RU2159767C1 - Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент - Google Patents

Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент Download PDF

Info

Publication number
RU2159767C1
RU2159767C1 RU99112337A RU99112337A RU2159767C1 RU 2159767 C1 RU2159767 C1 RU 2159767C1 RU 99112337 A RU99112337 A RU 99112337A RU 99112337 A RU99112337 A RU 99112337A RU 2159767 C1 RU2159767 C1 RU 2159767C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cooh
amino acids
pat
azabicyclo
acids containing
Prior art date
Application number
RU99112337A
Other languages
English (en)
Inventor
Ю.М. Атрощенко
Е.Г. Никифорова
И.В. Шахкельдян
С.С. Гитис
Т.Н. Валуева
В.А. Субботин
А.Я. Каминский
Original Assignee
Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого filed Critical Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого
Priority to RU99112337A priority Critical patent/RU2159767C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2159767C1 publication Critical patent/RU2159767C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент. Описывается способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент общей формулы (I): где R1=СН3, R2=Н, R3=CH2COOH (а); R1=Cl, R2=H, R3=CH2COOH (б); R1=Br, R2= Н, R3= CH2COOH (в); R1=OСН3, R2=Н, R3=CH2COOH (г); R1=Н, R2=OCH3, R3= CH2COOH (д); R1=Н, R2=COOН, R3=CH2COOH (е); R1=Н, R2=COOCН3, R3=CH2COOH (ж); R1= Н, R2= CONН2, R3=CH2COOH (з); R1=Н, R2=CON(C2Н5)2, R3=CH2COOH (и); R1= Н,
Figure 00000001

R3=CH2COOH (к); R1=Н,
Figure 00000002

R3=CH2COOH (л); R1=Н, R2=Н, R3=CH2CH2COOH (м); R1=Н, R2=Н, R3= CH(COOH)CH2COOH (н); R1= Н, R2=Н, R3=CH(COOH)CH2CONH2 (о); R1=Н, R2=Н, R3= CH(COOH)CH2CH2COOH (п), состоящий в том, что исходные 1-R1-2,4- и I-R2-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН4 до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(аци-нитро)циклогексена-1 с последующей конденсацией по реакции Манниха с формальдегидом и аминокислотами при рН 6. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств. 3 табл.

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности способу получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.
Аминокислоты, будучи неотъемлемой частью живого организма, представляют интерес в качестве физиологически активных веществ. Среди синтетических производных аминокислот обнаружены противовоспалительные, жаропонижающие (Швейц. пат. 516523 (1972); Пат. ФРГ 2236876 (1973); Пат ФРГ 2407016 (1974); Яп. пат. 516147 (1976)), противовирусные и антибактериальные (Пат. США 3966796; Пат. ФРГ 2823346; Яп. пат. 7902336 (1979)), гипотензивные (Белы. пат. 715588 (1969); Пат. ФРГ 1902583 (1969); Пат. ФРГ 1916481 (1969); Пат. США 3456000 (1969); Пат. ФРГ 2720996 (1977); Франц. пат. 2378746 (1978); Франц. пат. 4146611 (1979)), противоопухолевые (Пат. ФРГ 2236876 (1973)), анальгетические (Пат. США 3959356 (1976)) вещества, а также вещества, действующие на центральную нервную систему (Англ. пат. 1366554 (1974); Франц. пат. 2277575 (1976)).
Предлагаемый способ получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, включает в себя восстановление 1-R1-2,4- и 1-R2-3,5-динитробензолов тетрагидридоборатом калия и последующую конденсацию Манниха с формальдегидом и аминокислотами (схема).
Figure 00000006

где R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (a); R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH2COOH (б); R1 = Br, R2 = H, R3 = CH2COOH (в); R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (r); R1 = H, R2 = OCH3, R3 = CH2COOH (д); R1 = H, R2 = COOH, R3 = CH2COOH (e); R1 = H, R2 = COOCH3, R3 = CH2COOH (ж); R1 = H, R2 = CONH2, R3 = CH2COOH (з); R1 = H, R2 = CON(C2H5)2, R3 = CH2COOH (и); R1 = H,
Figure 00000007

R3 = CH2COOH (к); R1 = H,
Figure 00000008

R3 = CH2COOH(л); R1 = H, R2 = H, R3 = CH2CH2COOH (м); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2COOH (н); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CONH2 (о); R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CH2COOH (п);
Состав и строение синтезированных соединений подтверждены данными ИК и 1H ЯМР спектроскопии, а также результатами элементного анализа (табл. 1-3).
Отличительной особенностью предлагаемого метода синтеза является введение в реакцию Манниха с формальдегидом и аминокислотами в качестве кислотной компоненты бис(аци-нитро)циклогексенов, получаемых селективным восстановлением 1-R-2,4- и 1-R-3,5-динитробензолов действием KBH4. Полифункциональность полученных соединений открывает возможности широкой химической модификации заместителей и функциональных групп в них с целью улучшения их свойств.
Сущность метода заключается в следующем. К раствору 1- R1-2,4- или 1-R2-3,5-динитробензола в смеси ТГФ-H2О (1:1) при перемешивании и охлаждении в течение 15 мин добавляют двукратный избыток твердого KBH4 и перемешивают еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают в пределах 5-15oC. Затем приливают охлажденную смесь водных растворов формальдегида и аминокислоты (или ее гидрохлорида), взятых также в двукратном избытке, после чего реакционный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до pH 6. Продукт экстрагируют дихлорэтаном, экстракт промывают водой и сушат над хлоридом кальция, после чего растворитель отгоняют в вакууме
Суть изобретения иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 6-метил-3-карбоксиметил-1,5-динитро-3- азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1 а).
0.73 г (4 ммоль) 2,4-динитротолуола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H2О (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 1.08 г (20 ммоль) KBH4 в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 15 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...15oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.60 г (8 ммоль) аминоуксусной кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме.
Соединения (I а-л) получали аналогичным образом. Соединения (I а-д, ж) очищали путем хроматографирования через колонку с силикагелем (АСКГ) (элюент - толуол-ацетон (10:1)) с последующей кристаллизацией из этанола; соединения (I е-з) кристаллизовали из смеси ацетона и дихлорэтана, соединения (I и-л) кристаллизовали из этанола.
Пример 2. Синтез 3-(2-карбоксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонена-6 (1м).
0.70 г (4 ммоль) 1,3-динитробензола растворяли в 10 мл смеси ТГФ-H2O (1: 1 по объему). При охлаждении ледяной водой и постоянном перемешивании добавляли 0.90 г (16 ммоль) KBH4 в течение 10...15 мин, затем перемешивали еще 10 мин. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах +5...10oC. После окончания восстановления приливали охлажденный раствор 1.5 мл 30% формальдегида (16 ммоль) и 0.71 г (8 ммоль) 3-аминопропановой кислоты в 20 мл воды, затем подкисляли 3 мл ледяной уксусной кислоты. Продукт экстрагировали дихлорэтаном, растворитель упаривали в вакууме.
Соединения (I н-п) получали аналогичным образом. Сырые продукты растворяли в этаноле, раствор обесцвечивали активированным углем и фильтровали. При необходимости вещество высаждали из фильтрата добавлением воды и высаливанием хлоридом натрия.
Таким образом, предлагаемый метод синтеза бициклических соединений исходя из производных м-динитробензола, формальдегида и аминокислот является новым способом получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент.

Claims (1)

  1. Способ получения производных аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1] нонановый фрагмент, общей формулы I
    Figure 00000009

    где R1 = CH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (a);
    R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH2COOH (б);
    R1 = Br, R2 = H, R3 = CH2COOH (в);
    R1 = OCH3, R2 = H, R3 = CH2COOH (г);
    R1 = H, R2 = OCH3, R3 = CH2COOH (д);
    R1 = H, R2 = COOH, R3 = CH2COOH (е);
    R1 = H, R2 = COOCH3, R3 = CH2COOH (ж);
    R1 = H, R2 = CONH2, R3 = CH2COOH (з);
    R1 = H, R2 = CON(C2H5)2, R3 = CH2COOH (и);
    R1 = H,
    Figure 00000010

    R3 = CH2COOH (к);
    Figure 00000011

    R3 = CH2COOH (л);
    R1 = H, R2 = H, R3 = CH2CH2COOH (м);
    R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2COOH (н);
    R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CONH2 (о);
    R1 = H, R2 = H, R3 = CH(COOH)CH2CH2COOH (п),
    отличающийся тем, что исходные 1-R1-2,4- и 1-R2-3,5-динитробензолы восстанавливают с помощью КВН4 до соответствующих дикалиевых солей 3,5-бис(ацинитро)циклогексена-1 формулы А
    Figure 00000012

    на которые действуют смесью формальдегида и аминоуксусных кислот по реакции Манниха с последующим подкислением реакционного раствора уксусной кислотой до рН 6.
RU99112337A 1999-06-07 1999-06-07 Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент RU2159767C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99112337A RU2159767C1 (ru) 1999-06-07 1999-06-07 Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99112337A RU2159767C1 (ru) 1999-06-07 1999-06-07 Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2159767C1 true RU2159767C1 (ru) 2000-11-27

Family

ID=20221060

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99112337A RU2159767C1 (ru) 1999-06-07 1999-06-07 Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2159767C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЗЕФИРОВ Н.С. Конформационный анализ бицикло[3.3.1]нонанов. Успехи химии. - 1975, т.44, вып.3, с.413-443. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU730300A3 (ru) Способ получени карбонилзамещенных 1-сульфонилбензимидазолов
JPH0249797A (ja) エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法
KR930008227B1 (ko) 알파-아미노산으로부터 인돌-알파-케토산, 특히, 인돌피루브산을 제조하는 방법
JP3083842B2 (ja) 新規かつ強力な最終分化誘発剤及びその使用方法
RU2159767C1 (ru) Способ получения аминокислот, содержащих 3-азабицикло(3.3.1)нонановый фрагмент
CA2268586A1 (en) Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure
HU220580B1 (hu) Eljárás optikailag aktív 2-amino-omega-oxoalkánsav-származékok előállítására és a vegyületek
JP2011098975A (ja) キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法
WO2016145997A1 (zh) 一种药物活性糖分子及其合成方法
EP0101004B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahydroindole derivative
JPH07508495A (ja) オキシテトラサイクリンの精製方法および中間体
CA2575912C (en) Process for the preparation of optically pure indoline-2-carboxylic acid
CN115572231B (zh) 一种双环[1.1.1]戊烷-1,3-二胺的盐的合成方法
SU1068417A1 (ru) Способ получени производных 1,2-диоксо-3-хлорнафталина или 4,5-диоксоиндола
SU690002A1 (ru) Способ получени 4-метокси-1,2нафтохинона
RU2225866C1 (ru) Калиевая соль 2-[5(6)-нитро-1-(тиетанил-3)-бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая кардиотоническую активность
SU604298A1 (ru) 1-Метил-2-ацетил-3фенил-5-нитроиндол в качестве промежуточного продукта в синтезе нейролептиков бенздиазепинового р да
SU567402A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их солей
US4727183A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral α-hydroxy-2-nitrobenzenepropanoic acid
SU1594170A1 (ru) Способ получени производных 3-аминопирокатехина
CN117510393A (zh) 一种（r）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法
SU1578135A1 (ru) Способ получени ацетилированных нуклеозидов
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler
US4644081A (en) Process for the asymmetric synthesis of chiral indoline-2-carboxylic acids
CN115403537A (zh) 一种2,3,5-三取代-2,3-二氢-氧杂三氮唑衍生物及其制备方法