−二i・ロベンジルクロロホーメ−1・等のアシル化剤
等で水酸基を保楯し、それをDλI F 、 、γセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキーリーン、エタ
ノール、水あるいはそれらの混合溶媒といった不活性溶
媒中θ〜60℃で2〜41回モルのセリツク、アンモニ
ウムナイI・レイト(ceric ani+noni
um n1rrate) で処理することによって、
化合物[1■−a〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた下記ルー
トによってもアゼチジノン誘導体[1トa 1は製造す
ることができる。 01皇 (d) (g)(II)
(i)[1n−al 1式中、I) A hl 、 I) N Zは前述と同
じ意味を有する。] (1)’:オキシマーキュレーションー脱マーキュレー
ション反応による水酸基の導入反応(2)’:カルボキ
シル基のアセトキシル基への変換反応 (8)’:保画基の導入反応 (4)′:1a換バl) Aへfの脱離反応であるが、
いずれも前述と同様の反応方法により達成することがで
きる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体(Ill
−a)の製造法は新規な製造法であり、また3位の保護
されたヒドロキシエチル裁の水酸基の立体構造として1
」スレオ体とエリ10体とがあるがここで述べたこれら
の方法では、選択性良く、スレ1体を製造することがで
きるという特徴を有している。 本発明の前記一般式[I]で表わされる新規なβ−ラク
タム化合物は、スタフィロコッカス。 オウレウス、スタフィロコッカス、エビデルミゾイス、
ストレプトコッカス ストレプトコッカス、フェカーリスなどのダラム陽性菌
、エシェリキア、コリ、プロテウス。 ミラビリス、セラシγ.マルセッセンス、シュードモナ
ス、エルギノー・リーなどのダラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有17、抗菌
剤として有用な化合物あるいは、それらの抗菌作用を表
わす化合物の重要合成中間体である。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用い
るための投与形態としては、例えばによる非経口投与が
あげられる。投!J−Inは症状、年会、体重、投与形
態、投価回数等によって異なるが、通常は成人に対し1
日約200〜n o o ’o nqを1回または数回
に分けて投与する。 必要に応じて減口あるいは増htすることができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具体的にI
ll明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限
定されるものではない。 実施例1 a)8−(1−p−二トロベンジルオキシ力ルポニルオ
キシエチル)−4−(4−(1−7)−二トロベンジル
オキシカルボニルビペリジニル)−エチルチオ)−チオ
カルボニルチオ−1−(1−l)−二トロベンジルオキ
シ力ルボニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン1.6yを乾燥0−キシレン8o1−
に溶解させこれに8.5−ジー(−ブチルー4−ヒドロ
キシトルエン(11II T)81 ryを加え情累気
流下10時間還流し溶媒留去した。残渣をシリカゲルク
ロマ1−hlし、2−(4−(1−夏)−二トロベンジ
Jレオキシカルボニルピペリジニル)−エチルチオ)−
6−(1−p−二I・ロベンジルオキシ力ルポニルオキ
シエヂル)ペネム−8−カルボン酸p−二トロベンジル
エステルのトランス異性体及びシス異性体を得た。 5.6−トランス異性体 1520.14815.1B4B、1255゜1107
、845 Nhllt−δ (cnにIa) : 1.51(
fill、d、J =6.511z)、8.98(il
l、(ld、J=lJ)and 8IIZ)。 ’、J=8fiUZ)7.61(211,d、J=8.
1SIIz )、8.18((ill、d 、J =3
.Fillz )5.6−シス異性体 1846.1200,1158.1108NhlRa(
CI)C1,) :1.61(叫、d、J=611z
)、4.11(川。 dd、J=4 and 1011z)、 5.21(2
H,a)、 5.26(211,s)、 5.44(1
0,d、J=18.fillz)、 5.77’(II
I。 (1、J=4Hz ) 、 7.50(2H,d、 J
=911z )7.54(211,d 、J=911z
)、 7,6Q(2tl。 d、J−911z)、 8.12(411,d、J=9
11z)。 8.24 (2H、d 、J =−91h )b)
2−(4(1−1)−二トロペンジルオキシ力ルポニル
ビペリジニル)−エチルチオ)−6−(1−1)−二ト
ロペンジルオキシカルポニルオキシエチル)ペネム−8
−カルボン酸l)−二トロベンジルエステルのfi、6
−1、ランス異性体200mgをテトラヒドロフラン9
m4にとかし、さらにエタノール1−10、025λ
I−リン酸緩衝液(pil 6.8 ) 10−を加え
、596バラジウムー炭素(3Q Q m)を用いて常
圧水素下6時間攪拌した。反応終了後触媒を沖去し、触
媒を水洗後、沖液、洗液を合オ)せ、5〜10−まで減
圧上濃縮し、λICI−GE1.Cll1)−201)
15−を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
1596メタノールー水で溶出するフラクションを集め
、凍結乾燥を行い無色粉末の2−(4−ピペリジニルメ
チルチオ’)−6−(1−ヒドロキシエチル)ペネム−
3−カルボン酸の5.6−トランス異性体(4B tr
り)を得た。 l凰2() UV λ (g): 2fi4(fi241)、
82B(7187)菖118Xnlll 実施例2 a)8−(1−13−二トロベンジルオキシ力ルポニル
オキシエチル)−4−(2−(4・−(1−l)−二ト
ロペンジルオキシカルボニル)−8,4−デヒドロピペ
リジニル)エチニル)カルボニルチオ−1−p−二トロ
ベンジル詞キシカルボニルI・リフェニルホスホラニリ
デンメチル−2−アゼチジノン0.68 (/を乾燥!
・ルエン81.5−に溶解させ、触媒1m)t>−ハイ
ドロキノンを加え、情素気流下lO時間還流し、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマI−精製し、2−(2−(
4−(1−p−二トロベンジルオキシカルボニル−8,
4−デヒドロピペリジニル)エチニル)−6−(1−1
)−二I・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル)
ペネム−8−カルボン酸P−二I・ロベンジルエステル
の5.6−トランス異性体を 得 tこ 。 C表IC皿 11L 8(orr 夏 ) : 1
7811.1780(sit)、1702.160B。 Ill a X 1528.1440.1848.111+20.121
0 。 117B、1110.1(140,85ONI11nt
δ(CI)CI3) : 1.52(叫、+l 、J−
6,F)IIZ ) 、 11.92(III、dd、
J=1.5 and 7.5 )Ilz
)。 5.26(411,s )、 5.58(IH,d
、 J=1.511z)、 6/49(III
、(1,J=16 11z )。 7.58(411,d、J=9IIZ)、 7.6
8(211゜(1,J=911z)、 8.20(
611,d、J=9IIz)11) 2−(2−(4
−(1−l)−二i・ロベンジルオキシ力ルボニル”)
−8、4−デヒドロピペリジニル)エチニル)−a−(
t−p−二!・ロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル)ペネム−8−カルボンi!1(2−1)−二!・ロ
ベンジルエステルの5.6−トランス異性体120vl
yをテトラヒドロフラン4 mlにとかし、更にエタノ
ール1 aIt、 0.025kl−リン酸緩衝液(
1)II 6.8 ) 5磨1tを加え、596パラジ
ウムー炭素400 myを用いて常圧水素下1時間攪拌
し tこ 。 反応終了後触媒を一去し、触媒を水洗後、p液、洗液を
合わせ、5〜10−まで減圧下端1M L 、 hl
(’; T −G l乙I、CII P −201”
10−を用いるカラムシロマI・グラフィーに付し、
596メタノールー水で溶出するフラクションを集め凍
結乾燥を行い、無色粉末の2−(2−(4−8,4−デ
ヒドロピペリジニル)エチニル) 6 (1−ヒド
ロキシエチル)ペネム−8−カルボン酸の5.6−トラ
ンス異性体を得た。 l凰2() UV λ : 276、 820(
sbl、 840(sit)+111 )CII11
1 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体から以下
の化合物を得た。なお閉環工程の反応溶媒1」表中に記
述初反応温度に準じベンゼン、!・ルエン、キシレン、
0−キシレン等から選択1.7で用いた。 参考例1−(1) シーP−アニシルメチルアミン(101)と11−ブチ
ルグリオキシレー1・(7,81)からトルエン共沸脱
水によりシッフ塩基を作りそのトルエン溶/fk (約
600w )に、トリエチルアミン(6,2f”)を加
え、J4 化’/ロトノイル(5,1y)をトルエン(
25、、、t 1に溶解した液を70℃で約1時間かけ
て滴下し、そのまま2時間攪拌17た。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、萌ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥濃縮後
、シリカゲルクロマトに、J:す1−(ジー1)−アニ
シルメチル)−8−エチニル−4−o −ブチルカルボ
キシル−2−アゼチジノンを得た。 IR””18(on ’) ; 175B、16]5,
1252.1180゜Ill a X 1080、 !11B0.825 NN口(δ(CIICla) : 0.87(11
’lJr、L、1=611z)1.0〜1.7 (41
1,m) 、 8.’18(6H、s ) 。 5、t〜5.8(!111.+11) 5.77(I
II、i)参考例1−(2) n−ブチルエステル誘導体(0,5f )をIN −N
a011水溶itM (1,2、、t)−テトラヒドロ
フラン(15*J )−メタノール(15,z)に溶か
し、2時間室温で+i’を拌しj、:Q2N−塩酸層を
再抽出した。水層を塩酸酸性にもと17、エーテル抽出
、水洗、直硝乾燥、溶媒留去暑こより1−(ジーP−ア
ニシルメチ2し)−a−エチニル−4−カルボキシ11
/ −2−アーV゛チジノンを得た。 1kL C””8(oIV’) : 175B、161
2.1297.1245゜rllX 1170.1109,1027,828NλILLδ(
CI)C1ll) : 8.80(611,g)、
5.1〜5.g (Qll 。 m)、 5.811(111,s )、 8.64(I
H。 S) 参考例1 (il) エチニル訪尋14c (1,09’lをテトうしドロフ
ラン(8,8、t )に溶解し、水(2,0、t )と
酢酸第二水銀(’0.9y)を加え、8時間加熱還b1
こシた。I N −NaOH水(7,2−)を0℃で加
え、水素化ポウ累すI、リウム(0,11/ )をl
N −Na0口水(1−)に溶解した液を滴下し、同1
1.1度で5〜6分間攪拌後、6N−塩酸で中和I7、
エーテルを加えてセラーfl−濾過しtコ。エーテル抽
出、飽和食塩水洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲル
クロマトニヨリ、1−(ジーI)−γニシルメチル)8
−11−ヒドロキシエチル)−4−カルボキシル−2−
アゼチジノン(0,8fif)を得た。 11L”””(cm ’) : 11250.+75(
1,1728,1fi15゜111X 1805.1250,1177.1080゜8+15 NλIRδ(CIICla) : 1.22(11
14,d、J=611z) 。 8.18(IHlml、8.72(611,s)4.1
0 (III 、d 、J’=2IIz ) 。 5.7fi(10,a) 参考例1−(!I) JJ ルホンflttfim(4; (4,0y )を
ジメチルホルムアεドに溶解17、酢酸カリウム(1,
Oy)を加え、40℃に加温攪拌下、四節酸鉛(5,8
f)を数回に分けて加えた。1時間攪拌後、エヂレング
リコールを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物を七うイトd5過により除去し、酢酸
エチJし抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シー1カゲ
ルクロマトに、1゛す、1−(ジー))−アニシlレメ
チル)−8−(1−ヒドロキシエチlし)−4−アセ1
、キシ−2−アゼチジノン(a、oaf ) を得tこ
。 IIL””8(r、m l) : 1752.1857
.1802,1242゜118X 1174.1028.958 Nl<flu a (C11C1a ): 1.26(
8[1,d、J−=6.5[1z )、 1.110(
8H,s)、 8.07(III、broadリー6.
6Hz)、 8.78(611,Il)。 4.07(III、nt)。 5.88 (I II 、 broad s )。 5.88 (III 、 brond m )参考例1
−(5) ヒドロキシエチル訪導体(5,8f)を塩化メチレン(
18,1)に溶解j7.4−ジメチルアミノピリジン(
198N)を加え、l)−二l・ロベンジルクロロホー
メーI、(8,52f)を塩化メチl/ ユ/ (90
,1)に溶解しrこ液を滴下後、室温で一晩攪拌し1.
=。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リノ1ゲルクロマ)、により、L−(ジ−p−アユシル
メチル)−8−(1−P−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチI+/ ) −4−アセトキシ−2−ア
ゼチジンを得た。 1(ilO,158L1020.850゜818、71
15 NlfRa (C11CI 8 ): 1.42
(811,d、J=611Z )、 1.85(81
1,s)、 8.28(111,br、d、J =6[
1z ) 、 5.22 (211,s ) 、 5.
87(III、s)、6.11(Ill、br、s)参
考例1−(fi) N−(ジーl)−アセチルチオ)Hfj導体(6,06
f)を10961120−アセト二:・リル(り Om
/ )に溶解し、セリツク、アンモニウム ナイ ト
レイ 1− (ceric a+runoniuo1
nitrate。 12、1 f )を室温で1時間かけて数回に分けて加
え、更に30分間撹拌した。水を加え酢酸エチル抽出、
水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シリノノゲlレクロ゛ント
によすn−(1−1)−二1、ロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノ
ンを得た。 i1m ILL (tm ’ ) : 1774,174
5.1602.1618゜111X 1B44,1258,102り、 84BNNllLδ
(CI)CI 81 : 1.45 (811、d
、 J =611z ) 。 2.09(8N、s 3.8.1l17(1flJr
、d。 J、1611z )、 5.87 (IH,L+r、i
)。 6.9fl(III、br 、s ) 参考例2−(1) 8−(1−1)−二I・ロベンジJレオキシカルボニル
オキシエチル)−4−アセトキシ−2−アゼチジノン1
5.0yのジオキサン56−の溶液に窒素気流下、チオ
酢酸B、24fのジオキサン8しぽ一水21.5−の溶
液とlN7J<酸化すトリウム水溶液42.61−より
調枯したチオ酢酸すI・リウムの溶液を0〜10℃で滴
下し、0℃で15分間攪拌し、反応液に水冷したjh化
メチレンを加え、塩化メチレン層を分取し、水洗、ご硝
乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、
8−(1−I)−二1、ロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル)−4−アセチルチオ−2−アゼチジノンを
得た。 1454.188B、1260.1180゜118B、
1056.1017.960.852Nムittδ(C
I)CI B ): 1.42 (811,d 、J=
611z ) 。 2.02(8tl 、s ) 、 8J17(III
、dd 。 J =2.2and 5.f)IIz )、5.211
1(2[1゜=) 誹考例2−(2) COOI)Nu 8−(1p−二トロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル)−4−アセチルチオ−°゛ 2−アゼチジノン’
)、BTIlとl)−二トロベンジルグリオキサレート
6.14 fを乾燥ベンゼンgoo、・t 114時間
還流、溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラノBF
1B−に溶解させ、これに2.(S−ルチジンIO,8
2gを加え、さらに宿素気流下 10〜−16℃で塩化
チオニル10.911gを滴下し、同温度で20分間攪
拌し、反応液を13過し、を液を溶媒留去、残渣を乾燥
ジオキ→ノン884.1に溶解させ、これに2.6−ル
チジン(S、 Fr 6 tとトリフェニルホスフィン
17.66 f ヲ加λ−1窃累気流下55−f!5℃
で20時聞11f拌17、水温で溶媒留去し、残渣に塩
化メチレンを加え、IN−塩酸洗い、水泡;、芒硝乾燥
、溶媒留去1/ 、残渣をシリカゲルクロマl−M M
し、8−(L−1)−二I・ロベンジルオキシ力ルボニ
ルオキシエチル)−4−アセチルチオ−1−(P−二1
、自ペンジルオ専シカルボニルトリフ− エニルホスポラニリデンメセル)−2−アゼチミンノン
を得たつ 11518.1486.1877.1858゜1258
,1202.1168L1102゜1079.842 参考例2−(8) 8−(1−1)−二トロベンジルオキシカjレボニルオ
キシエチル)−4−ア七チlレチオ−1−(1−1)−
二トロベンジルオキシカlし11ζニルトリフェニルホ
スホラニリデンメチJし)−2−アゼチジノン2.4f
とトリフロロ酢酸銀o、qlyを塩化メチレン20−に
とか17、メタノールBO−と1.8−ジアザビシクロ
〔5,4、(I〕ウンデセン−7(1,49Nを加え、
室温で6時間攪拌後、溶媒留去、残渣にメタノールを加
えて冷却し、得られる結晶を戸数L ”’Cm 11
(1−1)−二l・ロベンジ夛レオキシカルボニル
オキシエチル)−1−(1−l)−二トロベンジル°(
キシカルボニルトリフェニルホスホラニリデ−7メチル
)−2−アゼチジノン−4−チオl/ −1−t−1ま
た。 1487.18コ1B、12fi4,11(12,84
5参考例8 銀−8−(1−P−二I・ロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル)−1−(1−p−二トロベンジルオキシ
カルボニル!・リフェニルホスホラニリデンメチル)−
2−アゼチジノン−4−チオレー l・860 IIク
ヲ乾燥ilf 化メチレン24 itに溶解させ、4−
ジメチルアミノピリジン210 #l/を加λ1、窃累
気b1f、下β−(4−(1−p−二トロベンジルオキ
シカルボニル)−8,4−デヒドロピペリジニル)アク
リル酸クロリドfi 22 IIQの乾燥塩化メチレノ
4−の溶液を室温で滴下し、同温度で80分間攪拌反応
液をセライト−過し、戸液をIN−塩酸水洗、水洗、i
ff 1M水洗、水洗IA芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を
シリカゲルクロv l−棺装し、8−(1−1)−二I
・ロベンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−(
2−(4(1=1)−二トロペンジルオキシカルボニル
)−8,4−デヒドロピペリジニル)エチニル)カルボ
ニルチオ−1(1−l)−二トロベンジルオキシカルボ
ニルトリフェニルホスホラニリデンメチル)−2−アゼ
チジノンを得tこ 。 1487.1848.1260,1108゜50 尚、β−(4−(1−p−二I・ロベンジルオキシ力ル
ボニル)−8,4−デヒドロピペリジニル)アク11ル
酸クロリドは以下の如く対応するカルボン酸誘導体から
導いた。 β−(4−(1−P−二トロベンジルオキシカルボニル
)−14,4−デヒドロピペリジニル)アクリル酸50
011+9を乾燥ベンゼン5−にとかし、1lJIJt
のミンメチルホルムアミドを加え、塩化チオニルg g
2mgを滴下した後、6.5時間還b10゜反応液を
減圧上濃縮し、残渣を8回ベンゼンで共沸して、未反応
の塩化チオニルを除去(7、減圧乾燥後精製することな
く、」二連の反応に用いた。 以下参考例3で述べfL方法と同様の方法で各々対応す
るカルボン酸誘導体の活性無水物訪導体と銀塩から以下
の化合物を得1こ。 なお、カルボン酸誘導体を酸り【1リドへの訪尋は参考
例3 +l+ e述べた方法に準じ、塩化チオニルある
いはオキザリルクロリドを用い参考例7−(+) 8−(1−p−二トロベンジルオキシヵルボニルオキシ
エチル)−4−アセI・キシ−2−アゼチジノン1.0
OfをジオキI)ン9.8−に溶解さ一υ、これにアル
ゴンfi31t下(4−(1−1)−二]・ロベンジル
オキシヵルボニル)ピペリジル)エチル!・リチオカー
ボネートカリウム塩t、ntsgのジオギ41ン9.
B−と水9.3−の溶液を室温で1j11え、同温度で
80分間fil拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去17、残?+Vをシリカゲル
クロマ1、l/7製し8=(1−1)−二トロベンジル
オキシ力ルボニル場キシエチル)−4−[4−(1−1
)−二トロベンジルオキシピペリジニル)エチルチオ〕
−チオカルボニルチオ−2−アゼチジノンを得た。 1441.1851.126O NNIRδ(CDC1a) : 1.45(811
,d、J=611z)、8.88(III。 dd 、J=fJ ) 611z ) 、 5.
20 (411,1) 。 5.60(III、d、J=B[Iz)、 7.46(
4II。 ’、J=911z)、8.16(411,d、 J=9
夏1z) 参考例7−(2) P−二1・口・tンジルグリオキサレー11.1水和物
0.6’lf/を乾燥ベンゼンにJ:り共Wli 脱水
した後、これに乾燥ベンゼン25−を加工た。この溶i
tyにII−(1−1)−二トロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル)−4−174−(1−1)−二トロ
ベンジルオキシピペリジニル)エチルチオ〕−千オカル
ボニルチオ−2−アゼチジノン1.5’tyの乾燥ベノ
セノ85−の溶液を加え、30分間還流し溶媒留去、残
渣に乾燥テトラヒドロフラン8−12、(i−ルチジン
0.7119を加え、これに情素気流下塩化チオニル0
.81yを一15℃で加え同温度で80分間撹拌し、反
応液に塩化メチレンを加えIN−塩酸水仇、水洗、ボウ
硝乾燥し、室温で溶媒留去し残渣に乾燥テl、ラヒドロ
フラン1. b s+tを加え、さらに]・リフェニル
ホスフ、イン1.1 Ofを加え溶解させ、アルゴン封
入下−夜放置後、反応ttyに塩化メチレンを加え飽和
炭酸水素すトリウム水溶/+に洗、水洗、ボウ硝乾燥、
溶媒BY去1.残iMをシリカゲルクロマト梢製し、1
l−(1−1)−二I・ロベンジjレオキシ力ルポニル
オキシエナル)−4−C4−(1−[)−二トロベンジ
ルオキシカルボニルビベリジニル)エチルチオ〕−チオ
カルボニルチオ−1−(1−P−ニトロベンジルオキシ
カルボニル)トリフェニルホスボラニリデンメチル−2
−アゼチジノンを得tこ 。 18F12.1112 以下、参考例7と同a)にしてa −(1−1)−二1
〜口ペンジルオキシ力ルポニルオキシエチル)−4−ア
セトキシ−2−アゼチジノンと各々対応するメルカプタ
ンuUX体より得られる1−リチ」カーボネートカリウ
ム塩から以Fの化合物を得た。 ζ 参考例11−(+) ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド6.14
f、N、N−ジメチルアミノピリジン10.7yをテト
ラヒドロフラン12 Q −171< 10ytの混合
溶1(lに溶解させ、これに氷点下1)−二トロベンジ
ルクロロ小ルメート9.51のテトラヒドロフラン25
−溶液を滴下し、そのまま80分、さらに室温で1時間
攪拌17た。反応液を酢酸エチルで希釈し、IN−塩酸
、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をイソ
プロピルエーテルとエーフルノii1合溶媒から甚結晶
して1−(p−二トロベンジルオキシ力ルボニル)−4
−L’ベリトンを得tこ 。 1B40.12112.1122 NMIL δ(CI)CIB ) : 2.47
(411、t 、 J =611z )、8.88(4
II、t 、J=fiIIり、5.27 (211、8
)、7.50(2H,d。 J=911z)、8.17(211,d。 1=911z) 参考例1l−(2) Sへ穐F −ぐ丁 (a) メチルメチルチオメチルスルホキシド(FA
MSO) 2.28yの乾燥テI・ラヒドロフラン(1
0at )溶/IMに+1−ブチルリチウム(1,15
f)のへ−8田ン(11,6gt )溶液を窃累気流下
−70℃で滴下後そのまま20分間攪拌し、次いで1−
1)−二トロペンジルオキシtJ Jl/ボニル−4−
ピペリドン5yの乾mすI・うしドロフラン(80Mt
) m液を−70〜−55℃で滴下した。反応液を塩
化メチル’−・200 mtと水215−で希釈し、室
温までゆっくり温め、芒硝乾燥後、溶媒だ去し、油状の
残渣を得lこ。これをシリカゲルクロマ)、−(”、
Hj ”A 1./ 、1−1)−二トロベンジルオキ
シカルボニル−4−ヒドロキシ−4−メチルスルフィニ
ルメチルチオメチルピペリジンを得た。 (1+) 上記のメチルスルフィニルメチルチオメチ
ルm1UJ一体]、 611をテトラヒドロフラン20
、tと濃塩酸8.05artにとかし、室温で1.5時
間攪拌した後塩化メチレンで希釈し、水洗、芒硝乾燥後
溶媒留去しl −13−二トロベンジルオキシ力ルボニ
ル−4−ヒドロキシ−4−ホルミルピペリジンを得た。 1420.1B50.1242,1090゜1015、
852 NへILLδ(CI)C1B) : 5.22(211
,M )、7.49(211゜d、 J=8.511z
) 、 8.17 (211,d 。 J=8J51]z )、9.49(III、 g)参考
例1l−(8) 1−1)−二トロベンジルオキシカルボニルー4−ヒド
ロキシ−4−ホルミル−ピペリジン1.89fと【−ブ
トキシカルボニルメチレノトリフェニルホスホラン −ノチL/ ン4 H gt中で1時1 B2拌した後
、溶媒留去。残渣をシリカゲルク[+71・にテ*+’
i ’JB L、1 −− p−二1・+]ベンジル」
キシカルボニル−4−ヒドロキシ−4−(2−t−ブ1
ヘキシカルボニルエチニル)ピ/ぐリジンヲ得り。 184B.1248,1161,1100.1059。 り80. 841 NklR δ(CrX’:la) : 1.48(!D
I, s ) 、5.20(211, m ) 。 5.06(III、d 、J=1611Z )6.80
(ill、(1,J=1611z)、7.46(211
,d、J−43,511z) 。 8.16 (211、d 、 J =8,511z )
し前例11−(=1) 1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニルー4−ヒドロ
キシ−4−(2−1−ブ1、キシカルボニルエチニル)
ピペリジン1.65Nをピリジン(16,5y )にと
かし、水冷下、オキシ塩化リン2.5−を滴下し、室温
で6時間攪拌した後、水で希釈し塩化フチ1フンで抽出
しjコ。塩化メチレン層を水、希塩酸、重曹水、水で順
次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒留去12.1−1)−二トロ
ベノジルオキシカルボニル−4〜(2−1−−ブトキシ
ノノルボニルエテニル)−8,4−デヒドロピペリ−シ
ンをイ1多Iこ。 1842.1820,12110.1156.111a
NMIL a(CI)C1a ) : 1.5
o (911,s )、2.29(211,bs
) 。 8、(ili (211,L 、 J工(ill□)
。 4.1 ij (2N 、+11)、5.27(2夏1
.s)。 5.78(III、d、J =1611z’)。 7.1 ’J (111,d 、 J−1611z )
。 7.50 (211、<J 、 J =8,511z
) 。 8.18 (211、(1、,1=3,511 z )
参考例11−(5) 1’N7.−JJJ:)−に11 =(i:I lイα
)【1%Iドー→ 1)NZ−N’3− co−Cu−
Coα1l−P−二l・ロベンジルオキシ力ルボニル−
4−(2−1−−/l・キシカルボニルエチニル) −
11、4−デヒドロピヘ+1 シン0.78 f/にア
ニソール0.05 meを加え、室温でトリフロロ酢酸
1.25−とともに15づ〕IW拌、反応液を減圧濃縮
後、残渣をエーテルにとかし、析出した結晶を戸別乾燥
し、1−P−二トロヘンジルオキシ力ルボニル−4−(
2−カルボキシエチニル)−8,4−デヒドロピペリジ
ンを得た。 1281.12B5,1097.858Nλia a(
cnBsocna): 5.24 (211,s )、
5.80 (III。 d、J=1611Z )、6.22 (IH、m)。 7.22(III、tl 、J=1611z ) 、7
.68(211,d 、J ==Q、5f■z ) 。 8.18(211,d、J=8.511Z)参考例12
−(1) 1100G−一〇n−→nooc−(Is−PNZ4−
ピペリジンカルボンIi& 8.2 s yを4N−水
酸化すトリウム水溶液15.6*11にとかしP−二ト
ロベンジルクロロホーメ−1,6,4Flfのジオキ→
J−ン(16雪1 )溶液を10〜15℃で滴下、1.
5時開撹拌12、生じた結晶を集め、よく水洗し乾燥し
て、4−N −1) −二l・ロベンジルオキシカルボ
ニルビペリジンカルボン酸を得jこ。 m、p、128〜126℃ 参考例12−(2) 1100祇”’;−11N:/、 −f110CII2
−0−11NZ4− N −1)−二トロベンジルオキ
シ力ルボニル)ピペリジンカルボン酸6.16f111
、リエチルアミン2.48gを乾燥テI・ラヒドロフラ
ン120−にとか1ノ、氷冷下にクロルギ酸エチル2.
6yを滴下17.30づ)IW拌後、沈殿を戸別した。 p液に氷冷ド、水素化ホウ素す1、Q ’7 A 1.
521 ノ水m ink (5#t ) /X−滴下+
、、1時間19’7拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素すトリウムを力M後、酢酸エチルで抽出。 水洗、直硝乾燥、溶媒留去によりN−1)−二1、ロベ
ンジルオキシ力ルボニルー4−ヒドロキンメチルピペリ
ジンを得た。 rn、p、 67〜69℃ 240 し前例12−(8) 副キザリルクロリド2−の乾燥塩化メチレン50Ilt
溶液を一60℃に6却し、これに乾燥ジメチルスルホキ
シド9.4 areを滴下し10Jf攪拌した。次にN
−p−二!・ロベンジルオキシカルボニルー4−ヒドロ
キシメチルピペリジン5.881のM IM 塩化メチ
ル:、−溶液(40i ) ヲ/b% 下役、15分攪
拌、トリエチルアミノ14−を最後1こ加え、−60℃
で5分、その後室温まで昇lAN L、でBO分R2拌
後、塩化メチレンと水で希釈、塩化メチレン層を水、希
塩酸、水で順次洗浄しご硝乾燥し溶媒留去後、N −1
3−二トロベンジルオキシ力ルボニルー4−ホルミルピ
ペリジノを得た。 11345.1220.1125,1080.1010
参考例12−(4) 1−p−二1・ロヘニノンlレオーーーシ−/J Iし
ンJζ二lレー4−ホルミルピペリジン08yとα−【
−フ1、キシ力ルポニルエ;Eレント11フェニルホス
ホランo、’r8yを乾燥塩化メチレン15−中で1時
111目W拌1. t:、後、溶媒留去、残渣をシリカ
ゲルクロマトにて梢製し、2−メチル−8−(4−11
−1)−二トロベノジルオキシ力ルポニルビベリジニル
))アクリル酸【−ブチルエステルのE、Z、混合物を
得た。 +275.1250,1222.1145.]100゜
NIflL J(CI)CI8): 1.48 (9H
,m ) 、 t、ao (8/2[1,m )。 1.82(3/211. m )5.19(211,s
)。 6.88 (’/2tl 、 d 、 J −911z
)。 6.42 (”/2[1、d 、 J =911z )
。 7.45 (211、d 、 J =1311z )
。 8.14(211,d、J−8[1z )参考(!/l
112−(fi) 2−メチル−8−(4−(1−p−二l・ロベンジルオ
キシ力ルポニルビペリジニル))アクリル酸【−ブチル
エステルのE 、 7. 、混合物を参考例11−(5
)と同様の方法に、Fす2−メチル−8−(4−(1−
1)−二トロベンジルオキシカルボニルビペリジニル)
)アクリル酸を得た。 1158.1108 NIIRδ(CI)C1a ) : 1.86 (
8/’21E、m )1.8!l)i’l/211 、
s)+5.26(211,S)、6.69(/211゜
(1,、I=811Z )、6.72(/211.d。 1=311z ) 、 7.54 (2+1 、 tl
、 J −811z)、8.26r211.d、J=
811z)参考例1B−(1) 1−1)−二I・ロベンジルオキシカルボニルー4−ピ
ペリドンから参考例11−(8)と同様ノ方法ニ、に、
リ1− l)−二トロベンジルオキシカルボニル−4
−ピベリジニリデンメチルカルボン酸(−ブチルエステ
ルを得た。 10、I)、 122〜124.5 ℃参考例1
a −(2) ’1lu(X)C−C1rCN−1’Nニ)’lsu0
0cmC112CN−1)NZ 、−11100ccH
2−5N−1’NZ a)l−1)−二トロベノジルオキシカルボニル−4−
ピペリジニリデンメチルカルボン酸−1−ブチルエステ
ル7、541をエタノール100−にとかし、P−トル
エンスルホニルヒドラジン4.46yとトリエチルボレ
ートB、6f11を加λ0.1N−水酸化すトリウム岐
20−を1.5時間かけて還流下に滴下し、更に同祉の
p −1−ルエンスルホニルヒドラジン1、リエチルボ
レート、I NyJ<酸化すトリウムを用いて同じ操作
をくり返し反応液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N
−水酸化す(・リウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製しT、1
−1)−二トロベンジルオキシカルボニル−4−ピペリ
ジニル酢酸t−ブチルエステルを得た。 +11.l)、99〜100℃ 084 b) 1−p−二1、ロベンジルオキシカルボニルー4
−ピペリジニル酢酸は上記で得られた【−ブチルエステ
ルを参考例i t −(5)と同様の方法により処理し
て得た。 m、1)、 186〜187.5℃ 159 参考例1B(+1) pNz−N3− C112(E(1011−) PNZ
−rq7) (’JI2C[I2011 →1ThNZ
−N○−QI2C:H20k1ma)j−p−二トロベ
ンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニル酢酸J:す
、&’−4例12−(2) トIi’t1 様出方法に
J:す1−1)−二トロベノジルオキシカルボニル−4
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジンを得た。 1248.1Of)0,1020.8f55NN[LL
a(CO(’、1B ) : 8.71 (20
、t 、J=611z )、5.24(211,s)、
7.52(2t1.’、J=3.511z) 、8.
21(211,を量 、J=8.511z) 1))1−1)−二トロベンジJレオキシカJし;1ζ
ニル−4−(2−ヒドロキシエチjし)ヒペ1)ジン0
.44fと1−リエチルアミンl’12rnyO)塩化
メチレン溶液(8,5、t )に水冷下メタンスlレホ
ニルクロリド0.20gの塩化メチレン溶液(8−)を
滴下し、室温で5分間攪拌後、氷水を加える。塩化メチ
レンで抽出17、水洗後、芒硝乾燥、溶媒留去し、1−
P−二]・ロベンjキシカ)レボニル−4−(2−メタ
ンスルフ1ζニルオキシエチル)ピペリジンを得tこ。 1175、972.952.845 NλfRδ(CI’)C18) + 8.08(811
,i)、4.aO(211゜1、J=611z)J、2
B(211,m)。 7.52(211,d、I4,5112)。 0.19(211,d、J=、Q、511z)参考例1
a−(4) 11NZ州D−r;1I2r、’H20ムIs −+l
’NZ−N、Z)−CH2CII2 SAc窒素気流下
、チオ酢酸99〃りの乾燥ジメチルホルムアミド(2−
)溶液に50967J< ’A 化す1、リウム5 Q
uqを加える。次にヨウ化す1、リウムI F) O
mfを加えた後室温で1−p−二トロベンジルオキシ力
ルボニル−4−(2−メタンスルホニル詞キシエチル)
ピペリジン386■の乾燥ジメチルホルムアミド溶液(
2・−)を滴下し、16時間撹拌しr:、、反応液に氷
水を加え、ベンゼン抽出。1096亜硫酸すl−IIウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去12、
残渣をシリカゲルクロマ1、ニテ精製L 、1−1)−
二I・ロベンジルオキシ力ルボニル−4−(2−アセチ
ルチオエチル)ピペリジンを得た。 1flli2.1218.122B、1110.1(1
’r(1NKIRδ(C1)CI8) : 2.8
0 (811,m ) 、 5.20 (21(、!
)。 7.47 (211、d 、 J−3,511□)。 8.17 (211、(1、J =B、511 z )
参考例1B−(5) PNz−1c)−C11gC112SAc→l”NZ−
N’X)7 CH2Cl12S111−1)−二トロペ
ンジルオキシカルボニル−4−(2−アセチルチオエチ
ル)ピペリジン1.8ONをメタノール72−にとか1
7、アルゴン気流下、INf水酸化す1・、リウム水溶
液4.92−を室温で加え、10分間攪拌後、反応液に
塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を水洗、芒硝乾燥
後溶媒留去しl −1)−二I・ロベンジルオキシ力ル
ボニル−4−(2−メルカプトエチル)ピペリジンを一
得た。 12B9,1120,1080.10111,845N
kllL a(CI)Gill) : 1.8B(
In、L 、J=’l口l)。 5.20(211,纒>Hq、4rr2[x、a。 J=8.51iZ ) 、8.17(2夏1 、
d 。 J=8.511Z) 参考例14−(1) 1−p−二l−ロペンシルオキシヵルボニル−4″−ヒ
ドロキシ−4−ホルミルピペリジン5、Ofをエタノー
ル4 (l h+1−イソプロピルアルコール1−0−
にとかし、次に水素化ホウ素ナトリウム850 ury
を水冷下に加え、室温でi、5時pjWl拌後、反応1
1kに水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶
媒留去1,1−P−=1、ロベンシrLtオキシカルボ
ニル−4−ヒ1?ロキ、シー、4−ヒドロキシメチルピ
ペリジンを得た。 1B50.1250.1092,1048N1111R
a(C:1)t21a) : 8.47(2+1 、b
s ) 、 5.22 (211,s )7.40(
211,d、J =ll、5Hz)。 ’8.19(211,’d 、J =8.5[1z 1
参考例14−に2i 1−1)−二トロベンジルオキシカルボニル−4−ヒド
ロキシ−4−ヒドロキシメチルピペリジンを参考例11
ll−(8)のb)及び参考例18−(4)と同様の方
法により1−p−二トロベンジルオキシ力ルボニル−4
−ヒドロキシ−4−7セチルチオメチルピペリジンを得
た。 1240.1140.9fi(i、 842NNttt
a(CI)CIa): 2.40(811,s )8
.05(211,s)。 5.21(211,8)、7.48(211,d。 J−8,5IIz ) 、 8.19 (211、
(量 、J=8.511z ) 参考例14−(Jl) 13−P−二トロベンジル]:キシ力ルボニル−4−ヒ
トaキシ−4−アセチルチオメチルピペリジンt、ty
をピペリジン11#Igにとかし、水冷下塩化チオニル
(0,4,t>をMM 下L、80分間1’# 件した
。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出。 抽出液を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去。油状の残渣をシリ
カゲルクロマI・にて精製し、l−P“−二トロベンジ
ル]キシカルボニル−4−アセチルチオメチル−8,4
−デヒドロピペリジンを得た。 12f+2.1102.9F15.845NAfRa(
C:1)C1B ): 2.8B(1111、s )
、 8.97 (211、nt)。 5.21−(211、s ) 、 5.68 (111
、m) 。 ’!、4’1(2L題、d 、J’=DIlz )、8
.17(211、(1、J =91jz ) 参考例14−(4) t)Nz−N3−c++2s八C−−−? l’NZ
−Nσ3−CIi2SIi1−1)−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−4−アセチルチオメチル−8,4−デ
ヒドロピペリジンから参考例13−(5)と同様の方法
により1−p−二トロベンジンオキシカルボニル−4−
メルカプトメチル−8,4−デヒドロピペリジンを得た
。 1280.1289.1+08.966、858NII
Rδ(CI)C1a): 1.45(Ill、 t 、
J−8[1z )、8.18(211,d’、 J=8
11z )、 8.60 (2II。 L 、J=15.511Z )、 5.22 (,2H
,m ) 。 5.58(11凰、In ) 、7.46(211,(
1゜J=8Hり、8.18(211,d、J=811z
) 参考例15−(1) 1100c(I)−COOIl →口00G(夕)−C
OOI−h口2−L−一一二z===’ −唸゛
ゴト、JLル4トドa%a−J=の一給弗半一一一一
座多一−1トI・ランス−1,4−シクロヘキサンジカ
ルボンfi28.8Nの乾燥ジメチルホルムアεド45
−の溶液に窒素気流下トリエチルアミン14、BIを加
え、次にp−メトキシベンジルクロリド22fの乾燥ジ
メチムホルムアミド溶液(10,g)を加え、60〜7
0℃で10時間攪拌した。反応Itνを酢酸エチル走水
で希釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出し
、アルカ1)IIを氷冷−ド濃塩酸で酸性とし、ベンゼ
ン抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、トラ
ンス−1,4−シクロヘキサンジカルボン酸モノ−P−
メ!・キシベンジルエステルヲ得り。 111.1)、 87〜89℃ 165 参考例15−(2) 1100C−0−(:(K)l馴−→Il(’)αI2
−○−C001馴→1”NZ−OC112−〇−c00
1)111ka) 4−カルボギシシクロヘキサンカ
ルボン酸p−メトキシベンジルエステルを参考例12−
(2)と同様の方法により4−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキ→J′ンカルボン酸P−メトキシベンジルエステル
ヲ得り。 1246、’1170.108O NhfRδ(CI)CIll): 8.41 (211
,t 、 J=5[1z )、8.79(811,i)
、6.01(211,s)。 6.86(211,d、、■二8,511z )。 7.22 (2H、(1、J =E1.5[1z )b
) 上記のヒドロキシメチル誘導体を参考例1− (
5) トIf’il Jjlの方法により4−p−二I
・ロペンシルオキシカルボニルオキシメチルシクロヘキ
・す・ンカルボン#p〜メトキシベンジル、エステルを
得た。 1246.1175.1080.8211参考例15−
(B) 1)NZ−□C112−−〇−−corn)hIr%
l’NZ−OCllg−(I)−C□Ql14−
t”−−・二1・I】ペンジルオキシ力ルポニルオキシ
メチルシク1コヘキ・す・ンノJルボン酸P−メトキシ
ベンジルエステルを参考例1t −(Fllll様の方
法にに リ4−1) −= l・o ヘンシIL/オキ
シカルボニルオキシメチルシクロへ卑サンカルボン酸を
得た。 1847.1262.995.84O Nλ律δ(CI)C1a) : 11.(11(211
,d 、l =5,511z ) 。 5.24(201a L7.5t(211゜d 、 J
=311z )、8.’17(211,d 。 J−−B[1z)、111.10(口1.Iwr、s)
参考例16−(’I) 11%1100G−C旧0J−1)Nz−月100(’
、CIICp4 pNZ1− p−m:1・Uベンジル
オキン力ルボニルー4−ピペリジニリデンメチルヵルボ
ノ酸【−ブチルエステルを参考例11−(5)と同fM
O方法rc 、、t: t) 1−1)−二トロベンジ
ル」キシノJルボニルー 4・−ピペリジニリデノメナ
ルカルボノ酸を得た。 ot、p 、 I 88〜191℃ 参考例+6−(2) a)1−1)−二トロベンジルオキシ力ルボニル−4−
ピベリジニリデンメチルカルボン酸からび前例12−(
2)と同様の方法にJ゛す2−(1−p−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル−4−ピベリジニリデン)エチルア
ルコールを得tこ 。 b)2−(1−11−二トロベノー/ル1キシカルボニ
ル−4−ピベリジニリデノ)エチルアルコール1.18
9と1、リフェニルポスフィン1.941のテI・ラヒ
ドロ)゛ラノ(65be )の溶1tkに室温でN−プ
ロモーリクシニミド1.31gを加え、2時間撹拌Lt
、:。反応hkをθj過、1111i−を減圧濃縮し、
得らねる油状の残渣をシリカゲルクロマトにて11′7
装置7.2−(1−1)−二トロベンジルオキシ力ルボ
ニル−4−ヒペリジニリデン)エチルブロマ・fドを得
た。 1f142,1218.110B、 981,85ON
klRa(C:I)01B) : 2.27 (411
,(1(1、J=5 andJ2Hz)、L58(41
1,t 、1=fiHz)、9.り7(211,cl、
J−811z)。 fi、20(211,s )、5.62(10,【。 J”’811z )、7.44(211,d、J −8
11z )8.16 (211、(1、J−811z
)参場例16−(8) 13rC112−/’二]二r−1’NZ −→As
5CII2CIICN−1”NZ −ラ。 +t ) チt 酢1131 B 22 u’fを乾
燥ジメチル小ルムア゛iドI5&tにとかし、9累気流
中、水冷下に5096水素比すI“・リウム204 u
biを加えてチオ酢酸すトリウムとする。これを2−(
1−1)−二!・ロベンジルオキシカルボニルー4−ピ
ペリジニリデン)エチルブロマイド1.42ノの乾燥ジ
メチルポルムアミド(20,δt)溶!+kに加え、豊
水気流中60′Cで5時間Ibt拌。 反応液に氷水を加え酢酸エチル抽出。7JIC洗、芒硝
乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマト+c テ1
7 ’112し、2−(1−11−二I・ロベンジルオ
キシ力ルボニルー4−ピペリジニリデノ)−エチルチオ
アセテ−1・を得た。 12110.111O NへIRa((:I)CI 3)7 2.88(II
II、 s ) 、8.58(611,m)
。 F)、2−2 (2Ij、 s ) 、 7;4
8 (2星1.c11−”8.Fl[IZ )、8.1
8(211,d 、J =3.1’)Ilz) 11)2−rl−1)−二トロヘンジル〕キシカルボニ
ル−4−ピペリジニリデン)エニFrレチ2アセテート
を参考例+ 1(−(fi)と同様の方法に、1: )
) 2− (1−1)−二1・口へノミシルオキシhル
ポニルー4−ピベリジニリデノ)エチルメルカプタンを
得た。 110F)、 99’7.8118 NλIRδ(C1)C1ll) : 1.45(III
、 t 、J=711z ) 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 l)一般式 %式% 〔式中、R1は水素原子、1′−ヒドロキシエチル基ま
たはその水酸基が通常の保護基で保護された1′−ヒド
ロキシエチル基を示し、R2は一般9式 (式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基の保繰基を
、Xは式−8Cf■2Ct12− マf: バーc(C
IIa )=C11−予Ωしで表わされる置換基を示す
。)で表わされる置換基、一般式−X1(N−xt4(
式中、R4は前述と同じ意味を有し、XIは式、 C
ll=C1l−マタハ−3CII2− テ表4)され装
置4!Ii基を示す。)で表わされる#換基、 一般式 −8CII2CII=CN−IL+(式中、a
4は前述と同じ意味を有する。)で表わされるtt置換
基シクロヘギシル基、シクロヘキシルチオ基、4′−ヒ
ドロキシメチルシクロヘキシル基またはその水酸基が通
常の保護基で(5N n<74された4′−ヒドロ、ト
シメチルシクロヘキシル基を示す。113は水素原子ま
たは通常のカルボキシル基の保餓基を示す、、]で表わ
されるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許容され
る塩。 (2) 一般式 〔式中、lζ目よ水素原子、1′−ヒドロキシエチル基
またはその水酸基が通常の保護基で保獲された1′−
ヒドロキシエチル基を示し、R′2は一般式 %式% (式中、l(′4 は通常のアミノ基〜股基を示し、
Xは式−scn2citg−または−C(CII 8
) =(1/−−GII−L−で表わされる置換基を示
す。)で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、l(′4 は前述と同じ意味を有し、Xl
は式−CIl、C11−、−8CII2− で表わされ
る置換基を示す。) で表わされる置換基、 一般式 %式% (式中、tt’4は前述と同じ倉昧を有する1)で表わ
される1α換基、シクロヘキシル基、シクロへキシルチ
オ基または水酸基が通常の保護基で保睡された4′−ヒ
ドロキシメチルシクロヘキシル基を示す13%(′8は
通常のカルボキシル基の保iI!II基を示17、lへ
は酸素1子または硫黄原子を示す。l” bはベンゼン
環を示す。〕で表わされる化合物を加熱して一般式 C式中、u、1 、 at 2 、 it’ B は
前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次いで必要
に応じて得られた化合物をカルボキシル基の保岐基に′
8の除去反応並びにそれぞれ対応するカルボキシル基、
アミノμ、水酸基の保穫基を除去17てカルボキシル基
、アミノ基、水酸基を収光する反応を適宜組合せて付す
ことを特徴とする一般式 〔式中、R+ 、 R2,IζB は前述と同じ意味を
有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理学上許
容される塩の造造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57157143A JPS5946289A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57157143A JPS5946289A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5946289A true JPS5946289A (ja) | 1984-03-15 |
JPH0551593B2 JPH0551593B2 (ja) | 1993-08-03 |
Family
ID=15643120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57157143A Granted JPS5946289A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5946289A (ja) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS53137951A (en) * | 1977-05-09 | 1978-12-01 | Ciba Geigy Ag | Thiaaaza compound having betaalactum ring |
JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
JPS5877885A (ja) * | 1981-08-10 | 1983-05-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | 2−置換ペネム類とジペプチダ−ゼ抑制因子との組合わせ |
JPS5921692A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-03 | Sankyo Co Ltd | 経口ペネム化合物及びその製法 |
-
1982
- 1982-09-08 JP JP57157143A patent/JPS5946289A/ja active Granted
Patent Citations (4)
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JPS5921692A (ja) * | 1982-07-29 | 1984-02-03 | Sankyo Co Ltd | 経口ペネム化合物及びその製法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0551593B2 (ja) | 1993-08-03 |
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