JPS6021594B2 - ペニシリンエステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口投与されると血液流中に吸収され、血液中
で酵素作用によって分解して抗菌性のある親ペニシリン
を遊離する新規の種類のペニシリンのェステルの製造法
に関する。 この発明に関するペニシリンのェステルは、式（１＞：
で表わされる。 式中、×は酸素原子またはィオウ原子を、Ｙは酸素原子
を、Ｚは１・２ーフェニレン基（ただし、低級アルコキ
シ基、ニトロ基またはハロゲン原子の１〜３個の置換基
で置換されていてもよい。）を、Ｒは水素原子、低級ア
ルキル基またはフェニル基をそれぞれ表わし、ＲＩは有
機アシルアミノ基、または式（Ｗ）：の基または式（Ｖ
）：を有する基（式中Ｒ２およびＲ８はそれぞれ低級ア
ルキル基を表わすか、あるいはＲ２およびＲ８が結合し
ている窒素原子とともにＲ２およびＲ３が単環を生成す
る）を表わす〕を表わす。 ＲＩが有機ァシルアミノ基であるとき、既知の抗菌性ペ
ニシリンにある任意のアシルアミノ側鎖が好適である。 たとえばＲＩは、フェニルアセトアミド、２一または３
−チヱニルアセトアミド、フエノキシアセトアミド、Ｑ
ーアミノーフエニルアセトアミド、Ｑーアミノ−２（ま
たは３一）チエニルアセトアミド、Ｑーカルボキシフエ
ニルアセトアミド、Ｑースルホフエニルーアセトアミド
、ＱーアジドフエニルアセトアミドまたはＱ−グアニジ
／フエニルアセトアミドとすることができるが、他の好
適なアシルアミノ基については本明細書の実施例で述べ
ることにする。明らかにアシルアミノ基父１が不斎炭素
原子を含有すると、本発明の化合物は２種の光学活性体
となって存在することができる。 本発明は純粋なェピマーばかりでなくェピマー混合物も
包括する。式（１）のＲＩは、また式（Ｖ）を有する基
であってもよく、好ましくは式（Ｖ）きのＲ２およびＲ
３はともにメチル基であるか、あるいはＲ２とＲ３とが
組合せられた２価の−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ２−基で
ある。 人間および動物の血清が存在すると、本発明のェステル
は分解して親べニシラン酸を遊離する。 本発明はその機構がどうであろうともそれに限定される
ものではないが、発明者は血清中の非特定のェステラー
ゼが該ェステル分子を分解して、式（の）：〔式中Ａは
６−（ＲＩ）層襖べナムー３基を示す〕の不安定な中間
生成物となり、この中間生成物（Ｗ）が下記のように即
座に分解を受けると考えている。 本発明における天然ペニシリンのェステルは・対応する
べニシラソ酸のカルボキシル基のェステル化によって製
造することができる。 かくして、本発明によれば ペンジルベニシリンやフエノキシメチルベニシリンのよ
うな天然ペニシリンまたはその反応性ェステル化誘導体
に式（Ｘ）：〔式中、×は酸素原子またはイオウ原子を
、Ｙは酸素原子を、Ｚは１・２−フェニレン基（ただし
、低級アルコキシ基、ニトロ基またはハロゲン原子の１
〜３個の置換基で直換されていてもよい。 ）を、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはフェニル基
をそれぞれ表わす）を有する化合物またはその反応性ェ
ステル化誘導体を反応させ、生成する天然ペニシリンの
ェステルを対応するィミノハラィドおよびィミノェーブ
ル化合物とし、さらにこのィミノ結合を加水分解して式
（Ｘｍ）：（式中各記号は上記と同一意味） を有する６−アミ／べニシラン酸のェステルを得、この
化合物またはそのシリル誘導体を式（ＸＭ：
（×Ｗ）Ｒ１ａ （式中Ｒ１ａは保護されたフミ／基を含むことのできる
抗菌性ペニシリンの側鎖の有機アシル基である）を有す
る化合物の反応性Ｎ−アシル化誘導体または式（ＸＶ）
：（式中Ｒ２およびＲ３はそれぞれ低級アルキル基を表
わすか、あるいはＲ２およびＲ３がこれらと結合する窒
素原子とともに単環を形成する）で表わされるアミドの
反応性議導体と反応させ、次いでもしシリル基があれば
加水分解またはアルコーリシスによってこれを除去し、
または保護されたァミノ基があれば酸性条件下で適宜こ
れを遊離ァミノ基に変換し、さらに必要に応じ対応する
塩に導くことから式（１）′：〔式中ＲｉｂはＲ１ａ−
ＮＨ−（式中Ｒ１ａは前記と同一意味）または（式中Ｒ
２とＲ３は 前記と同一意味）である〕 を有する化合物またはその塩を得ることからなるペニシ
リンェステルの製法が提供される。 上述の天然ペニシリンおよび（Ｘ）の化合物に関連して
「反応性ェステル化議導体」とは、天然ペニシリンおよ
び（Ｘ）の化合物が相互に反応するとき縮合反応に関与
してその結果ェステル結合（下式）を生成する天然ペニ
シリンおよび〔Ｘ）の誘導体のことである。 反応性ェステル化誘導体の数種の違った組合せを用いた
ェステル化の多くの方法が文献上知られている。 たとえば前述のェステル化反応は式（ＯＡ）、を有する
化合物（式中ＲＩは前述の意味を有し、Ｕ‘ま後述の意
味を有する）を式（ＸＡ）：を有する化合物（式中Ｒ、
×、ＹおよびＺは前述を意味を有し、Ｖは後述の意味を
有する）と、ＵおよびＶが化合物ＵＶとして除去され、
その結果式（１）のェステルを生成するような条件で反
応させることによって達成される。 ここに式（ＯＡ）および（ＸＡ）にある符号ＵおよびＶ
は、Ｕが水素イオンまたは塩生成イオンであれば、Ｖが
水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基またはハロゲン原子を表わし、あるいはＵ
が有機アシル基を表わせば、Ｖが水酸基を表わすような
ものである。式（ＯＡ）の化合物中のＲＩ基が遊離ァミ
／基を含有するときには、アミノ基をェステル反応前に
保護することが好ましい。 使用しうる特定の保護基に関してはさらに詳細に後述す
ることにする。既述のェステル化法は文献から既知のェ
ステル化法の特定の応用例ばかりである。 通常Ｕがナトリウムまたはカリウムイオンである式（Ｏ
Ａ）の化合物をＶがハロゲン原子特に臭素または塩素で
ある式（ＸＡ）の化合物と反応させることが満足できる
ものであることが判る。式（ＯＡ）の化合物のＵが水素
イオンまたは塩生成イオンであり、式（ＸＡ）の化合物
のＶが水酸醗基であるとき、一般に反応は緩慢で不便で
ある。 このような場合に式（ＸＡ）の化合物の水酸基Ｖをアル
キルスルホニルまたはアリールスルホニルェステルに変
換すると、この方が反応が順調に行なわれるので推奨さ
れる。この場合塩基を存在させることは高収率を得るた
めに通常必要である。反応剤（ＯＡ）中の基Ｕが有機ア
シル基である場合反応剤（ＯＡ）は単に混合酸無水物で
あるということは明らかである。 この場合にアシル基は広い範囲にまたがる脂肪族または
芳香族アシル基のひとつとすることができるが、一般に
アルコキシカルボニル基たとえばＣ２４０ＣＯ−基が満
足な結果を与える。前式（ＯＡ）の他の反応性ェステル
化譲導体は酸ハロゲン化物、特に酸塩化物である。 この化合物は式（Ｘ）のヒドロオキシ化合物と酸結合剤
の存在下で反応させて本発明における天然ペニシリンェ
ステルを製造することができる。式（ＯＡ）の化合物中
の基ＲＩが遊離アミノ基を含有するとき、ヱステル化反
応を行なう以前にこれを保護しなければならない。 保護アミ／基の例にはプロトン化アミノ基Ｎ比＋（アシ
ル化反応後中和するだけで遊離アミ／基に変換すること
ができる）、ベンジルオキシカルボニルアミ／基または
置換ペンジルオキシカルボニルアミノ基（引続いて接触
水素添加によってＮ比に変換される）およびアシル化反
応後温和な醗加水分解によってアミノ基を再生する種々
の基がある。 アルカリ性加水分解はェステル基の加水分解が起るので
、一般に使用することができない。引続いて温和な酸加
水分解によってＮＨ２基に変換できる基の例には、一般
式（ＸＩ）：を有するェナミン基（式中、′点線は水素
結合であり、Ｒ３は低級アルキル基であり、Ｒ４は水素
原子であるかあるいはＲ３とともに炭素環を形成し、Ｒ
５は低級アルキル、アリールまたは低級アルコキシ基で
ある）またはその互変異性形および一般式（柳）：を有
するＱ−ヒドロキシアリーリデン基（式中、点線は水素
結合であり、Ｚは置換または非置換ベンゼンまたはナフ
タレン環の残基を表わす）またはその互変異性形がある
。 ェステル化反応後にＮＨ２基に変換できる保護アミノ基
の例にはアジド基があり、最終的にＮＨ２基に変換する
のは接触水素添加または電解還元を使用する。 式（Ｘｍ）の化合物は、６ーアミノベニシラン酸を塩基
の存在で３−ブロモフタリツドと直接カップリングする
ことによって製造することができるが、低収率である。 この方法の場合Ｃ６の所定である程度のェピ化が起るの
で、この方法は完全に満足できるものではない。式（Ｘ
ｍ）の化合物もまた新規な化合物であって、本発明の方
法において有効な中間生成物であるので、本発明の構成
要件の一部をなしている。 式（Ｘｍ）は、６ーアミノベニシラン酸のＮ−保護誘導
体たとえばトリフェニルメチル誘導体を３ーブロモフタ
リツドとカップリングさせ、それから保護基をたとえば
トリフェニルメチル譲導体の場合には温和な酸加水分解
によって除去することによってはるかに好収率で得るこ
とができる。Ｎ−保護６ーアミノベニシラン酸の別の種
類は６ーアシルアミノベニシラン酸である。たとえばペ
ンジルベニシリンおよびフエノキシメチルベニシリンか
ら６ーアシル側鎖を除去する技術はたとえば英国特許第
１１８９０２号明細書のように充分に詳細に報告されて
おり、一般に６ーアシルアミ／べニシラン酸のェステル
を五塩化リンと処理して６ーアミドの窒素原子上に塩化
ィミノ結合を形成させ、次いで塩化イミノをアルコール
と処理してイミノエーテルとし、さらにイミノ結合を加
水分解して６−アミ／べニシラン酸ェステルを生成する
ことからなっている。本発明の場合には、ペニシリンＧ
またはペニシリンＶのナトリウムまたはカリウム塩を３
−ブロモフタリツドと反応させることによって製造した
フタリジルェステルから出発し、そのアシル側鎖を分解
して６−アミノベニシラン酸のフタリジルェステルを製
造することが可能である。式（Ｘｍ）の化合物の「シリ
ル誘導体」とはシリル化反応剤、たとえばハロトリアル
キルシラン、ジハロジアルキルシラン、ハロトリアルコ
キシシラン、ジハロジアルコキシシランまたは対応する
アリールまたはアルアルキルシランまたはへキサメチル
ジシラザンのような化合物と式（Ｘｍ）の化合物との間
の反応生成物のことである。 一般にハロトリアルキルシラン、特にトリメチルクロロ
シランが好ましい。式（Ｘｍ）の化合物のシリル誘導体
は水分およびヒド。キシ化合物に対してきわめて敏感で
あって、式（ＸＷ）の化合物の反応性誘導体との反応後
にアシル化された中間体化合物のシリル基は加水分解ま
たはアルコーリシスによって除去することができる。前
記の反応で式（ＸＷ）の酸の反応性Ｎーアシル化譲導体
を使用するとき、反応性議導体の選択は無論アシル基Ｒ
ｉｂの化学的性質によって左右される。従ってＲｉｂが
酸に対して安定であるか、あるいは酸に安定な保護され
たアミノ基ＮＨ３十またはアジド基のような基を持つ場
合、式（ＸＷ）の酸をたとえば塩化チオニルまたは五塩
化リンと処理することによって酸ハロゲン化物に変換す
ると好都合であることが多い。しかしながら、Ｒｉｂが
酸に不安定な基であるかあるいは例えば式（紅）または
（刈）のような酸に不安定な基を持っているときにはこ
の種の反応剤を避けなければならない。 このような場合には混合酸無水物を使用すると好都合な
ことが多い。このため特に便利な混合酸無水物はァルコ
キシギ酸無水物であって、式（ＸＷ）の酸のアルカリ金
属塩または第三級アミン塩を無水反応嬢中室温または室
温以下で該当するクロロギ酸アルキルと処理することに
よって容易に製造される。式（ＸＷ）の酸の他の反応性
Ｎーアシル化譲導体には主反応中に式（ＸＷ）の酸とカ
ルボジィミドまたはカルポニルジィミダゾールとの反応
によって生成される反応性中間生成物がある。 次の実施例は本発明によるある種の化合物の製造法を例
示する。 実施例 １ ｛ａ）５．６−ジメトキシフタリッドの製造方法１３・
４−ジメトキシ安息香酸１２．５夕（０．０斑７モル）
を３７〜４１％のホルムアルデヒド溶液１３．７５の‘
および濃塩酸５０泌とともにウオーターバス上で１幼時
間加熱する。 黒色の混合物を等量の水で薄め、冷却し、振瀕してフラ
スコ壁に汝積する懸濁物を黒色油状物から煩漁によって
分け、額簿した液を１晩放置して結晶させ、固体をろ過
して水洗し、エタノールから再結晶させると目的物４．
５夕を得る。 反応器の黒色油状残留液を水酸化ナトリウムの温溶液で
抽出し、活性炭で処理し、塩酸で酸性にし、冷却して結
晶化させ、固体をろ過し、水洗しエタノールから再結晶
させるとさらに目的物１．６夕を得る。 収量合計６．１夕（収率４５．８％）、融点１５５〜１
５６ｏｏ（文献記載の融点１５５〜１５７０）。方法２ ３．４−ジメトキシ安息香酸１００夕（０．５５モル）
を３７〜４１％のホルムアルデヒド溶液２５６の

【およ
び濃塩酸８３６の‘とともにウオーター・バス上でよく
かきまぜながら２時間加熱する。 黒色液を放冷し、少量の黒色固体を煩漁によって分離し
、水５リットル中に入れる。 固体をろ別して重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いで水
洗し、乾燥し、エタノールから再結晶すると目的生成物
４１．２夕（収率斑．６％）を得る。この方法は収率が
幾分低下するが方法１の場合よりも反応が早くまた夕−
ル状物質の生成量が少〈ないという長所がある。生成物
の赤外線吸収スペクトル（ｉ．ｒ．スペクトル：ヌジョ
ール）は下記の位置に強い吸収帯を示す。 １７５０奴‐１（中が広い）、１６００仇‐１、１５０
０仇‐１・１３３５仇‐１・１２９５仇‐１・１１２５
の‐１・１０４母汝‐１、７磯の‐１。 核磁気共鳴スペクトル（ｎ．ｍ．ｒ．スペクトル）は下
記のピークを示す〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕。 ６＝７．２６（斑．ｄ．芳香族性プロトン）、６＝５．
３０（が．ｓ．フタリッド‐Ｃ比）、６＝３．９０（餌
．ｄ．メトキシプロトン）。 ‘ｂ） ３ープロモ−５・６−ジメトキシフタリツドの
製造５・６一ジメトキシフタリツド５．８２夕（０．０
３モル）、Ｎーブロモコハク酸イミド５．３４夕（０．
０３モル）およびＱーアゾーイソブチロニトリル０．１
夕を乾燥四塩化炭素１５０の‘中で２時間還流加熱する
。 溶液を冷却し、コハク酸ィミドをろ８Ｕし、ろ液から溶
媒を真空除去すると、黄色固体が残留する。 この固体を沸点４０〜６０ｏｏの石油エーテルで洗浄し
乾燥する。この固体は湿った空気中で不安定であるので
、直ちに使用し、貯蔵しなかった。 生成物の収量７．６夕（収率９３％）。 （ｃ）６一〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミド
〕べニシラン酸の５・６−ジメトキシフタリジルェステ
ル塩酸塩６−〔Ｄ（一）Ｎ一（１−メトキシカルボニル
プロベン−２ーイル）一ｑーアミノフエニルーアセトア
ミド〕べニシラン酸のカリウム塩１０．７夕（０．０２
１２モル）および３−ブロモー５・６一ジメトキシフタ
リツド５．８夕（０．０２１モル）を乾燥アセトン２０
０必中で１晩かきまぜ、混合物をセラィトを通してろ過
し、ろ液を真空蒸発するとスポンジ状体となる。 このスポンジを酢酸エチル２１０の‘にとかしてこれを
重炭酸ナトリウムのＮ／２溶液７０の‘、水７０の‘、
次いで２回飽和食塩水７０の‘の順序で洗ってからふた
たび真空蒸発してスポンジ体とする。 スポンジをアセトン１０５の【にとかし、水７０の‘を
加え、溶液のＰＨを州の塩酸（３．９の【）を１滴ずつ
加えて靴計の読みを１．９に保つ。 次に透明溶液から真空蒸発によってアセトンを除去し、
生成する水溶液を酢酸エチル１０５の【で抽出する。相
分離してから、有機層を沸点４０〜６０ｑｏの石油エー
テル７５の‘でうすめ、ｐＨ３．０の水３０のこで抽出
する。 水性抽出液を合せて固体の塩化ナトリウム３５夕と処理
し、１時間かきまぜ、生成する油状物を分離してアセト
ン１２０の【にとかし、無水硫酸タマグネシウムで乾燥
し、ろ過し、ろ液をかきまぜている乾燥エーテル３リッ
トル中に直接洋下する。 沈澱した固体をろ過し、乾燥エーテルで洗い、吸引乾燥
すると、微細な白色粉末状のェスＺテルを３．５夕（収
率２８．６％）生ずる。 元素分析値○多 Ｈ※ Ｎ※ ○多 Ｓ努 ○乙％
計算値 ５４．０３ ４．８５ ７．２７ ２２．１６
５．５４ ６．１５ Ｚ分析値 ５１．１９４．７７
６．９７ − ５．３７６．０６１．ｒ．スペクトルの
強い吸収帯の位置：１７９０仇‐１、１６９５仇‐１、
１６０２伽‐１、１５００仇‐１、１熱０仇‐１、１２
８８弧‐１、１１２８肌‐１、９７＆ネ‐１。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：８＝１，４３（斑
．ｄ．鞍ｍ２‐ジメチル）、６＝３．９２（餌．ｓ．Ｃ
Ｈ３０‐プロトソ）、６＝４．４９（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ー
プロトン）、６＝５．１５（ＩＨ．ｍ．Ｑ‐プロトン）
６＝５．５４（斑．ｍ．８−ラクタム）、６＝７．４２
（９日．ｍ．フェニル芳香族、フタリジル芳香族．フタ
リジル３ープロ２トン）、８＝９．６〜８．５（４日．
Ｄ２０の添加によって除去できる広がったピーク２個．
−ＣＯＮＨ−．−Ｎ比十）。実施例 ２ ‘ａ’６ーメトキシフタリツド ｍーアニス酸とホルムアルデヒド溶液と濃塩酸とを使用
し、すべての固体が溶解してしまうまでの間だけ加熱を
続けることを例外として、チャクラバルチおよびパーキ
ンの方法（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｉ ａｎｄ Ｐｅｒｋ
ｉｎ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ、１９２９ １９９）によっ
て１時間たらずの間反応させることによって、６ーメト
キシフタリツドを製造する。 これ以上反応時間を多くすると、フタリッドの５−位に
置換を生ずることが判った。収率１３％ 融点１２０（文献記載の融点１２０℃） ｉ．ｒ．（ヌジョールベースト法）の強い吸収帯の位置
：１７５５仇‐１、１４９０功‐１、１３７８仇‐１、
１３２８奴‐１・１２８０仇‐１・１０５９仇‐１・９
９８仇‐１・７７８仇ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ
〕：６＝３．機（犯．ｓ．−ＯＣＨ３）、６＝５３７（
２日．ｓ．フタリジル−ＣＨ２‐）、６＝７．４８〔が
．ｍ．フタリジルクロメチック（ＰｈｔｈａｌｉｄｅＣ
ｒ。 ｍｅｔｉＣＳ）〕。｛ｂ’ ３ーブロモー６ーメトキシ
フタリツド実施例１‘ｂ’に記載の方法を用いて３−ブ
ロモー６−メトキシフタリツドを製造する。（ｃ）６一
〔０（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラ
ン酸６−メトキシフタリジルェステル塩酸塩の製造６一
〔Ｄ（一）Ｎ一（１−メトキシカルボニルプｏベン−２
ーイル）一Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラ
ン酸のカリウム塩１５．５夕（０．０３腿モル）および
３−ブロモー６ーメトキシフタリツド７．５夕（０．０
３０８モル）を乾燥アセトン２００机【中で１晩かきま
ぜ、混合物をセラィトを通してろ過し、ろ液を真空蒸発
してスポンジ体とし、これを酢酸エチル２１０地にとか
し、Ｎ／２の重炭酸ナトリウム溶液７０私、次いで水７
０私、次いで２回飽和食塩水７０の【ずつで洗い、溶液
をふたたび真空蒸発してスポンジ体とし、次いでこれを
アセトン１０５の‘にとかし、水７０の‘を加える。 次に州塩酸を１滴ずつ加え（４．９仇【）でｐＨ計の目
盛りで約１．９に保つ。透明溶液からアセトンを真空除
去し、水層を酢酸エチル１０５肌で抽出する。水層を固
体塩化ナトリウム２５．９夕と処理し、３■ご間かきま
ぜ、生成する油状液を分液し、ィソプロパノール聡め【
にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥エーテ
ル３リットルをかきまぜながらこれに注下する。 沈澱する固体をろ過し、エーテルで洗って乾燥する。収
量９．９夕、収率球．５％ヒドロキシルアミン法による
分析：１１９．１％元素分析値：Ｃ２虹２が３０２ＳＣ
ＩＯ努 日※ Ｎ多 〇％ Ｓ多 ０必鱗計算値
５４．７９ ４．７５ ７．６７ ２０．４６ ５．８
５ ６．４８分析値 ５１．９７ ４．６１７．１１
− ４．８８ ６．２９− ４．９９ ６．６０１．
ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）で特に強い吸収帯
：１７８０仇‐１、１６７０仇‐１、１４９７仇‐１、
１３２１仇‐１、１２８４仇‐１、１２４＆沫‐１、１
１４秋】‐１、９７６瓜一１０ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３
）２ＳＯ〕：６＝１．４１（が．ｄ．袋ｍ−ジメチル）
、６＝３．９０（斑，ｓ，メトキシプｏトン）、６＝４
．４９（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝５．１８（
ＩＨ．広いｓ．Ｑ−プロトン）、６＝５．５２（餌，ｍ
．８‐ラクタム）、６＝７．４９（班．ｍ．フェニル芳
香族、フタリジル芳香族、フタリジルＣ３−プロトン）
、６＝８．７〜９．１（３日．ｍ．Ｄ２０との交換によ
り除去可能、一ＮＨ３由）、６＝９．２〜９．４（ＩＨ
．ｍ．Ｄ２０との交換により除去可能、一ＣＯＮＨ−）
。 実施例 ３ ‘ａ’６−ク。 〇−フタリッドドィッ特許第１２６舷１０号明細書記載
の如く、無水塩化アルミニウムおよびギ酸ナトリウムの
溶融液中のフタリッドに対する塩化サルフュリールの作
用によって製造する。 ‘ｂ’ ３ーフロモー６ークロロフタリツド６ークロロ
フタリツド７．６６夕（０．０４５２モル）、Ｎープロ
モコハク酸ィミド８．１夕（０．０４５２モル）および
アゾビスブチロニトリル０．１２を乾燥四塩化炭素１５
０私中で静かに９■ご間還流加熱し、反応混合物を冷却
し、コハク酸ィミドをろ別し、溶媒を真空除去すると、
黄色固体を得る。 この生成物を直ちに使用する。収量９．５７夕、収率８
６．２％

【ｃ）６−〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルアセ
トアミド〕べニシラン酸６ークロロフタリジルェステル
塩酸塩乾燥ァセトン３５０必中で６一〔Ｄ（一）Ｎ−（
１−メトキシカルボニルプロベンー２ーイル）−ｏ−ア
ミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸カリウム２２
．９夕（０．０４５５モル）と３ーブロモー６−クロ
ロフタリツド１１．２４夕（０．０４５５モル）とを１
晩かきまぜる。 セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発する
とスポンジ状体のものとなる。これを酢酸エチル２５０
の‘中にとかし、重炭酸ナトリウムのＮ／２溶液１００
の‘、水１００泌、および飽和食塩水１００の【で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を約５
０の‘まで真空濃縮し、沸点４０〜６び０の石油エーテ
ル３リットルを激しくかきまぜながらこれに洋下する。 得られる固体をろ過し、石油エーテルで洗って乾燥する
と、６一〔Ｄ（一）Ｎ一（１ーメトキシカルボニルプロ
ベンー２ーイル）一ｑ−アミノフエニルアセトアミド〕
べニシラン酸の６−クロロフタリジルェステルの明黄色
固体を得る。収量１５．３夕、収率５５．８％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸
収帯：１７８２肌‐１、１６８５仇‐１、１６５７肌‐
１、１５９９仇‐１・１２９２肌‐１・１２６５仇‐１
・１１７０功‐１・１０８０奴‐Ｉｎ．ｍ．て．〔（Ｃ
Ｄ３）交○〕のピーク：６＝１．４９（細，ｓｇｅｍ‐
ジメチル）、６＝１．７８（細．ｓ．ェナミン環中のＣ
Ｈ３）、６＝３．５６（細．ｓ．‐ＯＣ瓜）、６＝４．
５１（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝４．５５（Ｉ
Ｈ．ｓ．日〆）、６＝５．５５（が．ｍ．８−ラクタム
およびｏ−プロトン）、６＝７．３８（斑．ｓ．フェニ
ル芳香族）、６：７．５８（ＩＨ．ｓ．フタリジルＣ３
−ブロトン）、６＝７．９２（が．ｍ．フタリジル芳香
族）、６＝９．０〜９．５（餌．Ｄ２０によって除去可
能、−ＣＨ一ＮＨ−、＝Ｎ−Ｈ）元素分析値：Ｃ２虹２
８Ｎ３０８ＳＣＩ Ｏ発 日※ Ｎ努 Ｓ多 ０ム％ 計算値 ５６．７３ ４．５６ ６．８５ ５．２２
５．７９分析値 ５５．５５ ４．４５ ６．７２ ４
．４７ ６．７１５５．９４ ４．５１ ６．８３ ４
．２８ ６．４７このフタリジルヱスルをアセトン１７
５の【にとかし、水１５０の‘を加える。 液のＰＨは州塩酸を１滴ずつ加えることによって１．８
に保つ。次にアセトンを真空除去し、水溶液を酢酸エチ
ル３０机【で抽出する。次に水溶液を固体塩化ナトリウ
ムで塩析し、得られる油状液を分離し、アセトン５０の
上にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。得られ
る溶液を激しくかきまぜている乾燥エーテル３リットル
中に注下して生成する固体をろ過し、エーテルで洗い、
乾燥すると、６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセト
アミド〕べニシラン酸６ークロロフタリジルェステルの
塩酸塩６．４夕（収率４６．５％）を得る。ヒドロキシ
アミン法による定量１０９．８％１．ｒ．スペクトル（
ＫＢｒディスク法）の特に強い吸収帯：１７８０地‐１
、１６８４節‐１、１２９４仇‐１、１２０９の‐１、
１０５０仇‐１、聡２肌‐１、７００弧‐１、ｎ．ｍ．
て．〔（ＣＤ３）夕○〕のピーク：６＝１．４３（細．
ｄ．袋ｍ‐ジメチル）、６＝４．５３（ＩＨ．ｓ．Ｃ３
‐プロトン）、６＝５．１９（ＩＨ．Ｄ２０によって細
くなる広いｓ．ｏ−プロトン）、６＝５．５２（幻．ｍ
．８‐ラクタム）、６＝７．５２（細．ｍ．フヱニル芳
香族、フタリジル芳香族）、６＝９．０５（９日．Ｄ２
０によって消失する広い吸収帯、一ＮＨゞ）、６＝９．
４５（ＩＨＤ２０によって消失する広いＱ、一ＣＯＮＨ
−）元素分析値：Ｃ２４日２３Ｎ３０６ＳＣ１２
ＺＯ多 Ｈ※ Ｎ紫 Ｓ孫 ＯＡ孫○泌※
○雑居十計算値 ５２．１８４．１７７．６１５．８０
６．４３６．４３１２．８６分析値 ４９．３１４．０
５７．０５５．７８ − ６．８５１１．９８４９．１
６ ４．０７７．ｏ８５．６１ − ７．１０１１．８
５ Ｚ実施例 ４‘ａ）４・５・６ートリメトキシフタ
リツドキングおよびキングの方法（Ｋｉｎｇ ａｎｄＫ
ｉｎｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ。 Ｓ比．１９４２、７２６−７）を用いて、トリ〆チル没
食子酸（３・４・５ートリメトキシ−安息香酸）に対す
るホルマリンおよび濃塩酸の作用によって製造される。
【ｂ）３−ブロモ−４・５・６ートリメトキシーフタリ
ッド乾燥四塩化炭素２００の‘中で４・５・６−トリメ
トキシフタリツド１１．４夕（０．０５モル）、Ｎ−ブ
ロモコハク酸ィミド８．９夕（０．０５モル）およびア
ゾビスブチロニトリル０．１夕を２時間静かに還流加熱
する。 溶液を冷却し、コハク酸ィミドをろ別し、溶媒を真空除
去すると黄色固体１４．７夕（収率９７．１％）を残留
する。この固体は空気中で発煙するので直ちに使用され
る。【ｃ）６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセトア
ミド〕べニシラン酸の４・５・６−トリメトキシフタリ
ジルェステル塩酸塩アセトン２５０必中で６−〔Ｄ（一
）Ｎ−（１ーメトキシカルボニルプロベンー２ーイル）
−ｏ−アミ／フエニルアセトアミド〕べニシラン酸カリ
ウム２４．６夕〔０．０４８６モル）および３ーブロモ
ー４・５・６−トリメトキシフタリツド１４．７夕（０
．０４８６モル）を５時間かきまぜる。 混合物をセラィトを逸してろ過し、ろ液を真空蒸発する
とスポンジ状固体となる。この固体を酢酸エチル３００
の上にとかし、重炭酸ナトリウムのＮ／２溶液１００泌
、次いで水１００の【で洗い、次に飽和食塩水１００の
上ずつで２回洗う。溶液をまた真空蒸発してスポンジ状
固体を得、これをアセトン１００の‘と水７０の‘との
混液中にとかし、州の塩酸を１滴ずつ加えてＰＨの緩み
を１．９に保つ。アセトンを真空除去して残留する水層
に固体塩化ナトリウムを加え、３０分間かきまぜる。沈
澱した固体から液体を額瀦して除去し、固体をアセトン
にとかし、溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、かき
まぜている乾燥エーテル４リットル中に注下し、生成す
る固体をろ過し、エーテルで洗い、乾燥すると６一〔Ｄ
（一）ｏーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸
の４・５・６−トリメトキシフタリジルェステル塩酸塩
２０．６９（収率６９．５％）を得る。 ヒドロキシルアミン法による定量：１１５．９％１．ｒ
．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸収帯：
１７８２肌‐１、１６８５仇‐１、１４７９肌‐１、１
乳４肌‐１、１３３３ネ‐１、１３０＆ネ‐１、９８比
熱‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕のピーク：６
ニ１．４７（細．ｍｇｅｍ‐ジメチル）、８＝３．９１
（班．ｓ．４‐メトキシ）、６＝３．斑（細，ｓ，５‐
および６‐メトキシ）、８＝４．５１（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝
２ＨＺ．Ｃ３ープロトン）、６＝５．１６（ＩＨ．Ｄ２
０と交換すると細くなる風、Ｓ．Ｐｈ−とＨ−ＮＨゞ）
、６：５．５４（汎‐ｍ‐Ｂーラクタム）６＝７．４５
（７日．ｍ．フェニル芳香族．フタリジル７−プロトン
．フタリジル３ープロトン）、６＝９．０５（斑．Ｄ２
０により消失する広いｓ．−ＮＨ３十）、６＝９．４７
（ＩＨ．Ｄ２０により消失する広いｄ．−ＣＯＮＨ−）
元素分析値：Ｃ２７日３ぶ３０９ＳＣＩＯ※ 日孫
Ｎ紫 Ｓ紫 ○〃多 計算値 ５３．３３ ４．９４ ６．９１ ５．２７
５．８４分析値 ５１．３５ ４．９１ ６．４５ ４
．９７ ５．９５５１．４１ ４．９０ ６．５４ ４
．５２ ５．１４実施例 ５【ａ’６ーブロモーフタリ
ツド ドイツ特許第１２６筋１び号記載の如く、無水塩化アル
ミニウムと尿素との溶融物中のフタリッドに対する臭素
の作用によって製造される。 【ｂ’ ３・６−ジブロモフタリツド乾燥四塩化炭素２
００必中で６−プロモフタリツド５．８５夕（０．０２
７５モル）、Ｎーブロモコハク酸イミド４．８９夕（０
．０２７５モル）およびアゾビスブチロニトリル０．１
夕を２時間静かに還流加熱し、冷却後コハク酸ィミドを
ろ別し、ろ液の溶媒を真空除去すると油状液を生じ、こ
れを直ちに使用する。 【ｃ）６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセトアミド
〕べニシラン酸の６ーブロモフタリジルェステル塩酸塩
乾燥アセトン２００泌中で６−〔Ｄ（一）Ｎ−（１−メ
トキシカルボニルプロベン−２ーイル）一Ｑーアミノフ
エニルアセトアミド〕べニシラン酸カリウム１３９夕（
０．０２７５モル）および３・６ージブロモフタリツド
８２（０．０２７５モル）を１晩かきまぜる。 セラィトを通して溶液をろ過し、真空蒸発することによ
って生成するスポンジ状固体を酢酸エチル２００の【に
とかし、その溶液を重炭酸ナトリウムの１／が溶液１０
０の【、次いで水ｌ００似で、次いで２回飽和食塩水１
００肌‘ずつで洗う。溶液をふたたび真空蒸発すること
によって生成するスポンジ状固体を酢酸エチル３０の上
にとかし、溶液を沸点４０〜６０℃のかきまぜている石
油エーテル中に注下すると、６−〔Ｄ（一）Ｎ一（１−
メトキシカルボニルプｏベン−２ーイル）一Ｑ−アミノ
フエニルアセトアミド〕べニシラン酸の６−ブロモフタ
リツドェステルのクリーム色の固体を生じ、これをろ過
し、石油エーテルで洗い、乾燥すると１０．６夕（収率
５８．３％）を得る。ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ○〕
のピーク：６＝１．５０（銀．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）
、６＝１．７９（９日．ｓ．‐ＯＣＨ３）、６＝３．５
７（細．ｓ．ＣＨ３＞＝＜）、６＝４．５２（ＩＨ．ｓ
．Ｃ３＝プロトン）、６＝４．５５（ＩＨ．ｓ．Ｈジ）
、６＝５．４９（が．ｍ．３‐ラクタム）、６＝５．６
５（ＩＨ．広いｓ．ｑープロトン）、６＝７．３９脚．
Ｓ．ｐｈ−とＨ−Ｎ＝）、８＝７．８４（岬．ｍ．フタ
リジル芳香族、フタリジル３−プロトン）、６＝９．０
〜９．５（２日．○２０によって消失するｍ．−このェ
ステルをアセトン１２０の‘にとかし、水１０５の‘を
加える。 溶液に卵塩酸を１滴ずつ加えて斑計の読みを１．８に保
つ。アセトンを真空除去して得られる水溶液を酢酸エチ
ル２０叫で抽出し、残留・する水溶液を固体塩化ナトリ
ウムで塩折して得られる油状液を分離してアセトン５０
の‘にとかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、激しく
かきまぜている乾燥ヱ−テル２．５リットルに洋下する
。沈澱する固体をろ別してエーテルで洗い乾燥すると６
一〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニルアセトアミド〕べニシ
ラン酸の６ーブロモフタリジルヱステル塩酸塩４．２夕
（収率４３．７％）を得る。ヒドロキシルアミン定量：
１１１．９％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）の特に強い吸
収帯：１７８０仇‐１、１磯３ネ‐１、１２９１節‐１
、１０７９伽‐１、６斑係‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３
）２ＳＯ〕のピーク：６＝１．４４（細．ｍ．ｇｅｍ−
ジメチル）、６＝４．５２（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン
）、６＝５．１８（ＩＨ．Ｄ２０によって狭くなる広い
ｓ．Ｑ‐プロトン）、６＝５．５３（が，ｍ，Ｂ−ラク
タム）、６＝７．７５（班．ｍ．フェニール芳香族、フ
タリジル芳香族．フタリジル３ープロトン）、６＝９．
７〜９．５（凪．Ｄ２０によって消失、‐ＣＯＮＨ−．
−Ｎは十）元素分析値：Ｃ２４Ｐ幻Ｎ３０ぶＣＩＢｒ○
多 Ｈ努 Ｎ協 Ｓ努 ○ム発 Ｂｒ努計算値 ４８．
２８３．８６７．０４５．３６５．９５１３．４１分析
値 ４７．２２３．８２６．８５４．４０７．６４１１
．９８４７．０２３．７９６．７０４．７５７．１８１
２．２３実施例 ６【ａ１ ６−ニトロフタリッド Ｊ、チロウフレツトの方法 〔Ｊ、Ｔｉｒｏｕｆｌｅｔ
．Ｂｕｌｌ，ＳｏＣ，ＳＣｉ，Ｂｒｅｔａｇ舵，Ｓｐｅ
Ｃ，Ｎｏ．２６、７−１２２（１９５１）〕によって、
融点１４２〜１４秤０（文献記載の融点１４３℃）の６
ーニトロフタリツドを６７．３％の収率で製造する。 【ｂ｝ ２ーヒドロオキシメチル−５−ニトロ一Ｎ・Ｎ
−ジメチルベンズアミドエタノール１２０の‘にとかし
た６ーニトロフタリッド２夕の溶液を室温でかさまぜな
がらこれにエタノール中の滋．３％ジメチルアミン５０
の‘を加え、５時間かきまぜてから溶媒を蒸発除去して
生成するガム状物を酢酸エチルにとかし、沸点６０〜８
０℃の石油エーテルを加えると、融点１０６〜１０７０
の目的生成物の白色固体１．７７夕（収率７０．８％）
を析出する。 １．ｒ．スペクトル（ヌジョールペースト法）の特に強
い吸収帯：７４５仇‐１、９１５の‐１、１０６５物‐
１・１１１５肌‐１・１３５０の‐１・１５１５弧‐１
・１６１０仇‐１・３３００弧‐１
タｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣ１３）の
ピーク：８＝２．９２および３１７（細．ｄ．Ｎ・Ｎ‐
ジメチル）６＝４．０３（ＩＨ．Ｓ−ｐｈ−ＣＨ２０Ｈ
）、冬＝４−６２く２Ｈ●Ｓ・ｐｈ−ＣＨ２０Ｈ）、８
＝７．５８〜８．２８（母日．ｍ．芳香族プロトン）
Ｚ○多 Ｈ※ Ｎ舞 計算値 ５３．６０ ５．３６ １２．４８分析
値 ５３．５０ ５．３７ １２．５０５３．５
２ ５．４２ １２．５６ ｚ‘ｃ）２−カルボ
キシ−４ーニトロベンズアルデヒド波酢酸３４０の‘に
とかした２−ヒドロオキシメチル−５ーニトローＮ・Ｎ
−ジメチルベンズアミド１７夕の溶液に水１７地および
氷酢酸３４０の‘中２の三酸化クロム１７夕を加え、反
応混合物を室温で５分間かきまぜてから、氷水２リット
ル中に注下し、水層をクロロホルム５００の‘ずつで３
回抽出し、クロロホルム抽出液を合わせて、重炭酸ナト
リウムの１０％溶液で洗浄することによつ２て中和する
。 次にクロロホルム抽出液を水で完全に洗い無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させてからろ過し、溶媒を蒸発除去する
とガム状の粗生成物１５．０夕を得る。これを３規定の
塩酸１５０の【中で２．虫時間還流加熱してから冷却す
ると、白３色固体を晶出する。これをろ過し、乾燥する
と、融点１５３〜１５５４００の生成物５．６２（収率
３７．８％）を得る。１．ｒ．スペクトル（ヌジョール
ベースト法）の特に強い吸収帯：７２０肌‐１、９００
弧‐１、班０肌３‐１・１０９５伽‐１・１３４５仇‐
１・１７６０伽‐１・３３２５仇‐ｌｎ．ｍふは化合物
の構造と一致している。 元素分析値 ０％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 ４９．２２ ２．５６ ７．１８分析値
５０．０４ ２．７８ ７．１２４９．７８
２．７３ ７．２０（ｄ’ペンジルベニシリンの６
−ニトロフタリジルエステル乾燥こコ塩化メチレン５０
Ｍ中のベンジンペニシリンナトリウム塩７．１２夕（０
．０２モル）の−５℃の懸濁液に６滴のピリジンおよび
クロロギ酸エチル２．１７夕（１．９１の‘、０．０２
モル）を加え、反応混合物を−５℃で３０分かきまぜる
と溶液はほとんど透明になる。 乾燥にコ塩化メチレン２０の【中の２ーカルボキシー４
ーニトロベンズアルデヒド３．９０夕（０．０２Ｍ）の
懸濁液を５℃で加え、３０分後に反応混合物を放置して
室温まであたため、次いで４時間かきまぜる。 次に溶液を重炭酸ナトリウムの２％溶液５０の‘次いで
水５０凧【ずつ３回で洗う。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒
を真空蒸発してガム状物を生ずる。このガム状物を少量
の酢酸エチルにとかし、ろ過し、ろ液を過剰量の沸点４
０〜６０℃の石油エーテル中に滴下し、生成する固体を
ろ過して乾燥すると、収量１．６夕（収率１５７％）を
得る。 ビオクロマトグラフは２個の帯すなわちペンジルベニシ
リンの６−ニトロフタリジルエステルのＲｆ：０．９５
とペンジルベニシリンのＲｆ＝０．５９とを示す。１．
ｒ．スペクトルおよびｎ．ｍ．ｒ．スペクトルはペンジ
ルベニシリンとペンジルベニシリンの６ーニトロフタリ
ジルェステルとの混合物の結果に一致する。 実施例 ７ ‘ａ１ペリーナフトアルデヒド酸 ペリーナフトアルデヒド酸はフッソン等の方法（Ｆ低ｏ
ｎｅｔ．ａｌ．、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．、７
１、１８７０）によってアセナフテンキノンに対する水
酸化カリウムの３０％溶液によって製造される。 （ｂ｝ ペリーナフタリツドベリーナフタリッドはフツ
ソン等の方法 （Ｆ船ｏｎｅｔ，ａｌ，Ｊ，Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ，ＳＭ
．・７１・１８７０）によってペリーナフトアルデヒド
酸に対するホルマリンおよび水酸化カリウムの作用によ
って製造される。 ｛ｃ）３ーブロモーベリーナフタリツド ベリーナフタリツド１．７夕（９．２３ミリモル）Ｎ−
ブロモコハク酸ィミド１．Ｍ夕（９．２３ミリモル）お
よびアゾビスブチロニトリル０．１夕を乾燥四塩化炭素
中で２時間静かに還流加熱し、溶液を冷却し、コハク酸
ィミドをろ刻し、溶媒を真空除去すると標記の臭化物１
．３夕（収率球．５％）を得る。 この臭化物は直ちに使用された。【ｄ｝ ６−〔Ｄ（一
）Ｑ−アミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸のペ
リーナフタリジルェステル塩酸塩６一〔Ｄ（一）Ｎ−（
１−メトキシカルボニルプロベン−２ーイル）一Ｑーア
ミノフエニルアセトアミド〕べニシラン酸カリウム６．
３６夕（１３．９ミリモル）および３ーフロモーベリー
ナフタリッド３．６夕（１３．９ミリモル）を乾燥アセ
トソ中で１晩かきまぜる。 セラィトを通して混合物をろ過し、真空蒸発して得られ
るスポンジ状固体を酢酸エチルｌｏ０の‘にとかし、溶
液を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液５０の【、次いで水５
０の【ずつで２回、次いで飽和食塩水５０地で順次洗浄
し、溶液をふたたび真空蒸発し、得られる残留物をアセ
トン５０の‘にとかし水４０の‘を加え、液のｐＨを則
塩酸を１滴ずつ加えることによって１．８に保つ。 アセトンを減圧除去して得られる水溶液を固体塩化ナト
リウムで塩折するとガム状固体を沈澱する。 液体を煩漁によって除去し、残留物を少量のアセトンに
とかし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、かきまぜてい
る過剰量の乾燥エーテル中に注下し、沈澱する固体をろ
刺し、乾燥エーテルで洗うと６−〔Ｄ（一）Ｑ−アミノ
フヱニルアセトアミド〕べニシラン酸のペリーナフタリ
ジルヱステルの粗試料１．２夕を得る。１．ｒ．スペク
トル（ヌジョールベースト法）は下記の所に特に強い吸
収帯を示す。 １７８仇〆‐１、１７４０肌‐１、１２４＆枕‐１、１
０４０の‐１、７９２弧‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）
夕０〕のピーク：８＝１．２９（細．ｍ．蟹ｍ‐ジメチ
ル）、６＝４．４０（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２．５日２．Ｃ３
ープロトン）、６＝５．１３（ＩＨ．Ｄ２０との交換に
よって狭くなる広いｓ．ｐｈ−ＣＨ−Ｎ＆十）、６＝５
．４５（２日．ｍ．８−ラクタム）、６＝７．５１（胡
．ｓ．ｐｈ‐ＣＨ−ＮＨ３十）、６ｉ７．３〜８８（７
日．ｍ．ナフタリジル芳香酸．ナフタリジルＣ３プロト
ン）、６＝８８〜１０（９日．Ｄ２０との交換によって
消滅するｄ．−Ｎ比十）。 元素分析値：Ｃ２８日２ぶ３０６ＳＣＩ 〇多 Ｈ※ Ｎ孫 Ｓ解 〇ム※ 計算値 ５９．２１４．５８ ７．４０ ５．６４ ６
．２６分析値 ５９．０２ ５．３０ ６．１１４．３
４ ５．０９５９７０ ５．４５ ６．０９ ４．４６
５．３６実施例 ８■クロトンラクトン クロトンラクトンはプライスの方法（Ｃ．Ｃ．Ｐｈｃｅ
ｅｔ．ａｌ．、０ｒｇ．Ｓ肌．４５、松、１９６５）に
よって収率３３％で製造される。 ‘ｂ｝ ３ーブロモクロトンラクトン 乾燥四塩化炭素５０の‘中のＮーブロモコハク酸イミド
０．７８夕（０．０１モル）の懸濁液をかきまぜながら
これにクロトンラクトン０．８４夕（０．０１モル）を
加える。 混合物を還流加熱し、触媒量のアゾイソブチロニトリル
を加え、反応を１時間続けるとその間に混合物は赤カッ
色になる。次に反応混合物を冷却し、ろ過し、重炭酸ナ
トリウムの２％Ｗ／Ｖ法客液、次いで水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空蒸発し、シロップ
状の生成物０．８夕（収率４９％）が単離される。ｎ．
ｍ．ｒ．（ＣＤＣ１３）のピーク：６＝６．２３（ＩＨ
．ｑ．Ｑ−プロトン）、６＝６．９６（ＩＨ．ｄ．ｙー
プロトン）、６＝７．６２（ＩＨ．ｑ．８−プロトン）
、高城に不明瞭なピーク。 （ｃ｝ ６−〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミ
ド〕べニシラン酸の３−クロトンラクトニルェステル塩
酸塩乾燥アセトンに分散した６−〔Ｄ（一）Ｎ−（１ー
メトキシカルボニルプロベンー２ーイル）−Ｑーアミノ
フエニルアセトアミド〕べニシラン酸のカリウム塩１０
．１夕（０．０２モル）の懸濁液をかきまぜながら、こ
れにソープロモークロトンラクトンの新しく調製した粗
生成物を一度に加え、次いで混合物を室温で全体で１幼
時間かきまぜる。 反応混合物をろ過し、ろ液から溶媒を真空蒸発するとカ
ッ色油状液を生じ、これを酢酸エチル２５０の‘にとか
し、これを放置するとカッ色沈澱物を生ずるのでこれを
ろ過して排葵する。 ろ液を次いで水１００奴【ずつで３回洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。次に溶媒を真空蒸発し、生成す
る油状液をアセトン２００肌にとかし、溶液に水１５０
の‘を加え、混合物のｐＨを希塩酸で２０分間にわたっ
て２．５に調節しながら、混合物全体を激しくかきまぜ
る。 次にアセトンを真空蒸発によって除去し、残留する水層
を酢酸エチル１５０の【で抽出し、分離する。酢酸エチ
ル層に沸点４０〜６０ｑｏの石油エーテル７０叫を加え
、溶液をふたたびｐＨ３の水で抽出する。次に水層を合
せ、塩化ナトリウムで飽和し、激しくかきまぜる。分離
するカッ色油状を採取し、ィソプロパノール５０の‘に
とかし、ろ過する。ろ液を過剰の無水エーテル７５０私
に‐徐々に注下すると、白色の紫状固体を生ずる。この
沈澱をろ過し、沸点４０〜６０ｏＣの石油エーテルで徹
底的に洗い、次いでエーテルで洗い、真空乾燥すると生
成物２．８夕（ペニシリンを基準とした収率３０％）を
得る。元素分析値：Ｃ２虹２２０６Ｎ３ＳＣＩ Ｏ努 Ｈ％ Ｎ協 Ｓ努 ○と％ 計算値 ５１．３４ ４．７２ ８．９８ ６．８４
７．５９分析値 ４９．０９ ４．７７ ８．４９ ６
．２０ ７．２８ｎ．ｍ・ｒ．〔（ＣＤ３）２Ｓ〇〕：
６＝７・７（ＩＨ．ｍ．クロトンラクトンの８‐プロト
ン）、６＝７．５（斑．ｍ．芳香族）、６＝７．１１（
ＩＨ．ｄ．クロトンラクトンのｙープロトン）、６＝６
．５７（ＩＨ．ｑ．クロトンラクトンのＱ−ブロトン）
、６ニ５．５２（２日．ｑ．８−ラクタム）、６＝５．
１４（ＩＨ．ｓ．Ｑープロトン）、６＝４．５０（ＩＨ
．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝１．４２（班．ｄ，ｇｅ
ｍ‐ジメチル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）の強い吸
収帯：１７７５伽‐１（中が広い）、１粥０弧‐１、１
０８反ネ‐１、１０００仇−１バイオクロマトグラフ、
加水分解またはクロマトグラフ処置の結果生じたＲｆ＝
０．３５の親アンピシリンをともなったＲｆ＝０．８０
のヱステル、２帯域の条痕も判然としている。 実施例 ９ （ａ）３ーチオフタリツド ０ーシアノベンジルプロマイドを、エタノール中のチオ
シアン化カリウムを用いて○ーシアノベンジルチオシア
ナートに変換する。 この変換はディおよびガブリェルの方法（Ａ．Ｗ．Ｄａ
ｙおよびＧａｂｒｉｅｌ、Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、１８９０
、２３、２４７８一８９）によって９６％の収率で行な
われる。次にレンソンおよびコリェンヌの方法（Ｍ．Ｒ
ｅｎｓｏｎおよびＲ．Ｃｏｉｌｉｅｎｎｅ、Ｂｕｌｌ．
Ｓ比．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ史ｓ．７３、５−６、４９１一
５００１９６４）によって○ーシアノベンジルチオシア
ナートを濃硫酸によって○ーシアノベンジルメルカプタ
ンに９３％の収率で変換する。上記のレンソン等の方法
によって、沸騰水の作用によって○ーシア／ペンジルメ
ルカプタンを４５％の収率で２−チオフタリツドに変換
する。（ｂ｝ ３ーブロモー２−チオフタリド 乾燥四塩化炭素１００の【にとかした２ーチオフタリッ
ド５．０夕（０．０３３モル）の溶液にＮーブロモコハ
ク酸ィミド５．７２夕（０．０３３モル）および触媒量
のＱ・Ｑ′−アゾイソブチロニトリルを加え、反応混合
物を静かに１時間還流加熱してから冷却し、ろ過し、ろ
液から溶媒を蒸発除去し、残留物をシクロヘキサンから
再結晶すると目的生成物４．５夕（収率７０．１１％）
を得る。 １．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）の特に強
い吸収帯：６９０功‐１、７７０仇‐１、９０５の‐１
、１２４瓜ス‐１、１７０比淡‐１ｎ．ｍ．ｒ．；６＝
６．７５（ＩＨ．ｓ．フタリッドＣＨ）、６＝７．４２
‐７．９０（岬．ｍ．フタリジル芳香族）（ｃ｝ ６一
〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエニルアセトアミド〕べニシラ
ン酸の２−チオフタリジルェステル塩酸塩乾燥アセトン
１００私に分散した６一〔Ｄ（一）Ｎ一（１−メトキシ
カルボニルプロベン−２ーイル）−Ｑーアミノフエニル
アセトアミド〕べニシラン酸カリウム塩の懸濁液を０℃
にかきまぜ、これに乾燥アセトン２０必中の３−ブロモ
ー２−チオフタリツド４．斑夕（０．０２モル）を加え
、反応混合物を放置して室温まで温め、さらに５時間か
きまぜ、次にろ過して、ろ液から溶媒を真空蒸発させる
。 生成するガム状物を酢酸エチルｌｏｏ似にとかし、激し
くかきまぜる。これに水１００叫を加えてから、卵塩酸
で柵を２．０に調節する。有機層を水５０の‘、次いで
食塩水で洗う。次にこれを無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、真空蒸発して生成するガム状物を沸点４０
〜６ぴ０の石油エーテルですりつぶし、得られる固体を
ろ別して乾燥すると生成物３．４夕（収率３２．１％）
を得る。１．ｒ．スペクトル：７８０節‐１、９１５仇
‐１、１１７５瓜‐１、１５９瓜ネ‐１、１７５０仇‐
１、１７８比柵‐１、ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）夕０ノ
Ｄ２０〕：６＝１．５０（ｍ．蟹ｍ−ジメチル）、８＝
４．５５（ｄ．ｃ３−プロトン）６＝５５０（ｍ．Ｂー
ラクタムプロトン）、６＝７．３６（ｓ．フエニル）、
６ェ７．４８（ｄ．フタリジルＣＨ）、６＝７．８０（
広いバンド、フタリジル芳香族）実施例 １０ ペンジルベニシリンの５・６ージメトキシフタリジルエ
ステル乾燥ジメチルホルムアミド１００必中でペンジル
ベニシリンのカリウム塩２．７３夕（０．００７私モル
）を３ープロモー５・６一ジメトキシフタリツド２．０
夕（０．００７３４モル）と２時間かきまぜる。 激しくかきまぜている氷水２リットルに混合物を注下し
、生成する固体をろ過し、乾燥し、ィソプロパノールか
ら結晶させる。収量１．６（収率４１．５％） 融点斑〜１００ｑｏ Ｎ比ＯＨによる定量１２７．７％ 元素分析値 ○多 Ｈ繁 Ｎ協 〇※ Ｓ努 計算値 ５９．３２ ４．９４ ５．３２ ２４．３３
６．０８分析値 ５８．２５ ４．９４ ５．０４
５．９９５８．３７ ４．９８ ５．０３
５．９７１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト
法）１７７０肌‐１、１３３＆加‐１、１２８次の‐１
、９８＆沫‐１、９７比〆‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３
）ぶ０〕：６＝１．５２（紐．ｍ．繋ｍ−ジメチル）、
６＝３．５４（が．ｓ，ベンジル‐ＣＨ２‐）、６＝３
．９０（細．ｓ．メトキシ基）、６：４．５０（ＩＨ．
ｓ．Ｃ３‐プロトン）、６＝５，５０（斑．ｍ．８‐ラ
クタム）、６＝７．２５（田．ｓ．ペンジル芳香族）、
６＝７．３７（２日．ｍ．フタリジル芳香族）、６＝７
．４３（ＩＨ．ｓ．フタリジル３−プロトン）、６＝８
．６〜８．８（ＩＨ．ｍ．−ＣＯＮＨ−）実施例 １１ ペンジルベニシリンの３ークロトンラクトニルエステ′
レペンジルベニシリンのナトリウム塩１．６夕（ｏ．０
Ｍ４モル）を乾燥ジメチルホルムアミド４０泌中に分散
し、混合物を０℃に冷却し、その混合物をかきまぜなが
らこれに３ーブｏモークロトンラクトンの粗生物０．７
夕（純度１００％と仮定して０．０４３モル）を一度に
加えて、反応を０℃で３０分間、室温でさらに２時間続
ける。 反応混合物を氷水４００地中に注下し、生成するカツ色
の乳液を酢酸エチルで抽出する。 次に有機層を重炭酸ナトリウムの希溶液（２％、Ｗ′Ｖ
）次いで水で洗ってからＭｇＳ０４で乾燥し、溶液をろ
過し、溶媒を真空蒸発して得られる隣色油状液を沸点４
０〜６０℃の石油エーテルですりつぶし、ィソプロパノ
ールおよびイソプロピルェーテルの混液で処理するとか
つ色無定形の生成物２４０の９（収率１３％）を得る。
元素分析結果：Ｃ２虹２ｏ０６Ｎ２Ｓ 〇蟹 日※ Ｎ多 計算値 ５７．７５ ４．８ ６．７３分析値
５７．６９ ５．２０ ６．１４ｎ．ｍふ（Ｃ
ＤＣ１３）：６：７．５３〜７．１８（細．ｍ．芳香族
プロトン＋クロトンラクトンの８ープロトン）、６ニ７
．０４（ＩＨ．ｄ．クロトンラクトンのｙープｏトン）
、８ニ６．３６（ＩＨ．ｍ．クロトンラクトンのＱ−プ
ロトン）、６＝６．２０（ＩＨ．ｄ．ＮＨＣＯ）、６＝
４．４０（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝５．８３
〜５．斑（幻．ｍ，８‐ラクタム）、８＝３．筋（餌．
ｓ，ＰｈＣは）、６＝１．４８（細．ｄ．繋ｍ−ジメチ
ル）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７７５仇‐１、
１６６５仇‐１・１０８３伽‐１・１０００肌‐１実施
例 １２ ペンジルベニシリン６−メトキシフタリジルエステ′レ
乾燥ジメチルホルムアミド中でペンジルベニシリンのカ
リウム塩３．５９夕（０．００９６６モル）および３−
プロモー６ーメトキシフタリツド２．３５夕（０．００
９６６モル）を１晩かきまぜ、混合物を水１リット中に
注下し、３０分間かきまぜる。 次いで固体塩化ナトリウムを生成する乳濁液に加え、固
体をろ過し、よく水で洗って乾燥する。製品収量、４．
５夕（収率３３．８％） ヒドロキシルアミンによる定量：１１０．５％１ふスペ
クトル（ＫＢｒディスク法）：１７８０伽‐１、１６７
０仇‐１、１４９＆ネ‐１、１３２１肌‐１「 １２８
４肌‐１、１２４８〆‐１、１０４＆汎‐１、９７＆ネ
‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝１．５９
（ＱＨ．ｍ．鉾ｍ−ジメチル）、６＝３．５４（が．ｓ
．ペンジル‐ＣＨ２一）、６＝３．９０（９日．ｓ．メ
トキシプロトン）、６＝４．５１（ＩＨ．ｓ．Ｃ３‐プ
ロトン）、６＝５．５０（幻．ｍ，３ーラクタム）、６
３７．２７（田．ｓ．ペンジル芳香族）、６＝７．４７
（祖．ｍ．フタリジル芳香族）、６＝７．５２（ＩＨ．
ｓ．フタリジルＣ３ープロトン）６＝８．４〜９．１（
ＩＨ．ｍ．−ＣＯＮＨ−）実施例 １３ フェニルアセトアミドベニシラン酸の３−フエニルフタ
リジルエステル二塩化メチレン２５０の‘にとかしたフ
ェニルアセトアミドベニシラン酸ナトリウム１８．５夕
（０．０５モル）の溶液をかきまぜながら、これに−１
０ｑｏでクロロギ酸エチル４．８の‘（０．０９Ｍ）と
ピリジン１０滴を加え、３ひげ間かきまぜて得られるほ
とんど透明な溶液に二塩化メチレン１００の‘をとかし
た２ーベンゾィル安息香酸１１．３夕（０．０５モル）
の溶液を加え、混合物を室温で３〜４時間かきまぜ、反
応中に沈澱する微細な白色固体をろ過し、ろ液を真空蒸
発すると淡黄色のスポンジ状固体が残留し、これを酢酸
エチル５００泌にとかし、不溶性物質をろ別し、透明な
黄色ろ液を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液２００奴【ずつ
で２回、続いて飽和食塩水２００の‘ずつで２回洗う。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチル層をろ過し
、ろ液を真空濃縮すると、黄色スポンジ状固体を生ずる
。 これにジヱチルェーテル１００の‘にとかし、沸点４０
〜６０００の石油エーテル約５００叫をかきまぜながら
これに１滴ずつ加えると、目的ェステル６．８夕（収率
２５．３％）の淡黄色無定形粉末が沈澱する。１．ｒ．
スベクト‐ル（ＫＢｒディスク法）：１７８０の‐１、
１６５０肌‐１、１５１比の‐１、１２９０肌‐１、１
２１比沫‐１、１００５伽‐１・９４２弧‐１・７００
弧‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝７．９
〜７．２（１山，ｍ．２個の広いバンドと１個の鋭いｓ
）、６ェ５．５（が．ｍ．８ーラクタムプロトン）、６
＝３．５８（２日．ｓ．Ｐｈ．Ｃ比．ＣＯ‐）６＝１．
５５（班．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）ヒドロキシルアミン
法による定量：１１２．７％実施例 １４フヱノキシメ
チルベニシリンの３−（３ーメチル）ブチロラクトニル
エステルフェノキシメチルペニシリンのカリウム塩５．
８夕（０．０１５モル）を乾燥ジメチルホルムアミド５
０の‘に分散させ、混合物を０℃に冷却させる。 混合物中を一定量の窒素ガスをバッブルさせ、新しく調
製した粗製３ークロロー３ーメチルーブチロラクトン２
．１夕（０．０１５モル）を触媒量のョウ化ナトリウム
とともに一度に加え、混合物を０℃で１３分間保ってか
ら室温に放置して温め、室温でさらに３０分間反応させ
る。次に混合物全体を氷水に注下し、生成する白色沈澱
をろ過し、水洗し、真空乾燥するとカッ色固体生成物３
．２夕（収率４８％）を得る。バイオクロマトグラフの
結果は、この生成物が少量の競べニシリン（Ｒｆ＝０．
６５）とともに所要のェステル（Ｒｆ＝０．９５）より
なっていることを示す。生成物を重炭酸ナトリウムのＩ
Ｎ溶液で洗ってから温イソプロパノールから再結晶する
ことによって精製する。 元素分析値：Ｃ２，日２４０７Ｎ２Ｓ○略 日瀦 Ｎ協
Ｓ協 計算値 ５６．２５ ５．５８ ６．２５ ７．１４分
析値 ５６．１７ ５．４５ ６．００ ７．３９ｎ
，ｍ．ｒ．（ＣＤＣ１３）：６＝０７〜７．６（細．ｍ
．ＮＨ−ＣＯ．フェニル芳香族）、６＝５．５〜５．９
（２日．ｍ．８−ラクタム）、６＝４．斑（が．ｓ．Ｐ
ｈｏ−ＣＨ２）、６＝４．４３（ＩＨ，ｓ．Ｃ３‐プロ
トン）、６：２，０〜２．９５（山．ｍ．プチロラクト
ンメチレンプロトン）、６＝１．８５（斑．ｄ．ｃ日３
‐Ｃ−０）、６＝１．班（細．ｓ．ｇｅｍ‐ジメチル
）１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７８０の‐１、１
７５０功‐１・１６８５凧‐１・１０７８仇‐１実施例
１５ ペンジルベニシリンの３・３ーメチルフタリジルエステ
ル実施例１４記載の如くして得られる粗製品はバィオク
ｏマトグラフＲｆ＝０．６０に示されるペンジルベニシ
リンを含有し、その収率は６５％である。 溶磯液として酢酸エチルと沸点６０〜８び○の石油エー
テルとの４：１の混液を用い、シリカゲルを漉してのク
ロマトグラフにかけ、次いで重炭酸ナトリウム溶液と処
理して精製してからエーテルと沸点４０〜６ぴ○の石油
エーテルの浪液から結晶させると白色無定形固体状の目
的ェステルを生ずる。元素分析値：Ｃ２山２４０６Ｎ２
Ｓ○努 日舞 Ｎ繁 計算値 ６２．５０ ５．００ ５．８３分析値
６１．８９ ５．２３ ６．０５ｎ．ｍ．ｒ．（Ｃ
ＤＣ１３）ミ６ニ８１〜７．５（４日．ｍ．フタリジル
芳香族）、６こ７．３（粥．ｓ．フェニル芳香族）、８
＝６．３５〜５．９（ＩＨ．ｍ．中広い、ＮＨ−ＣＯ）
、６＝５，８０〜５．３０（が，ｍ．８‐ラクタム）、
６：４．３（ＩＨ．ｍ．Ｃ３‐プロトン）、６ｉ３．６
３（斑。 ｓ．Ｐｈ‐Ｃ！ムー）、６＝２．００（犯．ｄ．ＯＣ‐
ＣＨ３ ）、８＝１．４５（細．ｓ．鉾ｍ‐ジメチル）
１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７８０仇‐１、１６
６５仇‐１・１２８５仇−１・９２５仇‐１実施例 １
６ ６一〔Ｄ（一）−アミノフエニルアセトアミＺド〕べニ
シラン酸の３ーメチルフタリジルェステル塩酸塩実施例
１４記載の如くに製造したフェノキシメチルベニシリン
の３ーメチルフタリジルエステルをＰＣ１５を使用する
既知方法で分解し、続いて、メタノールで処理して加水
分解すると、対応する６−アミノベニシラン酸（６一Ａ
ＰＡ）ェステルを生ずる。 この生成物はｐ−トルヱンスルホン酸塩として単機され
る。この６−ＡＰＡエステルを、Ｄ（一）Ｎ一（１ーメ
トキシカルボニルプロベン−２−イル）一Ｑ−アミノフ
エニルアセテートを用いてエトキシギ酸混合酸無水物を
経てアシル化し、希塩酸で処理すると６−〔Ｄ（一）Ｑ
ーアミノフヱニルアセトアミド〕べニシラン酸の対応す
るェステル塩酸塩として単離される。 １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：１７８０仇‐１、１６
７５瓜‐１、１４９５均一１実施例 １７ 混合酸無水物を経由するフェノキシメチルベニシリンの
３−メチルフタリジルヱステルフエノキシメチルベニシ
リンのカリウム塩１１．６４夕（０．０３モル）を乾燥
二塩化メチレン２００の‘中に分散し、混合物を−５℃
に冷却し、懸濁液をかきまぜながらこれに触媒量のピリ
ジンとともにクロロギ酸エチル３．２４夕（０．０３モ
ル）を１滴ずつ加えて混合物を一５℃で３０分間かきま
ぜる。 オルトアセチル安息香酸４．９２夕（０．０３モル）を
乾燥酢酸エチル１５０必中にとかし、溶液を前記反応混
合物に加え、反応を室温で１斑時間続ける。溶媒を真空
蒸発すると、さらさらした麦ワラ色のシロップとなり、
これに酢酸エチル２５０の‘にとかし、重炭酸ナトリウ
ムの０．２州の希溶液１００Ｍ、水１００の【で順次に
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ別し
、ろ液を真空蒸発するとスポンジ状生成物を得る。薄層
クロマトグラフおよび核磁気共鳴スペクトル分析の結果
はこの生成物が少量の禾知物質を混入した目的ェステル
であることを示す。 従ってこのェステルは酢酸エチルと沸点６０〜８０ｑｏ
の石油エーテルとの４：１の混液を溶磯液とし、シリカ
ゲルを通してカラムクロマトグラフ処理してさらに精製
された。該当する溶離フラクションを合せて溶媒を真空
蒸発するとガム状物を得る。このガム状物を最初に無水
エーテルですりつぶし、次にアセトンとエーテルとの混
液ですりつぶし、それぞれ得られる溶液を沸点４０〜６
ぴ○の石油エーテル中に注下することによって驚定形の
製品４．７夕（収率３１％）を得る。元素分析値：Ｃ２
虹２４０７Ｎ２Ｓ ○落 日彰 Ｎ努 計算値 ６０．４８ ４．８４ ５．６４分析値
６０．０６ ４．９０ ５．７０ｎ．ｍ．ｒ‐（Ｃ
ＤＣ１３）：６＝８‐０〜７．５（４Ｈ‐ｍ．フタリジ
ル芳香族）、６＝７．５〜６．７５（細．ｍ．ＮＨＣＯ
＋フェニル芳香族）、６＝５．８５〜５．４（が．ｍ．
８‐ラクタム）、６＝４．５５（が．ｓ．ＯＣ比）、８
＝４．３９（ＩＨ．ｄ．ｃ３‐プロトン）、６＝２，０
０（細．ｄ．ｃＯ．ＯＣ−Ｃは）、６＝１．６５〜１．
３５（細．ｍ．ｇｅｍ‐ジメチル）１．ｒ．スペクトル
（ＫＢｒ）：１７８０仇‐１、１６８５仇‐１、１２８
＆湖一１、９２＆ネ‐１バイオクロマトグラフ、Ｒｆ＝
０．９５ 実施例 １８ ベンゼンスルホン酸の対応するェステルを経由したフエ
ノキシメチルベニシリンの３ーメチルフタリジルエステ
ル乾燥酢酸エチル１００必中にオルトアセチル安息香酸
４．９２夕（０．０３モル）を分散し、０℃に冷却する
。 次に懸濁液をかきまぜながら、これに乾燥ピリジン２．
３７夕（０．０３モル）、次いで１滴ずつ塩化ベンゼン
スルホニル５．３１２（０．０３モル）を加え、混合物
をある長い期間の間４℃に保つ。反応混合物を室温まで
温め、かきまぜながらこれにフェノキシメチルベニシリ
ンのカリウム塩１１．６４夕（０．０３モル）を加え、
反応をさらに１８時間継続させる。 混合物をろ過すると黄色ろ液と固体残留物を得る。 固体は排棄し、ろ液を重炭酸ナトリウムの２％Ｗ／Ｖ）
の希溶液１００舷ずつで３回、次いで水１００の‘ずつ
で２回、最後に食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、液をろ過し、溶媒を真空蒸発すると黄色シロップ
状の液を得る。これをできるだけ少量のアセトンにとか
し、エーテルで薄めてから、沸点４０〜６０ｑｏの過剰
量の石油エーテルに注下すると無定形固体を生ずる。こ
れをろ過し、石油エーテルで洗い、真空乾燥すると標記
ェステル２．５夕（収率１７％）を得る。このェステル
を核磁気共鳴スペクトルおよび赤外線吸収スペクトルに
よって分析したが、真正試料と同一スペクトルを示した
。実施例 １９ ‘ａ】オルトアセチルフェニル酢酸 １ーインダノンとョウ化メチルマグネシウムとのグリニ
アール反応によって生成したカルビノールを酸で脱水す
ることによって３−メチルィンデンを製造し、これを重
クロム酸塩の酸化によって○ーアセチルフェニル酢酸が
５８％の収率で製造される。 ‘ｂ）フエニノキシメチルベニシリンの１ーメチルーイ
ソクロマンー３ーオン二塩化メチレン１００の【に分散
したフヱノキシメチルベニシリンのカリウム塩７．７６
夕（０．０２モル）の懸濁液を−５℃でかさまぜながら
これにピリジン６滴とクロロギ酸エチル１．９１凧【（
０．０２モル）を加え、混合物を−５００で３０分間か
きまぜ、乾燥二塩化メチレン５０の‘に分散したオルト
アセチルフェニル酢酸３．５６夕（０．０２モル）の懸
濁液をこれに加え、反応混合物を−５℃で３技片間かき
まぜ、次いで室温まであたため、さらに４時間かきまぜ
ることによってほとんど透明となった溶液を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空蒸発
すると、硬いスポンジ状の製品２．０夕（収率１５．６
％）を得る。 バイオクロマトグラフの結果は目的ェステル帯を示すＲ
ｆ＝０．９４帯と、、親ペニシリンのＲｆ＝０．６３の
帯を縞になった形で、目的ェステルが加水分解している
ことも示す。 １．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：７０＆
九‐１、７６＆ネ‐１、１２１５奴‐１、１４９５仇‐
１、１７３５仇‐１・１７８他‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（Ｃ
Ｄ３）２ＳＯＤ２０〕：６ニ１，５２（ｄ．舞ｍージメ
チル）、６＝２．１０（ｓ．１ーメチル基）、６＝３８
５（ｓ．Ｐｈ−ＯＣＨ２ ＣＯＮＨ−）、６＝４．６７
（中の広いｓ．ラクトン環のＣＨ２）、６＝５．００（
中の広いｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝５．斑（ｍ．８−
ラクタムプロトン）、６＝６．８０〜７．５０（中の広
いｍ．芳香族プロトン）実施例 ２０ フエノキシメチルベニシリンのペリーナフタリジルエス
テル乾燥二塩化メチレン２００必中のフェノキシメチル
ベニシリンのカリウム塩１５．５２夕（０．０４モル）
を−５℃に冷却し、クロロギ酸エチル４．払夕（３．８
２私、０．０４モル）およびピリジン０．４の‘と処理
し、一５℃で１時間かきまぜを続ける。 上記の混合酸無水物溶液にべリナフタ−ルアルデヒド酸
２００の‘を加え、混合物を室温で４時間かきまぜる。 セラィトを通して混合物をろ過し、ろ液を重炭酸ナトリ
ウムの１／２Ｎ溶液ｌｏ０の‘、次に水１００Ｍ、次い
で飽和食塩水１００の上で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶液を少溶積まで真空蒸発し、激しくかきま
ぜている沸点４０〜６０ｑｏの石油ェーブル３リットル
中へ注下し、沈澱する固体をろ別し、石油エーテルで洗
い乾燥する。収量３．１夕、収率１４．６％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：１７８０仇
‐１・１７４０の‐１・１５１３仇‐１・１２５６仇‐
１・１２４１伽‐１・１０７４仇‐１・７８２仇‐１・
７５７の‐ｌｎ．ｍふ〔（ＣＤ３）夕０〕：８＝１，５
０（紐．ｍ．鉾ｍ‐ジメチル）、６＝４．５５（ＩＨｄ
．Ｊ＝２．５ＨＺ．Ｃ３ープロトン）、６＝４．斑（が
．Ｓ．ＰｈＯＣ望重一）、６＝５．５９（が．ｍ．Ｂ‐
ラクタム）、６＝５．８〜８．７（１粗．ｍ．ナフタリ
ジル芳香族、フヱノキシ芳香族、ナフタリジルＣ３ーブ
ロトン、Ｄ２０により消失する−ＣＯＮＨ）元素分析値
：Ｃ２８日２４Ｎ２０７Ｓ ○努 Ｈ努 Ｎ努 Ｓ努 計算値 ６３．１６ ４．５１ ５．２６ ６．００
分析値 ６２．５７ ４．５７ ４．３０ ４．３
６６１．７６ ５．０２ ４．５７ ４．２４実
施例 ２１フエノキシメチルベニシリンの３ーフエニル
フタリジルエステルフェノキシメチルベニシリンのカリ
ウム塩７．７６夕（０．０２モル）を室温で乾燥ジメチ
ルホルムアミド７５の【中に分散させ、その懸濁液をか
きまぜながら○−ペンゾィル安息香酸の酸塩化物４．９
夕（０．０２モル）を加え、反応を室温で４時間続ける
。 次に反応混合物を氷水６００ｗ‘中に注下し、得られた
カツ色沈澱をクロロホルム４００の【ずつで４回抽出し
、クロロホルム溶液を水２００Ｍずつで３回、重炭酸ナ
トリウムの２％Ｗ／Ｖ）希溶液２００の‘ずつで２回、
次いで水２００肌ずつで２回順次に洗い、最後に食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、沸点４
０〜６ぴ○の石油エーテルで薄めると少量の紫状の沈澱
を生ずるのでこれをろ過して排棄する。 ろ液を過剰量の石油エーテル（沸点４０〜６び○）中に
徐々に注下するとカッ色の無定形固体２．４夕（収率２
１％）を生ずる。バイオクロマトグラフの結果はこの生
成物がＲｆ＝０．９５の目的ェステルであることを示し
、また薄層クロマトグラフの結果はこの生成物が少量の
親酸塩化物中間体を含有することを示し、この結果はま
たｎ．ｍ．ｒ．のデータにも反映されている。ｎ．ｍ．
ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝８．１５〜６７５（１
４日．ｍ．フタリジル芳香族、１皿フヱニル芳香族十恐
らく酸塩化物中間体と思われる不純物による汎）、８＝
５．８５〜５．４（斑．ｍ．８‐ラクタム）、８＝４．
８〜４．５５（粗．ｍ，Ｃ３プロトン十一ＯＣＨ２、６
＝１．５３（細．ｄ．ｇｅｍ‐ジメチル）
＊＊実施例 ２２アジドシリンのフタリジルエ
ステル ジメチルホルムアミド３０私に分散したアジドシリン（
舷ｉｄ肌ｍｉｎ）のナトリウム塩６．私夕の懸濁液に室
温でジメチルホルムアミド１０の‘にとかした溶液の形
で３−ブロモフタリッド３．１０夕を加え、室温で１晩
かきまぜていると、終りには透明溶液になる。 これを氷水に注下し、酸性にして酢酸エチルで抽出する
。有機層を重炭酸ナトリウム水、０次いで食塩水で洗い
、ＭｇＳ０４で乾燥し、溶媒を除去すると黄色ガム状物
７．３夕（収率９６％）を生ずる。分析的に純粋な試料
はシリカゲルを通すクロマトグラフ処理によって白色の
ねばし、ガム状物として得うれ、次の物質に基いて〔Ｄ
〕Ｑ−アジタドベンジルベニシリンのフタリジルエステ
ルとして確認された。ヒドロキシルアミン定量：１０５
１％ １．ｒ．スペクトル（肥ａｔ）レｍａｘ：３２８０仇‐
１（ＮＨ）、２１２０仇‐１（Ｎ３）、１７７５伽‐１
（８−Ｃ。 ）、０１７２５仇‐１、（エステル）、１総０仇‐１（
アミド）、１５９＆ネ‐１（芳香族）ｎ．ｍ．ｒ．（Ｃ
ＤＣ１３）：６コ１．６１（細．ｇｅｍ‐ジメチル）、
６＝４．５（松．Ｃ３−プロトン）、６＝５．１１（ｓ
．Ｃ２ープロトン）、６＝５．５６（スプリットｑ．Ｃ
６．Ｃ５ータプロトン、Ｊ＝４ＨＺ）、６＝２．１〜２
．６（９芳香族プロトン．フタリジルＣ３一Ｈ）実施例
２３ へタシリンのフタリジルヱステル０１ へタシリン（Ｈｅｔａｃｍｊｎ）２夕（０．００５１モ
ル）をトリエチルアミン０．７２の【（０．００５１モ
ル）とともに乾燥ジメチルホルムアミド２５のりこ分散
し、懸濁液を０℃に冷却し、かきまぜながら３ーブロモ
フタリッド１．０９夕（０．００５１モル）を一度に加
える。 次に冷却用俗を除き、反応混合物を室温まで温め、反応
を９０分間継続する。生成する混合物を氷水に注下して
得られる白色沈澱物をろ過し、多量の水で洗い、冷凍乾
燥すると白色無定形の生成物１．紙夕（収率５１％）を
得る。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）交０〕６＝７．８８（岬．ｍ
．フタリジル芳香族）、６＝７．６２（ＩＨ．ｄ．ｃＯ
−○−ＣＨＯ）、８＝７．６〜７．１５（斑．ｍ．フェ
ニル芳香族）、６＝５．５０（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４ＨＺ．
Ｃ６ープロトン）、６＝５．１９（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝４Ｈ
Ｚ．Ｃ５ープロトン）、６＝４．６５（ＩＨ．ｓ．ＰＨ
ＣＨ ＮＨ）、６＝４．斑（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン
）、６＝１．７５〜１．１５（１２日．ｍ．ｇｅｍージ
メチル（Ｃ−２）および１ふスペクトル（ヌジョールベ
ースト法）：１７８紬‐１・１７０他‐１・斑収‐１バ
イオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．＄の位直に痕跡Ｚ量の
親ペニシリンを有し、Ｒｆ＝０．８５の位置にェステル
を示す。 実施例 ２４ ○・Ｌ一８−アミノーＢ−（シクロヘキセニル−３一）
エチルペニシリンのフタリジルエステＺノレ水１５０泌
にとかしたシクロヘキセンカルボキシルアルデヒド５５
夕（０．５モル）、マロン酸５２夕、（０．５モル）、
９５％エタノール中の酢酸アンモニウム７７夕（１．０
モル）を７０〜８０００の温度で２迎春間遼２流加熱す
る。 冷却すると反応混合物から析出する白色固体を採取し、
アセトンで洗い、五酸化リン上で２鮒時間脱水する。ろ
液の容積を濃縮によって少なくし、アセトンで薄めると
、生成物がさらに追加して得られる。
２両方の生成物ともに融点２雌〜２１０ｑｏ
のＤ・Ｌ−６ーアミノー８一（３−シクロヘキセニル）
プロピオン酸であることが確認された。元素分析３ ○努 Ｈ協 Ｎ多 実 測 値 ６３．６６ ９．０５ ８．１５
０９日，５Ｎ０２の計算値 ６３．９ ８．７７ ８
．２７収量６０夕（収率７０％）１．ｒ．スペクトル（
ペースト法）：１６３０の‐１、（Ｃ３＝Ｃ）、１５５
瓜ネ‐１（Ｃ０２‐）、ｎ．ｍ．ｒ．（Ｄ２○十ＤＣＩ
）：６ニ５８（２日．Ｓ．３．４ビニルプロトン）、６
＝３．６（日．ｍ．８ープロトン）、６＝２．８（２日
．ｓおよびｑ．Ｑープロトン）、６＝２．０（７日．ｍ
．シクロヘキシルプロトン） ４施光度０
前述の酸の製造過程中無水エタノール１５０必中のナト
リウム２．３夕（０．１モル）の溶液にＢーアミノ酸１
６．９夕（０．１モル）を加えることによって、○・Ｌ
一８−アミノー８ーシクロヘキセニルプロピオン酸のナ
トリウム塩が製造される。 ァセト酢酸メチル１１．６夕（０．１モル）を加え反応
混合物を３時間還流加熱し、まだ熱い間にろ過し、ろ液
が冷却すると、ェナミン誘導体の白色針状結晶を生じ、
これを採取し、エーテルで洗い、７０℃の真空乾燥炉中
で無水塩化カルシウム上で少なくとも４８時間脱水する
と、定量的収率で融点１８６〜１９１℃のＤ．Ｌ一３ー
アミノ（Ｎ−メトキシカルポニルプロベン−２−イル）
一Ｐ一（３ーシクｏヘキセニル）ブロピオン酸ナトリウ
ムを得る。○％ 日鱗 Ｎ多 元 素 分 析 値 ５８．１ ６．９１ ４．
８５０，４日２０Ｎ○４Ｎａの計算値 ５７．８５ ７
．ｏ ４．７７１．【．スペクトル（ＫＢｒ）：ＩＭ
Ｏの‐１（Ｃ０２Ｍｅ）、１斑比汎‐１（Ｃ０２‐）ｎ
．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ○〕：６＝９．０（ＩＨ．ｄ
．ＮＨ）、６＝５．７８（２日．ｓ．Ｃ３．４ビニルプ
ロトン）、６＝４．２５（ＩＨ．ｓ．エナミンビニルプ
ロトン）、６＝３．６（日．ｍ．８‐プロトン）、６＝
３．５（班．ｓ．メトキシプロトン）、６＝２．０〜１
，７（１皿．ｍ．ェナミンメチルおよびシクロヘキセニ
ルプロトン）施光性なし。 無水アセトン４０地中の８ーアミ／−（Ｎ−メトキシカ
ルボニルプロベンー２−イル）一Ｂ一（３ーシクロヘキ
セニル）プロピオン酸ナトリウム１．４８夕（５ミリモ
ル）の懸濁液に−２０ｏｏでクロロギ酸エチル０．７４
夕（５ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン１滴を加
え、反応混合物を−５〜一１ぴ０で２０分間かきまぜる
と混合無水物誘導体を得る。無水アセトン２０必中の６
−アミノベニシラン酸フタリジルェステルｐ−トルェン
スルホン酸塩２．６夕（５ミリモル）をトリエチルアミ
ン０．７の【で中和し、一２０ｏｏに冷却する。 これに−３０℃の混合無水物の溶液を加えて生ずる濁っ
た混合物を１時間かきまぜ、温度を放置して２０℃にす
る。反応混合物からアセトンを真空除去し、残留する黄
色状ガム状物を酢酸エチルと水との等量混合０物１００
の【‘ことかし、そのＰＨを州塩酸で１．５に調節し３
０分間餌１．５に保つ。層分離をし、黄色の酢酸エチル
層を水２５の‘ずつで３回、次に飽和食塩水５０の‘で
洗い、シリコン樹脂で処理したろ紙を通してろ過する。
ろ液から溶媒を真空蒸発すると明黄色のガム状物を生じ
、これを無水エーテルですりつぶすと、融点１２ぴ○（
分解）の○・Ｌ一８ーアミノー８一（３ーシクｏヘキセ
ニル）エチルペニシリンのフタリジルェステルの明黄色
固体を７０％の収率で生成する。１．ｒ．スペクトル（
ＫＢｒ）：レニ１７８０仇‐１（８−ラクタム，Ｃコ０
）、レニ１６５化〆‐１（アミド）、しｉ１６０比ネ‐
１（ＣＱ‐）ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２Ｓ○〕：６ニ
８０〜７．３（ｍ．フエニルプロトン）、６＝５．６５
（ｍ．Ｐーラクタム．ピニルプロトン）、Ｂ＝２．０〜
１．０（ｍ．シクロヘキシルおよび袋ｍ−ジメチルプロ
トン）ｍ−プタノールとエタノールとの混液を溶離液と
するバイオクロマトグラフはこのペニシリンがＲｆ＝０
．９５の位置に単一帯を有することを示し、ヒドロキシ
ルアミン法によるその純度は７４．２％であった。 実施例 ２５○（一）Ｑーグアニジノーｐ−ヒドロオキ
シベンジルペニシリンのフタリジルェステル塩酸塩ジメ
チルホルムアミド１２肌にとかしたＤ（一）Ｑ−グアニ
ジ／−ｐ−ヒドロオキシフェニル酢酸塩酸塩２．４５夕
（０．０１モル）溶液を乾燥塩化メチレン３０泌にとか
した６−アミノベニシラン酸フタリジルエステル３．４
８夕（０．０１モル）およびジシクロヘキシルカルボジ
ィミド２．０６夕（０．０１モル）の溶液に５分間にわ
たって加え、反応混合物を冷水裕中で９０分間、次に氷
裕中で１時間かきまぜ、ジシクロヘキシル尿素の沈澱を
ろ別し、ろ液を１規定塩酸３０の上ずつで２回、次に食
塩水３０肌で洗い、有機層を分離し、Ｍが０４で乾燥し
、かきまぜている乾燥エーテル５００の‘に１滴ずつ加
える。 目的エーステル３．８０夕（収率６６％）をろ別し、エ
ーテルで洗い、真空乾燥する。ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３
）交０〕：６＝１．５０（粥．ｍ．鉾ｍ−ジメチル）、
６ニ４．球（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝５．４
７（幻．ｓ，８‐ラクタム）、６＝５．６３（ＩＨ，ｄ
．Ｑ−プロトン）６＝６７６（幻．ｄ．ｐ‐ＯＨ芳香族
プロトン）６＝７．２４（餌．ｄ．ｐ‐ＯＨ芳香族プロ
トン）６＝７．４４（中の広いｓ．Ｄ２０と交換．ＮＨ
プロトン）、６ｉ７．６０（ＩＨ．ｓ．フタリジル基の
ＣＨ）、６＝７．９０（岬．ｍ．フタリジル芳香族プロ
トン）、６＝９．００（ＩＨ．ＤＯと交換できるＮＨプ
ロトン）実施例 ２６○・Ｌ−Ｑ−グアニジノー４−ヒ
ドロオキシー３−メチルベンジルベニシリンのフタリジ
ルエステル塩酸塩実施例２嶺記載の如く目的ペニシリン
はＤ・Ｌ−Ｑーグアニジノ−４−ヒドロオキシ−３ーメ
チルフヱニル酢酸塩酸塩１．３０夕（０．００５モル）
と６−アミ／べニシラン酸フタリジルェステル１．７４
夕（０．００５モル）とのジシクロヘキシルカルボジイ
ミドーこよるカップリングによって１．４０夕の収量（
収率鮒％）で製造される。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）交０〕：６＝１．５７（細．
ｍ．鉾ｍ−ジメチル）、６＝２，１４（細．ｓ．３‐メ
チル）、６＝４．６１（ＩＨ．ｄ．ｃ３‐プロトン）、
６＝５．５４（斑．ｄ．８−ラクタム）、６ニ５．６５
（ＩＨ．ｄ．Ｑ−プロトン）、６＝６９９（粗．ｍ．芳
香族プロトン）、６＝７．４９（岬．ｓ．Ｄ２０と交換
されるＮＨプｏトン）、６＝４．６６（ＩＨ．ｓ．−Ｃ
ＯＯＣＨ＝）、６＝７，９０（岬，ｍ．フタリジル芳香
族プロトン）、６＝９．０７（ＩＨ．中の広いｓ．Ｄ２
０と交換されるＮＨプロトン）、６＝９．５６（ＩＨ．
ｓ．Ｄ２０と交換されるＮＨプロトン）実施例 ２７ Ｄ・Ｌ−Ｑ−グアニジノー４ーヒドロオキシー２ーメチ
ルベンジルベニシリンのフタリジルエステル塩酸塩実施
例２５に記載した方法に従ってト○・Ｌ−Ｑ−グアニジ
ノー４−ヒドロオキシ−２ーメチルフェニル酢酸塩酸塩
１．３０夕（０．００５モル）をジシクロヘキシルカル
ボジィミドの存在下６−アミノベニシラン酸のフタリジ
ルェステル１．７４夕（０．００５モル）とカップリン
グさせると目的生成物１．２０夕（収率４１％）を得る
。 ｎ‐ｍ‐ｒ〔（ＣＤ３）２Ｓ〇〕：６ｉ１‐５２（母Ｈ
‐ｄ‐ｇｅｍ−ジメチル）、６ニ２．２８（知日．ｓ．
２ーメチル）、６ニ４，５５（ＩＨ．ｄ．ｃ３−プロト
ン）、６＝５．６６（班．ｍ，８−ラクタムおよびＱー
プロトン）、６＝６．６１（２日．ｍ．芳香族ブロトン
）、６＝７．１９（ＩＨ．ｍ．芳香族プロトン）、６＝
７．４７（４日．ｍ．Ｄ２０と交換可能なＮＨブロトン
）、６：７．６０（ＩＨ．ｓ．−ＣＯＯＣＨ＝）、６＝
７．８８（４日．ｍ．フタリッド芳香族プロトン）、６
＝８７８（ＩＨ．中の広いｓ．ＮＨプロトン）実施例
２８Ｑ−スルホベンジルベニシリンのナトリワム塩のフ
タリジルエステルアセトン１００泌に６ーアミノベニシ
ラン酸のフタリジルエステル６．９６夕（０．０２モル
）をとかし、氷浴中で冷却し、エーテル中のＱ−スルホ
フェニルアセチル塩化物の０．８Ｍ溶液斑．３泌（０．
０２モル）と処理する。 溶液に水酸化ナトリウムのＩＮ水溶液を加えてｐＨ６．
５に調節し、３０分間かきまぜる。次にフェニルアセチ
ル塩化物２の‘を加えて、溶液をｐＨ６．５に調節し、
更に１時間縄拝する。次に溶媒を真空除去し、残留物を
水１００の【で薄め、水溶液をエーテル２００の【ずつ
で２回洗い、塩化ナトリウムで飽和させると油状液を分
離する。油状液を採取し、水層を酢酸エチル１００の【
ずつでＺ２回抽出する。油状液と酢酸エチル抽出物を合
せ、飽和食塩水１００の【で洗い、蒸発乾溜すると黄色
固体６．２８夕を得る。この固体を水２００の‘にとか
し、エーテル２００の‘ずつで２回洗い、セラィトを通
してろ過し、溶液を塩化ナトリウムで飽和するＺことに
よって沈澱する油状液をｎーブタノール２００の‘で抽
出し、抽出液を水５０凧【ずつで２回洗い、ｎーブタノ
ール溶液を蒸発すると、Ｑースルホベンジルベニシリン
のナトリウム塩のフタリジルェステル１．３２夕（収率
１１．５夕）を得る。 ２実施例 ２９‘ａ）Ｑ−
（ベンジルオキシカルポニル）ペンジルベニシリンのフ
タリジルエステル６ーアミノベニシラン酸フタリジルェ
ステルのＰートルェンスルホン酸塩５夕をアセトン５０
２私にとかし、０℃に冷却し、トリェチルアミン１．４
の‘と処理する。 マロン酸モノベンジルフェニル２．７夕を塩化チオニル
と還流加熱することによって酸塩化物に変換し、過剰の
塩化チオニルを減圧蒸発によって除去し、残留物を乾燥
ア３セトン２０の‘にとかし、この溶液を前記の６−ア
ミ／べニシラン酸ェステルに加え、０℃で１時間かきま
ぜる。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発して生成す
る残留物を酢酸エチルｌｏ０の‘にとかす。溶液をＩＮ
塩酸１０泌で洗い、ろ過し３て清澄させる。ろ液を重炭
酸ナトリウムのＩＮ溶液１０の‘、続いて水３０私で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発すると油状液
を得る。この油状液をジィソプロピルェーテル、次いで
石油エーテルですりつぶすと、黄色固体を５０％の収率
で得る。ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕：６＝１．
５４（細．ｄ．袋ｍージメチル）、６＝４．＄（ＩＨ．
ｍ．Ｃ３ーブロトン）、６＝５．１５（班．ｍ．ペンジ
ルメチレンおよぴｏ‐プｏトン）、６＝５．５０（が．
ｍ，８‐ラクタム）、６＝７．３６（１岬．ｍ．フェニ
ル）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ‐一Ｃ００ＣＨ＝）、８
＝７‐８５（山日．ｍ．フタリジル芳香族）【ｂ’ ｏ
−（ペンジロキシカルボニル）ペンジルベニシリンのフ
タリジルエステルェタノール５０の‘に分散した炭酸力
ルシウム担特５％パラジウム触媒９％の予備水素添加混
合物にメタノール１００凧【中のＱ−カルボキシベン０
ジルベニシリンのフタリジルエステル２．９夕を加
え水素を吸収しなくなるまで水素添加を続ける。 セラィトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾溜して
得られる残留物に水２５の【および酢酸エチル１５の‘
を混合し、ＩＮの重炭酸ナトリウタ ム溶液で町を７．
０とし、層分離をなし、水層を酢酸エチルで洗い、ＩＮ
塩酸で軸１．５の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。乾
燥した抽出液を蒸発して得られる黄色スポンジ状固体を
石油エーテルですりつぶし黄色固体状の生成物０．７夕
０ （収率２７％）を得る。実施例 ３０ Ｄ（一）−Ｑ−アミノ−３ーチエニルアセトアミドベニ
シラン酸のフタリジルェステル無水Ｄ（一）Ｑーアミノ
ー３−チェニルアセトタアミドベニシラン酸１１．８３
夕（０．０３３モル）とトリェチルァミン４．７３私（
０．０斑モル）との混合物を１％の水を含むアセトン３
００の‘中で室温で３び分間かきまぜ、この段階のペニ
シリン塩に重炭酸カリウム３．５夕と３ーブロモフタリ
ツド７．１０夕（０．０斑０モル）を加え、混合物を１
晩室温でかさまぜる。 反応の進行とともに沈澱するトリェチルアミン臭化物を
ろ別し、オレンジカッ色のる液を容積５０〜？５の‘に
なるまで真空濃縮してこれを酢酸エチル２５０の上中に
加え、酢酸エチル層を重炭酸ナトリウタムの２％水溶液
１５０の‘ずつで２回、次に水１００肌【ずつで２回洗
い、有機層を水２００の‘と混和し、その混合物をｐＨ
２．０〜２．５で４５分間激しくかきまぜる。ェステル
は混合物に塩化ナトリウムを加えることによって酢酸エ
チル層に塩析溶解され、有機層を分離し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過後酢酸エチル溶液を等容積のジ
ェチルヱーテルで薄めると、目的ェステルの白色無定形
塩酸塩が４２％の収率で沈澱する。これをよくジェチル
ェーテルで洗う。ヒドロキシアミン法による定量：９０
．７％元素分析値：Ｃ２２日２２Ｎぶ２０６ＣＩ○努
日※ Ｎ協 Ｓ協 ○ム協 計算値 ５０．４０ ４．２１ ８．０３ １２．３
６．７８分析値 ４９．７９ ４．１６ ７．５７
１２．４１ ６．７１１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディ
スク法）：〃＝１７７５鰍‐１、１斑５仇‐１、１２８
４仇‐１、１２１２蛾‐１、１１５０仇‐１、９７母ネ
‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０）：６＝
８．０〜７．１０（細．ｍ．芳香族およびＣＯＯＣＨ−
０‐〕、８＝５１５（が．ｍ．８‐ラクタムプロトン）
、６：５．２８（ＩＨ．中の広いｓ．Ｑープロトン）、
６一４．５５（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝１．
５０（母日．ｄ．ｇｅｍージメチル）実施例 ３１クロ
キサシリンのフタリジルエステル クロキサシリンすなわち６一〔３−０ークロロフエニル
ー５−メチルイソオキサゾールー４−カルボアミド〕べ
ニシラン酸のナトリウム塩１４．３夕（０．０３モル）
を乾燥ジメチルホルムアミド４００泌中に分散させ、こ
の混合物をかきまぜながら３−ブロモフタリツド６．５
９夕（０．０３モル）を一度に加え、室温で２時間反応
を続ける。 次に生成混合物を氷水に注下し、縛られる白色沈澱をろ
別し、多量の水で洗い、最後に冷凍乾燥すると、白色無
定形固体１５．２夕（収率８９％）を得る。 バイオクロマトグラフ結果はＲｆ＝０．９５の位置に目
的ェステルがあることを示す。製品の少量の試料をエタ
ノールにとかした溶液を沸点４０〜６０℃の過剰の石油
エーテルに注下することによってさらに精製し、以下の
分析に使用した。 元素分析値：Ｃ２７日２２０７Ｎ３ＳＣＩＯ努 Ｈ協
Ｎ％ Ｓ努 ○と多 計算値 ５７．２０ ３．８６ ７．４１ ５．５９
６．２６分析値 ５６．４０ ３．９９ ７．１３
６．５３ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ〕
：６＝８４１（ＩＨ．ｄ．Ｄ２０で交換可能なＮＨ．Ｃ
Ｏ）、６＝７．槌（４日．ｍ．フタリジル芳香族）、６
：７．６０（ＩＨ．ｓ．ＣＯＯＮＨ）、６＝７．５４（
班．ｓ．フェニル芳香族）、６＝５．４４〜５．８０（
が．ｍ．Ｐ‐ラクタム）、６＝４．５５（ＩＨ．ｓ，Ｃ
３‐プロトン）、８＝２．磯（斑．ｓ．ィソオキサゾ‐
ル環上のＣＨ３）、６＝１．４９（紺．ｓ．鉾ｍ−ジメ
チル）１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：
１７８岬‐１・１６７帆‐１・擬似‐１実施例 ３２ ６一〔Ｄ（一）Ｑーアミ／−（ｐ−ヒドロオキシフェニ
ルアセトアミド〕べニシラン酸のフタリジルエステル酢
酸エチル５００地中の６−アミノベニシラン酸フタリジ
ルェステルｐートルェンスルホン酸塩１０．４夕（０．
０２モル）を重炭酸ナトリウムの２％溶液３１物‘とよ
く振盤し、次に重炭酸ナトリウムの２％溶液７の‘を含
有する水２２５泌とよく振顔し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空蒸発除去すると
スポンジ状固体を得る。 乾燥酢酸エチル１００の上中に分散したェナミンでアミ
ノ基を保護したＱーアミノーｐ−ヒドロオキシフェニル
酢酸のナトリウム塩５．７４夕（０．０４モル）をかき
まぜながら−Ｉ５ｑＯに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
２．０７泌とクロロギ酸エチル３．８１の上（０．０４
モル）を加え、−ｌｙｏで６０分間かきまぜ続ける。 次に乾燥酢酸エチル１００の‘にとかした６−アミノベ
ニシラン酸ェステルの氷冷溶液を加え、反応混合物を−
１２〜一１４℃で１０分間かきまぜてから室温で３０分
間かきまぜる。 反応混合物を重炭酸ナトリウムの１／２Ｎ溶液４０の上
、次に水２０の‘ずつで２回洗い、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ別し、溶媒
を真空蒸発除去すると黄色のスポンジ状固体を得る。 このスポンジ状固体をアセトン８０の‘と水８０叫との
濠液にとかし、溶液を激しくかきまぜ、液のｐＨを州塩
酸で２．５に調節し、ァセトンを真空蒸発除去し、水層
を酢酸エチル８０の【で抽出する。 次に有機層を沸点４０〜６０℃の石油エーテル７０の【
で薄め、餌３の水１００泌で抽出する。水性抽出液を合
わせ、固体塩化ナトリウムで飽和し、上層の油状液を分
離し、ィソプロパノール５０Ｍにとかし、溶液をろ過す
る。 ろ液を次に過剰量のエーテル中へ滴下し、生成する団体
をろ８Ｕし乾燥する。収量１．５夕（収率１４．０％） ヒドロキシアミン法による定量：９４．９％１．ｒ．ス
ペクトル（ヌジョール法）：レ＝斑５伽‐１、１２２０
の‐１、１３１＆〆‐１、１粥５の‐１、１７６ルス‐
１、１７８瓜ネ‐１ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ０／Ｄ
２０〕、６＝１．４６（粥．ｓ．鉾ｍージメチル）、６
＝４．５５（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロト■ン）、６ニ５．
２０（ＩＨ．Ｓ．ＨＯＰｈＣＨ−ＮＨ３・〇一プロトン
）、６＝７，２０〜８．００（班．ｍ．盲ＨＯ−Ｐｈ−
ＣＨ ＋フタリジル芳香族）実施例 ３３ ‘ａ’３ークロロロ−３一メチルブチロラクトンこの化
合物はウオルフェの方法（Ｗｏｌｆｆｅ、価油ｌｅｎ、
２２９２７１）によって７８％の収率で製造される。 ｛ｂ｝ ６〔Ｄ（一）（Ｎ−メトキシカルボニルプロベ
ンー２ーイル）一Ｑーアミノフヱニルアセトアミド〕べ
ニシラン酸の３一（３ーメチル）ブチロラクトニルエス
テル６〔Ｄ（一）（Ｎーメトキシカルボニルプロベンー
２−イル）一ｏ−アミノフエニルアセトアミド〕べニシ
ラン酸のカリウム塩１０．１夕（０．０２モル）を乾燥
アセトン２５０のとに分散し、０℃に冷却する。 混合物を通して徐々に窒素をバッブルし、触媒量のョウ
化ナトリウムとともに新しく製造した３−クロロー３−
メチルブチロラクトン２．７夕（０．０２モル）を一度
に加え、反応を窒素流中０℃で２時間続けてから室温ま
で温め、さらに５時間続ける。反応混合物から溶媒を真
空蒸発して得られる残留物を酢酸エチルにとかし、水、
重炭酸ナトリウムの２％Ｗ／Ｖ）溶液、次いで水で順次
に洗い、それから溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、溶媒を真空蒸発すると黄色シロップ状液を生
ずる。 これを沸点４０〜６０午Ｃの石油エーテルですりつぶす
と、白色無定形固体の目的生成物２．３夕、（収率２１
％）を得る。ｔｃ｝ ６一〔Ｄ（一）Ｑ−アミノフエニ
ルアセトアミド〕べニシラン酸の３−（３ーメチル）プ
チロラクトニルェステル塩酸塩前述の工程【ｂ｝で製造
したェステル３．２夕（０．００５７モル）をアセトン
２００Ｍにとかし、水１５０のとで薄める。 弧の塩酸を加えて溶液のｐＨを２．５に低下させ、２び
分間２．５に保つ。次にアセトンを真空蒸発すると、水
層に白色沈澱を生じた懸濁液が残留する。この混合物を
酢酸エチル１６０の‘で抽出し、届分離を行なう。有機
層を沸点４０〜６０℃の石油エーテル４０Ｍで薄め、餌
３の水で再抽出する。水性抽出液を分離し、最初に得た
水層と合わせ、固体の塩化ナトリウム８０夕と処理し、
飽和溶液を激しくかきまぜると、油状層が分離するので
、これをィソプロパノール７５の‘にとかす。少量の白
色固体をろ別して排棄する。次にろ液を過剰量（１５０
０泌）の無水エーテル中に注下すると紫状の白色沈澱を
生ずる。これをろ過して無水エーテルおよび沸点４０〜
６ぴ０の石油エーテルで洗って乾燥すると、目的生成物
２２の９（収率９％）を得る。実施例 ３４○・Ｌ一ｏ
ーアミノー３ーチエニルメチルベニシラン酸の５・６一
ジメトキシフタリジル塩酸塩Ｄ・Ｌ一ｏーアミノ−３ー
チエニルメチルベニシリン７．１夕（０．０２モル）と
トリエチルアミン２．０２夕（２．８の‘、０．０２モ
ル）とを水１％含有するアセトン１４０の‘に混合し、
懸濁液を３■ご間かきまぜてから重炭酸カリウム２夕（
０．０２モル）と３ーフロモー５・６一ジメトキシフタ
リツド５．４６夕（０．０２モル）とを加え、混合物を
室温で４畑時間激しくかきまぜる。 セラィトを通して混合物をろ過し、約３０の【になるま
で室温でろ液を蒸発し、酢酸エチル２００机を加え、重
炭酸ナトリウムの２％溶液４０の‘ずつ２回、次いで水
４０私で洗い、次に酢酸エチル層に水６０の‘を加え、
激しくかきまぜながら州塩酸を滴状に加えて液のｐＨを
１．８に保つ。 有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液
をかきまぜている乾燥エーテル中に注下し、生成する固
体をろ過し、洗浄し、乾燥する。酸性にした水層を塩折
し、生成する油状物のプロパノール溶液をエーテル中に
注下することによって固体が追加して取得される。 収量２．５夕（収率２１．４％） ヒドロキシアミン法による定量：１０６３％１．ｒ．ス
ペクトル（ＫＢｒディスク法）：リ＝１７５０弧‐１、
１６００仇‐１、１５０２弧‐１、１３４１肌‐１、１
２斑の‐１、９７取れ‐１ｎ．ｍふ〔（ＣＤ３）ぶ０〕
：６＝１．５１（母日．ｍ．袋ｍージメチル）、６＝３
．９３（細．ｓ．‐ＯＣＨ３）、６＝４．５３（ＩＨ．
ｓ．Ｃ３−プロトン）、６＝５．２７（ＩＨ．中の広い
ｓ．Ｄ２０との交換によって中が狭くなる。 チェニルメチル基のＱ−プロトン）、６＝５．５７（が
．ｍ．８−ラクタム）、６＝７．４８（服．ｍ．チェニ
ルおよびフタリジル芳香族およびフタリジルプロトン）
、６＝９．３〜８７（岬．Ｄ２０交換によって消滅する
拡がったバンド、一ＣＯＮ日および一ＮＨ３十）実施例
３５６−〔（ヘキサヒドロ−ＩＨーアゼピンー１−イ
ル）ーメチレンアミ／〕べニシラン酸フタリジルェステ
ル塩酸塩乾燥ジェチルェーテル２００の‘にＮーホルミ
ルヘキサメチレンィミン６．３５夕をとかし、これに乾
燥ジェチルェーテル３０泌中のオキザリル塩化物４．２
５の‘を点滴状に加え、混合物を０〜５℃で３の分間、
次いで室温で６時間かきまぜ、沈澱するアミド塩化物を
採取し、乾燥エーテルでよく洗い、直ちにＰ２Ｑを入れ
たデシケーターに入れておく。 前述の如くペニシリンＧのフタリジルェステルのデルフ
トの裂関（Ｄｅｌｆｔｃｌｅａｖａ舞）を経由して製造
された６ーアミ／べニシラン酸フタリジルェステルのト
ルェンスルホン酸塩１１．４４夕（０．０２５モル）を
絶えずかきまぜている酢酸エチル６５０の‘中に分散し
、氷浴中で冷却する。重炭酸ナトリウムの氷冷した２％
の溶液４５０私を加えて有機層を分離し、重炭酸ナトリ
ウムの２％溶液１０の‘を含有する氷水５００の‘と振
溢し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した
後ろ液を真空蒸発して溶媒を除去すると、スポンジ状の
６−アミ／べニシラン酸フタリジルェステルを得る。こ
のスポンジ状固体をクロロホルム７５のとにとかし、一
３０〜一４０℃でトリエチルアミン７．０ｗ【を加え、
クロロホルム３５泌中の塩化クロロヘキサメチレンイミ
ニウム４．８夕（０．０２５モル）を約一２０℃で点滴
状に少量ずつ加える。−２ぴ０に３０分間保ってから、
温度を３０分以内に０００まで上げる。溶液を真空蒸発
乾溜し、残留物をジェチルヱーテル３００の‘とかきま
ぜ、溶解しないトリェチルアミン塩酸塩をろ別し、溶媒
をもう一度真空蒸発して残留物をイソプロパノール２５
の‘にとかし、溶液をかきまぜながら０℃に冷却し、ィ
ソプロパノール２．５の【中の８．弧の塩化水素溶液を
加えると、目的生成物が４６％の収率で沈澱する。これ
を乾燥ジヱチルヱーテルでよく洗う。生成物をメタノー
ルとジィソプロピルエーテルの濠液から再沈澱すると８
５％が回収される。バイオクロマトグラフ、 【１’微細杵歯（Ｂ．ｓｕｂｍｉｓ）を使用し、塩化フ
ェニルアセチルをスプレ−した後だけに現われるＲｆ＝
０．斑の単一スポット【２ー 大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）
を使用し、塩化フヱニルアセチルをスプレーすると消滅
するＲｆ；０．９０の単‐−スポット１ふスペクトル（
ＫＢｒ）：２９４０伽‐１、１７８０弧‐１・１６８０
仇‐１・１４６０仇‐１・１３５５仇‐１・１２８２伽
‐１、１１９＆次‐１、１１４取れ‐１、９８３流‐１
、７５伽‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０
〕：６＝７．８５（岬．ｓ．フタリジル芳香族）、６＝
７．６２（ＩＨ．ｓ．−ＣＯＯＣＨ）、６＝５．６３（
ＩＨ．ｓ．Ｃ５−プロトン）、６＝５・１０（ＩＨ．ｍ
．Ｃ６−プロトン）、６こ４．７８（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ー
プロトン）、６＝３．６８（４日．中の広いｍ．■−Ｃ
Ｈ２−Ｎ−℃日２一）、６＝１．６４（１４日．ｍ．ｇ
ｅｍージメチルおよびアゼピン環のプロトン）ヒドロキ
シルアミン法による分析＝７４．９％実施例 ３６｛ａ
｝ 塩化クロロジメチルホルミミニウム乾燥エーテル５
０肌にとかした塩化オキザリル６．３５夕（０．０５モ
ル）をジメチルホルムアミド３．６５夕（０．０５モル
）の０℃の液に徐々に加え生成する沈澱を直ちにろ過し
、乾燥エーテルで洗い、得られる固体を下記の反応に直
ちに使用する。 【ｂ） ６−（Ｎ・ＮージメチルホルムアミジンーＮ′
−）べニシラン酸フタリジル塩酸塩酢酸エチル５００の
‘にとかした６ーアミノベニシラン酸フタリジルェステ
ルｐートルェンスルホン酸塩１０．４０夕（０．０２モ
ル）を重炭酸ナトリウムの２％溶液３１４の【で完全に
洗浄し、次に重炭酸ナトリウムの２％溶液７の‘を含有
する水２５０舷でよく洗浄し、鶏水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、ろ液から溶媒を真空除去するとスポン
ジ状固体を得る。 このスポンジ状固体をクロロホルム７５の‘にとかし、
一３０〜一４ぴ○の溶液にトリェチルアミン６．１の‘
を加え、生成する溶液をかきまぜながらこれにクロロホ
ルム４０の【中の塩化クロロジメチルホルミニウム２．
５６夕（０．０２モル）を加え、温度を１時間以内に０
℃までにする。 次に溶液を真空蒸発乾溜し、残留物をエーテル３００の
‘と処理しろ過する。ろ液からエーテルを真空除去し得
られるガム状物をインプロピルアルコール２０の‘にと
かし、溶液をかきまぜながら、０℃に冷タ却し、インプ
ロピルアルコール２必中の８．州塩化水素を加え、エー
テルを加えると固体を沈澱する。収量：１．６夕（収率
１８．２％） バイオクロマトグラフ（スプレー後）Ｒｆ＝ＺＯ．８４
１．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：レニ７
６仇か‐１、聡比ネ‐１、１２１５仇−１、１７０Ｑ沫
‐１、１７４０肌‐１・１７８０弧‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔
（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６：１．５０（ｄ．Ｚ鉾
ｍ−ジメチル）、６：３．２０（ｄ．Ｎ・Ｎージチル）
、６ニ５．２１（ｄ．ｃ３ープロトン）、６＝５．６２
（ｍ．８ーラクタムプロトン）、８＝７．６１（ｓ．フ
タリジルＣＨ）、６＝７．７０〜８．１０（中の広いｍ
．フタリジル芳香族十＞Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−） ２
実施例 ３７力ルベニシリンのは・８ービスフタリジル
エステルカルベニシリンすなわち肋Ｑーカルボキシフエ
ニルアミドベニシラン酸のジナトリウム塩６．３３夕２
（０．０１５モル）をジメチルホルムアミド１００凧【
中に０℃で分散させ、かきまぜている懸濁液に３ーブロ
モフタリッド６．３９夕（０．０３モル）を一度に加え
、さらに３職二間０℃で、次に室温で２時間反応させる
。 ３反応混合物を氷冷水
１０００の【中に注下し、水溶液から析出するジェステ
ルを酢酸エチル２５０の【で抽出し、重炭酸ナトリウム
の２％溶液２５０の【ずつで２回、次に水２５０必ずつ
で２回洗ってから無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
して得られるろ液を約７５の‘まで真空濃縮し、濃縮液
とかきまぜながらこれにジェチルェーテル１００叫を徐
々に加えると、ジフタリジルェステルの白色無定形固体
が収率８５％で析出する。エタノールから再結晶すると
白色結晶の製品が６９％の収率で得られる。 １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：レ＝１７８
０の‐１、１磯５の‐１、１５１０の‐１、１３球奴‐
１、１２８２仇‐１・１２１５仇‐１、１１４８弧‐１
・１０５０仇‐１、９７５物‐１・７５比ス‐１ｎ．ｍ
．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６＝７．８３（
班，ｓ，フタリジル芳香族）、６＝７．＄（ＩＨ、ｓ．
ＣＯＯＣＨ−）、６＝７．５０（ＩＨ．ｓ．ＣＯＯＣＨ
−）、６＝７．３７（斑．ｓ．フヱニル芳香族）、６：
５５０（が．ｓ．Ｂ‐ラクタム芳香族）、６＝５．１７
（ＩＨ．ｓ．ペンジルブロトン）、６＝４．５２（ＩＨ
．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝１．４４（紺．ｄ．ｇｅ
ｍ‐ジメチル）バイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９０
に単一スポット元素分析値：Ｃ３２日２ぶ２０，ｏＳ○
彩 Ｈ％ Ｎ物 Ｓ鱗 計算値 ６０．９５ ４．０３ ４．４４ ５．０８分
析値 ６０．８７ ４．０６ ４．３７ ５．０４
ヒドロキシルアミン法による定量＝２０９．１％実施例
３８６一〔Ｄ一はーカルボキシー３一チエニルアセト
アミド〕べニシラン酸Ｑ・８ーピスフタリジルエステル
Ｄ一Ｑーカルボキシ−３ーチヱニルアセトアミドベニシ
ラン酸のジナトリウム塩８．３夕（０．０２モル）を０
℃の乾燥ジメチルホルムアミド１００の【中に分散し、
この分散液をかきまぜながら３−フロモフタリツド８．
５２夕（０．０４モル）を一度に加え、０℃でさらに３
０分間、次いで室温で２時間反応させる。 反応混合物を氷冷水１０００舷に注下し、水溶液から直
ちに沈澱する固体を酢酸エチル２５０の【で抽出し、抽
出液を重炭酸ナトリウムの２％溶液２５０必ずつで２回
、次いで水２５０泌ずつで２回洗ってから無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過後酢酸エチルを約７０の‘に真
空濃縮し、かきまぜている濃縮酢酸エチルにジェチルェ
ーテル１００舷を徐々に加えると、ジフタリジルェステ
ルの白色無定形固体夕が９０％の収率で沈澱する。 これをエタノールから再結晶すると、白色結晶状製品が
収率７０％で得られる。 １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒディスク法）：レ＝１７８
０弧‐１、１６８５奴‐１、１５１０筋‐１、１３＄の
‐１、１２８２弧０‐１・１２１５奴‐１・１１４８仇
‐１・１０５０弧‐１・９７５伽‐１・７５０の‐Ｉｎ
．ｍ．ｒ〔（ＣＤ３）ぶ０／Ｄ２０〕：８＝７．８５（
斑．中の広いｓ．両方のフタリジル芳香炭）、６＝７．
斑〜７．１５（印．ｍ．チェニル芳香族およびＣＯＯＣ
Ｈ−０−ＣＯを取りまく２位のプロトン）、６＝５５０
（が．ｍ．８‐ラクタムプロトン）、６：５．２８（Ｉ
Ｈ．ｓ．ペンジルプロトン）、６＝４．５４（ＩＨ．ｓ
．Ｃ３ープロトン）、６＝１．４５（細．ｄ．史ｍ−ジ
メチル）バイオクロマトグラフ、Ｒｆ＝０．９０に単一
スポット元素分析値：Ｃ３虹２４Ｎ２０，ｏＳ２○努
日※ Ｎ※ Ｓ略 計算値 ５６．５７ ３．７７ ４．４０ １０．０６
分析値 ５６．４４ ３．８３ ４．０９ ９．７
３ヒドロキシルアミン法による定量＝２００．０％実施
例 ３９６一〔Ｄ−Ｑ−力ルボキシ−３−チエニルアセ
トアミド〕べニシラン酸ビスクロトンラクトニルエステ
ル６〔Ｄ−Ｑーカルボキシ−３−チエニルアセトアミド
〕べニシラン酸のジナトリウム塩８．３夕（０．０１９
モル）を乾燥ジメチルホルムアミド１００私に分散し、
懸濁液を０℃に冷却し、かきまぜながらこれに粗製３ー
ブロモクロトンラクトン８．０夕（純度８０％として０
．０４モル）を約５分間かけて徐々に加え、次いで冷却
浴を除去し、反応を室温で２時間続ける。 反応混合物を氷水６００私に注下し、生成するカッ色固
体をろ過し、母３．０の水で洗浄し、次いで残留物をク
ロロホルム４００の‘で処理し、不溶性物質をろ別する
。 生成するカッ色のる液を水１５０泌ずつで３回洗い、Ｍ
ｇＳ０４で乾燥し、ろ過し、ろ液から溶媒を真空蒸発す
るとかつ色のスポンジ状の固体を得る。これを沸点４０
〜６０℃の石油エーテルですりつぶすと、カツ色無定形
の固体５．８夕（ペニシリンを基準にした収率５６％）
を得る。この化合物をクロロホルム５０の‘に再溶解し
、溶液を過剰のシクロヘキサン（１０００の‘）に注下
することによって生成物をさらに精製する。ｎ．ｍ．ｒ
．（ＣＤＣ１３／Ｄ２０）：６＝７．※（４日．ｍ．２
×○−ＣＨ−０十２×ＣＨ−ＣＯ）、６＝７．１８（Ｉ
Ｈ．ｍ．ＣＨ＝ＣＨ−）、６＝６．３４（が．ｍ．ＣＨ
ＩＣＨ‐ＣＯ）、６＝５，５５（が，ｍ．８‐ラクタム
）、６＝４．８５（ＩＨ．ＣＨ−ＣＨＣＯｍ‐＝ と。 ）、６＝４４７（１Ｈ‐ｍ‐Ｃ３−プロトン）、６＝１
．５２（餌．ｓ．蟹ｍ‐ジメチル）１．ｒ．スペクトル
（ＫＢｒデイスク）：ｙニ１７８５弧‐１（肩部１７６
０仇‐１）、１６７５仇‐１、１０８５仇‐１、１００
５伽バイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝９．９５およびＲｆ
＝０．６実施例 ４０フルクロキサシリンとＤ−（一）
Ｑーアミノフェニルアセトアミドベニシラン酸フタリジ
ルェステルの組合せ塩水１００泌にとかしたフルクロキ
サシリン（ｆｌｕｃｌｏ滋ｃｍｉｎすなわち６一〔３−
（２ークロｏ−６０ーフルオロフヱニル）一５ーメチル
イソオキサゾール−４ーカルボアミド〕べニシラン酸の
ナトリウム塩４．７６（０．０１モル）の溶液を室温で
水１５０のとにとかしたＤ−（一）一Ｑ−アミノフエニ
ルアセアミドベニシラン酸フタリジルェステル溶液と混
タ合すると直ちに白色無定形固体を沈澱する。 これを採取し、冷水でよく洗い、Ｐ２０５上で真空乾燥
すると組合せ塩を８５％の収率で得る。ヒドロキシルア
ミン法による定量＝１８２．５％元素分析値：Ｃ４３日
４州ぶ２０，．ＣＩＦＯ 。 多 Ｈ％ Ｎ努 Ｓ多計算値 ５５．２２ ４．２９
９．００ ６．８６分析値 ５３．５６ ４．４５
８．４２ ６．１８１．ｒ．スペクトル（ＫＢてデイ
スク）：レニ１７８０肌夕‐１、１６７０伽‐１、１６
０仇ネ‐１、１５００弧‐１、１２８５伽‐１、９７８
奴‐１・８９５仇‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ
／Ｄ２０〕：６＝７．８５（４日．ｍ．フタリジル芳香
族）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．−ＣＯ．ＯＣＨ一）、
６＝７．５２（乳日．ｓ．フルクロキサシリン芳香ｏ族
）、６＝７．４６（班．ｍ．フェニル芳香族）、６＝５
．４７（４日．ｍ．３−ラクタムブロトン）、６＝５．
００（ＩＨ．ｓ．アンピシリン母体からのＱープロトン
）、６＝４．５３（ＩＨ．ｓ．アンピシリン母体からの
Ｃ３ープロトン）、６＝４．１２（ＩＨ．ｓ．フルクロ
キサシリン母タ体からのＣ３ープロトン）、６＝２．７
１（知日、ｓ．イソオキサゾール５−メチル）、６＝１
．４８（１２日．ｍ．袋ｍージメチル）実施例 ４１ フルクロキサシリンおよび６一〔（ヘキサヒド０ ロー
ＩＨ−アゼピンー１ーイル）メチレンアミ／〕べニシラ
ン酸フタリジルェステルの塩フルクロキサシリンのナト
リウム塩４．７６夕（０．０１モル）の１０％水溶液お
よび６−〔（ヘキサヒドローＩＨ−アゼピン−１−イル
）メチレンアミ／〕べニシラ酸フタリジルェステル塩酸
塩４．９３夕（０．０１モル）の１０％水溶液を室温で
混合すると、直ちに白色無定形の固体が析出する。 この固体を採取して冷水でよく洗い、Ｐ２０５上で真空
乾燥すると６７％の収率で混成塩を得る。バイオクロマ
トグラフは塩化フェニルアセチルでスプレーする以前は
Ｒｆ＝０．７０にフルクロキサシリンのスポット１個所
を含み、スプレー後にはＲｆ＝０．８９にアミジノエス
テルとＲｆ＝０．７０にフルクロキサシリンの２個所に
スポットを生ずる。 １．ｒ．スペクトル（ヌジョールベースト法）：１７７
５肌‐１・１６７５仇‐１・１４６０仇‐１・１３７８
仇‐１・９８０の‐１、９１比水‐１実施例 ４２ ペンジルベニシリンの１・３ージオキソランー２ーオン
ー４−イルエステルベンジルペニシリンのナトリウム塩
１４．９夕（０．０４モル）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド１５０叫に分散させ、液を０℃に冷却し、かきまぜな
がら色煤量のョゥ化ナトリウムとともに新しく蒸留した
４ークロロー１・３−ジオキソランー２ーオン４．９２
夕（０．０４モル）を加え、混合物を３０分間０℃に保
ってから室温まで温め、室温で１餌時間かきまぜ続ける
。 反応混合物を氷水に注入するとカツ色の乳濁液を得る。 少量の固体塩化ナトリウムを加え、水層を酢酸エチル２
５０の‘ずつ２回抽出する。酢酸エチル層を重炭酸ナト
リウムの２％（Ｗ′Ｖ）の希水溶液で、次いで水で洗い
、ＭｇＳ０４で乾燥する。混合物をろ過し、ろ液の溶媒
を真空蒸発すると黄色のシロップ状の液を生じ、これを
ィソプロパノールにとかし、過剰量の沸点４０〜６ぴ○
の石油エーテルで処理すると、固体を生ずる。最初には
白色の紫状の沈澱が現われるが、空気中に長く放置する
とカツ色になる。バイオクロマトグラフの結果はＲｆ＝
０．６０に痕跡量のペニシリンＧを不純物として含有す
るＲｆ＝０．９５の目的ヱステルであることを示す。元
素分析値：Ｃ，ぷ２。 ０７Ｎ２Ｓ ○彩 Ｈ％ Ｎ多 計算値 ５４．２０ ４．７４ ６．６６分析値
５２．００ ４．５６ ６．３２ｎ．ｍ．ｒ．
（ＣＤＣ１３）：６＝７．３３（瓜．ｓ．芳香族プロト
ン＋不純物によるＩＨ相当量）、６＝６．７０（ＩＨ．
ｍ．ＣＯ−○一ＣＨ−○）、６＝６．１５（ＩＨ．ｄ．
Ｄ２０と光換可能なＮＨＣＯ）、８＝５７５〜５．４（
が．ｍ．８−ラクタム）、６＝４．８０〜４．２０（が
、ｍ．Ｃ３‐プロトン十ＣＨ２‐０）、６＝３．６４（
が．ｓ．Ｐｈ‐ＣＨ２ ）、６：１．５（細．ｓ．鉾ｍ
‐ジメチル）実施例 ４３ フェノキシメチルベニシリンチオ酸フタリジルエステ′
レフェノキシメチルベニシリンチオ酸のカリウム塩２．
１夕（０．００５モル）を室温で乾燥ジメチルホルムア
ミド２５の上に分散させ、かきまぜながら３ーブロモフ
タリツド１．０６夕（０．００５モル）を加え、反応を
６０分間続ける。 次に反応混合物を氷水１００必中に注下し、得られる白
色沈澱を多量の水で洗い、凍結乾燥器を用いて乾燥する
。 収量２．２５夕（収率９０％） ｎ．ｍ．ｒ．６＝８．８３（ＩＨ．ｄ．Ｄ２０と交換可
能なＮＨＣＯ）、６＝８．１〜７．６５（山日．ｍ．フ
タリジル芳香族プロトン）、６＝５．８５〜５．５５（
幻．ｍ．Ｂ‐ラクタム）、６＝７．５〜６．７５（組，
ｍ．５‐フェニルプロト＋ＳＣＨＯ）、６：４．６５（
が．ｓ．ＯＣ比）、６＝４５５（ＩＨ．ｄ．ｃ３‐プロ
トン）、６＝１．８０〜１．３０（細．ｍ．蟹ｍージメ
チル）元素分析値：Ｃ２４日２２０６Ｎ２Ｓ２ ○※ Ｈ協 Ｎ協 Ｓ協 計算値 ５７．８３ ４．４２ ５．６２ １２．８５
分析値 ５７．７３ ４．９３ ５．５１ １２．５７
１．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：レニ１７７８の‐１、
１６９０の‐１、１２８５仇‐１、９７ルネ‐１実施例
４４ ペンジルベニシリンの２−チオフタリジルエステルベン
ジルベニシリンのトナリウム塩７．１２夕（０．０２モ
ル）を乾燥ジメチルアミド５０の‘に分散させ、０℃で
かさまぜ、これに乾燥ジメチルホルムアミド２０必中の
３−ブロモ−２ーチオフタリツド４．班夕（０．０２モ
ル）を一度に加える。 反応混合物０を窒温まで温め、さらに２時間かきまぜる
。２時間後に氷水２０００の‘中に注下し、水層をクロ
ロホルム２００の‘ずつで３回抽出し、抽出液を合せて
無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過したろ液から溶媒
を真空蒸発除去して得られるガム状物をメタノール１０
助けことかし、活性炭と処理し、ろ過してから溶媒を真
空蒸発除去する。 得られる淡黄色のガム状物を沸点４０〜６０℃の石油エ
ーテルとすりつぶすと固体を生じ、これをろ別して乾燥
する。収量１．３夕（収率１３３％） ／ゞイオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９５１．ｒ．スペ
クトル（ヌジョール法）：レ＝９０８仇‐１、１２４０
仇−１、１６５比ス‐１、１６９０奴‐１、１７７＆ネ
‐ｌｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６＝
１．５５（班．ｍ．袋ｍ‐ジメチル）、６：３．６２（
餌．ｓ．Ｐｈ‐ＣＨ２ＣＯＮＨ）、６ニ４．磯（ＩＨ．
ｄ．ｃ３ニプロトン）、６ニ５．５５（が．ｓ．８‐ラ
クタムプロトン）、６＝７．３３（斑．中の広い帯、Ｐ
ｈＣＨ２ＣＯＮＨ−）、６＝７．５２（ＩＨ．ｓ．フタ
リジルＣＨ）、６＝７．概（山日．広い帯．フタリジル
芳香族ブロトン）、元素分析値 ○努 Ｈ努 Ｎ協 Ｓ※ 計算値 ５９．７０ ４．５７ ５．５２ １３．２５
分析値 ５７．５４ ４．６９ ５．６０ １２．９６
５７．４４ ４．５８ ５．５９ １２．８０実
施例 ４５‘ａ｝〔３‐ブロモ‐１−（汎）‐ィソベン
ゾフラン〕３−プロモフタリツド乾燥四塩化炭素２００
の【中でフタリツド１０．０夕（０．０７５モル）とＮ
ーブロモコハク酸イミドとを触媒量のＱーアゾーィソー
プチロニトリルの存在下で３〜４時間還流加熱する。 反応の終点は反応器の底部からＮ−ブロモコハク酸ィミ
ドが消失し、頂部にコハク酸ィミドがたまることで示さ
れる。コハク酸イミドをろ過分離し、ろ液を１５〜２０
の上に真空濃縮する。濃縮液を冷却し、ろ過すると、融
点７５〜８０℃の白色結晶性の粗製３−ブロモフタリツ
ド１３．０夕（収率８１％）を得る。生成物をシクロヘ
キサンから再結晶すると融点７８〜８ぴ０の無色の板状
結晶が９５％の回収率で得られる。ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＣ
１４）：６＝７．６７（岬．ｍ．芳香族）、６＝７．斑
（ＩＨ．ｓ．ＣＨ−）‘ｂ’○（一）Ｑーアミノベンジ
ルベニシリンのフタリジルヱステル塩酸塩類水の○（一
）はーアミノベンジルベニシリン１７．５夕（０．０５
モル）およびトリエチルアミン７．１０叫（０．０５モ
ル）を１％の水を含有するアセトン３５０の‘と混合し
、３晩ふ後に重炭酸カリウム５夕と３−ブロモフタリツ
ド１０．６５夕（０．０５モル）を加え、混合物を室温
で４時間かきまぜる。 ろ過してからろ液を約７５の【まで真空濃縮し、酢酸エ
チル５００の【を加え、生成する溶液を重炭酸ナトリウ
ムの２％水溶液１００の【ずつで２回、続いて水１００
の【ずつで２回洗い、酢酸エチル溶液に水１５０羽を加
え、水層のｐＨが２．５になるまで激しくかきまぜなが
らＩＮ塩酸を１滴ずつ加える。酢酸エチル層を分離し、
無水硫酸マグネシウムで脱水し、酢酸エチルの黄色透明
なる液に白色無定形固体が沈澱しなくなるまでエーテル
を加え、固体７．８夕（収率２８．８％）が採取される
。下記の如く処理することによって水眉から生成物０．
８％（収率３％）が追加して得られる。すなわち水層に
ｎーブタノール７５０の‘を加え、生成する混合物を真
空蒸発して全水分を除去し、生成するブタノール溶液を
エーテル２０００の‘に注下することによって無定形沈
澱が分離する。合計収率 ３１．８％ １．ｒ．スペクトル（ＫＢｒ）：〃ニ１７７８伽‐１、
１６８２伽‐１・１５００伽‐１・１２８５弧‐１・１
１４９弧‐１・９７８肌‐１・７５２肌‐１・６９７の
‐ｌｎ，ｍふ〔（ＣＤ３）２ＳＯ／Ｄ２０〕：６＝７．
８８（凪．ｍ，フタリジル芳香族）、６＝７．６０（Ｉ
Ｈ．ｓ．−ＣＯ−ＯＣＨ−）、６＝７．４８（５／８日
．ｓ．Ｑープロトン）、６＝５．５０（２日．ｍ．Ｂー
ラクタム）、６ニ５．１６（ＩＨ．ｓ．Ｑ−プロトン）
、６＝４．５４（ＩＨ．ｓ．Ｃ３ープロトン）、６＝１
．４５（紐．ｄ．ｇｅｍ−ジメチル）元素分析値：Ｃ２
４日２４０３Ｎ３ＳＣＩＣ協 日協 Ｎ協 Ｓ協 〇
ム協 計算値 ５５．６５ ４．６７ ８．１１ ６．１９
６．８４分析値 ５４．４９ ４．６７ ７．８３ ６
．２０ ５．１８ヒドロキシルアミン法およびシスティ
ン法で定量した純度はそれぞれ９２．４％および８６．
５％であった。 実施例 ４６ ６−〔Ｄ（一）Ｑーアミノフエノールアセトアミド〕べ
ニシラン酸のフタリジルェステル塩酸塩上式（１）のヱ
ナミン保護アンピシリンのカリウム塩２５．１８２（０
．０５モル）の微粉末と３−ブロモフタリッド１０．６
５夕（０．０５モル）の微粉末とをアセトンと酢酸エチ
ルとの１：２の混液１５００の‘中に懸濁させ２独時間
反応させ、ろ過後有機層を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液
２５０Ｍずつ、次いで食塩水２５０Ｍずつそれぞれ２回
ずつ洗い、糠水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ液を真空
濃縮する。 濃縮液にエーテルを加えると式（０）のェナミン保護Ｑ
ーアミノフヱニルアセトアミドのフタリジルェステルが
収率８５％で晶出する。 ｎ．ｍ．ｒ．〔（ＣＤ３）ぶ○〕：６＝７．８６■日．
ｍ．フタリジル芳香族）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．Ｃ
Ｏ．０．ＣＨ）、６＝７，６５（山．ｓ．芳香族）、６
＝５．３０〜６．６５（班．ｍ．８−ラクタムおよびＱ
ープロトン）、６＝４．５３（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プロト
ン）、６＝４．５０（ＩＨ．ｓ．Ａ−Ｈ）、６；３．５
６（９日．ｓ．ＯＣＨ３）、６＝１．７８（が．ｓ．Ｃ
は−〃）、６＝１．５０（細．ｍ．袋ｍ−ジメチル）元
素分析値：Ｃ２８日２ぶ３０８Ｓ○努 日※ Ｎ協
Ｓ略 計算値 ５９．２６ ５．１１ ７．４０ ５．６８分
析値 ５８．８３ ５．００ ６．８９ ５．３４バ
イオクロマトグラフ：Ｒｆ＝０．９５に単一スポット式
（０）の生成物１０夕を、水２５０私をアセトン２５０
地に加えた水性アセトンに溶解し、ｐＨ２．５でこの溶
液を１時間激しくかきまぜることによってェナミン保護
基を除去する。 アセトンを真空除去して残った水層を塩祈して生成する
式（ｍ）のねばねばした黄色ガム状物を酢酸エチル２０
０の‘にとかし、溶液を重炭酸ナトリウムのＩＮ溶液２
００のずつで２回、次に食塩水２００机【ずつで２回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。乾燥酢酸エチ
ル層に乾燥エーテル約５０の‘を慎重に加えるとアンピ
シリンのフタリジルェステルの塩酸塩の微細な白色無定
形固体が８０％の収率で得られる。ｎ．ｍ．ｒ〔（ＣＤ
３）ぶ０／Ｄ２０〕：６；７．機（岬．ｍ．フタリジル
芳香族）、６＝７．６０（ＩＨ．ｓ．ＣＯ．０．ＣＨ一
）、８＝７．４８（５／ａＨ．ｍ．芳香族）、６＝５．
５０（が．ｍ．８‐ラクタム）、８＝５．１６（ＩＨ．
ｓ．Ｑ‐プロトン）、６＝４．払（ＩＨ．ｓ．Ｃ３−プ
ロトン）、６ニ１．４５（餌．ｄ．袋ｍ−ジメチル）ヒ
ドロキシルアミン法による純度＝１１０．３％バイオク
ロマトグラフ：Ｒｆ＝０．８５に単一スポット元素分析
値：Ｃ２４日２４Ｎ３０６ＳＣＩ○努 Ｈ繁 Ｎ彰
Ｓ努 計算値 ５５．６５ ４．６７ ８．１１ ６．１
９分析値 ５４．６０ ４．７０ ７．９２ ６．
４０別法アセトン２５０の、Ｄ（一）Ｎ−メトキシカル
ボニルプロベン‐２ーイルーＱーアミ／フェニル酢酸ナ
トリウム３０．５夕、クロロギ酸エチル１０．９の【お
よびＮーメチルモルホリン４〜６滴の混合物を−２０〜
一３ぴ０で１０〜１５８かきまぜる。 トリェチルアミン１１．９夕を用いて水５０泌にとかし
た６一ＡＰＡ２５．４夕の溶液を一度に加え〜次いでア
セトン１５０の‘で薄め、一２ぴ０に冷却する。外部か
ら冷却しないで反応混合物を４技片岡かきまぜ、アセト
ン１００泌にとかした３ープロモフタリッド２５夕の溶
液を一度に加えてさらに５時間続けてかきまぜると、そ
の間に温度は室温の２３℃に上昇した。混合物をろ過に
よって清澄にしてからアセトンを真空除去し、得られる
残留物に酢酸エチル３７５泌と重炭酸ナトリウムの２％
溶液２００叫を加え、いまらくかきまぜてから層分離を
行ない、有機層をふたたび重炭酸ナトリウムの２％溶液
２００凧‘で洗う。 このようにして得られる酢酸エチル溶液に水３７５私と
洲の塩酸６０の‘とを加え、混合物を室温（２３℃）で
４粉ふ間かきまぜ、次に石油エーテル６００の‘を加え
、短時間かきまぜてから放置して届分離を行なう。 有機層を擬棄し、水層を少量の脱色用活性炭でろ過する
。０ 次にろ液を飽和させるだけの童の塩化ナトリウム
を加え、数分間かきまぜて、分離する油状液を二塩化メ
チレン４００の【で１回と１００叫で１回抽出し、これ
らの抽出液を合わせて無水硫酸マグネシウムで脱水し、
ろ過し、ろ液を約１００の‘になるまで減圧蒸発する。 次に濃縮液をかきまぜながらこれにエーテル５００の‘
を急速に加え、生成する沈澱を室温で約３の合間かきま
ぜる。生成物を加圧ろ過し、エーテル５０泌ずつ２回洗
い、３５〜４０℃の強制通風乾燥炉で３時間乾燥する。
この生成物は６−〔Ｄ（一）ｏーアミ／フエニルアスト
アミド〕べニシラン酸のフタリジルェステルの真正試料
と同一の結果を示す。実施例 ４７ 前述の実施例によって製造した代表的な化合物は種々の
条件下の加水分解特性を測定する実験に付された。 これらの結果を下表に示す。第１表 ６−〔Ｄ．（−）
ｏ−アミノフェニルアセトアミド〕べニシラン酸ェステ
ル第２表 ペンジルベニシリンのェステル第３表 フェ
ノキシメチルベニシリンのェステル第４表 各種のェス
テル実施例 ４８ ６一〔（ヘキサヒドロ−ＩＨーアゼピンー１−イル）メ
チレンアミノ〕べニシラン酸フタリジルェステル塩酸塩
の製造６一〔（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピンー１−イ
ル）メチレンアミノ〕べニシラン酸塩酸塩・２水和物（
２夕、０．００５の上）を乾燥アセトン（３０肌）とテ
トラヒドロフラン（４０の‘）に混合し、トリェチルア
ミン（１．４Ｍ）と処理した。 混合物をブロモフタリツド（１．０７夕、０．００５泌
）と処理し、室温で１時間渡洋した。 溶液を低温減圧で濃縮し、残簿を乾燥エーテル（１５０
の‘）と混合した。混合物をよく振り、ろ過して不溶の
トリェチルアミン塩を除いた。清澄なる液を濃縮し、残
澄をィソプロパノール（１０の【）に溶かした。溶液を
櫨拝しながら０℃に冷却し、９規定の塩酸のィソプロパ
ノール（１Ｍ）溶液と処理した。清澄な溶液を室温で乾
燥エーテル（２００の‘）に希釈し、析出した白色固体
をろ別して乾燥エーテルで洗った後、減圧乾燥して１．
３４夕（５４．１％）の所望の生成物を得、このものの
ＮＭＲスペクトルおよびＲｆ値は別の方法で製造した物
質のそれと一致した。実施例 ４９ エステル化によるアモキシシリンフタリジルエステルの
製造６−〔Ｄ（一）一（Ｎ−メトキシカルボニルプロパ
ンー２−イル）−Ｑ−アミノ−ｐーヒドロキシフェニル
アセタミド〕べニシラン酸カリウム塩（１２．５夕、０
．０２５モル）と３−フロモーフタリツド（８．０夕、
０．０３７５モル、１．５当量）をアセトン（２７５Ｍ
）中で１晩（約１印時間）、室温で縄拝した。 溶液をろ過後、溶媒を減圧で蟹去し、残糟を酢酸エチル
（９５の‘）に再溶解した。溶液を２％の重炭酸ナトリ
ウム水溶液（５４奴‘×２）で洗浄し、次いで２規定塩
酸（１５の‘、１．２当量）および水（９５の【）で３
０分間燈拝した。層を分離し、水層を活性炭（１．３夕
）と共に１０分間燈拝した。活性炭をろ別し、塩で飽和
した。分離した油状物を除き、工業用メチル化アルコー
ル（斑の‘）に溶かして固体の塩と硫酸マグネシウムの
混合物を用いて乾燥した。溶液をろ別し、ろ液を減圧濃
縮して約２０の‘とした。約２５０の‘のエーテルを加
え、混合物を約４℃で２時間貯蔵した。生成物をろ別し
、エーテル（約２５０の上）を洗浄し、５酸化リンを用
いて減圧乾燥して目的物が７．８夕（０．０１４６モル
、斑％）得られた。分析値：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 天然ペニシリンまたはその反応性エステル化誘導体
   に式（Ｘ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｙは酸素原子
   を、Ｚは１・２−フエニレン基（ただし、低級アルコキ
   シ基、ニトロ基またはハロゲン原子の１〜３個の置換基
   で置換されていてもよい。 ）を、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはフエニル基
   をそれぞれ表わす〕を有する化合物またはその反応性エ
   ステル化誘導体を反応させ、生成する天然ペニシリンの
   エステルを対応するイミノハライドおよびイミノエーテ
   ル化合物とし、さらにこのイミノ結合を加水分解して式
   （ＸIII）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各信号は上記と同一意味） を有する６−アミノペニシラン酸のエステルを得ること
   を特徴とするペニシリンエステルの製法。 ２ 天然ペニシリンまたはその反応性エステル化誘導体
   に式（Ｘ）：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは酸素原子またはイオウ原子を、Ｙは酸素原子
   を、Ｚは１・２−フエニレン基（ただし、低級アルコキ
   シ基、ニトロ基またはハロゲン原子の１〜３個の置換基
   で置換されていてもよい。 ）を、Ｒは水素原子、低級アルキル基またはフエニル基
   をそれぞれ表わす）を有する化合物またはその反応性エ
   ステル化誘導体を反応させ、生成する天然ペニシリンの
   エステルを対応するイミノハライドおよびイミノエーテ
   ル化合物とし、さらにこのイミノ結合を加水分解して式
   （ＸIII）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中各記号は上記と同一意味） を有する６−アミノペニシラン酸のエステルを得、この
   化合物またはそのシリル誘導体を式（ＸIV）：Ｒ＾１ａ
   ＯＨ （ＸIV） （式中Ｒ＾１ａは保護されたアミノ基を含むことのでき
   る抗菌性ペニシリンの側鎖の有機アシル基である）を有
   する化合物の反応性Ｎ−アシル化誘導体または式（ＸV
   ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ低級アルキル基を
   表わすか、あるいはＲ＾２およびＲ＾３がこれらと結合
   する窒素原子とともに単環を形成する）で表わされるア
   ミドの反応性誘導体と反応させ、次いでもしシリル基が
   あれば加水分解またはアルコールシスによつてこれを除
   去し、または保護されたアミノ基があれば酸性条件下で
   適宜これを遊離アミノ基に変換し、さらに必要に応じ対
   応する塩に導くことから式（I）′：▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１ｂはＲ＾１ａ−ＮＨ−（式中Ｒ＾１ａは前
   記と同一意味）または▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中Ｒ＾２とＲ＾３は 前記と同一意味）である〕 を有する化合物またはその塩を得ることを特徴とするペ
   ニシリンエステルの製法。