FI101534B - Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi - Google Patents
Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101534B FI101534B FI893368A FI893368A FI101534B FI 101534 B FI101534 B FI 101534B FI 893368 A FI893368 A FI 893368A FI 893368 A FI893368 A FI 893368A FI 101534 B FI101534 B FI 101534B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- dimethoxyphenyl
- formula
- propionitrile
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
101534
Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi
Levodopa, kemiallisesti tunnettu myös L-(-)-2-amino-3-(3,4-5 dihydroksifenyyli)propionihappona tai 3,4-dihydroksifenyyli-L-alaniinina tai 3-hydroksi-L-tyrosiinina, on luonnollista alkuperää oleva aminohappo, jonka farmakologinen aktiivisuus on tunnettu jo kauan Parkinsonin taudin hoidossa. Sen synteesiä on kuvattu monissa julkaisuissa, kuten Helv. Chem.
10 Acta, 4., 657, (1921), lähtemällä 3-nitro-L-tyrosiinista,
Chem. Pharm. Bull., .10., 693, (1962), lähtemällä 3-(3,4-mety-leenidioksifenyyli)-L-alaniinista ja Ber. 105. 1168, (1972) lähtemällä L-tyrosiinista.
15 Levodopan synteesiä eri tavoin on kuvattu useissa patent-tiasiakirjoissa. Asymmetrinen kemiallinen synteesi, entsy-maattinen ja fermentatiivinen synteesi ja itsensä levodopan prekursoreiden optisen resoluution menetelmät on esitetty. US-patentissa 4 005 127 on kuvattu asymmetrinen kemiallinen 20 synteesi alfa-asetamido-4-hydroksi-3-alkoksikanelihapon raseemisen seoksen katalyyttisellä asymmetrisellä hydro-genaatiolla stereospesifisten katalyyttien läsnäollessa, jotka on tehty koordinaatiokompleksilla jalometallin ja : · : optisesti aktiivisen fosfiinin tai arsiinin väliin.
25
Menetelmät entsymaattisella ja fermentatiivisella tavalla .·.·. on kuvattu patenttijulkaisussa DT-OS-2 102 793, L-tyrosiinin fermentaatiolla, US-patentissa 3 838 008, N-asyylijohdannaisten stereoselektiivisellä hydrolyysillä Escherichia 30 coli -asylaasin kanssa ja EP-patenttijulkaisussa EP- 0 189 938, reaktiolla suojattujen 3,4-dihydroksifenyylipyru- • · · *.· 1 vaattien ja glutamiini- tai aspartiinihapon välillä geneet- tisesti modifioidun Escherichia colin tuottaman aminotrans-.···. feraasin läsnäollessa.
35 • · Levodopan prekursoreiden optisen resoluution menetelmiä, :.1·: joita seuraa hydrolyysi, on kuvattu BE-patentissa 743 496, • ** d,l-N-asetyyli-3-(3,4-dimetoksifenyyli)alaniinin resoluu- 2 101534 tiota d-a-metyylibentsyyliamiinin kanssa DE-julkaisussa DT-OS-1 963 991, d,l-N-bentsoyyli-3,4-dihydroksifenyyliala-niinin resoluutiota kiniinin kanssa julkaisussa DT-OS-2 039 253, d,l-N-bentsoyyli-3,4-dimetoksifenyylialaniinin 5 resoluutiota D-(-)-treo-l-m-nitrofenyyli-2-amino-l,3-pro- paanidiolin kanssa ja US-patentissa 4 716 246, d,1-N-asetyy-li-3-(4-asetoksi-3-metoksifenyyli)alaniinin selektiivistä kiteyttämistä.
10 Tässä keksinnössä kuvatun levodopan synteesimenetelmä on täysin uusi ja koostuu d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)-propionitriilin optisesta resoluutiosta d-kamferisul£oniha-pon kanssa ja sitä seuraavasta d-2-amino-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)propionitriilin hydrolyysistä ja demetylaatiosta.
15 d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli Jpropionitriili tunnetaan IL-patentista 59048, mutta sen synteesimenetelmä, joka kuvataan tässä keksinnössä, on täysin erilainen. Lisäksi, sekä sen erotus vastaaviksi enantiomeereiksi että d-enan-20 tiomeerin demetylaatiota seuraava hydrolyysi, jotta saataisiin toivottu lopputuote, ovat tuntemattomat.
Tämä keksintö viittaa uuteen kemialliseen menetelmään anti-: * : parkinsonisen lääkeaineen levodopan (INN) tuottamiseksi, 25 joka on myös luonnossa läsnäoleva aminohappo, kemiallisesti tunnettu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propioni-happona tai 3-hydroksi-L-tyrosiinina.
• « · Tässä keksinnössä kuvattu menetelmä lähtee kaavan mukaisesta 30 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydistä • · ·
: H3CO
H3CO -(s M- CHa-CHO (I) • · • « • · • · ·
• M
3 101534 jota käsitellään alkalimetallisyanidilla ammoniumkloridin ja ammoniumhydroksidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan mukainen raseeminen aminonitriili
5 H3CO
h3co CHa-CH-CN (II) NHa 10 d,l
Mainitulle raseemiselle aminonitriilille tai yhtä hyvin sen suolalle, esim. tehdään optinen resoluutio d-kamferisul-15 fonihapon avulla tai alkali- tai maa-alkalimetallisuolan tai sen ammoniumsuolan avulla, jolloin saadaan kiteinen diastereoisomeerisuola, joka on tehty d-kamferisulfonihapol-la ja d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilillä, jolla on kaava 20 H3C0 CHa-SOaH - H3CO-\-CHa-CH-CN .
25 \_/ C(CH3)A (III) - 30 d d • ·1 Käsittelemällä mainittua kaavan (III) mukaista suolaa aika- • « · ·1··' lisessa väliaineessa orgaanisen liuottimen läsnäollessa, • · « : 1.1 saadaan kaavan mukainen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)- «· · • V 35 propionitriili ♦ « ·
• · C
• · · • · • · · • · · • · « · • · · • · • · · • · · « « · • · * · • « 1 « « · ♦ · Λ 101534 4 h3co 5 H3CO -^ ^-CH2-CH-CN (IV) nh2 10 d josta saadaan käsittelemällä vetykloridihapon vesipitoisella 15 liuoksella ja sitä seuraavalla kaasumaisen vetykloridihapon sisään puhaltamisella tai lisäämällä konsentroitua vesipitoista vetykloridihappoa tai alkalimetallikloridia tai ammoniumkloridia kaavan mukainen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)propionitriilivetykloridi 20
H3CO
25 H3CO-^ ^-CH2-CH-CN (V) NH2 . HC1 30 :.v d • · 1 ♦ ♦ ♦ • · ♦
Kaavojen (III) , (IV) ja (V) yhdisteet ovat uusia ja sen /.·. 35 takia muodostavat tämän keksinnön lisäkohteen.
• · • · • · · • ♦ · • · · * . Kaavojen (III), (IV) ja (V) yhdisteiden hydrolyysi ja deme- ♦ · 1 ***** tylaatio happamassa väliaineessa antaa kaavan mukaisen L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihapon eli 40 3-hydroksi-L-tyrosiinin • · · • · · • · · « • · · • « · • · · • · · • ·
HO
5 101534 HO . _/ V CH2-CH-COOH (VI) 5 \=/ NHa L-(-) 10 joka vastaa tuotetta, joka tunnetaan levodopana.
d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilin tai sen suolojen hapan hydrolyysi miedoissa lämpötila- ja aikaolo-suhteissa johtaa vastaavan kaavan mukaisen amidin muodostuk-15 seen
HaCO - H3CO _/ \ - CH2-CH-CONH2 (VII)
20 \ / I
x=/ NH2 . HC1 d 25 joka on uusi ja muodostaa sen takia tämän keksinnön lisäkoh-. . ·. teen.
* 1 I · I · !, ; Myös kaavan VII mukainen amidi, keittämällä happamassa \ ympäristössä, edullisesti vesipitoisen halidihapon läsnäol- 1 t · *·' 30 lessa, antaa toivotun levodopan.
• · « · * 1 « · t « Tämän keksinnön edullisen suoritusmuodon mukaan molaarisen ekvivalentin kaavan (I) mukaista 3,4-dimetoksifenyyliasetal-dehydiä annetaan reagoida noin 1-3 molaarisen ekvivalentin 35 kanssa alkalimetallisyanidia, edullisesti natriumsyanidia, m ja ammoniumkloridin kanssa noin 3-10 molaarisen ekvivalentin r « ammoniumhydroksidia vesipitoisessa liuoksessa läsnäollessa,
i I
'··’ veteen liukenemattoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa, ' · joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyylihalidien 40 ja aromaattisten hiilivetyjen, edullisesti metyleenikloridi, väliltä. Reaktio tapahtuu lämpötilassa, joka on 30°C:n ja 6 101534 noin 70°C:n välillä 1-8 tunnin aikajaksona. Raseeminen aminonitriili voidaan eristää reaktioalustasta sekä emäksenä että suolana. Kaavan (II) mukaiselle raseemiselle aminonit-riilille tai sen suolalle tehdään resoluutio muodostamalla 5 suola veteen tai polaarisiin orgaanisiin liuottimiin tai sen seoksiin tai sen vesiseoksiin, noin 0,5-2 molaarisen ekvivalentin kanssa d-kamferisulfonihappoa tai sen ammonium-tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolan kanssa, d-kamferisulfonihappo ja sen ammoniumsuola ovat edullisia 10 liuottavia aineita. Polaarisia orgaanisia liuottimia, joita voidaan edullisesti käyttää, yksin tai niiden seoksina tai veden kanssa seoksena, ovat alkoholit, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkyyliamidit, asetonitriili ja dimetyylisulfoksidi, metyylialkoholin ollessa edullinen.
15
Kun suolanmuodostus tapahtuu vedessä, pidetään lämpötila 35°C:n ja noin 90°Csn välillä, valinnaisesti ympätään vesi-liuokseen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyliJpropionitriili-d-kamferisulfonaattikiteitä lämpötilassa noin 35°C. Kaavan 20 (III) mukainen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionit-.. riili-d-kamferisulfonaatti kiteytyy jäähdytettäessä lämpöti- laan, joka on noin 15-25°C, 2-12 tunnin aikajaksona.
: Kaavan (IV) mukaista d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro- : 25 pionitriiliä saadaan käsittelemällä mainitun kaavan (III) : mukaista suspensiota veteen liukenemattoman orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa, kuten aromaattinen hiilivety tai alifaattinen halidi, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisesti metyleenikloridi, konsentroidun vesipitoisen ammonium-30 hydroksidiliuoksen kanssa, jonka pH on noin 5-7, edullisesti ... pH 6,5. Tämä yhdiste uutetaan orgaanisessa liuottimessa, I I t *;'/ josta se myöhemmin uutetaan uudelleen laimennetun vesipitoi- • · * *·*·’ sen vetykloridihappoliuoksen avulla. Kaavan (V) mukainen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilivetykloridi 35 kiteytyy lisättäessä kaasumaista kloorivetyhappoa tai 32 ; % (paino/til.) vesipitoista kloorivetyhappoa tai alkalime- *· tallia tai airanoniumkloridia. Hydrolyysin loppureaktio ami- nonitriilistä aminohappoon ja metoksiryhmien poisto suorite- 7 101534 taan käsittelemällä kaavan (IV) mukaista d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyylipropionitriiliä tai sen suolaa, so. kaavan (III) mukaista d-kamferisulfonaattia ja kaavan (V) mukaista vetykloridia, konsentroiduilla vesipitoisilla halidihappo-5 liuoksilla, jotka on valittu vetybromihaposta, kloorivety-haposta ja niiden seoksista lämpötilassa, joka on noin 40°C:sta reaktioseoksen kiehumislämpötilaan 2-12 tunnin aikajaksona. Reaktioseos jäähdytetään sitten huoneenlämpö-tilaan, valinnaisesti inertin kaasun läsnäollessa, laimenne-10 taan vedellä ja pH saatetaan 4,5:ksi lisäämällä ammoniumhy-droksidin tai alkalimetallihydroksidin vesipitoista liuosta. Reaktioseos jäähdytetään sitten 0-10°C:n lämpötilaan ja L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihappo, jolla on kaava (VI), vastaten lääkeainetta, joka tunnetaan kan-15 sainvälisesti levodopana, kerätään suodattamalla. Saadulle tuotteelle voidaan tehdä lisäpuhdistuksia happo-emäs-käsit-telyn avulla, poistamalla väri aktiivihiilellä ja suodattamalla dikaliitin läpi.
20 Kun kaavan (IV) mukaiselle yhdisteelle (d-aminonitriilin .. d-kamferisulfonaatti) tehdään muutos levodopaksi, on edul- *·’·’ lista tehdä kaavan (III) mukaisen aminonitriilin vapautus ‘···' käsittelemällä ammoniumhydroksidin konsentroidulla vesipi- : V toisella liuoksella pH:hon 6,5 ennen hapanta hydrolyysiä, : 25 jotta saadaan takaisin liuottava tekijä d-kamferisulfonihap- : po.
• · · • « ·
Kaavan (VI) mukaista levodopaa voidaan saada myös kaavan (VII) mukaisen amidin, jota saadaan kuumentamalla kaavan 30 (IV) mukaista nitriiliä tai sen suoloja konsentroidun vesi-... pitoisen halidihapon liuoksen kanssa edullisesti kloorivety- * . hapon lämpötiloissa noin 40-50°C 30 minuutin - 2 tunnin • · · aikajaksona, hydrolyysilla ja demetylaatiolla. Siten saatu kaavan VII mukainen amidi hydrolysoidaan ja demetyloidaan ·:··· 35 käsittelemällä konsentroidulla vesipitoisella halidihappo- ’. liuoksella, edullisesti bromivetyhapolla, reaktioseoksen • ; kiehumispistelämpötilassa, 4-8 tunnin aikajaksona.
8 101534
Toivottua levodopaa saadaan suurina saantoina käsittelemällä reaktioseosta samalla tavoin kuin kaavan (IV) mukaista aminonitriiliä hydrolyysiä ja demetylaatiota varten.
5 Tämä saanto pysyy myös hyvin korkeana happo-emäs puhdistus-käsittelyn jälkeen, joka tehdään, jotta saataisiin hyvin puhdasta levodopaa, virallisten farmokopeoiden standardien mukaan.
10 Seuraavassa esitetyt esimerkit on tarkoitettu valaisemaan lisää, mutta ei rajoittamaan tätä keksintöä.
Esimerkki 1 d,l-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenwliIpropionitriilivetvklori-15 di 63,24 g 3,4-dimetoksifenyyliasetaldehydiä, joka on liuotettu 50 mitään metyleenikloridia, lisätään noin 30 minuutissa liuokseen, joka on tehty 110 mltsta vettä, 220 mltsta 27 % 20 (paino/til.) ammoniumhydroksidin vesiliuosta, 20,9 gtsta . . natriumsyanidia ja 35,5 gtsta ammoniumkloridia, ja lämpötila ; pidetään noin 40°Ctssa. Reaktioseosta pidetään 45-50°Ctssa kaksi tuntia ja faasi erotetaan sen jälkeen, kun on jäähdy-: ·' tetty 25°Cteen. Vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa : ’.· 25 100 ml tila metyleenikloridia ja sitten heitetään pois, kun ·.·* · orgaaninen faasi, jossa on nitriili, uutetaan seoksella, :V: jossa on 270 ml vettä ja 37 ml 37 % (paino/til.) vesipitois ta kloorivetyhappoa. Vesipitoista liuosta, jossa on amino-nitriilivetykloridi, sekoitetaan 12 h ja tällä tavoin tuote 30 kiteytyy. Suspensio kyllästetään sitten kaasumaisella kloo-...# rivetyhapolla, sekoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa • » t I . ja toiset kaksi tuntia 10°Csssa ja sitten suodatetaan.
*·*·* Nitriilivetykloridi kuivataan tyhjiössä, sp. = 191°C hajo- ten. Tuotetta saadaan 67 g, saanto on 78,6 %.
·:··· 35 9 101534
Esimerkki 2 d.l-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenwli)propionitriili
Seoksen, jossa on 24,3 g d,1-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy-5 lipropionitriilivetykloridia, 100 ml vettä ja 10 ml toluee-nia, pH saatetaan 6,5:ksi lisäämällä 27 % (paino/til.) ammoniumhydroksidin vesipitoista liuosta sekoittamalla ja alentamalla samalla lämpötilaa 0°C:een. Saostuma suodatetaan, pestään suodattimena ensin kylmällä vedellä ja sitten 10 petrolieetterillä ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 18,1 g tuotetta 88 %:n saannolla. Tuotteen sp. on 65-66°C.
Esimerkki 3 d-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenyyli)propionitriili-d-kamfe-15 risulfonaatti 24,93 g d-kamferisulfonihapon ammoniumsuolaa ja 24,28 g d,l-2 -amino- 3 -(3,4-dimetoks i f enyy1i)propionit ri ilivetykloridia liuotetaan 120 ml:aan vettä, jossa on 1 ml 32 %:ta 20 (paino/til.) vesipitoista kloorivetyhappoa. Seos lämmitetään 35°C:een ja siihen ympätään d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy-li) propionitriili-d-kamferisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan yön yli ja lämpötila pidetään samalla 25°C:ssa, sitten se suodatetaan ja saatu kiinteä aine pestään 15 • · . .·. 25 ml:11a etyylialkoholia ja kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa. 15,7 g tuotetta, jonka [a]D20 = +29,7° (c = 1 % metyylialkoho- • ♦ ]·.·. lissa) ja sp. = 178°C hajoten, saadaan 76 %:n saannolla • · laskettuna d-isomeerin määrästä d, 1-nitriilin raseemisessa « · · ♦ · · * . seoksessa.
• · · • · * - _ • · 30
Esimerkki 4 d-2-amino-3- (3.4-dimetoksifenvyli) propionitriili-d-kamf e- • · · : · ' risulfonaatti « · · '!’.l35 Seosta, jossa on 20,62 g d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy-• · li)propionitriiliä ja 37,5 g d-kamferisulfonihapon monohyd- • · » raattia 150 ml:ssa vettä, kuumennetaan lämpötilassa 70°C:ssa : kunnes se liukenee täydelleen. Liuos jäähdytetään sitten 10 101534 35°C:een ja siihen ympätään d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy-lipropionitriili-d-kamferisulfonaattia. Reaktioseosta pidetään 25°C:ssa 3 h ja sitten suodatetaan. Saatu kiinteä aine pestään 20 ml:11a etyylialkoholia ja kuivataan uunissa 5 tyhjiössä noin 40°C:ssa. Saadaan tuotetta 26,1 g, jonka [a]8° = +29,5° (c = 1 % metyylialkoholissa) 78 %:n saannolla laskettuna, kuten esimerkissä 3.
Esimerkki 5 10 d-2-amino-3-(3.4-dimetoksifenvvlilpropionitriili-d-kamfe- risulfonaatti 10,3 g d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriiliä liuotetaan liuokseen, jossa on 13,75 g d-kamferisulfonihapon 15 monohydraattia 60 ml:ssa metyylialkoholia ja kiteytyminen saadaan aikaan lisäämällä d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy- li)propionitriili-d-kamferisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 h huoneenlämpötilassa ja annetaan sitten seistä 12 h 20°C:ssa. Suodatuksen jälkeen pestään pienellä 20 määrällä etyylialkoholia ja kuivataan, saadaan tuotetta . 8,5 g, jonka [a]g° = +26,5°, 77 %:n saannolla laskettuna *·*;' kuten esimerkissä 3. Tuotenäytettä puhdistetaan lisää ki- täyttämällä metyylialkoholista, jolloin saadaan puhdas : tuote, jonka [o]8° = +29,5°.
: V 25
Esimerkki 6 d-2-amino-3- (3.4-dimetoksif envvli Ipropionitriili • · 43,85 g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriili- 30 d-kamferisulfonaattia suspendoidaan seokseen, jossa on 100 ... ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia ja pH säädetään 6,5:ksi • * · **’t* lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidin vesipitoista • · · *·*·* liuosta. Faasit erotetaan, vesipitoinen faasi heitetään pois, kun taas orgaaninen faasi tehdään vedettömäksi vedet- ....: 35 tömällä natriumsulfaatilla, väri poistetaan aktiivihiilellä, / ; suodatetaan dikaliitin läpi ja sitten haihdutetaan kuiviin • « · ’·'· tyhjiössä. Jäännöstä käsitellään tolueenilla, haihdutetaan : ' osittain tyhjiössä ja jäähdytyksen jälkeen kiinteä aine n 101534 suodatetaan, pestään suodattimena pienellä määrällä toluee-nia ja petrolieetteriä ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 18,3 g tuotetta 88 %sn saannolla. Tuotteen sp. = 83-84°C ja [a]g° =+17° (c = 1 % metyylialkoholissa).
5
Esimerkki 7 L-(-)-2-amino-3-l3,4-dimetoksifenwli1propionihappo 100 g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriili-d-10 kamferisulfonaattia suspendoidaan seokseen, jossa on 250 ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia ja pH säädetään 6,5:ksi lisäämällä 27 %:ta (paino/til.) ammoniumhydroksidin vesipitoista liuosta. Faasit erotetaan ja vesipitoinen £aasi uutetaan kolme kertaa 50 ml s 11a metyleenikloridia ja heite-15 tään se sitten pois. Orgaaniset faasit kerätään ja lisätään ne hitaasti 200 ml:aan 48 %:ta (paino/til.) bromivetyhapon vesipitoiseen liuokseen ja pidetään lämpötila noin 50°C:ssa ja tislataan metyleenikloridi pois. Lisäyksen lopussa lämpötila pidetään noin 90°C:ssa 3 h ja tislataan jäänyt mety-20 leenikloridi pois ja sitten eliminoidaan tisle kunnes reak-. . tioseoksen kiehumislämpötila saavuttaa 118°C. Reaktioseosta pidetään tässä lämpötilassa 6 h ja sitten jäähdytetään ♦ ♦ · 20°Cteen typpi-ilmakehässä, lisätään 150 ml vettä ja 1,5 g i väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan dikaliitin läpi.
• V 25 Liuoksen pH säädetään 4,5:ksi 27 %:n (paino/til.) ammonium- i hydroksidin vesipitoisen liuoksen avulla ja pidetään lämpö- tila noin 35°C:ssa noin puoli tuntia ja sitten noin 10°C:ssa • · 1 h. Saatu suspensio suodatetaan ja kiinteä aine pestään ensin vedellä ja sitten asetonilla ja kuivataan myöhemmin 30 tyhjiössä.
• · · • · · l . Saadaan 38,8 g tuotetta, jonka [a]g° = -11,1° (c = lN:ssa • · · *·/] vesipitoisessa kloorivetyhapossa) 86 %:n saannolla. 30 g tätä tuotetta puhdistetaan liuottamalla se seokseen, joka ·;·*: 35 on tehty 150 ml:sta vettä ja 16,8 mltsta 32 %sta kloorivety- .* | hapon vesipitoista liuosta. Liuosta käsitellään 1 g:11a * ; väriä poistavaa hiiltä ja suodatetaan dikaliitin läpi.
Lisätään sitten 1 g askorbiinihappoa ja 2 ml 27 %sta (pai- 12 101534 no/til.) anunoniumhydroksidin vesipitoista liuosta liuokseen, jonka pH on säädetty hitaasti 4,5:ksi typpi-ilmakehässä lisäämällä 27 %:ta (paino/til.) anunoniumhydroksidin vesipitoista liuosta ja pidetään lämpötila noin 60°C:ssa. Sen 5 jälkeen, kun on jäähdytetty 5°C:een, tuote suodatetaan, pestään suodattimena ensin kylmällä vedellä ja sitten asetonilla ja kuivataan 40°C:ssa tyhjiössä. Saadaan 27,8 g puhdasta tuotetta, jonka [a]S° = -12,9° (c - 5,12 % lN:ssa vesipitoisessa kloorivetyhapossa). Puhdistussaanto on yhtä 10 kuin 92,7 %, kun taas kokonaisloppusaanto on yhtä kuin 79,7 %.
Esimerkki 8 d-2-amino—3—(3,4-dimetoks i fenvvli)propionitriilivetvkloridi 15 23 g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyliJpropionitriili-d-kamferisulfonaattia suspendoidaan seokseen, jossa on 60 ml vettä ja 60 ml metyleenikloridia ja pH-arvo säädetään 6,5:ksi lisäämällä konsentroitua ammoniumhydroksidin vesipi-20 toista liuosta. Faasit erotetaan, vesipitoinen faasi uutetaan 30 ml sila metyleenikloridia ja sitten heitetään pois ja orgaaniset faasit kerätään, pestään 20 ml:11a vettä ja v sitten nitriili uutetaan seoksella, joka on tehty 40 ml:sta : vettä ja 6 mlrsta 32 %:ta vesipitoista vetykloridihappoa.
| ' 25 d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilivetykloridi :‘i‘: saostetaan lisäämällä 40 ml 32 %:ta (paino/til.) vesipi- ♦ *;*; toista vetykloridihappoa. Suspensio jäähdytetään 4°C:een • · ja suodatetaan. Saostuma pestään suodattimena asetonilla ja kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 11 g tuotetta 86 30 %:n saannolla. Tuotteen sp. = 183°C hajoten ja [α]δ° = ... +11,9° (c = 1 % metyylialkoholissa).
• » « r · » 9 9 9 · · *·*·* Esimerkki 9 • · L- (-1—2—amino—3— (3.4-dihvdroksif enwli 1 prooaanihappo 35 • · Seosta, jossa on 9 g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro- '· pionitriilivetykloridia ja 40 ml 48 %:ta vesipitoista bromi- • * vetyhappoa, kuumennetaan kiehumislämpötilassa 6 h ja kon- 13 101534 sentroidaan sitten pieneen tilavuuteen haihduttamalla tyhjiössä ja siihen lisätään 80 ml vettä. Liuos tehdään värittömäksi aktiivihiilellä, suodatetaan dikaliitin läpi ja pH säädetään 4,5:ksi lisäämällä 27 %:ta (paino/til.) ammonium-5 hydroksidin vesipitoista liuosta.
Jäähdytettäessä +3°C:een saadaan saostuma, joka suodatetaan, pestään suodattimena ensin vedellä ja sitten asetonilla ja lopuksi kuivataan tyhjiössä 40°C:ssa ja saadaan 6 g 10 tuotetta 82 %:n saannolla.
Tuotteen [α]δ° = -12,7° (c = 5,12 % lN:ssa vesipitoisessa vetykloridihapossa).
15 Esimerkki 10 L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihvdroksifenwliIpropaanihappo
Seosta, joka on tehty 10,3 g:sta d-2-amino-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)propionitriiliä ja 56 mlssta 48 %:ta (paino/til.) 20 vesipitoista vetybromihappoa, kuumennetaan kiehumispisteessä 3 h. Reaktioseos jäähdytetään sitten typpi-ilmakehässä, haihdutetaan tyhjiössä pieneen tilavuuteen, laimennetaan 60 ml:11a vettä, väri poistetaan 0,5 g:11a puuhiiltä ja suodatetaan dikaliitin läpi. Lisätään 27 %:ta (paino/til.) 25 ammoniumhydroksidin vesipitoista liuosta suodokseen typpi-ilmakehässä pH 4,5:een asti. Suspensio jäähdytetään 5°C:een ; . ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään suodattimena kylmällä '·’·* vedellä ja asetonilla, jolloin saadaan, sen jälkeen, kun on kuivattu tyhjiössä, 9,2 g levodopaa, jonka [α]δ° = -12,6° 30 (c = 1 % 5,12 Ntssa kloorivetyhapossa) 93 %:n saannolla.
:#i : Esimerkki 11 :Y: d-2-amino-3-/3.4-dimetoksifenvvlilpropionamidivetvkloridi • · · 35 24,3 g d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilivety- kloridia suspendoidaan 100 mlsaan 32 %:ta (paino/til.) : ·.: vetykloridihapon vesipitoista liuosta ja reaktioseosta ·:··: kuumennetaan 45°C:ssa noin 1 h ja jäähdytetään sitten 14 101534 5°C:een. Suspensio suodatetaan, kiinteä aine pestään suodattimena 20 ml:lla 32 %:ta (paino/til.) kylmää vetykloridiha-pon vesipitoista liuosta ja Betonilla ja kuivataan tyhjiössä. Saadaan 19,3 g tuotetta, jonka [α]δ° = +15,7° (c = 1 % 5 metyylialkoholissa) ja sp. = 251-252°C hajoten, saannolla, joka on 74 %.
Esimerkki 12 L-(-)-2-amino-3-(3.4-dihvdroksifenwli1propaanihappo 10
Seosta, joka on tehty 26,1 g:sta d-2-amino-3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)propionamidivetykloridia ja 45 ml:sta 48 %:ta (paino/til.) bromivetyhapon vesipitoista liuosta, kuumennetaan kiehumislämpötilaan ja tislataan samalla liuotin pois, 15 kunnes reaktioseos saavuttaa 118°C:n kiehumislämpötilan. Reaktioseosta kuumennetaan lämpötilassa, ilman tislausta, vielä 5 h. Sitten reaktioseos jäähdytetään 60°Cseen typpi-ilmakehässä, lisätään 50 ml vettä ja pH säädetään 4,5:ksi lisäämällä 27 %:ta ammoniumhydroksidin vesipitoista liuos-20 ta. Suspensiota jäähdytetään 1 h 10°C:ssa ja sitten suodatetaan. Kiinteä aine pestään ensin kylmällä vedellä, sitten asetonilla ja lopuksi se kuivataan tyhjiössä, jolloin saadaan 19,3 g tuotetta, jonka [a]g° = -11,7° (c = 5,12 % lNsssa kloorivetyhapossa), saannon ollessa 9 %.
25 *..! Mainittu tuote puhdistetaan happo-emäs-käsittelyllä, kuten « · « * . esimerkissä 7 on kuvattu, jolloin saadaan 17,4 g puhdasta '·'·1 L- (-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihappoa, jonka [a]g° = -13° (c = 5,12 % lN:ssa vesipitoisessa kloorivety-30 hapossa), kokonaisloppusaannon ollessa 88 %.
• · · • · · • · · · ·
Claims (12)
1. Menetelmä L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)pro-pionihapon, jolla on kaava
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu e · · 35 siitä, että veteen liukenematon orgaaninen liuotin on mety- . leenikloridi. • · · * · · tlf % · ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu ’.* siitä, että aikai ime t ai lisyanidi on natriumsyanidi. C.: 40 « « . * · • - · ♦ * • · 101534
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottavat aineet valitaan d-kamferisulfoniha-posta ja sen ammoniumsuolasta.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polaariset orgaaniset liuottimet valitaan alkoholeista, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkyyliamideista, asetonitriilistä ja dimetyylisulfoksidista.
5 HO HO-(/ \\_CH2-CH-COOH (VI) '-1 nh2 10 L- (-) syntetisoimiseksi, tunnettu siitä, että menetelmässä: 15 a) annetaan molaarisen ekvivalentin 3,4-dimetoksifenyyli-asetaldehydiä, jolla on kaava H3CO^^^ ” —Ö-·'-” reagoida noin 1-3 molaarisen ekvivalentin kanssa alkalime-tallisyanidia ja ammoniumkloridia noin 3-10 molaarisen ekvivalentin vesipitoisessa liuoksessa olevan ammoniumhyd-25 roksidin läsnäollessa, veteen sekoittumattoman orgaanisen : liuottimen läsnäollessa, joka on valittu 1-4 hiiliatomia sisältävien alkyylihalidien ja aromaattisten hiilivetyjen • · joukosta, 30°-70°C:n lämpötilassa, 1-8 h aikajaksona, jol-loin saadaan d, 1-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propio- • · · I . 30 nitriili, jonka kaava on • * · • · · • · H3CO --__ lii H3CO_(/ \\_CHj-CH-CN (II) : 35 \ / | —f NH, • # · * d, 1 • · 40 • · 101534 b) liuotetaan mainittu kaavan (II) mukainen d,1-aminonitrii-li tai sen suola, tekemällä suolaksi noin 0,5-2 molaarisella ekvivalentilla d-kamferisulfonihappoa tai sen ammonium-, alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuolalla, veteen tai 5 polaarisiin orgaanisiin liuottimiin tai niiden seoksiin tai niiden vesiseoksiin, valinnaisesti ymppäämällä d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriili-d-kamferisulfonaatilla; c) käsitellään siten saatua d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyy-10 li)propionitriili-d-kamferisulfonaattia, jonka kaava on H3C0 ch2-so3h
15 H3C0-CH2-CH-CN · \ / C(CH3)2 (III) nh2 \ J 20 d d konsentroidulla ammoniumhydroksidin vesipitoisella liuoksella pH:hon asti noin 6,5, jolloin saadaan d-2-amino-3-(3,4-25 dimetoksifenyyli)propionitriili, jolla on kaava H3CO
30 H3C0-K V—CH2-CH-CN (IV) ry W : V NH2 • · · • · * *·· * 35 • · j * · · Q • · josta saadaan käsittelemällä vesipitoisella suolahapolla d-40 2-amino-3- (3,4-dimetoksifenyyli)propionitriilivetykloridi, jonka kaava on « · * * • · · · • » · • · « « • · · 45 • » · • » « « · · « · * « 101534 H3CO HjCO-C A—CH2-CH-CN (V) \=/ I NH2 . HC1 10 d d) hydrolysoidaan ja demetyloidaan kaavan (IV) mukainen d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propionitriili tai sen kaavan 15 (III) ja (V) mukaiset suolat käsittelemällä halidihappojen tai niiden seosten konsentroiduilla vesipitoisilla liuoksilla lämpötiloissa, jotka ovat 40°C:n ja reaktioseoksen kie-humislämpötilan välillä aikajaksona noin 2-12 h, jolloin saadaan sen jälkeen, kun on laimennettu vedellä, lisätty 20 ammoniumhydroksidin konsentroitua vesipitoista liuosta pH:hon 4,5 asti ja jäähdytetty lämpötilaan noin 0-10°C, toivottu L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propioni-happo, jonka kaava on
25 HO HO-C 'V-CHj-CH-COOH (VI) \=y l2 30 !v: • * • ·· i ::
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halidihapot valitaan bromivetyhaposta ja vety-kloridihaposta.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että kaavan (IV) mukaisen d-2-amino-3-(3,4-dimetok-sifenyyli)propionitriilin tai sen kaavojen (III) ja (V) mukaisten suolojen hydrolyysi suoritetaan halidihapon konsentroidulla vesipitoisella liuoksella lämpötilassa noin 40-50°C aikajaksona 0,5-2 h, jolloin saadaan d-2-amino-3-(3,4-20 dimetoksifenyyli)propionamidi, jonka kaava on H3C0--- H3CO -(f A-CH2-CH-CONH2 (VII) : A: 25 \ —/ I N-r NH2 . HC1 t * » •Λ d 0 » « · • · i • ·* 30 josta saadaan käsittelemällä halidihapon konsentroidulla a · · V* vesipitoisella liuoksella, reaktioseoksen kiehumispisteessä # · 'V.· noin 4-8 h aikajaksona, L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksi- fenyyli)propionihappo, jonka kaava on (VI). « t · · < · · r · ·
8. Tuote, joka on d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro- ', pionitriili-d-kamferisulfonaatti. 4 · · ♦ « i · i r i
9. Tuote, joka on d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro-pionitriilivetykloridi. t * · 40 I » 101534
10. Tuote, joka on d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro-pionitriili.
11. Tuote, joka on d-2-amino-3-(3,4-dimetoksifenyyli)pro-5 pionamidivetykloridi.
12. Patenttivaatimusten 8, 9, 10 ja 11 yhdisteiden käyttö L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroksifenyyli)propionihapon synteesiin. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8821322A IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi del levodopa |
| IT2132288 | 1988-07-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893368A0 FI893368A0 (fi) | 1989-07-11 |
| FI893368A FI893368A (fi) | 1990-01-13 |
| FI101534B1 FI101534B1 (fi) | 1998-07-15 |
| FI101534B true FI101534B (fi) | 1998-07-15 |
Family
ID=11180092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893368A FI101534B (fi) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962223A (fi) |
| EP (1) | EP0357565B1 (fi) |
| JP (1) | JP2507069B2 (fi) |
| KR (1) | KR960004185B1 (fi) |
| AR (1) | AR248267A1 (fi) |
| AT (1) | ATE111439T1 (fi) |
| AU (1) | AU615083B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338672C (fi) |
| DD (1) | DD284674A5 (fi) |
| DE (1) | DE68918207T2 (fi) |
| DK (1) | DK172106B1 (fi) |
| ES (1) | ES2063837T3 (fi) |
| FI (1) | FI101534B (fi) |
| HU (1) | HU203318B (fi) |
| IE (1) | IE65956B1 (fi) |
| IL (1) | IL90844A0 (fi) |
| IT (1) | IT1226902B (fi) |
| NO (1) | NO174293C (fi) |
| NZ (1) | NZ229910A (fi) |
| PL (1) | PL160103B1 (fi) |
| PT (1) | PT91144B (fi) |
| YU (1) | YU47907B (fi) |
| ZA (1) | ZA895255B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| DE19502967A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
| JP3634207B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2005-03-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法 |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2004069146A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| USRE46555E1 (en) | 2006-02-17 | 2017-09-19 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| ES2967693T3 (es) | 2014-03-13 | 2024-05-03 | Neuroderm Ltd | Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa |
| EP3856196B1 (en) | 2018-09-28 | 2023-11-15 | Griffith University | Phenylpropionic acid derivatives for modulating pathogen activity |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA504449A (en) * | 1954-07-20 | C. Britton Edgar | Alpha-amino-beta-alkoxy-butyronitriles and method of making same | |
| NL299155A (fi) * | 1962-10-11 | |||
| US3845076A (en) * | 1971-04-20 | 1974-10-29 | Sagami Chem Res | Method of preparing aldehydes |
| JPS4920305A (fi) * | 1972-06-21 | 1974-02-22 | ||
| HU165026B (fi) * | 1972-08-11 | 1974-06-28 | ||
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| IL59048A (en) * | 1979-12-27 | 1984-01-31 | Plantex Ltd | Process for the preparation of alpha-amino-3-phenyl-propionitriles and novel benzylidene amino acetonitriles as intermediates therefor |
| DE3002543A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-07-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-tert.-butoxyphenylglycinnitril sowie verfahren zur herstellung von d-(-)- und l-(+)-4-hydroxyphenylglycin |
| JPS56115749A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Sagami Chem Res Center | Dopa derivative |
| JPS61275253A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
| FR2614626B1 (fr) * | 1987-04-30 | 1989-07-21 | Ranoux Claude | Conteneur pour fecondation des ovocytes et replacement des embryons chez l'homme et l'animal |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821322A patent/IT1226902B/it active
-
1989
- 1989-07-03 IL IL90844A patent/IL90844A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 US US07/375,131 patent/US4962223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 DE DE68918207T patent/DE68918207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 EP EP89830316A patent/EP0357565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 AT AT89830316T patent/ATE111439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 ES ES89830316T patent/ES2063837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 DK DK342489A patent/DK172106B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893368A patent/FI101534B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL89280528A patent/PL160103B1/pl unknown
- 1989-07-11 IE IE222789A patent/IE65956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 ZA ZA895255A patent/ZA895255B/xx unknown
- 1989-07-11 NO NO892861A patent/NO174293C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 AR AR89314355A patent/AR248267A1/es active
- 1989-07-11 HU HU893486A patent/HU203318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 DD DD89330685A patent/DD284674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NZ NZ229910A patent/NZ229910A/en unknown
- 1989-07-12 CA CA000605420A patent/CA1338672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 PT PT91144A patent/PT91144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 YU YU139989A patent/YU47907B/sh unknown
- 1989-07-12 AU AU38057/89A patent/AU615083B2/en not_active Ceased
- 1989-07-12 JP JP1180152A patent/JP2507069B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 KR KR1019890009905A patent/KR960004185B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101534B (fi) | Uusi menetelmä levodopan syntetisoimiseksi | |
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| JP4282770B2 (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| US6215005B1 (en) | Intermediates and process for the preparation thereof | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| JP5213961B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JP3209041B2 (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| DK172006B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer | |
| FI80261B (fi) | Foerfarande foer optisk upploesning av en blandning av enantiomerer av trans-3-/(4-metoxifenoxi)-metyl/-1-metyl-4- fenylpiperidin. | |
| JP3125101B2 (ja) | 光学異性ヒダントインの分割方法 | |
| JP2007191470A (ja) | 光学活性２−アミノブタンアミドもしくはその塩の製造方法 | |
| CN106536541B (zh) | 制备雷米普利的方法 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| US4226803A (en) | Process for production of optically active bases | |
| JP3157118B2 (ja) | アシルアミノ酸を用いるピペリジン誘導体の光学分割方法 | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JPS63218655A (ja) | Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 | |
| FR2474489A1 (fr) | Carnitinamides d'aminoacides optiquement actifs, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| JP4634168B2 (ja) | テアニンの製造法 | |
| JPH06107604A (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MINISTERO DELL UNIVERSITA E DELLA RICERCA SCIENTIF |