CS198111B2 - Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid - Google Patents
Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS198111B2 CS198111B2 CS724017A CS401772A CS198111B2 CS 198111 B2 CS198111 B2 CS 198111B2 CS 724017 A CS724017 A CS 724017A CS 401772 A CS401772 A CS 401772A CS 198111 B2 CS198111 B2 CS 198111B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- amino group
- formula
- aminophenylacetamido
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 phthalidyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N isobenzofuranone Natural products C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 abstract description 9
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 abstract description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 abstract description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 abstract 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 abstract 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 241000266847 Mephitidae Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FXISOHVDTRUSRW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-4-oxobut-1-en-2-yl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(=C)NC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FXISOHVDTRUSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-phenylacetyl chloride Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C(=O)Cl)C1=CC=CC=C1 NRSMVAFUFMOXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001343 alkyl silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
- C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby ftalidesteru kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetamido] penicilanové a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
Kyselina 6- [ D- ( — ) a-aminofenylacetamidojpenicilanová se velmi často používá pro . své široké antibiotické spektrum. Avšak tato kyselina se při orálním podání absorbuje neúplně do krevního oběhu. Někteří odborníci se domnívají, že to není výhodné a v důsledku toho se někteří z n;ch pokusili nalézt deriváty ' kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetamido] penicilanové, které po orálním podání způsobí vyšší úroveň koncentrace pemciFnu v . krvi, než jakou ····bylo . možné dosáhnout podáním samotného původního pericTinu.
Předmětem tohoto vynálezu je výroba nového esteru kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetamidojpenicilanové, 'který způsobuje :· vysokou koncentraci' séra výchozího penicilinu ' při orálním podání.
Podle vynálezu se ftali-dester - . kyseliny
6- [ D ( — Ja-aminofenylacetamido- ] pemcilá- nové vzorce I ·
a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, vyrábí tak, že se nechá reagovat ftalidester nebo silylový derivát 6-aminopenicilanové kyseliny ' s ' -halogenidem kyseliny nebo smíšeným anhydrídém' - ( —-) isomeru sloučeniny obecného ' vzorce ' -II
(II) kde
X představuje aminoskuplnu, protonovanou aminoskuplnu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo enaminoskupinu obecného vzorce III
(lil) kdo
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo její tautomerní modifikace, silylová skupina se pokud je přítomná odstraní hydrolýzou nebo alkoholýzou a pokud X má jiný význam než je aminoskupina, převede se na aminoskupinu za kyselých nebo neutrálních podmínek a výsledný produkt se popřípadě převede na diční sůl s kyselinou.
Přednostně se jako adičních solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinou používá hydrochloridu, ale mohou se použít též soli jiných anorganických nebo organických kyselin, zejména pokud tvoří soli se samotnou kyselinou 6-[ D (— )a-aminofenylacetamido] penicilanovou. Sloučenina podle tohoto vynálezu tvoří též soli i s penicilanovými kyselinami, jako například s 3-(2‘-chlor-6‘-fluorf enyl) -5-methyl-4-isoxazolylpenicilinem.
Výrazem „silylové deriváty“ ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové se rozumí produkty reakce ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové se silylačním činidlem, jako s halogentrialkylsilanem, dihalogendialkylsilanem, halogentrialkylsilanem, dihalogendialkoxysilanem nebo odpovídajícím arylsilanem nebo aralkylsilanem a se sloučeninami, jako je hexamethyldisilazan. Přednost se dává hlavně halogentrialkylsilanům, zejména trimethylchlorsilanu. Silylové deriváty ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicila.nové jsou mimořádně citlivé na vlhkost a na sloučeniny obsahující hydroxylovou skupinu. Po reakci s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II se silylová skupina z meziproduktu — acylované sloučeniny může odstranit hydrolýzou nebo alkoholýzou.
Ve sloučenině obecného vzorce II představuje X aminoskupinu, kterou lze převést na chráněnou aminoskupinu a z ní lze aminoskupinu naopak uvolnit.
Mezi příklady chráněné aminoskupiny lze zahrnout protonovanou aminoskupinu (X = —NH3 +), která se po acylaci může přeměnit na volnou aminoskupinu jednoduše neutralizací, bénzyloxykarbonylaminoskupinu [X = —NH—COžCHžPh, kde Ph značí fenyl) nebo substituované benzyloxykarbonylaminoskupiny, které se potom převedou na aminoskupinu katalytickou hydrogenací a různé skupiny, ze kterých lze po acylaci získat aminoskupinu pomocí hydrolýzy za mírně kyselých podmínek. (Alkalické hydrolýzy se obyčejně nepoužívá, vzhledem к tomu, že za alkalických podmínek probíhá hydrolýza ftalidové skupiny).
Příkladem skupiny X, která se může posléze hydrolyzovat na aminoskupinu za mírně kyselých podmínek, je enaminoskupina obecného vzorce III j L λ
kde
R1 a R3 mají shora uvedený význam, nebo její tautomerní modifikace.
fako příklad skupiny X, kterou lze přeměnit na aminoskupinu po acylaci ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové s reaktivním derivátem obecného vzorce II, lze uvést azldoskup*n|u. V tomto případě se může konečná konverze na aminoskupinu provádět buď katalytickou hydrogenací, nebo elektrolytickou redukcí.
Při výše uvedeném postupu se používá reaktivní N-acylovaný derivát kyseliny obecného vzorce II. Volba reaktivního derivátu samozřejmě závisí na vlivu chemické povahy я-substituentu X. Když X znamená skupinu stabilní v kyselině, jako protonovanou aminoskupinu NH3+ nebo azidoskupinu dochází velmi často ke konverzi kyseliny vzorce II na její halogenid, například reakcí s thionylchloridem nebo chloridem fosforečným, kdy se dostane chlorid kyseliny. Těmto reakčním složkám je třeba se vyhnout pokud X značí skupinu obecného vzorce III, která je v kyselině nestabilní. V takovém případě se často používá smíšeného anhydridu. К tomuto účelu se hodí zejména smíšené anhydridy, jako jsou anhydridy kyseliny alkoxymravenčí, které se výhodně připravují reakcí soli alkalického kovu nebo terciárního aminu látky obecného vzorce II s vhodným alkylchlorformiátem v bezvodém prostředí při teplotě místnosti nebo teplotě nižší.
Mezi jiné reaktivní N-acylované deriváty látky obecného vzorce II lze zahrnout reaktivní meziprodukty vzniklé reakcí in šitu s karbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem.
Ftalidester kyseliny 6-aminopenicilanové používaný při výše uvedeném způsobu se . může připravit v malém výtěžku přímou reakcí kyseliny 6-ammopenic-ilanové s 3-bromftalidem v přítomnosti báze. Při tomto postupu dochází asi k epimerizaci na C6 a proto není postup zcela uspokojující.
Ftalidester kyseliny 6-aminópenicilanové je nová sloučenina a protože je cenná jako meziprodukt při způsobu podle tohoto vynálezu, tvoří také jeho součást. Mnohem lepších výtěžků ftalidesteru kyseliny 6-aminopenicilanové se dosáhne, když se nechají reagovat N-chránen,é deriváty kyseliny <6-aminopenicilanové (například trifenylmethylový derivát) s 3-bromftalidem a pak _se _ chránící skupiny odstraní < . . (například '<V případě trifenylmethylového < derivátu· hydrolýzou za mírně kyselých podmínek )f '
Alternativními typy N-chráněné kyseliny 6-aminopenicilanové jsou kyseliny 6-acylaminopenicilanové. Způsob odstranění 6-acylového postranního řetězce z be^y^iimilinu a fenoxymethylpenicilinu je dobře popsán (viz britský patent 1 189 022) a spočívá zejména v reakci esteru kyseliny 6-acylaminopenicilanové s chloridem fosforečným za vzniku iminochloridové vázby na dusíkovém atomu 6-amidoskupiny, < potom se iminochlorid nechá reagovat s alkoholem za vzniku iminoetheru a pak se hydrolyzuje iminová vazba, čímž vzniká < ester kyseliny 6-amiňopeniciianové. V tomto případě je možné vycházet z ftalidesteru penicilinu G nebo penicilinu V (připraví se například reakcí sodné nebo· draselné soli penicilinu s 3-bromftalidem) a odštěpit acylový boční řetězec, čímž se dostane ftalidester kyseliny 6-aminopenicilanové.
Postup posaný výše pro výrobu ftalidesteru kyseliny 6[D( — )a-aminofenylacetamido] penicilanové tedy v podstatě spočívá v acetylaci 6-aminoSkupiny ftalidesteru 6-aminopenicilanové kyseliny.
Sloučenina podle tohoto vynálezu je dobře snášenlivá a přednostně se podává orálně, zejména ve formě adiční soli s kyselinou. Obvykle se podává v kombinaci se vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem. Sloučenina podle vynálezu může být v kompozicích přítomna v množství 1 až 95 hmotnostních procent k celkové hmotnosti. Kompozice se může používat jako prášek pro přípravu sirupu, jako tablety, kapsle, pilulky nebo v jiných obvyklých formách.
Ester podle vynálezu nebo jeho soli se obvykle podávají v dávkových jednotkách, která obsahují množství ekvivalentní 0,025 až 1 gram kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetamido] penicilanové a zejména v množství, < která je ekvivalentní 0,1 až 0,7 g kyseliny nemcilanιove. Vhodné jsou dávkové jednotky obsahující 250 mg nebo 500 mg kyseliny penicilanové. Denní dávka závisí na stavu pacienta, ale obvykle přiměřená dávka činí 1 až 3 g esteru podle vynálezu (v přepočtu na penicilanovou kyselinu).
Sloučenina podle vynálezu — ftalidester kyseliny 6- [ D (— Ja-aminofenylacetamido ] penicilanové, je dobře absorbovatelná látka při orálním podání lidem nebo zvířatům. V séru se dosahuje vysoké úrovně koncentrace kyseliny 6-[D( — )a-aminofenylacetami...do . ] penicilanové.
Následující příklady ilustrují vynález.
Příklad 1 · ·
Hydrochlorid ftalid-6-[D( — )«-aminofenylacetamidojpeniciianátu
Směs 250 ml acetonu, 30,5 g D( — )N-methóxykarbonylpropen-2-yl-a-aminofenylacetátu sodného, 10,9 ml · ethylchlorformiátu a 4 až 6 kapek N-methylmorfolinu se míchá 10 až 15 minut při —20 až —30 °C.
K tomuto roztoku se najednou přidá roztok 25,4 g 6-aminopenicilanové kyseliny (6-APA) rozpuštěné v 50 ml vody v přítomnosti 11,9 g tríethylaminu a potom zředěné 150 mililitry ' acetonu, který je ochlazen na —20 stupňů Celsia.
Reakční směs se míchá 45 minut bez dalšího chlazení a najednou se přidá 25 g bromftalidu ve 100 ml acetonu a v míchání se pokračuje dalších 5 hodin, přičemž teplota vystoupí na teplotu místnosti (23 °C).
Aceton se potom odstraní ve vakuu. Povyceření se směs zfiltruje a ke zbytku se přidá 375 ml ethylacetátu a 200 ml 2% roztoku kyselého uhličitanu sodného. Po krátkém promíchání se fáze oddělí a organická vrstva se opět promyje 200 ml 2% roztoku kyselého. uhličitanu sodného.
K takto získanému ethylacetátovému roztoku se přidá 375 ml vody a 60 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá při teplotě místnosti (23 °C) po dobu 45 minut. Potom se přidá 600 ml benzinu a po krátkém promíchání se fáze nechají oddělit. Organická vrstva se odloží a vodná vrstva se zfiltruje, po odbarvení s malým množstvím dřevného uhlí.
Filtrát se nasytí dostatečným množstvím chloridu sodného a po několikaminutovém míchání se vysrážený olej extrahuje nejprve 400 ml a potom 100 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí, vysuší bezvódým síranem hořečnatým, zfiltrují a za sníženého tlaku odpaří na objem maximálně 100 ml. Potom se ke zbytku rychle za míchání přidá 500 mililitrů etheru a^ výsledná sraženina se míchá při teplotě místnosti přibližně 30 minut. Produkt se odfiltruje při vakuu vývěvy, dvakrát promyje 50 ml etheru a suší 3 hodiny v sušárně s nucenou cirkulací vzduchu při 35 až 40 °C. Produkt je identický s porovnávacím vzorkem ftalid-6-[ D ( — )a-aminofenylacetamido ] penicilanátu.
Příklad 2
Ftalidester ampicilinu
Reakce ftalid-6-aminopenicilanátu se smíšeným anhydridem .α-aminofenyloctové. kyseliny chráněné enaminoskupinou
Λ-\ CH .
<z y-CH-CO.Ni,
CH.-C H
II л _____
CH .0 OCHH ^\-CH-CO-O-CO^I^cH!r
APd-ftalič^
CH--C г
/Nv
H & 0 ?
QCHh
Příklad 3
10,4 g p-toluensulfonátu ftalid-6-aminopenicllanátu se suspenduje v 60 ml ethylacetátu a intenzívně míchá se 135 ml 1 N kyselého uhličitanu sodného· po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Organická vrstva se oddělí, promyje 100 ml vody obsahující 2 % kyselého uhličitanu sodného, suší bezvodým síranem horečnatým, zfiltruje. a udržuje při —15 °C.
Smíšený anhydrid se připraví z 5,4 g natrium D ( — ]- (l-methoxykarbonylpropen-2-ylj-a-aminofenylacetátu ve 30 ml ethylacetátu, přidáním 2 ml ethylchlorformiátu a 2 kapek pyridinu při —15 °C a mícháním . reakční · směsi po dobu 10 minut při —15 až —20 °C. K tomuto roztoku smíšeného anhydridu se přidá ethylacetátový roztok ftalid-6-aminopenicilanátu a směs se míchá při —15 °C 15 minut a potom dalších 45 minut bez dalšího . chlazení.
Přidá se 75 ml vody, potom 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a reakční smés se intenzívně míchá 25 minut. Potom se za míchání přidá 250 ml petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C. Vodná vrstva se oddělí a nasytí chloridem sodným. Olej, který se oddělil, se extrahuje dvakrát 100 ml ethylacetátu a suší bezvodým síranem hořečnatým.
Roztok se zfiltruje a odpaří ve vakuu na přibližně 1/4 původního objemu . a pomalu přidá asi 250 ml etheru. 4,0 g, tj. 40 % ftalidampicilinu, který se vysrážel jako bílý amorfní hydrochlorid, se oddělí a dobře promyje etherem.
Hydroxylaminová zkouška = 76,1 ' %, jodometrická zkouška = 77,5 ' %, obsah chloru = 7,07 % (teoreticky = 6,85].
18,5 g (0,085 mol] 6-aminopenicilarové kyseliny a 21 g (0,25 molu] kyselého . uhličitanu sodného se rozpustí ve 200 ml ' vody a 100 . ml acetonu. Roztok se ochladí ledem' a přidá se 16,6 g (0,085 mol] a-azidofenylacetylchloridu, zředěného 10 ml bezvodého· acetonu. Teplota se udržuje na 0 až 5 ' °C a reakční směs se míchá 2,5 hodiny.
pH reakční směsi se upraví na 7,5, přídavkem nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Reakční roztok se dvakrát. promyje diethyletherem, okyselí na pH 2 zředěnou . kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Etherický roztok obsahující volný penicilín se promyje dvakrát vodou . a potom extrahuje 50 ml 1 N roztoku kyselého uhličitanu draselného. Vysrážením se získá 29,44 g, tj. 84 % draselné soli a-azidobenzylpenicilinu.
21,53 g (0,05 mol] draselné soli a-azidobenzylpanicilmu se disperguje ve 250 ml methylendichloridu a 100 ml acetonu a pak se ochladí na —5 °C. K míchané suspenzi se přikape 5,13 g (0,048 mol] ethylchlorformiátu a. pak katalytické množství pyridinu. Směs se míchá při —5 °C 30 minut.
K reakční směsi se potom přidá 6,5 g (0,05 mol] kyseliny o-ftalaldehydové a po několika minutách se chladicí lázeň odstraní a teplota se nechá vystoupit na . teplotu místnosti. Reakce probíhá za stálého míchání další 3 hodiny. Reakční směs se potom zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu na malý objem. Lyofilizací se získá surový. ftalidester a-azidobenzylpenicliiniu.
Katalytickou hydrogenací surového ftalid1.9.8111 esteru α-azidobenzylpenicilmu se dostane ftalidester a-aminobenzylpenicilinu, který - po chromatografickém čištění byl identifikován jako shodný s porovnávacím vzorkem připraveným způsobem podle příkladu 1.
Příklad 4
Stanoví se rychlost hydrolýzy hydrochloridu ftalidesteru kyseliny 6-[D( — )a-aminof enylacetamido Jpenicilanové inkubací esteru, při ekvivalentu 5 ^ug/rnl 6-[D( — )a-aminofenylacetamidojpenicilanové kyseliny v 1/20 mol pufru (fosforečnan draselný), při pH 7,0 v 90 % lidské krve a v 90 % krve skunka véverkovitého. U esteru se rovněž zjistí hydrolýza se zhomogenizovaným tenkým střevem skunka veverkovitého při ekvivalentu 100 (Ujg/nl 6- [ D ( — ) α-aminofenylacetamido jpenicilanové kyseliny; reakční směs se zředí na ekvivalent 5,0 (íg/ml penicilanové kyseliny před zkouškou. Homogenizovaná tkáň se získá homogenizací promytého tenkého střeva skunka veverkovitého se čtyřnásobkem jeho hmotnosti v 1/20 molár ním fosforečnanu - - draselném, jako- pufru. Tato látka se zředí v - poměru 1: 10 pro reakční směs. ...
Všechny - reakční směsi - se - podrobí inkubaci při 37 - °C, Po inkubaci se- - ester oddělí od reakční směsi elektroforézou. 5 -μΐ -- alikvotní podíl reakční směsi a 6-[ D (— )a-aminofenylacetamidojpenicilanové - kyseliny připravené standardním způsobem ve vhodném prostředí, se dá na desky ze škrobu-agarového gelu udržované pufrem na pH 5,5. 30 minut se na desky příčně působí napětím 15 voltů na cm. Při tomto pH kyselina penicilanová zůstane poblíž původního místa a přítomný ester migruje směrem ke katodě. Množství penícilanové kyseliny - přítomná v reakčních směsích se stanoví při převrstvení gelových desek výživným agarem (agar na bázi oxidované krve) naočkovaným Sarcina lutea NCTC 8340, a inkubaci po dobu 16 hodin při 30 °C.
Změří se pásmo potlačení způsobené -ampicilinem v testovaných a standardních vzorcích a vypočte se množství penicilanové kyseliny vzniklé- při .- reakci.
Výsledky
Prostředí pro hydrolýzu % hydrolýzy při 37 °C na 6-[D( — )a-aminofermllcctamidojpenicilanovou kyselinu min. - 8 min. 15 min. 25 min.
| Kyselina (pH 2,0) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Vodný pufr | 10 | 15 | 20 | 25 |
| (pH - 7,0) Lidská krev | 50 | 62 | 80 | 84 |
| (PH 7,0) Krev skunka veverkovitého | 78 | 84 | 90 | 100 |
| (PH 7,0) Tenké střevo skunka veverkovitého | 80 | 84 | 92 | 100 |
predmet vynalezu
Claims (1)
- predmet vynalezuZpůsob výroby ftalidesteru kyseliny 6- [ - D ( — ) α-aminof enylacetamido ] penicilanové vzorce I x// C—CH, I 3 -CHCOII O (I)198 a jeho adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ftalidester nebo silylový derivát 6-aminopenicilanové kyseliny s halogenidem kyseliny nebo smíšeným anhydridem ( —jisomeru sloučeniny obecného vzorce IIQcW-cooW x au kdeX představuje aminoskupinu, protonovanou aminoskupinu, benzyloxykarbonylaminoskupinu nebo enaminoskupinu obecného vzorce III kdeR1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo její tautomerní modifikace, silylová skupina se pokud je přítomná odstraní hydrolýzou nebo alkoholýzou a pokud X má jiný význam než je aminoskupina, převede se na aminoskupinu za kyselých nebo neutrálních podmínek a výsledný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS757790A CS198112B2 (cs) | 1971-06-09 | 1975-11-18 | Způsob výroby ftalidesteru kyseliny 6-(D( —-)a-aminofenylacetamido] penicilanové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1960471A GB1364672A (en) | 1971-06-09 | 1971-06-09 | Penicillins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198111B2 true CS198111B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=10132139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS724017A CS198111B2 (en) | 1971-06-09 | 1972-06-09 | Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US3860579A (cs) |
| JP (8) | JPS602310B1 (cs) |
| AR (2) | AR192944A1 (cs) |
| AT (4) | AT317427B (cs) |
| AU (2) | AU476038B2 (cs) |
| BE (2) | BE784698A (cs) |
| CA (3) | CA1126260A (cs) |
| CH (4) | CH605986A5 (cs) |
| CS (1) | CS198111B2 (cs) |
| CY (1) | CY861A (cs) |
| DD (1) | DD99802A5 (cs) |
| DE (2) | DE2228012C3 (cs) |
| DK (1) | DK140597B (cs) |
| ES (4) | ES403672A1 (cs) |
| FI (1) | FI58642C (cs) |
| FR (3) | FR2140616B1 (cs) |
| GB (1) | GB1364672A (cs) |
| HK (1) | HK71676A (cs) |
| HU (1) | HU166360B (cs) |
| IE (3) | IE37758B1 (cs) |
| IL (3) | IL47578A (cs) |
| IS (1) | IS923B6 (cs) |
| KE (2) | KE2631A (cs) |
| MY (2) | MY7600196A (cs) |
| NL (2) | NL178006C (cs) |
| NO (1) | NO144169C (cs) |
| OA (1) | OA04101A (cs) |
| PL (2) | PL87735B1 (cs) |
| SE (7) | SE432102B (cs) |
| SU (2) | SU507244A3 (cs) |
| YU (2) | YU36029B (cs) |
| ZA (2) | ZA723799B (cs) |
| ZM (1) | ZM9172A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
| GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| GB1450043A (en) * | 1972-09-08 | 1976-09-22 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US4092476A (en) * | 1974-02-21 | 1978-05-30 | Beecham Group Limited | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins |
| US4115646A (en) * | 1975-02-22 | 1978-09-19 | Beecham Group Limited | Process for preparing 7-aminocephalosporanic acid derivatives |
| GB1565656A (en) * | 1975-12-13 | 1980-04-23 | Beecham Group Ltd | Preparation of substituted penicillin acid esters |
| NZ189945A (en) * | 1978-04-01 | 1981-04-24 | Beecham Group Ltd | Ampicillin phthalidyl ester naphthalene 2-sulphonate also pharmaceutical compositions |
| US4206218A (en) * | 1978-08-31 | 1980-06-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phthalidyl esters of the acetone adduct of epicillin |
| EP0014651B1 (fr) * | 1979-02-05 | 1982-08-04 | Sanofi S.A. | 2-Méthoxyphénoxyacétate de talampicilline, procédé pour sa préparation et médicaments le renfermant |
| DE3001590A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-23 | E.R. Squibb & Sons, Inc., 08540 Princeton, N.J. | Phthalidylester des aceton-addukts von epicillin und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| IT1130969B (it) * | 1980-03-14 | 1986-06-18 | Dob Far Spa | Esteri della cefapirina,loro sali e procedimento per il loro ottenimento |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB2157284B (en) * | 1984-04-11 | 1987-11-04 | Leo Pharm Prod Ltd | 6-b-halopenicillanic acid salts |
| IT1180207B (it) * | 1984-07-30 | 1987-09-23 | Istituto Biochimico Italiano | Procedimento per la preparazione, con resa e purezza elevate, di antibiotici beta-lattamici |
| US4675210A (en) * | 1984-10-10 | 1987-06-23 | Hercules Incorporated | Maleic modified butene copolymers for adhering polypropylene |
| JPH01148353A (ja) * | 1987-12-02 | 1989-06-09 | Sadami Ujima | 遠心脱水機 |
| US5695473A (en) * | 1994-07-27 | 1997-12-09 | Sims Deltec, Inc. | Occlusion detection system for an infusion pump |
| US7186855B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| ES2296956T5 (es) | 2001-06-11 | 2011-07-12 | Xenoport, Inc. | Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos. |
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| PT1660440E (pt) * | 2003-08-20 | 2012-05-15 | Xenoport Inc | Pró-fármacos de aciloxialquilcarbamato, métodos de síntese e utilização |
| EP2354120A1 (en) | 2003-08-20 | 2011-08-10 | XenoPort, Inc. | Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof |
| US8795725B2 (en) | 2004-11-04 | 2014-08-05 | Xenoport, Inc. | GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms |
| ATE469880T1 (de) | 2005-06-20 | 2010-06-15 | Xenoport Inc | Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung |
| US20110060040A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Xenoport, Inc. | Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid |
| WO2011091164A1 (en) * | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985648A (en) * | 1958-10-06 | 1961-05-23 | Doyle Frank Peter | Alpha-aminobenzylpenicillins |
| US3652546A (en) * | 1965-07-22 | 1972-03-28 | Bristol Myers Co | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
| GB1175590A (en) * | 1967-08-09 | 1969-12-23 | Beecham Group Ltd | Therapeutic Compositions |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
| FR2020209A1 (en) * | 1968-10-09 | 1970-07-10 | Sarath | Antibiotic acylxymethyl 7-(alpha-amino-alpha-phenyl- - acetamido)-3-methyl-delta-3-cephem-4-carboxylates |
| GB1234426A (cs) * | 1968-10-23 | 1971-06-03 | ||
| IE34019B1 (en) * | 1969-03-18 | 1975-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | New semi-synthetic penicillin esters |
| BE754141A (fr) * | 1969-08-04 | 1971-02-01 | Pfizer | Esters d'alpha-carboxyarylmethyl penicillines |
| BE758782A (fr) * | 1969-11-11 | 1971-05-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques |
| US3726861A (en) * | 1971-06-03 | 1973-04-10 | American Home Prod | Ureido derivatives of 6-aminopenicillanic acid saccharimide |
| GB1377661A (en) * | 1971-06-05 | 1974-12-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Oxofuryl ester derivatives of penicillin and cephalosporin |
| GB1364672A (en) * | 1971-06-09 | 1974-08-29 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
-
1971
- 1971-06-09 GB GB1960471A patent/GB1364672A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-05-29 IS IS2078A patent/IS923B6/is unknown
- 1972-05-31 ZM ZM91/72*UA patent/ZM9172A1/xx unknown
- 1972-06-01 NO NO1951/72A patent/NO144169C/no unknown
- 1972-06-01 IE IE926/77A patent/IE37758B1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE735/72A patent/IE36461B1/xx unknown
- 1972-06-01 IE IE736/72A patent/IE37757B1/xx unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723799A patent/ZA723799B/xx unknown
- 1972-06-02 ZA ZA723800A patent/ZA723800B/xx unknown
- 1972-06-05 NL NLAANVRAGE7207626,A patent/NL178006C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-05 US US259560A patent/US3860579A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-06-06 FI FI1597/72A patent/FI58642C/fi active
- 1972-06-06 AR AR242392A patent/AR192944A1/es active
- 1972-06-07 SE SE7207507A patent/SE432102B/xx unknown
- 1972-06-07 SE SE7207506A patent/SE390415B/xx unknown
- 1972-06-08 AT AT495872A patent/AT317427B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 AT AT983173A patent/AT320155B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 AT AT764073A patent/AT318147B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 ES ES403672A patent/ES403672A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 CA CA144,253A patent/CA1126260A/en not_active Expired
- 1972-06-08 PL PL1972155891A patent/PL87735B1/pl unknown
- 1972-06-08 NL NL7207820A patent/NL7207820A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-06-08 ES ES403667A patent/ES403667A1/es not_active Expired
- 1972-06-08 CA CA144,254A patent/CA1126258A/en not_active Expired
- 1972-06-08 JP JP47057302A patent/JPS602310B1/ja active Pending
- 1972-06-08 PL PL1972183058A patent/PL96668B1/pl unknown
- 1972-06-08 DE DE2228012A patent/DE2228012C3/de not_active Expired
- 1972-06-08 DD DD163542A patent/DD99802A5/xx unknown
- 1972-06-08 YU YU1537/72A patent/YU36029B/xx unknown
- 1972-06-08 SU SU1793520A patent/SU507244A3/ru active
- 1972-06-08 DK DK286572AA patent/DK140597B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 AT AT495972A patent/AT318806B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-06-08 JP JP47057301A patent/JPS5235678B1/ja active Pending
- 1972-06-09 CH CH861272A patent/CH605986A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220803A patent/FR2140616B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 AU AU43313/72A patent/AU476038B2/en not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH861372A patent/CH587265A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 HU HUBE1133A patent/HU166360B/hu unknown
- 1972-06-09 AU AU43314/72A patent/AU463395B2/en not_active Expired
- 1972-06-09 BE BE784698A patent/BE784698A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 BE BE784699A patent/BE784699A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 CH CH1609875A patent/CH577514A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-09 FR FR7220804A patent/FR2140617B1/fr not_active Expired
- 1972-06-09 CS CS724017A patent/CS198111B2/cs unknown
- 1972-06-09 OA OA54600A patent/OA04101A/xx unknown
- 1972-06-09 DE DE2228255A patent/DE2228255C2/de not_active Expired
- 1972-06-09 CH CH1513975A patent/CH587267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-23 CY CY861A patent/CY861A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL47578A patent/IL47578A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39771A patent/IL39771A/xx unknown
- 1972-06-27 IL IL39772A patent/IL39772A/en unknown
-
1973
- 1973-02-21 AR AR246715A patent/AR193581A1/es active
-
1974
- 1974-03-04 US US05/447,672 patent/US3963702A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-02 SU SU7402011033A patent/SU578887A3/ru active
- 1974-04-22 US US462782A patent/US3919196A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-10-16 ES ES431086A patent/ES431086A1/es not_active Expired
- 1974-10-16 ES ES431087A patent/ES431087A1/es not_active Expired
- 1974-12-09 US US05/530,833 patent/US3939180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-09 US US05/530,763 patent/US3963704A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-20 SE SE7600562A patent/SE430605B/xx unknown
- 1976-01-20 SE SE7600561A patent/SE430606B/xx unknown
- 1976-03-03 FR FR7605942A patent/FR2299857A1/fr active Granted
- 1976-05-25 KE KE2631*UA patent/KE2631A/xx unknown
- 1976-05-25 KE KE2632*UA patent/KE2632A/xx unknown
- 1976-08-05 US US05/712,821 patent/US4036829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-08-25 JP JP51102162A patent/JPS5253887A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102164A patent/JPS5253889A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102161A patent/JPS5253886A/ja active Pending
- 1976-08-25 JP JP51102163A patent/JPS5253888A/ja active Pending
- 1976-11-18 HK HK716/76*UA patent/HK71676A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976196A patent/MY7600196A/xx unknown
- 1976-12-31 MY MY1976195A patent/MY7600195A/xx unknown
-
1977
- 1977-08-18 US US05/779,076 patent/USRE29650E/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-09-01 SE SE7809241A patent/SE433939B/sv unknown
- 1978-09-01 SE SE7809236A patent/SE7809236L/xx unknown
- 1978-09-01 SE SE7809237A patent/SE433938B/sv unknown
-
1979
- 1979-07-31 YU YU01866/79A patent/YU36377B/xx unknown
-
1980
- 1980-09-30 JP JP55137504A patent/JPS6021594B2/ja not_active Expired
- 1980-09-30 JP JP55137503A patent/JPS6021593B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-01-11 CA CA393,922A patent/CA1131620A/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS198111B2 (en) | Process for preparing phthalidestere of 6-/d/-/alpha-aminophenylacetamido/ penicilanic acid | |
| US3697507A (en) | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin | |
| US3939270A (en) | Pharmaceutical preparations containing α-aminopenicillins | |
| US3935204A (en) | Cephalosporin and pharmaceutical preparations containing the same | |
| SU828968A3 (ru) | Способ получени производных 7-/ -(-)-2-АМиНО-2-(п-АцЕТОКСифЕНил- АцЕТАМидО)-3-цЕфЕМ-4-КАРбОНОВОй КиСлОТы | |
| DE2151567A1 (de) | 8-Oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-Verbindungen | |
| US4053360A (en) | Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid | |
| EP0039086B1 (en) | Novel ampicillin esters and production thereof | |
| JPS6124396B2 (cs) | ||
| US3931405A (en) | New penicillin esters and methods and compositions for treating infectious diseases | |
| DE69625910T2 (de) | Penamsulfone als beta-laktamase inhibitoren | |
| US3996236A (en) | Methoxymethyl D-6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillanate | |
| US4304717A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US3660575A (en) | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form | |
| US4171303A (en) | Process for the preparation of reactive penicillanic acid and cephalosporanic acid derivatives | |
| US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
| US3819643A (en) | Esters of 6-amino penicillanic acid | |
| KR800001188B1 (ko) | α-아미노벤질 페니실린 유도체의 제조방법 | |
| US4180658A (en) | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives | |
| US4035502A (en) | Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them | |
| EP0257602A1 (en) | (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid | |
| DE2302184A1 (de) | Neue penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| NZ208380A (en) | The preparation of 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives and intermediate compounds | |
| JPH041752B2 (cs) | ||
| CS204027B2 (cs) | Způsob výroby amoxicilinu |