PT91144B - Processo para a sintese de levodopa - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 144
REQUERENTE: MINISTÉRIO DELL’UNIVERSITÁ E DELLA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLÓGICA, italiana,com se de em n® 76, Lungotevere Thaon di Revel 00196, Roma, Itália.
EPIGRAFE:
·· PROCESSO PARA A SÍNTESE DE LEVODOPA
INVENTORES: Vincenzo Cannata, Giancarlo Tamerlani e Mau ro Morotti.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Itália com o ne 21322-A/88 em 12 de Julho de 1988.
(NP! MOO. 113 RF 1βΠ2
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PATENTE N2 91 144
Processo para a síntese de levodopa para que
MINISTERO DELL’UNIVERSITÁ E DELLA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLÓGICA, pretende obter privilégio de invençSo em Portugal.
RESUMO presente invento refere-se a um processo para a síntese da levodopa, o ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico, droga utilizada no tratamento da doença de Parkinson.
processo consiste em resolver com ácido d-canforsulfónico, ou com um seu sal, o d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo, obtido a partir do 5,4-dimetoxifenilacetaldeído, e nas hidrólise e desmetilaçáo subsequentes, por meio de soluções concentradas de ácidos halóides, do d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo e dos seus sais.
„4‘
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-2MEMÓRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
A levodopa, também quimicamente conhecida como ácido L-(-) -2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico ou como 3,4-di-hidrç) xifenil-l-alanina ou como 3-hidroxi-1-tirosina, é um aminoácido de origem natural conhecido desde há muito tempo pela sua actividade farmacológica no tratamento da doença de Parkinson.
A sua síntese foi descrita em muitas publicações como: Helv. Chem. Acta, 4, 657, (1921),partindo da 3-nitro-l-tirosina, Chem. Pharm. Buli., 10, 693, (1962), partindo da 3-(5,4-metilenodioxifenil)-Ii-alanina, e Ber. 105, 1168, (1972), partindo da 1-tirosina.
A síntese da levodopa por diferentes vias foi descrita em muitos documentos de patentes. Foram relatadas a síntese química assimétrica, a síntese enzimática e fermentativa, e métodos para a resolução óptica de precursores da própria levodopa. Na Patente dos EUA 4005127 é descrita uma síntese química assimétrica por hidrogenação assimétrica catalítica de uma mistura racémica de ácidos alfa-acetamido-4-hidroxi-3-alcoxi-cinâmico em presença de um catalisador estereospecífico cons tituído por um complexo de coordenação entre um metal nobre e uma fosfina ou arsina ópticamente activa.
Os processos por via enzimática e fermentativa estáo des critos na Publicação da Patente Alemã DT-OS 2102793, por fermentação da 1-tirosina, na Patente dos EUA 3838008, por hidró. lise estereo-selectiva de N-acilderivados com acilase de Escherichia coli, e na Publicação de Patente Europeia EP 0189938, por reacção entre os ácidos 3,4-di-hidroxifenilpirúvicos protegidos e o ácido glutâmico ou aspártico em presença da amino transferase produzida pela Escherichia coli genéticamente modi ficada.
Os processos para a resolução óptica de precursores da zz
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-3levodopa, seguida por hidrólise, estão descritos na Batente Belga BE 743496, por resolução da d,l-N-açetil-5-(3«4-dimetoxif enil) alanina com d- cx-metilbenzilamina, na Publicação da Patente Alemã DT-OS 1965991, por resolução da d,l-N-benzoil-5,4-di-hidroxifenilalanina com cinchonidina, na Publicação da Patente Alemã DT-OS 2059253, por resolução da d,1-N-benzoil-5,4-dimetoxifenilalanina com D-(-)-treo-l-m-nitrofenil-2-amino-l,3-propandiol, e na Patente dos E.U.A. 4716246, por cristalização selectiva da d,l-N-acetil-5-(4-acetoxi-5-metoxifenil)alanina.
processo para a síntese da levodopa descrito no presen te invento é completamente novo e consiste na resolução óptica do d,l-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo com ácido d-canforsulfónico e a hidrólise e desmetilação subsequentes do d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo.
d,l-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo é conhe eido a partir da Patente Israelita IL 59048, mas o método para a sua síntese descrito no presente invento é completamente diferente. Além disso, são conhecidas quer a sua separação nos enantiomorfos correspondentes quer a hidrólise seguida pela desmetilação do enantiomorfo d, para obter o produto final desejado.
DESCRIÇÃO DO INVENTO presente invento refere-se a um novo processo químico para a produção da droga antiparkinsónica levodopa (INN) a qual é um aminoácido também presente na natureza, quimicamente conhe eido como ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico ou como 3-hidroxi-L-tirosina.
processo descrito no presente invento inicia-se a partir do 5,4-dimetoxifenilacetaldeído de fórmula
H^CO
H,CO.
'/ \—ch2-cho (I)
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-4o qual é tratado com um cianeto de metal alcalino em presença de cloreto de amónio e de hidróxido de amónio, para originar um aminonitrilo racémico de fórmula
(II) referido aminonitrilo racémico, ou um seu sal como, por exem pio, o cloridrato, é submetido a uma resolução óptica por meio do ácido d-canforsulfónico, ou um seu sal de metal alcalino ou alcalino-terroso ou um seu sal de amónio, obtendo-se a cristalização do sal diastereómero constituído pelo ácido d-canforsulf ónico e pelo d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula
(III)
Por tratamento do referido sal de fórmula (III) num meio alcalino em presença de um solvente orgânico, é obtido o d-2-amino -3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula
H-CN nh2 (IV)
Á
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-5o qual, por tratamento com uma solução aquosa de ácido clorídrico e subsequente insuflação de ácido clorídrico gasoso ou adição de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico ou de um cloreto de metal alcalino ou de cloreto de amónio, origina o cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propio nitrilo de fórmula
NH2- HCl d (V)
Os compostos de fórmula (III), (IV) e (V) sâo novos e eles constituem, portanto, mais um objecto do presente invento.
A hidrólise e a desmetilação dos compostos de fórmula (III), (IV) e (V) em meio ácido origina o ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico ou 3-hidroxi-Ii-tirosina de fórmula
que corresponde ao produto conhecido como levodopa.
A hidrólise ácida do d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propio nitrilo ou dos seus sais, sob condições suaves de temperatura e de tempo, leva à formação da amida correspondente de fórmula
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H,C0
H,C03
CH2-CH-C0NH2 d
(VII)
NH,
HCl que é nova e constitui, portanto, mais um objecto do presente invento.
Também a amida de fórmula (VII), por ebulição em ambiente ácido, preferivelmente em presença de um ácido halóide aquoso, origina a levodopa desejada.
De acordo com um aspecto preferido do presente invento, um equivalente molar de 3,4-dimetoxifenilacetaldeído de fórmula (I) vai reagir com cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares de um cianeto de metal alcalino, preferivelmente cianeto de sódio, e de cloreto de amónio, em presença de cerca de 3 a cerca de 10 equivalentes molares de hidróxido de amónio em so lução aquosa, em presença de um solvente orgânico imiscível com a água seleccionado entre os haletos de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e os hidrocarbonetos aromáticos, preferivelmente cloreto de metileno. A reacção realiza-se a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C e cerca de 70°C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 1 a cerca de 8 horas. 0 aminonitrilo racémico pode ser isola do a partir do meio reaccional como base ou como sal. 0 aminonitrilo racémico de fórmula (II) ou um seu sal é submetido a resolução por meio de salificação em água ou em solvente or gânicos polares ou em misturas dos mesmos ou em misturas dos mesmos com água, com cerca de 0,5 a cerca de 2 equivalentes molares de ácido d-canforsulfónico ou de um seu sal de amónio ou de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso. 0 ácido d-canforsulfónico e o seu sal de amónio são os agentes de resolução preferidos. Os solventes orgânicos polares que podem ser utilizados com vantagem, sózinhos ou em mistura entre eles
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-7ou com água, são os álcoois contendo de 1 a 4 átomos de carbo. no, as alquilamidas, o acetonitrilo e o dimetilsulfóxido, sen do o álcool metílico o preferido.
Quando a salificação é efectuada em água, a temperatura é mantida entre cerca de 55°C e cerca de 90°C, facultativamen te semeando-se a solução aquosa com cristais de d-canforsulfo. nato de d-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo a uma tem peratura de cerca de 35°C. 0 d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula (III) cristaliza por arrefecimento a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 25°C durante um período de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 12 horas.
d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula (IV) é obtido por tratamento de uma suspensão do referido sal de fórmula (III) numa mistura de água e de um solvente orgânico imiscível com a água, tal como um hidrocarboneto aromático ou um haleto alifático contendo de 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente cloreto de metileno, com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio até um pH compreendido entre cerca de 5 e cerca de 7, preferivelmente pH de 6,5. Este com posto é extraído no solvente orgânico a partir do qual é posteriormente reextraído por meio de uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico. 0 cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimeto xifenil)propionitrilo de fórmula (V) cristaliza por adição de ácido clorídrico gasoso ou de ácido clorídrico aquoso a 52% (p/v) ou de um cloreto de metal alcalino ou de amónio. A reacção final de hidrólise do aminonitrilo em aminoácido e a remoção dos grupos metoxi é efectuado por tratamento do d-2-amino-5-(5,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula (IV) ou os seus sais, isto é, o d-canforsulfonato de fórmula (III) e o cloridrato de fórmula (V), por meio de soluções aquosas con centradas de ácidos halóides seleccionados a partir de ácido bromídrico, ácido clorídrico e misturas dos mesmos, a uma tem peratura compreendida entre cerca de 40°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional durante um período de tempo
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-8compreendido de cerca de 2 a cerca de 12 horas. A mistura reaç: cional é então arrefecida até à temperatura ambiente, facultativamente em presença de um gás inerte, é diluída com água e é lavada até pH 4,5 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de amónio ou de um hidróxido de metal alcalino. A mistura reaccional é então arrefecida até uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 10°C e o ácido Ii-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidro xifenil)propanóico de fórmula (VI), correspondendo à droga in temacionalmente conhecida como levodopa, é colectada por fil tração. 0 produto obtido pode ser submetido a uma purificação adicional por meio de um tratamento ácido-base, descoloração em carvão activo e filtração em decalite.
Quando a transformação para levodopa é efectuada a partir do composto de fórmula (IV) (d-canforsulfonato do d-aminonitrilo), é preferido efectuar a libertação do aminonitrilo de fórmula (III) por tratamento com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio até pH 6,5 anterior à hidrólise ácida a fim de recuperar o agente de resolução, ácido d-canforsulsulfónico.
A levodopa de fórmula (VI) pode também ser obtida por hidrólise e desmetilação da amida de fórmula (VII) a qual é obtida por aquecimento do nitrilo de fórmula (IV) ou dos seus sais com uma solução aquosa concentrada de um ácido halóide, preferivelmente ácido clorídrico, a uma temperatura compreen dida entre cerca de 40°C e cerca de 50°C durante um período de tempo compreendido entre cerca de 30 minutos e cerca de 2 horas. A amida de fórmula (VII) assim obtida é então hidrolisada e desmetilada por tratamento com uma solução aquosa con centrada de um ácido halóide, preferivelmente ácido bromídrico, à temperatura de ebulição da mistura reaccional durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cerca de 8 horas
A levodopa desejada é obtida com rendimento muito alto por tratamento da mistura reaccional do mesmo modo que para a hidrólise e a desmetilação do aminonitrilo de fórmula (IV).
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-9Este rendimento também permanece muito alto após o trata mento ácido-base de purificação a fim de obter levodopa muito pura, de acordo com os padrões das Farmacopeias Oficiais.
Os exemplos aqui em seguida descritos devem ser considerados como uma ilustração adicional e não como uma limitação do presente invento.
EXEMPLO 1
Cloridrato de d,l-2-amino-3-(ó,4-dimetoxifenil)propionitrilo
63,24 Grama de 3,4-dimetoxifenilacetaldeído dissolvidos em 50 ml de cloreto de metileno são adicionados, em cerca de 30 minutos, a uma solução constituída por 110 ml de água, 220 ml de solução aquosa de hidróxido de amónio a 27% (p/v), 20,9 g de cianeto de sódio e 35,5 g de cloreto de amónio, enquanto a temperatura é mantida a cerca de 40°C. A mistura reaccional é mantida entre 45°C e 50°0 durante duas horas e as duas fases são separadas após arrefecimento até 25°C. A fase aquosa é ex traída, duas vezes, com 100 ml de cloreto de metileno e é, em seguida, rejeitada enquanto a fase orgânica, contendo o nitrilo, é extraída com uma mistura de 270 ml de água e de 37 ml de ácido clorídrico aquoso a 37% (p/v). A solução aquosa contendo o cloridrato de aminonitrilo é mantida sob agitação durante 12 horas e, deste modo, o produto cristaliza, A suspensão é, em seguida, saturada com ácido clorídrico gasoso, mantida sob agitação durante duas horas à temperatura ambiente e durante mais duas horas a 10°G e, em seguida, é filtrada. 0 cloridra to de nitrilo ê seco sob vácuo e apresenta p.f. = 191°C com decomposição. São obtidos 67 gramas do produto com um rendimento de 78,6%.
EXEMPLO 2 d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo
Uma mistura de 24,3 g de cloridrato de d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo, 100 ml de água e 10 ml de tolueno
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-10é levada até pH 6,5 por adição, sob agitação, de uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio, enquanto a tempera tura é diminuída até 0°C. 0 precipitado é filtrado, lavado no filtro, primeiro com água fria e, em seguida, com éter de petróleo, e seco sob vácuo, obtendo-se 18,1 g do produto com um rendimento de 88%. 0 produto tinha p.f. = 65°C - 66°C.
EXEMPLO 3 d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo
24,93 Gramas do sal de amónio do ácido d-canforsulf ónico e 24,28 g de cloridrato de d,l-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo são dissolvidos em 120 ml de água contendo 1 ml de ácido clorídrico aquoso a 32% (p/v). A mistura é aquecida até 35°C e é semeada com d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo. A mistura reaccional é mantida durante uma noite sob agitação enquanto a temperatura é mantida a 25°C, e, em seguida, é filtrada e o sólido obtido é lavado com 15 ml de álcool etílico, e seco sob vácuo a 40°C. São obtidos 15,7 gramas do produto tendo px_7 £° = + 29,7° (c =
1% em álcool metílico) e p.f. = 178°C com decomposição, com um rendimento de 76% calculado em relação ao isómero d presente na mistura racémica do d,1-nitrilo♦
EXEMPLO 4 d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo
Uma mistura de 20,62 g de d,l-2-amino-5-(3,4-dimetoxifenil )propionitrilo e de 37,5 g de ácido canforsulfónico monohi drato em 150 ml de água, é aquecida a uma temperatura de cerca de 70°C até à dissolução completa. A solução é, em seguida, arrefecida até 35°G e é semeada com d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo. A mistura reacci£ nal é mantida a 25 C durante 3 horas e, em seguida, é filtrada.
sólido obtido é lavado com 20 ml de álcool etílico e seco num forno sob vácuo a cerca de 40°C. São obtidos 26,1 gramas
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-lide produto tendo - + 29,5° (c=l% em álcool metílico) com um rendimento de 78% calculado como no Exemplo 5.
EXEMPLO 5 d-canforsulfonato de d-2-amino-3-( 3,4-dimetoxifenil)propionitrilo
10,3 Gramas de d,l-amino-5-(5,4-dimetoxifenil)propionitri lo sSo dissolvidos numa solução contendo 13,75 g de ácido d-canforsulfónico monohidrato em 60 ml de álcool metílico, e a cristalização é semeada pela adição de d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo. A mistura reaccional é mantida durante 2 horas sob agitação à temperatura am biente e, em seguida, é mantida em repouso a 20°C durante 12 horas. Após filtração, lavagem com um pouco de álcool etílico e secagem, sâo obtidos 8,5 g do produto tendo = + 26,5°, com um rendimento de 77% calculado como no Exemplo 3. Uma amos, tra do produto é adicionalmente purificada por cristalização a partir do álcool metílico obtendo-se um produto puro tendo
EXEMPLO 6 d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)prooionitrilo
--- . . . - —
43,85 Gramas de d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo são suspensos numa mistura de 100 ml de água e 100 ml de cloreto de metileno e o pH é levado até 6,5 pela adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio. As fases são separadas, a fase aquosa é rejeitada, en quanto a fase orgânica é tornada anidra sobre sulfato de sódio anidro, descolorada sobre carvão activo, filtrada em decalite e, em seguida, evaporada até à secura sob vácuo. 0 resíduo é tratado com tolueno, parcialmente evaporado sob vácuo e, após arrefecimento, o sólido é filtrado, lavado no filtro com um pou co de tolueno e éter de petróleo e seco sob vácuo. São obtidos
18,3 gramas do produto com um rendimento de 88%. 0 produto tem
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-12p.f. = 83°C - 84°C e + 17o (c=l% em álcool metílico).
EXEMPLO 7 ácido L-(-)-2-amino-5-(5,4-di-hidroxifenil)propanóico.
100 Gramas de d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo sSo suspensos numa mistura de 250 ml de água e 100 ml de cloreto de metileno, e o pH é levado até 6,5 pela adição de uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio. As fases sSo separadas e a fase aquosa ê extraída, três vezes, com 50 ml de cloreto de metileno e, em seguida, é rejeitada. As fases orgânicas são colectadas e lentamente adi cionadas a 200 ml de uma solução aquosa a 48% (p/v) de ácido bromídrico, enquanto a temperatura é mantida a cerca de 50°C, sendo o cloreto de metileno destilado. No final da adição, a temperatura é mantida a cerca de 90°C durante 3 horas, destilando-se o cloreto de metileno restante e, em seguida, eliminando o destilado até que a temperatura de ebulição da mistura reaccional alcance 118°0. A mistura reaccional é mantida a e_s ta temperatura durante 6 horas e é, em seguida, arrefecida até 20°C sob atmosfera de azoto, adicionada com 150 ml de água e
1,5 g de carbono descolorante e filtrada em decalite. A solução é levada até pH 4,5 por meio de uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio, mantendo a temperatura a cerca de 35°C durante meia hora e, em seguida, a cerca de 10°G duran te 1 hora. A suspensão obtida é filtrada e o sólido é lavado, primeiro com água e, em seguida, com acetona, e, subsequentemente, é seca sob vácuo. São obtidos 38,8 gramas do produto /p θ tendo -ii,i° ( c=l% em ácido clorídrico aquoso IN) com um rendimento de 86%. 30 Gramas deste produto são purificados dissolvendo-os numa mistura constituída por 150 ml de água e 16,8 ml de uma soluçSo aquosa a 32% de ácido clorídrico. A s£ lução ê tratada com 1 g de carbono descolorante e filtrada em decalite. Em seguida, 1 grama de ácido ascórbico e 2 ml de so lução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio são adicionados à solução, a qual é lentamente levada até pH 4,5, sob atmos
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-13fera de azoto, pela adição de uma soluçSo aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio, enquanto a temperatura é mantida a cer ca de 60°C. Após arrefecimento até 5°C, o produto é filtrado, lavado no filtro, primeiro com água fria e, em seguida, com acetona, e seco a 40°C sob vácuo. São obtidos 27,8 gramas do 20 o produto puro tendo /9*76 = -i2 ,9° (c=5,12% em ácido clorídri co aquoso IN). 0 rendimento da purificação é igual a 92,7%, enquanto o rendimento global final é igual a 79,7%.
EXEMPLO 8 cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo.
Gramas de d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxif enil )propioni trilo são suspensos numa mistura de 60 ml de água e de 60 ml de cloreto de metileno, sendo o valor do pH le vado até 6,5 pela adição de uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio. As duas fases sSo separadas, a fase aquo sa é extraída com 30 ml de cloreto de metileno e, em seguida, é rejeitada enquanto as fases orgânicas sSo colectadas, lavadas com 20 ml de água e, em seguida, o nitrilo é extraído por meio de uma mistura constituida por 40 ml de água e 6 ml de ácido clorídrico aquoso a 32% (p/v). 0 cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo é precipitado pela adição de 40 ml de ácido clorídrico aquoso a 32% (p/v). A suspen sSo é arrefecida até 4°C e é filtrada. 0 precipitado é lavado, no filtro, com acetona e seco sob vácuo, obtendo-se 11 g do pro duto com um rendimento de 86%. 0 produto tinha p.f. = 183°C o
com decomposição θ Γ~_76υ= + 11,9° (c=l% em álcool metílico). EXEMPLO 9 ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico.
Uma mistura de 9 g de cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dime toxifenil)propionitrilo e de 40 ml de ácido bromidrico aquoso a 48% (p/v) é aquecida à temperatura de ebulição durante 6 horas e, em seguida, é concentrada até um pequeno volume por eva poraçâo sob vácuo e é adicionada com 80 ml de água. A solução
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-14é descolorada com carvão activo, filtrada em decalite e o pH é levado até 4,5 pela adição de uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio.
Por arrefecimento até +3°C é obtido um precipitado, o qual é filtrado, lavado no filtro, primeiro com água e, em seguida, com acetona e, finalmente, é seco sob vácuo a 40°C obtendo-se 6 g do produto com um rendimento de 82%.
produto tem -12,7° (c=5,12% em ácido clorídrico aquoso IN).
EXEMPLO 10 ácido 1- ( -)-2-amino-3- ( 3,4-di -hidroxif enil.)propanói co
Uma mistura constituída por 10,3 g de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo e por 56 ml de ácido bromídrico aquo so a 48% (p/v) é aquecida até à temperatura de ebulição durante 3 horas. A mistura reaccional é, em seguida, arrefecida sob atmosfera de azoto, evaporada sob vácuo até um pequeno volume, diluída com 60 ml de água, descolorada com 0,5 g de carvão e filtrada em decalite. Uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio é adicionada ao filtrado sob atmosfera de azoto até pH 4,5. A suspensão é arrefecida até 5°C e ê filtra da. 0 sólido é lavado no filtro com água fria e com acetona obtendo-se, após secagem sob vácuo, 9,2 g de levodopa tendo = -12,6° (c=l% em ácido clorídrico 5,12N) com um rendimento de 93%.
EXEMPLO 11 cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida
Em 100 ml de uma solução aquosa a 32% (p/v) de ácido cl_o rídrico são suspensos 24,3 g de cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)uropionitrilo, e a mistura reaccional é aquecida o , , a 45 C durante cerca de 1 hora e, em seguida, é arrefecida até
5°C. A suspensão é filtrada, o sólido é lavado no filtro com ml de solução aquosa fria a 32% (p/v) de ácido clorídrico e
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-15com acetona, e é seca sob vácuo. SSo obtidos 19,3 gramas do produto tendo />_7b°= +15, 7° (c=l% em álcool metílico) e p.f. =251°C — 252°C com decomposição, com um rendimento igual a 74%.
EXEMPLO 12 ácido L-(-)-2-amino-5-(5,4-di-hidroxifenil)propanóico
Uma mistura constituída por 26,1 g de cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida e por 45 ml de uma so luçSo aquosa a 48% (p/v) de ácido bromídrico é aquecida até à temperatura de ebulição, enquanto o solvente é destilado, até que a mistura reaccional alcance a temperatura de ebulição de 118°C. A mistura reaccional é aquecida até esta temperatura, sem qualquer destilação, durante outras 5 horas. A mistura reaccional é então arrefecida até 60°C sob atmosfera de azoto, adicionada com 50 ml de água, sendo o pH levado até 4,5 pela adição de uma solução aquosa a 27% (p/v) de hidróxido de amónio. A suspensão é arrefecida durante 1 hora a 10°C e é, em seguida, filtrada. 0 sólido é lavado, primeiro com água fria, em seguida, com acetona e, finalmente, é seco sob vácuo originando 19,3 g do produto tendo I77d°= -11,7° (c=5,12% em ácido clorídrico IN), com um rendimento de 97%.
referido produto é purificado por tratamento ácido-base, tal como descrito no Exemplo 7, originando 17,4 g de ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico tendo /cx_7d = = -13° (c=5,12% em ácido clorídrico aquoso IN), com um rendimento global final de 88%.
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Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1^. - Processo para a síntese do ácido l-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico de fórmula ch2-ch-cooh nh2 (VI) caracterizado por compreender:a) a reacção de um equivalente molar de 3,4-dimetoxifenilacetaldeído de fórmula:H^CO^__H^CO - _/ y_ CH2-CH0 (I) com cerca de 1 a cerca de 3 equivalentes molares de um cianeto de metal alcalino e de cloreto de amónio, em presença de cerca de 3 a cerca de 10 equivalentes molares de hidróxido de amónio em solução aquosa, na presença de um solvente orgânico imiscível com água seleccionado entre os haletos de alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono e os hidrocarbonetos aromáticos, a uma temperatura compreendida entre cerca de 30°C a cerca de 70°C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 1 a cerca de 8 horas, para originar o d,l-2-ajnino-3-(3,4-dime toxifenil)propionitrilo de fórmula:h~co_H CO-V CHO-CH-CN , x 5 \_/ 2 (II)NH69 592Tg.20667 (MB)-17b) a resolução do referido d,1-aminonitrilo de fórmula (II), ou de um seu sal, por salificaçSó com cerca de 0,5 a cer ca de 2 equivalentes molares de ácido d-canforsulfónico ou um seu sal de amónio, de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, em água ou em solventes orgânicos polares ou em misturas dos mesmos ou em misturas dos mesmos com sgua, e facultativamente sementeira com d-canforsulfonsto de d_-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil )propionitrilo ;c) o tratamento do d-canforsulfonato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo, assim obtido, de fórmula:(III) com uma solução aquosa concentrada de hidróxido de amónio, até um pH de cerca de 6,5, para obter d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula:d o qual, por tratamento com ácido clorídrico aquoso, origina o cloridrato de d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula:69 592Tg.20667 (MB)H,C0 3H, CO —NIL, . HCl dd) a hidrólise e desmetilação do d-2-amino-3-(3,4-dimeto xifenil)propionitrilo de fórmula (IV), ou dos seus sais de fór mulas (III) e (V), por tratamento com soluçSes aquosas concentradas de ácidos halóides ou com suas misturas, a temperaturas compreendidas entre cerca de 40°C e a temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 2 e cerca de 12 horas, para obter, após diluição com água, adição de solução aquosa concentrada de hidró xido de amónio até um pH de 4,5 e arrefecimento até uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e cerca de 10°C, o ácido l-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico desejado, de fórmula:CH2-CH-C00H nh2 (VI)
- 2ã. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o solvente orgânico imiscível com água ser o cloreto de metileno.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o cianeto de metal alcalino ser o cianeto de sódio.
- 4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por os agentes de resolução serem seleccionados entre o ácido d-canforsulfónico e o seu sal de amónio.69 592Tg.20667 (MB)-195-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por os solventes orgânicos polares serem seleccionados a partir dos álcoois contendo de 1 a 4 átomos de carbono, das alquilamidas, do acetonitrilo e do dimetilsulfóxido.
- 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por os ácidos halóides serem seleccionados entre o ácido bromídrico e o ácido clorídrico.
- 7-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por a hidrólise do d-2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)propionitrilo de fórmula (IV), ou dos seus sais de fórmulas (III) e (V), ser realizada com uma solução aquosa concentrada de um ácido halóide, a uma temperatura compreendida entre cerca de 40°C e cerca de 50°C, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 0,5 e cerca de 2 horas, para originar a d-2-ami no-3-(3,4-dimetoxifenil)propionamida de fórmula:CH2-CH-CONH2 (VII)NH2 . HCl a qual, por tratamento com uma solução aquosa concentrada de um ácido halóide, à temperatura de ebulição da mistura reaccional, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 4 e cer ca de 8 horas, origina o ácido L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hidroxifenil)propanóico de fórmula (VI).
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