KR930008227B1 - 알파-아미노산으로부터 인돌-알파-케토산, 특히, 인돌피루브산을 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[개시]
본 발명은 대응하는 알파-아미노산으로부터 알파-케토산을 합성, 제조하는 방법에 관한 것이다.
이 발명은 특히 트립토판으로부터 3-인돌피루브산 및 그의 유도체의 제조에 대해서 유용하다.
3-인돌피루브산의 여러 가지 합성 방법은 문헌에 기재되어 있다. 엘링거(Ellinger)와 마초우카(Matsouka)는 인돌-3-알데히드 및 벤조일-글리신을 축합시키고, 이어서 반응 생성물(2-페닐-4-인돌릴-메틸렌-5-옥시졸론)을 가수분해시켜서 케토산을 얻었다[Hoppe-Seylers z.109,259(1920년)참조].
벤틀리(Bentley)등은 인돌-3-알데히드를 하단토인과 축합시키고, 이어서 황산으로 산성화시켰다[Biochem.64,44(1956년)참조].
카퍼(Kaper)등은 인돌-3-알데히드를 하단토인과 축합 반응시킨 후, 이와같이 하여 얻은 화합물을 수산화바륨과 반응시키고, 이어서 염산으로 산성화시켰다[Arch. Bioch,Biophy,103,469(1963년)참조].
사꾸라이(Sakurai)는 디에틸옥살레이트와의 반응에 있어서 출발물질로서 메틸인돌아세테이트를 사용하였다[J. Biochem.44,47(1957년)참조]
미합중국 특허 제4,551,471호에는, 동물 기관의 미토콘드리아로부터 얻은 효소 아스파르테이트-아미노트란스퍼라아제 작용하에서, 출발물질로서 L-트립토판을 사용해서 3-인돌피루브산을 합성하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명자들은 트립토판의 개별적인 L- 및 D- 이성질체 모두와 D,L-혼합물의 형태가, 높은 수율로 3-인돌피루브산의 화학적 합성에 있어서 출발물질로서 사용될 수 있음을 발견하였으며, 이것이 본 발명의 목적이다.
그러나, 본 발명에 의한 방법은 각각의 D,L-알파-아미노산과 방향족 알데히드로부터 인돌-알파-케노산을 얻기 위한 일반적인 방법으로 사용될 수 있다.
그리하여, 본 발명의 목적은 인돌-알파-아미노산 또는 그의 에스테르, 및 방향족 알데히드의 커플링 반응을 통한 인돌-알파-케토산의 제조방법이며, 이 방법에서 상기 커플링 반응은 염기성 양성자 수용체 탈수제 존재하에, 용매(무수 용매일 수 있음)중에서 행한다.
결과적으로, 본 발명은 커플링 반응에 대해 고도의 탈수력을 갖는 시약을 사용하는 것이 특징이며, 이 반응은 쉬프(Schiff) 염기로 유도된다.
본 발명에 의하여, 탈수제로서 특히 적합한 화합물은 1,8-디아자비시클로(5,4,0) 운데크-7-엔(이후DBU로 약칭함) 및 또한 반응 중간체와 안정한 결합을 형성할 수 있는 금속을 함유하는 염을 들 수 있다.
상기 염중 특히 적합한 염은 합성의 중간체와 함께 착물을 형성할 것으로 추정되는 염화아연이다. DBU는 지금까지 완전히 상이한 방법들, 예를들면 실란기의 유기 화합물로의 삽입(Tetrahedron Lett,26,475,1985년 참조), 카르복실산의 에스테르화반응(Bull.Chem.Soc.Jap.51.2401,1978년 참조) 또는 펩티드의 제조(Tetrahedron 40,4237,1984년 참조)에 사용된 반응물이다. 문헌 중에는 본 발명에서 제공되는 바와같은 DBU의 용도를 기재한 것이 없다.
알파-아미노산과 반응시킬 알데히드로서는 방향족 알데히드가 적합하다.
상기 알데히드 중 대표적인 것은 이소니코틴알데히드, 벤즈알데히드의 히드록시 유도체들이 특히 적합하다.
반응에서 사용될 수 있는 용매는 무수 용매일 수 있다. 대표적인 용매는 디메틸포름아미드(DMF) 및 아세토니트릴이다. 함수 용매도 역시 사용될 수 있다. 이중 대표적인 것은 DMF 및 메탄올이다.
반응은 반응시킬 특별한 종류의 아미노산에 의존하여, 실온에서 양호한 결과로 행할 수 있다.
본 발명의 방법은 그 자체로 3-인돌피루브산의 제조에 특히 효과적이며, 여기에서 반응은 트립토판 또는 그의 에스테르에 대하여 매우 높은 수율(50% 이상)로 행해진다. 그러나, 상기한 바와같이 5-위치에서 치환된 트립토판, 역시 동일 조건하에서 반응하는 것으로 나타났기 때문에, 상기 방법은 일반적으로 보다 유효한 방법이다.
본 발명에 위한 제조 실시예를 이하에 구체적으로 설명하였다.
트립토판으로부터 인돌피루브산의 제조
건조 질소 분위기하에서, 분자체 또는 중성 알루미나 컬럼을 통과심켜 무수 상태로된 디메틸포름아미드(DMF) 10ml중에 현탁시킨 트립토판 0.658g의 현탄액을 이소니코틴알데히드 0.688ml에 신속히 첨가하였다. 현탁액의 거의 완전한 용해화는 색깔이 황색으로 변할때에 일어난다. 반응계를 빙욕으로 냉각시키고, 이것을 상기한 바와같이 무수로 된 DMF 5ml중에 미리 용해시킨 1, 8-디아자비시클로(5, 4, 0) -운데크- 7-엔(DBU) 1.0ml에 서서히 첨가하였다.
용액은 황색에서 혈적색으로 변하였다.
반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 교반시키면서 건조 질소하에서 철야 유지시켰다.
혼합물을 미리 냉각시킨 1.0N HCL의 2배 용적에 붓고, 반응계를 교반하에서 15분 동안 유지시켰다. 반응계를 에틸 아세테이트(25ml×5회)로 추출하였다. 유기상을 0.1N HCl, 이어서 NaCl 포화용액으로 계속해서 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4를 사용하여 철야 건조시켰다. 이것을 여과시키고, 유기 용매를 증발시키고, 정제시킨 후, 초기 트립토판에 대해 50% 수율로 인돌피루브산 329mg을 얻었다. 인돌피루브산의 NMR, IR 분석 및 용접은 문헌의 자료와 일치하였다.
[실시예 2]
메틸트립토판 염산염으로부터 인돌피루브산의 제조
분자체 또는 중성 알루미나 컬럼을 통과시켜서 무수로 된 DMF 또는 아세토니트릴(CH3CN) 10ml에, 메틸트립토판 염산염 300mg 및 계속해서 트리에틸아민 0.170ml를 건조 질소 분위기하에서 첨가하고, 반응계를 교반하에, 실온에서 30분 동안 유지시켰다. 다시 건조 질소 분위기하에서, 이소니코틴알데히드 0.280ml를 교반하에서 신속히 첨가하여, 담황색 용액을 얻었다. 이어서, 무수 DMF 용액중에 용해시킨 DBU 0.5ml를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 황색에서 혈적색으로 변하였다.
반응계를 교반시키면서 건조 질소 분위기하에서 철야 유지시켰다. 반응시간의 말기에, 혼합물을 1N HCl의 2배 용적에 붓고, 교반하에서 60
로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트(15ml×5회)로 추출하였다. 유기상을 0.1N HCl 및 NaCl 포화용액으로 계속해서 세척하였다. 유기상을 Na2SO4를 사용하여 철야 건조시켰다. 이것을 여과시키고, 유기 용매를 증발시키고, 정제시킨 후, 초기 트립토판-메틸에스테르 HCl에 대해 65% 수율로 인돌피루브산 155mg을 얻었다. 인돌피루브산의 NMR, IR분석 및 융점은 문헌의 자료와 일치하였다.
[실시예 3]
메틸트립토판 염산염으로부터 인돌피루브산의 제조
담황색 용액을 얻을때까지 상기 실시예 2의 방법을 따라서 행했다. DBU를 첨가하기 전에, 무수 ZnCl296mg을 교반하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 황색에서 혈적색으로 변하였다.
실시예 2에 기재한 바와같이 반응시켜서 초기 메틸트립토판 염산염에 대해 65% 수율로 인돌피루브산 155mg을 얻었다.
[실시예 4]
메탄올 중의 L- 또는 D, L- 트립토판으로부터 인돌피루브산의 제조
메탄올 34ml를 실온(약 20℃)에서 트립토판 5g에 첨가하고, 교반하에서, 트리에틸아민(TEA) 4ml를 첨가하였다.
10분 후, 여기에 이소니코틴알데히드(ISNA) 3.98ml를 교반하에서 신속히 첨가하였다. 용액은 유백색에서 녹색을 띤 황금색으로 변하였다.
추가로 15 내지 20분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, ZnCl2.2.0g을 신속히 첨가하여, 완전한 황색 침전물을 얻었다. 추가로 10분 동안 격렬하게 교반시키고, 여기에 메탄올 6ml중에 미리 용해시킨 DBU 8.07g을 신속히 적가하였다. 첨가시간은 약 5분 이내로 하였다. 마침내, 동적색 용액이 얻어졌으며, 이 색깔은 매우 신속하게 암색으로 변하며, 한편 침전물의 느린 용해가 일어났다.
최종 첨가로부터 약 80 내지 90분 후, 침전이 없는 암적색 혼합물을 격렬한 교반하에서, 약 55℃로 미리 가열시킨 1N HCl 약 300ml에 신속히 적가하였다. 맑은 오렌지 용액을 얻었다.
약 55℃에서 약 10분 동안 교반시킨 후, 점점 더 두꺼워지는 경향이 있는 응고성 황색 고상물의 침전이 현저하게 일어났다.
약 30분 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 교반하에서, 실온(약 20℃)으로 자유롭게 온도를 낮추었다.
약 3시간 후, 선황색 고상물을 흡인 여과시키고, 먼저 1M HCl/메탄올(10:1) 20ml, 이어서 냉각수로 반복해서 세척하여, 산이 아니고 탈색된 여액을 얻었다. 이것을 진공 건조기에 하루 밤 동안 넣어 두었다. 순도 100%(HPLC, NMR, IR, UV 일치)의 인돌피루브산 3.1g(수율 약62%)을 얻었다.
[실시예 5]
5-OH 인돌피루브산 (5 HIPA)의 제조
상기 실시예 1, 2 및 3에 기재한 바와같은 방법을 실질적으로 따라서 반응을 행하여 5-OH-트립토판 또는 5-OH-트립토판-메틸에스르 염산염을 5-OH-IPA로 변형시켰다.
상기 실시예들은, 본 발명이 5-OH-인돌피루브산의 화학적 합성을 위한 방법에 있어서 특히 효과적임을 나타낸다.
Claims (7)
- 트립토판 또는 5-히드록시트립토판 또는 그의 염 또는 에스테르를 염기성 양성자 수용체 탈수제 존재하에, 용매중에서 커플링 반응으로 방향족 알데히드와 반응시킴을 특징으로 하는 인돌피루브산 또는 그의 5-OH 유도체 및 그의 염 및 에스테르의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 탈수제가 1, 8-디아자비시클로(5, 4, 0)-운데크-7-엔 및 염화아연으로 되는 군 중에서 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 방향족 알데히드가 이소니코틴알데히드 또는 벤즈알데히드의 히드록시 유도체인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 무수 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 함수 메탄올 또는 아세토니트릴인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 반응을 실온에서 행하는 방법.
- 인돌-알파-아미노산 또는 그의 에스테르를 염기성 양성자 수용체 탈수제 존재하에서, 용매중에서 커플링 반응을 통해서 방향족 알데히드와 반응시킴을 특징으로 하는 인돌-알파-케토산의 제조방법.
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