CN117510393A - 一种（r）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种（R）‑1‑乙酰吲哚啉‑2‑羧酸的合成方法。主要解决以（R）‑（+）‑吲哚啉‑2‑羧酸为原料合成（R）‑1‑乙酰吲哚啉‑2‑羧酸的技术问题。本发明合成方法包括以下步骤：（R）‑（+）‑吲哚啉‑2‑羧酸、乙酸酐和三乙胺在DMF溶液中，室温下搅拌反应4小时生成目标化合物。（R）‑1‑乙酰吲哚啉‑2‑羧酸多用于合成吲哚啉类的衍生产品。
Description
技术领域
本发明涉及到（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法。
背景技术
（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸是一种重要的化工、医药中间体,应用于染料、医药等领域,多用于合成吲哚啉类的衍生产品。吲哚啉-2-羧酸是典型的手性化合物，是合成降压药培哚普利（Perindopril）的重要中间体，是一种 ACE 的前药酯。该药物不仅具有降低血压的作用，还能改善内皮功能，使血管结构功能正常化。用途广泛，但是，迄今为止，以（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸为原料的合成方法未见公开报道。
对此，我们查询、研究了（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方案。
1983年，Stanton、Gruenfeld等人在药物化学杂志[Journal of MedicinalChemistry, 1983, vol. 26, # 9, p. 1267 - 1277]报道了以吲哚-2-羧酸为原料，以乙酰化和加氢完成（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成。
1987年，Ramos Tombo、Gerardo M等人在农业和生物化学杂志[Agricultural andBiological Chemistry, 1987, vol. 51, # 7, p. 1833 - 1838]报道了以乙酰-吲哚啉-2-羧酸甲酯为原料，用拆分方法制取（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成。
以（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸为原料合成（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法，主要解决以（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸为原料合成（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的技术问题。
本发明技术方案为：一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法：（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸、乙酸酐和三乙胺在DMF溶液中，室温反应4小时生成目标化合物。
合成线路如下：
乙酸酐用量为2当量，三乙胺用量为1.2当量，室温反应4小时。
本发明的有益效果是：以手性物质为前体原料，经过简单、易操作的化学反应，试验得到了最终化合物，获得了（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸，反应温度温和，反应时间短，收率高，是一种简便、适合放大生产的合成方法。
附图说明
图1为本发明实施例1产物HNMR图谱。
图2为本发明实施例2产物HNMR图谱。
图3为本发明实施例3产物HNMR图谱。
具体实施方式
实施例1：
向100毫升单口烧瓶中依次加入DMF 30ml，（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸（5g,30.6mmol），乙酸酐 (3.1g，30.4mmol)和三乙胺（6.2g，61.2mmol），室温搅拌反应4小时。反应液加水100ml，用盐酸调节pH到2.0，搅拌，过滤；滤饼用水50ml洗涤，烘干得到目标化合物,5.5g，26.8mmol，87.6%）。LC-MS (ESI): m/z 206.1 [M+H]+；e.e值：100%；HNMR图谱见图1。
实施例2：
向1000毫升单口烧瓶中依次加入DMF 500ml，（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸（50g,306mmol）， 乙酸酐 (31g，304mmol)和三乙胺（62g，612mmol），室温搅拌反应4小时。反应液加水1000ml，用盐酸调节pH到2.0，搅拌，过滤；滤饼用水300ml洗涤，烘干得到目标化合物,59.3g（26.8mmol，94.4%））。LC-MS (ESI): m/z 206.1 [M+H]+；e.e值：100%；HNMR图谱见图2。
实施例3：
向2000毫升单口烧瓶中依次加入DMF 800ml，（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸（100g,61.2mmol）， 乙酸酐 (62g，60.8mmol)和三乙胺（12.4g，122.4mmol），室温搅拌反应4小时。反应液加水1500ml，用盐酸调节pH到2.0，搅拌，过滤；滤饼用水1000ml洗涤，烘干得到目标化合物,118.7g，26.8mmol，94.4%）。LC-MS (ESI): m/z 206.1 [M+H]+；e.e值：100%；HNMR图谱见图3。
Claims (5)
1. 一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法, 其特征是：（R）-（+）-吲哚啉-2-羧酸、乙酸酐和三乙胺在DMF溶液中，反应生成目标化合物，合成线路如下：。
2. 根据权利要求1所述的一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法， 其特征是：乙酸酐用量为2当量。
3. 根据权利要求1所述的一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法， 其特征是：三乙胺用量为1.2当量。
4. 根据权利要求1所述的一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法， 其特征是：反应在室温下进行。
5.根据权利要求1所述的一种（R）-1-乙酰吲哚啉-2-羧酸的合成方法， 其特征是：反应时间4小时。
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